Primer myelofibroz (PMF) kök hücreden köken

PRİMER MYELOFİBROZDA ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ Seçkin Çağırgan İzmir Medicalpark Hastanesi, İzmir Primer myelofibroz (PMF) kök hücreden köken alan klonal myeloproliferasyon, anormal sitokin ekspresyonu, kemik iliği fibrozu, anemi, splenomegali, ekstramedüller hematopoez, sistemik semptomlar, kaşeksi, lösemik progresyon ve yaşam süresinde kısalma ile karakterize bir myeloproliferatif neoplazidir (1). PMF nadir bir hastalıktır; yılda 100000 de 0.5-1.5 yeni olgu görülür. Tanıda ortanca yaş 67 dir. Ortanca yaşam süresinin 6 yıl olduğu PMF da klinik seyir heterojendir; bazı hastalarda on yıl(lar)ı aşan yaşam süresi ile yavaş, sessiz seyirli bir hastalıktan, diğer bazı hastalarda genellikle rahatsız edici sistemik semptomlar, kötü yaşam kalitesi ve aylarla ölçülen bir yaşam süresinin eşlik ettiği agresif bir hastalığa değişir (2,3). Myelofibroz, polisitemia vera (post-pv MF) ve esansiyel trombositemi (post-et MF) tanılı hastalarda da gelişebilir. Sekonder myelofibrozlu (SMF) bu gibi olgular sıklıkla fenotipik olarak PMF a benzemesine karşın bu durumları ayrı antiteler olarak tanımlamak önemlidir (2,3). PMF klinik seyrindeki belirgin değişkenlik nedeniyle tedavi için karar vermede risk tanımlı bir yaklaşım esastır. Geçmişte değişik prognostik risk skorlama sistemleri oluşturulmuştur. Günümüzde en sık kullanılanları Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi-IPSS ve Dinamik Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi-DIPSS dir. IPSS 5 risk faktörü temelinde tanı anından yaşam süresini tahmin eder: yaş> 65, Hb<10g/dl, lökosit>25000/ μl, periferik kanda blast %1 ve sistemik semptomların varlığı temelinde hastalar düşük (skor 0), orta-1 (skor=1), orta-2 (skor=2) ve yüksek risk (skor 2) sınıflarına ayrılır. Sırasıyla ortanca yaşam süreleri 135, 95, 48 ve 27 ay olarak tanımlanmıştır. Ardışık olarak bu 5 parametre temelinde geliştirilen DIPSS PMF un seyri sırasında herhangi bir zaman kesitinde prognozu tanımlamaya izin verir. Orijinal IPSS nden farklı olarak Hb<10g/dl 2 puan ile değerlendirilir. PMF da diğer bağımsız risk faktörleri olarak tanımlanan transfüzyon gereksinimi, olumsuz karyotip ve trombositopeni (<100000/ mm 3 ) varlığını da içeren DIPSS plus da hastaları ortanca yaşam süreleri sırasıyla 185, 78, 35 ve 16 ay olan düşük, orta-1, orta-2 ve yüksek risk gruplarına ayırır (2,3). PMF da uygulanan eritropoetin, androjenler, immunmodülatör ajanlar, interferon, sitoredüktif tedaviler ile splenik radyoterapi ve splenektomi gibi yaklaşımların yaşam süresini uzattığı gösterilememiştir. MF lu hastaların tedavisi için ilk onay alan JAK1/2 inhibitörü Ruksolitinib MF ilişkili semptomları kontrol altına almada ve dalak boyutunu küçültmede etkili olmasına karşın hastalığın seyrinde anlamlı bir değişiklik yapmaz görünür. Küratif değildir, lösemik dönüşüm riskini azaltmaz ve yaşam süresi üzerine etkisi net değildir (4). Günümüzde MF için tek potansiyel küratif tedavi yaklaşımı allojeneik hematopoetik kök hücre naklidir (AHKHN). AHKHN uygulanan ve yaşayan anlamlı sayıda hasta tam hematolojik, histolojik ve moleküler remisyon göstermesine karşın bu tedavi rölatif olarak yüksek tedavi ilişkili ölüm ve morbidite ile komplikedir. AHKHN ilişkili ölüm %10 dan %50 ye, uzun süreli sağkalım %40 dan %85 e değişen oranlarda bildirilmiştir (4). Buna karşın geriye dönük bir çalışmada, 3 merkezde AHKHN adayı olabilecek 60 yaş altı, yüksek/orta risk grubunda yer alan ancak nakil uygulanmayan hastaların 1 ve 3 yıllık sağkalımları %71 ve %58, %87 ve %55, %95 ve %77 olarak saptanmıştır (5). Bu nedenle prospektif kontrollü çalışmaların yokluğunda ve 60 8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

JAK2 inhibitörlerinin de varlığında günümüzde PMF lu hastalarda AHKHN kararı ve zamanlamasının seçimi çok da kolay değildir. Prospektif kontrollü çalışmaların yokluğunda iyi planlanmış retrospektif ve prospektif çalışmaların sonuçları değerlendirilmelidir. PMF lu hangi hastalara AHKHN uygulanmalıdır? Genelde ortanca yaşam süresi beklentisi 5 yıldan daha kısa olan, ancak diğer yönlerden nakil için uygun hastalarda AHKHN ilişkili komplikasyonların riskini göze almak uygundur (2,4,6). PMF lu hastalarda bu IPSS yüksek risk (ortanca yaşam süresi 27 ay) ve orta-2 risk (ortanca yaşam süresi 48 ay) hastaları içerir. Ayrıca transfüzyona bağımlı (ortanca yaşam süresi 20 ay) ve kötü sitogenetik anomalili (yaklaşık ortanca yaşam süresi 40 ay) hastalar da bu kapsamda yer alır. Bu özelliklere sahip tüm hastaların AHKHN için uygun olduğu söylenemez. AHKHN sonucunu etkileyebilen diğer faktörler, hasta yaşı, ko-morbidite durumu, transfüzyon yükü, dalak boyutu, transfüzyon yükü, donör tipi, hastalığın evresi de nakil karar sürecinde değerlendirilmelidir. Risk-yarar oranı temeli eşliğinde değerlendirildiğinde, blastik transformasyona doğru ilerleyen hastalar en uygun hastalar olarak görünür. Transformasyon sonrası ortanca yaşam süresi <3 aydır. AHKHN bir seçenek ise transformasyon gelişmeden önce yapılmalıdır. Artmış blastlar (>%10), trombositopeni (<50000/mm 3 ), kromozom 17 anomalilerinin ortaya çıkması ile hastalığın akselere fazının gelişmesi yaş ve ko-morbidite durumları ile belirlenen uygun adaylarda AHKHN için güçlü endikasyonlardır (7). Çok değişkenli analizde toplam yaşam süresi için bağımsız olumsuz risk faktörleri olarak saptanan transfüzyon yükü (>20 ünite), dalak boyutu (>22 cm) ve donör kaynağı (akraba dışı veya uyumsuz akraba) temelinde oluşturulan nakil skoru nakil sonucunu tanımlamada belirleyici görünür (8). İndirgenmiş yoğunluklu hazırlık rejimi (İYHR) ile AHKHN uygulanan 46 hasta için 5 yılda toplam sağkalım %45 iken, düşük risk hasta grubunda (0-1 olumsuz prognostik faktör) %77, yüksek risk hasta grubunda (2-3 olumsuz prognostik faktör) ise %8 olmuştur. Yüksek risk grubunda sağkalımdaki belirgin düşüklük daha yüksek nakil ilişkili (rölatif risk-rr-: 6) ve nüks ilişkili ölüm (RR: 7.69) ile ilişkili bulunmuştur. İYHR ile AHKHN uygulanan hastalarda nakil sonucunu belirlemeye yönelik diğer bir prognostik model, olumsuz risk faktörleri olarak tanımlanan JAK2 V617F negatifliği, yaş 57 ve sistemik semptomların varlığı temelinde önerilmiştir (9). 150 AHKHN uygulanan hasta için 5 yılda toplam sağkalım %60; 0, 1, 2 risk faktörü varlığında sırasıyla %90, %74, %51olarak belirlenmiştir. 3 risk faktörünün varlığında ise yüksek tedavi ilişkili ölüm nedeniyle (RR16.6) 1 yılda toplam sağkalım %25, ortanca yaşam süresi ise 5.5 ay olarak gerçekleşmiştir. Diğer prognostik skorlama sistemlerine (IPSS vd) göre risk gruplarını ayırmada çok daha güçlü olduğu tanımlanmıştır. DIPSS nin de MF lu hastalarda AHKHN sonucunu belirlemede etkili olabileceği gösterilmiştir (10). 1990-2009 arası AHKHN uygulanan, ortanca yaş: 51.5 (12-78) olan 170 MF hastasında 5.9 yıl ortanca izlem süresinde düşük ve orta-1 risk grupları için ortanca yaşam sürelerine ulaşılmamışken, orta-2 risk grubu için 7 ve yüksek risk grubu için 2.5 yıl olarak saptanmıştır. İleri yaş grubu hastalığı olan PMF da AHKHN nde yaşın olumsuz bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar olmasına karşın İYHR lerinin kullanılması ile ko-morbidite durumu uygun daha ileri yaş hastalara AHKHN uygulanmaya başlamıştır. Ortanca yaş 65, 60-78 yaş aralığında 30 MF lu hastaya (7 hasta lösemik dönüşüm evresinde) uygulanan AHKHN sonuçları yüz güldürücüdür (11). 100 günlük ölüm %13, 3 yılda toplam ve progresyonsuz sağkalım %45 ve %40 olarak gerçekleşmiştir. Belirgin ko-morbid durumu olmayan, performansı uygun, motive yaşlı PMF lu hastalarda da AHKHN seçeneği değerlendirilmelidir. Hazırlık Rejimi: myeloablatif mi, indirgenmiş yoğunluklu mu? PMF lu hastalarda AHKHN nde myeloablatif hazırlık rejimleri (MAHR) ve İYHR lerini karşılaştıran ileriye dönük bir çalışma yoktur. Geriye dönük, MF da MAHR lerinin uygulandığı AHKHN serilerinde nakil ilişkili ölüm 1 yılda %27 den 5 yılda %34 e kadar bildirilmiştir (2). İYHR leri ile nakil ilişkili ölüm 1 yılda %10 dan %24 e daha düşük oranlarda görünür (2). Derece II-IV agvhh MAHR li AHKHN uygulamalarında %40-68 arası oranlar ile İYHR li uygulamalarda %27-48 oranlara göre daha yüksek oranlarda bildirilmiştir (2). Yayınlanan çalışmalarda toplam sağkalım MAHR li nakillerde 5 yılda %37 den 7 yılda %61 e, İYHR leri ile 5 yılda %45 den 3 yılda %85 gibi çok tatminkar sonuçlara kadar değişmektedir (2). 6-8 Mart 2014, ANTALYA 61

Literatürde PMF da AHKHN ile ilişkili en geniş seri IBMTR nin 1989-2002 yıllarına ait 289 hasta içeren geriye dönük çalışmasıdır (12). Ortanca yaşın 47 (18-73) olduğu hastaların %83 ünde MAHR leri uygulanmıştır. HLA uyumlu kardeş vericilerden yapılan AHKHN lerinde greft yetmezliği %9, 100 günde nakil ilişkili ölüm %18, derece II-IV agvhh %43, 5 yılda nüks oranı %32, hastalıksız sağkalım %33, toplam sağkalım %37 olarak gerçekleşmiştir. Bu seride PMF da akraba dışı vericilerden yapılan nakilleri sınırlayıcı bir durum olarak greft yetmezliği %27, 100 günde nakil ilişkili ölüm %35 gibi oldukça yüksek oranda belirlenmiştir. MA-AHKHN nin uygulandığı 104 MF lu hastayı içeren bir çalışmada 7 yılda toplam sağkalım %61 iken, busulfanın hedeflenmiş kan düzeyine göre uygulandığı hastalarda toplam sağkalım daha yüksek oranda %68 olarak gerçekleşmiştir (13). EBMT nin busulfan/fludarabin içeren İYHR ile AHKHN uygulanan 103 MF lu hastayı içeren prospektif faz II çalışmasında 2 hasta dışında tüm hastalarda engrafman oluşmuştur (14). Derece II-IV agvhh %27, kgvhh %43 hastada gelişmiştir. Nüks dışı ölüm HLA tam uyumlu vericilerden nakillerde, olmayan vericilerden nakillere göre anlamlı olarak daha düşük, %12 ve %38 olarak gerçekleşmiştir. 3 yılda nüks nispeten düşük oranda %22; 5 yılda olaysız ve toplam sağkalım yüz güldürücü oranlarda %51 ve %67 oranlarında belirlenmiştir. İleri yaş (>55yaş) ve HLA uyumsuz verici varlığı çok değişkenli analizde yaşam süresini etkileyen olumsuz faktörler olarak tanımlanmıştır. Geriye dönük olarak MAHR ile İYHR kullanılarak uygulanan AHKHN sonuçlarını karşılaştıran ve 46 MF lu hastayı içeren çalışmada İYHR ile nakil uygulanan hastalarda, daha ileri yaş ve daha kötü performans durumu sözkonusu olmasına karşın daha uzun progresyonsuz ve toplam yaşam süresi için bir eğilim belirlenmiştir (15). 1982-2009 yılları arasında 9 Nordik nakil merezinde uygulanan 92 MF lu hastanın geriye dönük incelenmesinde de İYHR kullanılan hastalarda MAHR grubuna göre anlamlı olarak daha uzun toplam yaşam süresi saptanmıştır (16). 5 yılda toplam sağkalım MAHR grubunda %49, İYHR grubunda %59 olarak gerçekleşmiştir. 100 günde nakil ilişkili ölüm İYHR grubunda %5.8 ile MAHR grubunda belirlenen %17.5 oranına göre daha düşük olmasına karşın aradaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu veriler ışığında PMF da İYHR ler ile uygulanan AHKHN nin en az MAHR ler kadar etkili olduğu ve bir ileri yaş hastalığı olan MF da bu küratif tedavi yönteminin uygulanabilirliğini artırdığını; PMF lu hastaların sadece yaşları nedeniyle dışlanmaması gerektiği değerlendirmesi yapılabilir. PMF da AHKHN ile ilişkili özel sorunlar: PMF da AHKHN sonrası greft yetmezliği %5-25 arasında bildirilmiştir (16). IBMTR serisinde greft yetmezliği HLA uyumlu kardeş vericilerden nakillere göre alternatif vericilerden nakillerde anlamlı olarak daha yüksek oranlarda gelişmiştir (HLA uyumlu kardeş vericilerde %9, diğer akraba vericilerde %27 ve akraba dışı vericilerde %20) (12). Greft yetmezliği splenomegalili hastalarda artmamış, splenomegalili ve splenomegalisiz hastalarda benzer oranlarda (%13) ortaya çıkmıştır. Splenektomili hastalarda da %15 oranında gerçekleşmiştir (12). Splenomegali nötrofil ve trombosit engrafman sürelerini uzatabilmesine karşın ileri derecede splenomegalili (>30 cm) hastalarda dahi başarılı engrafman ve tam donör kimerizmi sağlanabilir (17). Geniş IBMTR serisinde splenomegalili ve splenomegalisiz hastalar arasında engrafman süreleri arasında anlamlı bir farklılık saptanmamılştır (12). Engrafman yetmezliğini önlemeye, engrafman sürelerini kısaltmaya ve nakil sonuçlarını düzeltmeye yönelik olarak nakil öncesi splenektomi, operasyon ilişkili morbidite ve mortalitenin yüksek ve nakil sonucuna etkisinin belirsiz olması nedeniyle günümüzde önerilmez (2). PMF lu hastalarda AHKHN sonrası erken dönemde daha yüksek oranda ciddi hepatotoksisite ve veno-okluziv hastalık gelişebilir. Bunun nedeninin altta yatan asemptomatik portal hipertansiyon olabileceği ileri sürülmüştür. Bu nedenle hastaların nakil öncesi bu yönden araştırılması uygun olabilir (2,16). AHKHN sonrası hasta izlemi: JAK2 V617F mutasyonunun PMF da AHKHN sonucuna olumlu veya olumsuz etkisi olup olmadığı günümüzde belirsiz olmasına karşın, pozitif PMF lu hastalarda AHKHN sonrası moleküler remisyon sağlanmasının önemli olduğu gösterilmiştir. AHKHN sonrası JAK2 V617F negatifliği sağlanması nüks sıklığını anlamlı olarak azaltmıştır (18). AHKHN sonrası 6 ayda PCR negatifliği sağlanan hastalarda nüks riski %5 iken, pozitif kalan hastalarda %35 olmuştur. Diğer bir çalışmada transplantasyon sonrası 4. haftada JAK2 V617F allel kitlesi %1 in üzerinde olan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek nüks riski ve daha düşük sağkalım söz konusudur (19). MPL W515L mutasyonunun da pozitif PMF lu 62 8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

hastalarda AHKHN sonrası negatifleşebileceği ve minimal rezidüel hastalık belirteci olarak kullanılabileceği bildirilmiştir (20). AHKHN sonrası nüks gelişen veya greft rejeksiyonu gösteren hastalarda donör lenfosit infüzyonu (DLİ) ve yanıt vermeyen hastalarda ikinci bir AHKHN ile başarılı sonuçlar elde edilebilir (21). 26 nüks hastaya uygulanan DLİ ile 10 hastada (%39) tam remisyon sağlanmıştır. Yanıt vermeyen veya greft rejeksiyonu gösteren 15 hastaya alternatif bir vericiden 2. AHKHN uygulanmış ve %80 hastada yanıt elde edilmiştir. Tüm hastalar için 2 yılda toplam ve progresyonsuz sağkalım %70 ve %67 olarak gerçekleşmiştir. Günümüzde JAK1/2 inhibitör ajanlar ile AHKHN uygulamaları entegre edilebilir mi? PMF lu hastalarda nakil öncesi Ruksolitinib tedavisi ile semptomların kontrol altına alınarak hastanın performans durumunun düzeltilmesi ve dalak boyutunda küçülme sağlanmasının nakil sonuçlarını olumlu etkilemesi beklenebilir. Dalak boyutundaki küçülme engrafman dinamiklerini düzeltebilir. 14 hastalık bir seride Ruksolitinib in AHKHN sonucuna etkisi araştırılmıştır (22). Ortanca 6.5 aylık Ruksolitinib tedavisi sonrası AHKHN uygulanan hastaların %93 ünde engrafman gerçekleşmiş, derece III agvhh 2 hastada (%14) gelişmiştir. Ortanca 9 aylık izlem süresinde nakil ilişkili ölüm %7, olaysız ve toplam sağkalım %64 ve %79 olarak gerçekleşmiştir. İnflamatuar sitokinlerin azaltılmasının greft yetmezliği ve agvhh gelişimi üzerine olumlu etkisinin olabileceği ileri sürülmüştür. Sonuç olarak günümüzde IPSS orta-2 ve yüksek riskli hastalara ek olarak transfüzyon gereksinimi olan veya olumsuz karyotipli ve nakil için uygun PMF lu hastalar AHKHN için değerlendirilmelidir. İlk değerlendirmede nakil kararı ertelenen hastalar izlemlerinde gelişen klinik bulgular eşliğinde tekrar değerlendirmeye alınmalıdır. Kaynaklar 1. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2011;86(12):1017-26. 2. McLornan DP, Mead AJ, Jackson G, Harrison CN. Allogeneic stem cell,transplantation for myelofibrosis in 2012. Br J Haematol. 2012;157(4):413-25. 3. Ayyappan S, Janairam M, Raghupathy R. Current ve emerging therapies in primary myelofibrosis. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2012;12(1):6-20. 4. Gupta V, Hari P, Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Blood. 2012;120(7):1367-79. 5. Siragusa S, Passamonti F, Cervantes F, Tefferi A. Survival in young patients with intermediate- / high-risk myelofibrosis: estimates derived from databases for non transplant patients. Am J Hematol. 2009;84(3):140-3. 6. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, Cervantes F, Finazzi G, Griesshammer M, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29(6):761-70. 7. Mesa RA. Assessing new therapies and their overall impact in myelofibrosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:115-21. 8. Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A, Pozzi S, Geroldi S, Van Lint MT, et al. Allogeneic hemopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type. Bone Marrow Transplant. 2010;45(3):458-63. 9. Alchalby H, Yunus DR, Zabelina T, Kobbe G, Holler E, Bornhauser M, et al. Risk models predicting survival after reduced-intensity transplantation for myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):143-5. 10. Scott BL, Gooley TA, Sorror ML, Rezvani AR, Linenberger ML, Grim J, et al. The Dynamic International Prognostic Scoring System for myelofibrosis predicts outcomes after hematopoietic cell transplantation. Blood. 2012;119(11):2657-64. 11. Samuelson S, Sandmaier BM, Heslop HE, Popat U, Carrum G, Champlin RE, et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in 30 patients 60-78 years of age. Br J Haematol. 2011;153(1):76-82. 12. Ballen KK, Shrestha S, Sobocinski KA, Zhang MJ, Bashey A, Bolwell BJ, et al. Outcome of transplantation for myelofibrosis. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(3):358-67. 13. Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, Flowers ME, Doney KC, Georges GE, et al. Hematopoietic cell transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(3):355-65. 14. Kröger N, Holler E, Kobbe G, Bornhauser M, Schwerdtfeger R, Baurmann H, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(26):5264-70. 6-8 Mart 2014, ANTALYA 63

15. Gupta V, Kröger N, Aschan J, Xu W, Leber B, Dalley C, Sabloff M, Lipton JH, et al. A retrospective comparison of conventional intensity conditioning and reduced-intensity conditioning for allogeneic hematopoietic cell transplantation in myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2009;44(5):317-20. 16. Gupta V, Hari P, Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Blood. 2012;120(7):1367-79. 17. Ciurea SO, Sadegi B, Wilbur A, Alagiozian-Angelova V, Gaitonde S, Dobogai LC, et al. Effects of extensive splenomegaly in patients with myelofibrosis undergoing a reduced intensity allogeneic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2008;141(1):80-3. 18. Alchalby H, Badbaran A, Zabelina T, Kobbe G, Hahn J, Wolff D, et al. Impact of JAK2V617F mutation status, allele burden, and clearance after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis. Blood. 2010;116(18):3572-81. 19. Lange T, Edelmann A, Siebolts U, Krahl R, Nehring C, Jäkel N, et al. JAK2 p.v617f allele burden in myeloproliferative neoplasms one month after allogeneic stem cell transplantation significantly predicts outcome and risk of relapse. Haematologica. 2013;98(5):722-8. 20. Alchalby H, Badbaran A, Bock O, Fehse B, Bacher U, Zander AR, Kröger N. Screening and monitoring of MPL W515L mutation with real-time PCR in patients with myelofibrosis undergoing allogeneic-sct. Bone Marrow Transplant. 2010;45(9):1404-7. 21. Klyuchnikov E, Holler E, Bornhäuser M, Kobbe G, Nagler A, Shimoni A, et al. Donor lymphocyte infusions and second transplantation as salvage treatment for relapsed myelofibrosis after reduced-intensity allografting. Br J Haematol. 2012;159(2):172-81. 22. Jaekel N, Behre G, Behning A, Wickenhauser C, Lange T, Niederwieser D, Al-Ali HK. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in patients pretreated with the JAK1 and JAK2 inhibitor ruxolitinib. Bone Marrow Transplant. 2013 Dec 2. doi: 10.1038/bmt.2013.173. 64 8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ