DR. GÜZİN GÖNÜLLÜ DEMİRAĞ ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI

DR. GÜZİN GÖNÜLLÜ DEMİRAĞ ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI

Faz III çalışmalar Evre Tedavi Hasta Yanıt (%) PFI PFS (ay) p OS (ay) p GOG 218 (n:1873) İlk tedavi III-IV Evre IV CP CP-BV CP-BV+BV CP CP-BV CP-BV+BV 625 625 625 7.6 8.8 14.3 ESGO 2013 10.3 11.2 14.1 <0.001 39.3 38.7 39.7 32.8 32.9 40.6 ESGO 2013 0.45 ICON7 (n:1528) İlk tedavi I-IV Yüksek riskli (Subop III -IV) Modifiye yüksek riskli CP- CP-BV+BV (12 siklüs) 764 764 48 67 <0.001 17.3 19.8 10.5 16 ESGO 2013 0.004 0.001 58.6 58 30.3 39.7 p:0.03 0.85 0.0072 ESMO 2013

Faz III çalışmalar Evre Tedavi Hasta Yanıt (%) P PFS (ay) p OS (ay) p OCEANS Nüks Platin sent. CG- CG-BV 242 242 57.4 78.5 <0.0001 8.4 12.4 <0.0001 35.2 33.3 - AURELIA Nüks Platin dirençli KT KT-BV 182 179 12.6 30.9 0.001 3.4 6.7 <0.001 13.3 16.6 (ESMO 2013) 0.174 Asit (+) KT KT-BV 5.6 2.5. P<0.001 ESMO 2013

Tedavi Hasta Yanıt oranı (%) Parasentez tekrar (gün) Pfs OS Yan etki Gotlieb (2012) Faz II Aflibersept Plasebo 29 26 55.1 23.3 p:0.0019 12.9 16 p:0.93 Halsizlik, asteni Moroney (2009) Faz II Aflibersept (4 mg/kg) Aflibersept (2 mg/kg 215 7.8 3.8 13.3 13 49.3 55.4 Halsizlik, asteni, dispne Coleman (2011) Faz I Dosetaksel+ Aflibersept 46 54 6.4 ay 26.6

Grade 3/4 Plasebo Pazopanib Hipertansiyon 26 (%6) 147 (%31) KÇ toksisite 3 (%1<) 45 (%9) Nötropeni 7 (%2) 47 (%10) Diyare 5 (%1) 39 (%8) Asteni,halsizlik 1 (%1<) 13 (%3) Trombositopeni 3 (%1<) 12 (%3) El ayak sendromu 1 (%1<) 9 (%2) Başağrısı 3 (%1<) 8 (%2) Karın ağrısı 2 (%1<) 6 (%1) Proteinüri 2 (%1<) 6 (%1) Atralji 3 (%1<) 5 (%1)

PFS PK+N PK+P (911) (455) Medyan(ay) 17.3 16.6 HR(95%CI) 0.84 (0.72-0.98) p:0.0239 Düşük risk grup ( Evre III Rez<1 cm,ii) Medyan(ay) 27.1. 20.8 HR(95%CI) 0.75 (0.61-0.92) p:0.005

Plasebo (450) Nintedanib (902) Fark Trombositopeni 29(%6) 160 (%18) %11 Anemi 31(%7) 122 (%14) %7 Nötropeni;FBN 162(%36), 10(%2) 380 (%42), 28(%3) % 6,%1 Lökopeni 25(%6) 81(%9) % 3 Diyare 9(%2) 195(%22) % 20 Halsizlik 13 (%3) 65(%7) % 4 Abd. rahatsızlık 13 (%3) 50 (%6) % 3 Hipertansiyon 17 (%3.4) 146(%17) % 12 KC Toksisite 12 (%3) 143(%16) % 13

Platine sensitif nüks over 456 hasta KT ( 6 kür pk,gs,platin) KT+sediranib 20 mg gün KT+sediranib 20 mg gün idame Sediranib 20 mg (18 ay)

PFS Medyan(ay) KT KT+S HR(95%CI) p 9.4 12.5 0.57 (0.45-0.74) 0.024 OS Medyan(ay) 17.6 20.3 0.70 (0.51-0.99) 0.0042

Ajan Hedef Çalışma Kısmi yanıt Stabil hastalık PFS Sorafenib (400 mg bıd) n:73 Ras/Raf/Mek /ERK,VEGFR- 2-3,PDGFR Matei ve ark (2011) 2 hasta 20 hasta %16 ( 6 aylık) Paklitaksel+karboplatin Paklitaksel+karboplatin+sorefenib Ras/Raf/Mek /ERK,VEGFR- 2-3,PDGFR Thompson DS (ASCO 2013) %39 %40 P>0.05 Sunitinib (37.5-50 mg/gün) n:30 VEGFR-2-3,PDGFR Biagi JJ (2010) 1 hasta 16 hasta 4.1 ay

GOG 218 1.seçim Bevasizumab ICON 7.. 1.seçim Bevasizumab AGO-OVAR 12.1.seçim Nintedanib AGO-OVAR 6... İdame Pazopanib AURELIA.. Platin direnç.bevasizumab OCEANS... Platin sent. Bevasizumab ICON6... Platin sent. Sediranib

Paklitaksel Paklitaksel+trebananib Ödem 12(%5) 51 (%23) Plevral efüzyon 17(%7) 61(%26) Asit 52 (%23) 91 (%39) Hipertansiyon 16 (%7) 28 (%13) Proteinüri 13(%5) 15(%7) Venöz tromboemboli 13(%5) 18(%8) Arterial tromboemboli 3(<%1) 3(<%1)

Fong (2009) Faz I Fong (2010) FazI 60 hasta ( 21 over kanseri ) (16 hastabrcam) BRCA m (50 Over,tuba,periton hasta) Platin sensitif Platin dirençli Platine refrakter Doz Klinik fayda PFS Toksisite MTD:400 mg ORR:%63 - Halsizlik, gis 40mg-600 mg bid ORR:%46 ORR:%69 ORR:%46 ORR:%23 (p:0.038) - Lenfopeni,anemi, gis,halsizlik Audeh Faz II BRCAm 57 Nüks over kanseri 400 mg bıd 100 mg bıd OR:%33,SD:%36 OR:%13,SD:%29 5.8 ay 1.9 ay Bulantı,kusma, halsizlik,anemi Gelmon Faz II 64 over kanseri (17 hasta BRCAm) Platin sensitif 400 mg bıd ORR: %41 (n:17) (BRCAm) ORR: %24(n:46) (BRCAw) ORR: %60 (BRCAm) ORR: %24(BRCAw) 221 gün 192 gün Platin dirençli ORR: %33(BRCAm) ORR: %4(BRCAw) Lederman j (NEJM 2012) Faz II Platine sensitif nüks over kanseri n:265 Olaparib (400 mg bıd) Pasebo 8.4 ay 4.8 ay p<0.001 Bulantı, halsizlik, Diyare,anemi

Proportion of patients progression-free Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt Events: total pts (%) Median PFS, months 3 6 9 12 15 Time from randomization (months) BRCAm (n=136) BRCAwt (n=118) Olaparib Placebo Olaparib Placebo 26:74 46:62 32:57 44:61 (35.1) (74.2) (56.1) (72.1) 11.2 4.3 5.6 5.5 HR=0.18 95% CI (0.11, 0.31); P<0.00001 74 59 33 14 4 0 62 35 13 2 0 0 57 44 17 9 2 0 61 35 10 4 1 0 HR=0.53 95% CI (0.33, 0.84); P=0.007 BRCAwt, wild type (includes patients with no known BRCAm or a mutation of unknown significance) Presented by: Jonathan Ledermann

Proportion of patients receiving study treatment or first subsequent therapy Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 74 62 57 61 Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 70 60 56 58 65 46 48 48 Time from randomization (months) 50 31 34 28 38 21 20 18 33 18 16 8 30 11 14 6 23 9 11 4 BRCAm (n=136) 9 2 3 2 0 0 0 1 0 0 0 0 BRCAwt (n=118) Olaparib Placebo Olaparib Placebo Events: total pts (%) 42:74 (56.8) 49:62 (79.0) 42:57 (73.7) 55:61 (90.2) Median PFS, months 23.8 15.3 17.1 14.7 HR=0.46 95% CI (0.30, 0.70); P<0.0003 HR=0.64 95% CI (0.42, 0.96); P=0.032 BRCAwt, wild type (includes patients with no known BRCAm or a mutation of unknown significance) Presented by: Jonathan Ledermann

Proportion of patients alive Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Randomized treatment Olaparib BCRAm Placebo BRCAm 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time from randomization (months) 74 71 69 67 65 62 57 54 50 48 39 36 26 12 7 62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 12 4 Olaparib 48 BRCAm (n=136) Placebo Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8) Median OS, months 34.9 31.9 HR=0.74 95% CI (0.46, 1.19) P=0.208 BRCAwt hastada genel sağkalım: HR=0.98; 95% CI, 0.62 1.55; P=0.946 Median OS: olaparib, 24.5 ay; placebo, 26.2 ay Presented by: Jonathan Ledermann

Olaparib P BRCAm PFS HR=0.21;95%CI 0.08-0.55 0.0015 BRCAm PFS2 (sonraki tedaviye geçme zamanı) HR=0.35;95%CI 0.13-0.88 0.0258 Genel İnterim OS HR=1.37;95%CI 0.82-2.27 0.2238

Nüks over kanseri N:162 PLD(50 mg/m 2 ) IV PLD(50 mg/m 2 ) IV ve Vintafolid 2.5 mg (Haftada 3 gün)

İlaç Antikor Hedef Hasta Klinik Catumaxomab HeissMM,2010 Chekerov R (ESMO 2013) Trifonksiyonel bifazik antikor IgG2 EpCAM Faz II/III Faz III Malign asit 129 hasta Malign asit Plaitnli KT sonrası 109 hasta Parasentez ihti. yacında azalma Parasentez ihtiyacında azalma Genel sağkalımda uzama Abagovomab (Sabbatini P,2013)) Anti-idiopatik aşı IgG1k CA-125 Faz III Evre III/IV Over kanseri 888 hasta PFS ve OS fark yok Oregovomab (Sakaguchi S,,2004) IgG1k CA-125 Faz III Evre III/IV Over kanseri 375 hasta Fayda yok

Biyolojik yol Hedef molekül Terapötik ajan Anjiogenesis EGF VEGF VEGFR-1,2,PDGFR,c-kit VEGFR-1,2,PDGFR,c-kit VEGFR-1,2,FGFR ANGPT-1,2 EGFR-TK Bevasizumab Sunitinib Pazopanib Brivanib AMG 386 Gefitinib,Erlotinib mtor/pi3k/akt mtor Temsirolimus DNA onarım PARP Veliparib Olaparib Apoptosis TRAIL-R1 Mapatumumab

Rekürren/ persistan/ metastatik servikal kanser N=452 Histolojik olarak tanımlanmış serviks karsinomu Daha önce Altuzan ı da içeren anti-vegf tedavisi almamış GOG performans durumu 0-1 R A N D O M I Z A S Y O N Paklitaksel (135 175mg/m 2 )/cisplatin (50mg/m 2 ) q3w Bevasizumab(15mg/kg) + paklitaksel (135 175mg/m 2 )/cisplatin (50mg/m 2 ) q3w Paklitaksel (175mg/m 2 )/topotekan (0.75mg/m 2 ) D1-3 q3w Bevasizumab (15mg/kg) + paklitaksel (175mg/m 2 )/topotekan (0.75mg/m 2 ) D1-3 q3w Hastalık progresyonu, kabul edilemez toksisite veya tam yanıt Faz III, Primer sonlanım: OS (Tedaviye bevacizumab eklenmesi/ nonplatin tedavi), tolerabilite İkincil sonlanım: PFS, ORR, QoL http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00803062

Sağ kalan oran 1.0 0.8 0.6 Kemoterapi (n=225) Kemoterapi + BEV (n=227) Olay, n (%) 184 (82) 183 (81) Median PFS, ay 5.9 8.2 HR=0.67 (95% CI: 0.54 0.82) 2-sided P =0.0002 RR, % 36 (CR, n=14) 48 (CR, n=28) 2-sided p=0.00807 0.4 0.2 0.0 5,9 8,2 0 12 24 36 Ay Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3)

Sağ kalan oran 1.0 0.8 Kemoterapi (n=225) Kemoterapi + BEV (n=227) Olay, n (%) 140 (62) 131 (58) Median OS, ay 13.3 17.0 HR=0.71 (97% CI: 0.54 0.94) p=0.0035 0.6 0.4 0.2 0.0 13,3 17 0 12 24 36 Ay Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3)

OS Yanıt oranı PFS G3-4 Monk (2010) 74 78 Pazopanib (800 mg/gün) Lapatinib (1500 mg/gün) 12.4 ay 11 ay %9 %5 18 hafta 17 hafta p.0.013 Diyare Abdominal ağrı Anoreksi Mackay (2010) 19 Sunitinib %0 3.5 ay GİS fistül Halsizlik,Diyare Hipertansiyon El-ayak sendromu

Çalışma Hasta Tedavi Stabil hastalık Schilder ve ark. Kısmi yanıt Tam yanıt 28 Nüks Erlotinib %16 0 4.96 ay 0S Ferreira ve ark. Nogueira ve ark Goncalves ve ark Santin ve ark Hertlein ve ark Farley ve ark. 37 IIB+III Er+Sis+RT %8.7 %91.3-15 IIB+III Er+Sis+RT %8.3 %91.7 30 Nüks Gefitinib %20 0 3.57 ay 35 nüks Setüksimab 31.4 0 0 6.7 5 nüks Setüksimab 20 0 0 8.6 69 nüks Setük.+Sis 11.59 8.77

Bevasizumab Hasta Yaş Yanıt PFS 0S Yan etki Wright (2007) Aghajanian (2011) mtor inhibitörleri Temsirolimus (Oza AM 2011) Kt yok Kt var Retro 11 57 (38-70) PY:%18.1 SH:%27.2 Prospec. 52 62 (32-84) TY: %1.9 PY: %11.5 29 25 PY%14 SH:%69 PY:%4 SH:%48 5.4 ay - Nötropeni,trombositopeni 4.2 ay 10.5 HT,Gis,Hemoroji Halsizlik, Piruritis,Rash, mukozit Everolimus (Slomovitz 2010) 35 Ridaforolimus (Colombo N 2013) SH %43 ( 4.5 ay) 45 PY:%11 SH:%18 Halsizlik, bulantı, Mukozit, Diyare, anemi, hiperglisemi

Metastatik nüks vulva kanseri Faz II* (40 hasta) Erlotinib 150 mg/gün Kısmi yanıt % 27.5 (11) Stabil hastalık % 40 (16) Progresif hastalık %17.5 (7) Yan Etki: Diyare, Halsizlik, Cilt Değişikleri * Horowitz NS,Gynecol Oncol 2012