231 DERLEMELER REVIEWS Senkopla Baflvuran Bir Olgu Nedeniyle Primer Pulmoner Hipertansiyonlu Olgular n De erlendirilmesi Dr. Ersan Tatl, Dr.Erhan Karahasano lu, Dr.H.Mesut Kald r* Dr. Zihni Aktafl, Dr. Fatih Özçelik, Dr. Gültaç Özbay Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji ve ç Hastal klar *Anabilim Dallar, Edirne Özet : Primer pulmoner hipertansiyon, oldukça nadir görülen bir tablodur. Klinik muayene ile flüphe edilir ancak, teflhisi ayr nt l kalp ve akci er incelemesinden ve pulmoner hipertansiyonun sekonder formlar n n ekarte edilmesinden sonra kesinleflir. Prognoz, bireyden bireye de iflmekle birlikte genelde kötüdür. Bu yaz da, klini imize senkop ile baflvuran ve primer pulmoner hipertansiyon tan s konan olgu nedeniyle konunun irdelenmesi amaçlanm flt r. (Anadolu Kardiyol Derg, 2002;3:231-236) Anahtar Kelimeler: Primer pulmoner hipertansiyon, senkop. Olgu Sunumu Yirmi alt yafl nda, 1.62 m boyunda, 76 kg a rl - nda bayan hasta klini imize son üç hafta içinde tekrarlayan bay lma ataklar ve eforla çabuk yorulma flikayetleriyle baflvurdu. Fizik muayenesinde TA:100/80 mmhg, nab z:88/dk, kalp tepe at m 5.interkostal aral kta midklaviküler hat üzerindeydi. Oskültasyonda S1 do al, S2 pulmoner odakta sert olarak de erlendirildi. Sa ventrikül aktivitesinde artma ve juguler venöz dolgunlu u mevcuttu. Bat n muayenesinde karaci er ve dalak büyüklü ü saptanmad. Ekstremitelerde eser miktarda ödem vard. Nörolojik muayenesinde ve di er sistem muayenelerinde patolojik bulgu yoktu. Laboratuvar incelemelerinden tam kan tetkikinde; Hb: 17.4 gr/dl, Htk: %50.5, trombosit: 240.000/mm3, beyaz küre: 7600/mm3 idi. Di er biyokimyasal de erleri normal olarak saptand. EKG de ritim sinüs, sa aks deviasyonu, V1 de R/S oran R lehine artm fl ve sivri P dalgalar ile birlikte sa ventrikül hipertrofisi bulgular görüldü. Teleradyografide kardiyotorasik oran 0.5 in alt nda, sa ana pulmoner arter belirgin ve genifl olarak saptand. Yap - lan ekokardiyografide sol kalp boflluklar normal, Yaz flma Adresi: Dr. Ersan Tatl Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal 22030 Edirne Tel: 0284-2357641/2600, E-posta: ersantatli@hotmail.com ejeksiyon fraksiyonu %74, sa kalp boflluklar ileri derecede dilate ( sa ventrikül 51mm, sa atriyum 54 mm), orta derece triküspid yetmezli i ve ileri derecede pulmoner hipertansiyon tespit edildi (fiekil 1). Pulmoner hipertansiyonun alt ndaki sebebi araflt rmak üzere hastaya solunum fonksiyon testi, ekstremite doppler incelemesi, ventilasyon perfüzyon sintigrafisi, antinükleer antikor, antidna, romatoid faktör, HIV (human immünodeficiency virus) dahil olmak üzere bir dizi tetkik yap ld ancak bir patoloji bulunmad. Doppler ultrasonografi ile abdominal görüntülemede portal hipertansiyon tespit edilmedi. Toraks tomografisinde ana pulmoner arter çap 4 cm olarak saptand ve baflka ek bir patolojiye rastlanmad. Hastaya sa kalp kateterizasyonu uyguland ve ortalama pulmoner kapiller kama bas nc : 10 mmhg, sa atriyum bas nc : 10 mmhg, sa ventrikül diyastol sonu bas nc : 20 mmhg, pulmoner arter bas nc 105/60 mmhg (ortalama: 80 mmhg ) olarak ölçüldü. Kateterizasyon s ras nda medikal tedavi aç s ndan akut vazodilatatör yan t pozitif olarak de erlendirildi. Tüm bu tetkikler sonucunda hastaya Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) tan s konarak medikal tedavi ile (Diltiazem) klinik takibe al nd. Tart flma Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), pulmoner arter bas nc nda ve rezistans nda anormal yükselme
232 Anadolu Kardiyol Derg ile karakterize bir hastal kt r. Etiolojisi bilinmemektedir. Toplum genelinde %0.001-0.002 s kl kta görülen ve kad n/erkek oran 1.7/1 ile 3.5/1 aras nda de iflen bir tablodur (1). En s k olarak 15-40 yafl aras nda görülmekle birlikte, 60 yafl üzerinde de tan konulan nadir vakalar bildirilmifltir. Pulmoner hipertansiyonun ilk semptomlar spesifik de ildir; bu nedenle tan konmas nda önemli bir gecikme söz konusu olabilir. Tan genellikle ilk semptom olufltuktan yaklafl k iki y l sonra konabilmektedir. En s k görülen semptom dispnedir ve hastal n ileri evresinde tüm hastalarda geliflir. Hastalar n yaklafl k yar s nda niteli i ve yerleflimi anjinaya benzeyen gö üs a r s vard r. Primer pulmoner fiekil-1 : Ekokardiyografiyle apikal dört boflluk yaklafl mda dilate olmufl sa atriyum ve sa ventrikül görülmektedir. Solunum Sistemi Bozukluklar ve/veya Hipoksemi ile liflkili PH* hipertansiyonlu hastalar n %13 ünde senkop görülür ve genellikle olumsuz prognoza iflaret eder. Pulmoner damar direncinin artmas sa ventrikülün yükünü art rarak hipertrofiye neden olur. Sa atriyum ventrikülün diyastolik doluflunu artt rmak için güçlü kontraksiyonlar yapar, ancak tüm bu kompansasyon mekanizmalar na ra men kalp debisi düflüktür ve eforla daha fazla düflerek serebral kan ak m n azalt r ve senkoba neden olur (2). Bizim vakam z da Kanada s - n flamas na göre klas III eforla tetiklenen senkop ataklar nedeniyle klini imize baflvurmufltu. Vakalar n %10 unda Raynoud fenomeni gözlenebilir ve daha nadiren öksürük, hemoptizi, sol nervus laryngeus rekürrens in bas s na ba l ses k s kl (Ortner sendromu) görülebilir. Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda ilk baflvuru s ras nda tipik olarak P2 de sertleflme saptan r. Bu bulgu pulmoner arter bas nc ndaki yükselmenin güvenilir bir göstergesidir. Hastalar n ço unlu unda S4 duyulur. Sa ventrikül geniflledikçe triküspid regürjitasyonuna ba l üfürüm geliflebilir. Bazen pulmoner kapak halkas nda dilatasyon oluflur ve pulmoner yetersizli e ba l Graham Steele üfürümü duyulabilir. Sa ventrikül ifllevi bozuldukça sa ventriküle ait S3 duyulur ve bu bulgu olumsuz prognozla iliflkilidir. Juguler venöz dolgunluk, asit ve ödem ilerlemifl sa kalp yetmezlikli vakalarda gözlenir.bizim vakam zda da S2 de sertleflme, eser miktarda pretibial ödem ve juguler venöz dolgunluk mevcuttu. Tablo 1: 1998 Dünya Primer Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda Önerilen Pulmoner Hipertansiyon Tan S n fland rmas Akci er parankimi hastal (KOAH, interstisyel pulmoner fibroz ve kistik fibroz) Kronik alveoler hipoksemi (yüksek bölgeler gibi,uzun süre düflük oksijen gerilimine maruz kalmak) Pulmoner Venöz Hipertansiyon Mitral kapak hastal Kronik sol ventrikül disfonksiyonu Pulmoner veno-oklüzyon hastal Kronik Trombotik ve/veya Embolik Hastal a Ba l PH* Proksimal pulmoner arterin tromboembolik obstrüksiyonu Distal pulmoner arterlerin obstrüksiyonu Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Primer pulmoner hipertansiyon (sporadik, ailevi) Kollajen vasküler hastal klar (skleroderma,sle,romatoid artrit,eisenmenger sendromu,portoprimer hipertansiyon,hiv enfeksiyonu,ilaçlar,toksinler Pulmoner Damar Sistemini Do rudan Etkileyen Bozukluklara Ba l PH* Enflamatuar Pulmoner kapiller hemanjiomatöz PH * : Pulmoner hipertansiyon
Anadolu Kardiyol Derg 233 Primer pulmoner hipertansiyonun geliflmesiyle ilgili birkaç risk faktörü olas tetikleyici etmen olarak tan mlanm flt r. Bunlar; obesite, portal hipertansiyon, anoreksijenler, HIV, sistemik hipertansiyon, kronik artm fl pulmoner kan ak m ve ailesel etmenler olarak bildirilmektedir (3). Vakalar n ço u sporadik olmas na karfl n, en az %6 s nda hastal k ailevidir. Hastal n ailevi flekli otozomal dominant olarak geçer. Bu hastal ktan sorumlu gen yak n zamanlarda 2.kromozomun q33 band nda bulunmufltur (4). Anoreksijenlerin, duyarl kiflilerde PPH ile iliflkili oldu u belirlenmifltir (5). Sporadik vaka bildirimlerinde PPH ile gebelik aras nda iliflki tan mlanm flt r. Oral kontraseptif kullan m pulmoner hipertansiyon semptomlar n alevlendirmesine karfl n, PPH geliflme riskini art rmamaktad r (6). Metamfetamin ve kokain gibi maddelerin uzun süre kullan m PPH ile iliflkili bulunmufltur (5). Vakam zda obesite (vücut kitle indeksi: 29 kg/m2) d fl nda di er risk faktörleri bulunmamaktayd. Pulmoner Hipertansiyonun S n fland r lmas Geleneksel olarak pulmoner hipertansiyon primer ya da sekonder olarak s n fland r lmaktad r. Primer pulmoner hipertansiyon nadir görülmesine karfl n, sekonder pulmoner hipertansiyon belirgin biçimde daha s k görülmektedir ve amfizem, skleroderma, konjenital kalp hastal ya da mitral kapak hastal gibi heterojen bir hastal k grubuna ba l olarak geliflmektedir (7). Dünya PPH Sempozyumu taraf ndan önerilen s - TANI TEST Toraks Grafisi Akci er Fonksiyon Testleri n fland rma sisteminde pulmoner hipertansiyon 5 ayr kategoriye ayr lm flt r (Tablo 1). Solunum sistemi bozukluklar veya hipoksemiyle iliflkili pulmoner hipertansiyon, toraks radyografisi veya akci er fonksiyon testleriyle kolayca farkedilebilen parankim harabiyetinden ya da ventilasyon perfüzyon uyumsuzlu u ve kronik alveoler hipoksiden kaynaklan r. Sol atriyum bas nc ndaki bir art fl, pulmoner venöz hipertansiyona yol açarak geriye do ru bas nç yoluyla pulmoner arter bas nc nda art fla neden olabilir. Kronik tromboembolik hastal a ba l pulmoner hipertansiyonda, tromboemboli, tümör parçac klar ya da Schistosoma mansoni yumurtalar gibi çeflitli emboliler pulmoner damarlarda t kanmaya ve pulmoner hipertansiyona yol açmaktad r (8). Pulmoner damar sistemini do rudan etkileyen, kapiller hemanjiyomlar veya sarkoidoz gibi enflamatuar durumlar da pulmoner hipertansiyona yol açabilir. Tan ya Yönelik De erlendirme Tablo 2: Pulmoner Hipertansiyon kuflkusu bulunan vakalara iliflkin de erlendirme Ekokardiyogram Uyku ncelemesi Ventilasyon-Perfüz. Sintigrafisi Pulmoner Anjiyogram Pulmoner hipertansiyondan kuflkulan lan bir hastan n tan sal de erlendirmesinde hastalar 5 ayr kategoriden birinde s n fland r lmak üzere ele al n r (Tablo 2). Hastalar n bu yöntemle s n fland r lmas altta yatan hastal n tedavisine yönelik do rudan bir yaklafl m n gelifltirilmesini sa lar. Toraks grafisi ve kapsaml bir akci er fonksiyon testleri serisi (spirometri, akci er hacim ve difüzyon kapasitesi), pulmoner hipertansiyon nedenleri aras nda bulunan akci er parankim hastal klar, pulmoner fibrozis, amfizem ya da toraks kafesine iliflkin anormalliklerin saptanmas na L fik L DURUMLARIN TANISI Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Kistik Fibrozis nterstisyel Pulmoner Fibrozis Toraks Kafesi Anormallikleri Sol Ventrikül Disfonksiyonu Mitral Kapak Hastal Sol-sa fiantl Konjenital Kalp hastal Obstrüktif Uyku Apnesi Kronik Tromboembolik Hastal k SPECT Kan Testleri - Serolojik (ANA,HIV) SLE, Skleroderma, Romatoid Artrit, HIV - Kc. Fonksiyonu Portopulmoner Hipertansiyon Kc.-Karaci er
234 Anadolu Kardiyol Derg olanak verir. Doppler ekokardiyografi ile pulmoner arter bas nc tahmini olarak hesaplan r ve pulmoner hipertansiyona neden olabilen sol ventrikül disfonksiyonu, mitral kapak hastal ya da konjenital kalp hastal na iliflkin bulgular elde edilebilir. Horlama ve hipersomnolans öyküsü olan fazla kilolu hastalarda, potansiyel olarak geri dönüfltürülebilir bir pulmoner hipertansiyon nedeni olan obstruktif uyku apnesi tan s n d fllamak amac yla uyku incelemesi yap l r (9). Pulmoner hipertansiyonu olan tüm hastalara tromboembolik hastal k olas l n d fllamak için ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi (V/P S) uygulanmal d r. V/P S nin sonucu anormal bulundu unda hastal n ne derece yayg n oldu unu ve tromboendarterektominin mümkün olup olmad n belirlemek amac yla toraks SPECT i (single photon emission computed tomography) uygulanmal d r. Pulmoner hipertansiyonun nedenlerini araflt rmak için antinükleer antikor, romatoid faktör ve HIV dahil olmak üzere bir dizi kan tetkiki yapt r lmal d r. HIV enfeksiyonu %0.5 s kl kta pulmoner hipertansiyon geliflmesiyle iliflkilidir ve bu vakalar n klinik ve patolojik aç dan PPH den ay rt edilmesi mümkün de ildir (10,11). Portal hipertansiyon pulmoner hipertansiyon geliflmesiyle iliflkilidir ve bu durum portopulmoner hipertansiyon olarak bilinir (12). Portal hipertansiyon varl - Doppler ultrasonografi ile abdominal görüntüleme yap larak ya da kateterizasyon s ras nda hepatik kama bas nc elde edilerek gösterilebilir. Sonuçta pulmoner hipertansiyona sebep olacak altta yatan herhangi bir hastal k yoksa, tablo PPH olarak kabul edilir. Yap lan tetkikler sonucunda sekonder pulmoner hipertansiyona yol açacak bir patoloji saptayamad m zdan olgumuzu PPH olarak kabul ettik. Primer pulmoner hipertansiyonlu vakalarda kesin tan sa kalp kateterizasyonu ve pulmoner anjiyografiyle konulur. Sa kalp kateterizasyonu çok önemli üç bilgi verir. Birincisi, pulmoner kapiller kama bas nc n n ( 15 mmhg) normal oldu unu göstererek pulmoner venöz hipertansiyonun bulunmad n do rular. kincisi, hemodinamik ölçümlerle PPH li vakalarda sa kal m hakk nda bir tahminde bulunulabilir (13). Sa atriyum bas nc 20 mmhg dan yüksek olan vakalarda, tedavisiz ortalama yaflam süresi 4 haftad r. Benzer flekilde kardiyak indeks 2 L/dk dan düflük oldu unda ortalama yaflam süresi 1 y ld r. Bu bilgiler sa atriyum bas nc, kardiyak indeks ve ortalama pulmoner arter bas nc n bir araya getirerek hastalar n yaflam süresini tahmin eden bir formülün türetilmesinde kullan lm flt r (13). Tedavi Yaklafl m Sa kalp kateterizasyonu, vazodilatatör denemesi ile birlikte uyguland nda hasta için en uygun tedavinin belirlenmesine yard mc olur. Vazodilatatör denemesinde güvenli ve k sa etkili ajan kullan lmal - d r. Bu amaç için en uygun vazodilatatör inhale nitrik oksittir. Nitrik oksit pulmoner vasküler yata a özgü etki gösterir ve sistemik dolafl m etkilemez (14). Kalp debisinde bir de ifliklik olmadan ortalama pulmoner arter bas nc nda 10 mmhg dan fazla düflüfl ya da pulmoner vasküler dirençte %20 den fazla azalma pozitif yan t olarak kabul edilir ve pozitif yan t al nan hastalara kalsiyum kanal blokerleriyle (amlodipin, diltiazem ya da nifedipin) uzun dönemli oral vazodilatatör tedavi bafllanabilir (15). Tedaviye düflük dozda bafllan r ve hasta tolere edebildi i sürece doz art r l r. New York Kalp Birli i nin s n fland rmas na göre klas III veya IV semptomlar olan ve vazodilatatör denemeye yan t vermeyen hastalarda, bir prostasiklin analo u olan epoprostenol tedavisi düflünülür. Epoprostenol tedavisiyle PPH li vakalarda sa kal mda ve hemodinamik parametrelerde düzelme sa lan r (16). Bu ilaç cilt alt na yerlefltirilen bir infüzyon pompas arac l yla sürekli infüzyon fleklinde verilir. Pulmoner venöz hipertansiyon vakalar nda epoprostenol uygulan rken akut pulmoner ödem geliflebilir. Bu nedenle pulmoner kapiller kama bas nc yüksek olanlarda (>15 mmhg) epoprostenol kontrendikedir. Sonuç olarak epoprostenol, sadece akci er parankimi ve sol kalp ifllevi normal bulunan hastalara uygulanmal d r. Epoprostenol tedavisi, bafllang çta akci er transplantasyonuna geçifl tedavisi olarak gelifltirilmifl olmas na ra men, bir çok hastan n bu ilaçtan yarar sa lad ve ço u vakada transplantasyon gereksiniminin ortadan kalkt rapor edilmifltir (17). Primer pulmoner hipertansiyonlu hastalarda, küçük pulmoner arterlerde trombüs oluflumu s k olarak gözlendi inden genellikle kronik antikoagülan kullan m önerilmekte ise de antikoagülan tedavi konusu tart flmal d r. Ancak yap lan birkaç çal flman n sonuçlar do rultusunda antikoagülasyonun sa kal m süresini uzatt gözlenmektedir (18,19). Kontrendikasyon bulunmad sürece hastalara uluslararas normalize oran (INR) yaklafl k 2.0 olacak flekilde ayarlanan dozlarda warfarinle antikoagülasyon uygulanmal d r. Sa ventrikül yetersizli i geliflen hastalarda diüretikler ve kardiyak glikozidler yarar sa layabilir. Maksimum medikal tedaviye ra men tekrarlayan senkop ataklar ve dirençli asit bulunan hastalarda at-
Anadolu Kardiyol Derg 235 riyal septostomi uygulan r. Atriyal septostomide, sa ve sol atriyum aras nda bir delik oluflturularak sa kalbin dekompresyonu sa lan r, böylece sol ventrikülün daha iyi dolmas na olanak tan narak kalp debisi artt - r l r (20). T bbi tedaviye yan t vermeyen PPH li vakalarda tek ya da iki tarafl akci er transplantasyonu uygulan r. Kalp-akci er transplantasyonu ise sadece önemli derecede sol kalp yetersizli i olan veya konjenital kalp hastal ile iliflkili yap sal anormalliklerin bulundu u vakalara uygulan r. Akci er transplantasyonundan sonra 5 y ll k sa kal m oran %45-%50 aras ndad r (21). Tüm bu tedavi yöntemlerine ra men semptomatik PPH li hastalarda klinik seyir h zla kötüye do ru gider. Kimi hastalarda ani ölüm görülürken, baz lar da fliddetli sa ventrikül yetmezli i ve kalp debisindeki azalmaya dayanamaz ve hayat n kaybeder. Semptomlar belirdikten sonra 1-3 y l içinde hastalar hayatlar n kaybetmektedir, fakat 10 y ldan fazla yaflayan vakalar da bildirilmifltir ( 22). PPH için tedavi yaklafl - m fiekil 2 de özetlenmifltir. Sonuç olarak PPH; nadir görülen, tan aflamas nda geç kal nan ve tedaviye ra men prognozu kötü seyreden bir hastal kt r. Bu hastal a spesifik bir semptom yoktur, bu nedenle hastan n anamnezi ve fizik muayenesi detayl ca de erlendirilip klinik flüphe duyuldu unda, tan aflamas nda yaflanan gecikme engellenmifl olur. Pulmoner Hipertansiyonlu Hasta Sa Kalp Kateterizasyonu ve Vazodilatatör Denemesi Kalp Debisinde De iflme Olmadan ya da Art flla Birlikte Pulmoner Arter Bas nc nda >10 mmhg Azalma Kaydedildi mi? Yan t Vermeyenler HAYIR EVET Yan t Verenler NYHA fllevsel S n f III-IV NYHA fllevsel S n f I-II Kalsiyum Kanal Blokeri Tedavisi ve Antikoagülasyon Epoprostenol Tedavisi ve Antikoagülan GÖZLEM Akci er Transplantasyonu Uzun Dönemli Epoprostenol tedavisi ve Antikoagülasyon fiekil 2: Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon için Tedavi Algoritmas
236 Anadolu Kardiyol Derg Kaynaklar 1. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352: 719-25. 2. Nootens M, Wolfkiel CJ, Chomka EV, Rich S. Understanding right and left ventricular systolic function and interactions at rest and with exercise in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 374-7. 3. Abenhaim L, Moride Y, Rich S, et al. The International Primary Pulmonary Hypertension Study. Chest 1994; 105: 37S. 4. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor II gene. Am J Hum Genet 2000; 67: 737-44. 5. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. For the international Primary Pulmonary Hypertension Study Group. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 335: 609-16. 6. Kleiger R, Boxer M, Inghaim RE, Harrison DC. Pulmonary hypertension in patients using oral contraceptives. A report of six cases. Chest 1976; 69: 143-7. 7. Rubin L. Primary pulmonary hypertension: ACCP consensus statement. Chest 1993; 104: 236-50. 8. Moser KM, Daily PO, Peterson K, et al. Thromboendarterectomy for chronic, major vessel thromboembolic pulmonary hypertension: immediate and long term results in 42 patients. Ann Intern Med 1987; 107: 560-5. 9. Weitzenblum E, Krieger J, Apprill M, et al. Day time pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 345-9. 10. Martos A, Carratala J, Cabellos C, Rodriguez P. AIDS and primary pulmonary hypertension. Am Heart J 1993; 125: 1819. 11. Speich R, Jenni R, Opravil M, Pfab M, Russ EW. Primary pulmonary hypertension in HIV infection. Chest 1991; 100: 1268-71. 12. Kuo PC, Plotkin JS, Johnson LB, et al. Distinctive clinical features of portopulmonary hypertension. Chest 1997; 112: 980-6. 13. D Alonzo G, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-9. 14. Sitbon O, Brenot F, Denjean A, et al. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension: a dose-response study and comparison with prostacyclin. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 384-9. 15. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1992; 327: 76-81. 16. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA,et al. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. A comparison of continuous intravenous epoprestenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334: 296-302. 17. Conte JV, Gaine SP, Orens JB, Harris T, Rubin LJ. The influence of continuous intravenous prostacyclin therapy for primary pulmonary hypertension on the timing and outcome of transplantation. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 675-85. 18. Rich S, Levy PS. Characteristics of surviving and nonsurviving patients with primary pulmonary hypertension. Am J Med 1984; 76: 573-8. 19. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70: 580-7. 20. Kerstein D, Levy PS, Hsu DT, Hardof AF, Gersony WM, Barst RJ. Blade balloon atrial septostomy in patients with severe primary pulmonary hypertension. Circulation 1995; 91: 2028-35. 21. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Fiol B, Novick RJ. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: fourteenth official report. J Heart Lung Transplant 1997; 16: 691-712. 22. Sandoval J, Bauerle O, Palomar A, et al. Survival in primary pulmonary hypertension: Validation of a prognostic equation. Circulation 1994; 89: 1733-44.