AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ Epidemiyoloji Biyoloji Klinik Özellikler Şebnem Yılmaz Dokuz Eylül Üniversitesi
ALL Çocukluk çağında en sık görülen malignite Tüm çocukluk çağı kanserlerinin %25 30 u ALL
Çocukluk Çağında ALL Kür oranları son 50 yıl içinde %10 lardan %90 lara gelmiştir Çoklu ajan ile sistemik kemoterapi Uygun SSS tedavisi İyileşen kan ürünü desteği Enfeksiyondan koruma ve tedavideki gelişmeler Biyolojik heterojenitenin anlaşılması Minimal kalıntı hastalık izlemi
Çocukluk Çağında ALL Hedef Nedenlerini saptama Mümkünse önleme veya erken tedavi İnsidans son 20 yılda %1 kadar artış göstermiş, daha önceki dekatlarda da benzer artış oranları var Ortaya çıkaran faktörlerde artış olabilir Artış daha çok common ALL de ve yüksek sosyoekonomik düzeyli ülkelerde
Avrupa Bölgesinde 15 Yaş Altı Çocuklarda Lösemi İnsidansı (WHO)
ALL Gelişiminde Epidemiyolojik Kanıtlar Dünyada insidansta farklılıklar mevcut Düşük sosyoekonomik düzeyi olan ülkelerde daha az Sosyoekonomik gelişme ile birlikte 2 6 yaş, E:K=1,2:1 pik insidans (+) Zamansal ve mekansal kümelenme (+) Mevsimsellik Topluluk karışımı
ALL Gelişimi ve Çevresel Faktörler İyonize radyasyon Yüksek radyasyonda veya duyarlılıkta lösemi nedeni 1. trimesterde röntgenden kaçınmak, çocukta radyolojik tetkiklerin endikasyonunun iyi konması gerekir Elektromanyetik alanlar Elektrik alanları Kimyasal maddeler Anne babanın sigara alkol tüketimi
Çocukluk Çağında ALL Gelişimi 1 2 10 yaş arası pre B fenotipi ağırlıkta, en sık call Çocukta lösemi immatür durumunu koruyarak bölünebilen kök hücre benzeri bir hücrede 2 veya daha fazla moleküler değişiklik ile ortaya çıkar Normal pre B hücrelerin taşıdığı yüzey belirteçlerini taşırlar ancak belli bir farklılaşma aşamasında donmuş gibidirler t(12;21) TEL AML1 dahil sık görülen mutasyonlar sonradan lösemi olmuş çocukların yenidoğan dönemindeki Guthrie kağıdı kanlarında kesin olarak gösterilmiştir
Çocukluk Çağında ALL Gelişimi 2 t(1;19) E2A PBX1, FLT3 ve RAS mutasyonları gibi birçok başka mutasyon ise postnatal gelişir Mikst lineage lösemi translokasyonlarının (11q23) tanıya yakın zamanda geliştiği, 1 yaş altındakilerde prenatal, 2 yaşından büyüklerde ise postnatal bir olay olduğu görülmektedir Tek başına bu lösemi mutasyonları hastalık oluşumu için yetersiz Normal çocuklarda kord kanında yapılan çalışmalarda normal populasyonda %1 oranında bu translokasyonlar (+) Populasyonun önemli bir kısmında prelösemik klon (+), ancak bu klonların büyük kısmı kendini sınırlıyor ve hastalık ortaya çıkmıyor
Çocukluk Çağında ALL Gelişimi 3 Aktive edici killer cell immunoglobulin like reseptörlerinin (KIRs) varlığının çocukluk lösemisi riskini azalttığı gösterilmiştir, öz.le KIR2DS2 Prelösemik klonların bu şekilde bir immunolojik mekanizma ile eradike edildiği düşünülebilir Lösemi oluşumuna etki eden en kritik epidemiyolojik etmen immunolojik gelişim Enfeksiyon maruziyeti İmmun sistemin gelişimi İki hipotez! 1. Topluluk karışımı (popula on mixing): Karışık bir topluluk oluştuktan sonra spesifik bir viral enf. sonrası lösemi salgını (Kinlen) 2. Çocuklukta az immun uyaran alanlarda lösemi riski yüksek, erken çocuklukta normal seyirli enfeksiyonlar koruyucu. Geç çocuklukta enfeksiyonlara aberran aşırı yanıt ile prelösemik klon varlığında lösemi gelişimi (Greaves)
Başlatıcı mutasyon İkinci mutasyon ALL tanısı Sık Latent pre lösemi Nadir Aşikar lösemi İn utero Doğum Başlatıcı mutasyon İmmun gelişimde sapma Enfeksiyonların ağırlığı Enfeksiyon maruziyeti IL10 düzeyi düşüklüğü Lenfosit gelişimi ile ilgili genlerdeki somatik mutasyonlar Geriye dönük klon saptanması
ALL Patogenezi Birey İlk lezyon (Nöbetçi lezyon) Sekonder lezyon
Çocukluk Çağı ALL de Genetik Anomalilerin Dağılımı
Çocukluk Çağı ALL de Sinyal Yolakları ALL heterojen bir hastalık grubu Genotipik ve fenotipik farklılıklar (+) Patogenezde yer alan sinyal yolaklarının bilinmesi ile Hedefe yönelik yeni tedavi gelişimi! Sekanslama ve array teknolojisi ile yeni sinyal yolakları saptanabilir
t(12;21)/tel AML1 /ETV6 RUNX1 %25 sıklıkta Bu translokasyon kimerik TEL AML1 füzyon genini kodlar Oluşan kimerik proteinin normal AML1 transaktivasyonu ile etkileştiği düşünülmekte AML1 in hematopoezdeki çok yönlü rolü nedeniyle farklı mekanizmaların da olabileceği düşünülmekte
t(12;21)/tel AML1/ETV6 RUNX1 Tanıda t(12;21)(p12;q22) pozitif olan ve TEL/AML1 füzyon geni olan hastalar düşük risk grubu olarak sınıflanır Birinci tam remisyon süresi daha uzun Relapslar tanıdan sonraki 2 yıllık dönemden önce ortaya çıkmıyor, daha çok geç relaps (tanıdan 5 20 yıl sonra) Relaps sonrası sıklıkla 2. tam remisyon sağlanabiliyor
BCR ABL1 ALL t(9;22) çocukluk çağı ALL sinde %2 3 9. kromozomdaki sitoplazmik tirozin kinaz ABL 22. kromozomdaki BCR ile bağlanır Oluşan aktif ABL TK fosfoinositidin 3 kinaz ve sağkalım proteinleri olan AKT ve mtor aktivasyonuna yol açar %15 IKZF1 delesyonları da (+)
BCR ABL1 ALL TK aktivitesi hücre sinyalizasyonu ve büyümesi için mutlaka gerekli Artmış TK aktivitesi birçok organ sisteminde onkogenik değişikliklerle ilişkili ABL/BCR füzyon proteinleri BCR mutantlarıdır. BCR proliferasyonun ve onkogenik dönüşümün negatif düzenleyicisi Mutant TK sürekli aktif, kontrolsüz, düzensiz hücre bölünmesine yol açıyor TK fonksiyonu TK inhibitörü ilaçlar ile kontrol edilebiliyor (imatinib, dasatinib ) - BCR-ABL TK ATP bağlanma bölgesi için yarışır ve inaktif yapıda stabilize ederler - Kronik miyeloid lösemi, renal hücreli karsinom, gastrointestinal stromal tümör
BCR ABL1 like ALL Sıklığı %9, adolesanlarda %25 IKZF1 IKAROS transkripsiyon faktörünü kodlar Normal lenfosit gelişimi için gerekli IKZF1 delesyonları mevcut fakat BCR ABL1 füzyon proteini yok %50 CRLF2 yeniden düzenlenmesi JAK2, IL7R, FLT3 mutasyonları mutasyonları Kötü prognozlu
JAK Tirozin Kinaz TK ların Janus kinaz ailesi tip I sitokin reseptörüne sitokin bağlanması ile aktive olur JAK aktivasyonu STAT fosforilasyonuna yol açar Hem RAS/RAF hem de PI3K/AKT yolakları aktive olur Çok sayıda aktive edici JAK mutasyonu saptanmış Sıklıkla IKZF1 delesyonu veya mutasyonu ve genomik yeniden düzenleme ile CRLF2 gen overekspresyonu ile birlikte Her ikisinde de kötü prognoz (+)
JAK Tirozin Kinaz
CRLF2 Tip I sitokin reseptörünün alt üniti IL7R ile heterodimer oluşturur Bu reseptöre sitokin bağlanması B hücre çoğalmasını uyarır CRLF2 yeniden düzenlenmeleri IL7R dimerizasyonu ile sitokinden bağımsız JAK2 ve STAT5 aktivasyonu yapar Özellike aktive JAK mutasyonu da varsa JAK inhibitörleri
MLL Rearanjmanı İnfant lösemisinde %80, çocuk ALL de %8 MLL/Trithorax proteinleri ailesi ve HOX gen kümelerinin düzenlenmesi ilişkili MLL gen füzyonlarının ekspresyonu farelerde onkogenik, homeobox genlerinin upregülasyonu ile ilişkili olduğu düşünülmekte t(4;11) en sık
Kr. 21 intrakromozomal amplifikasyonlu ALL (iamp21) RUNX1 geninin FISH te çoklu kopyalarının görünmesi ile saptanmış Kr. 21 instabilitesi (+) Sıklığı %2, median yaş 9 11 Yoğun kemoterapi ile daha iyi prognoz
NOTCH1 Yolağı NOTCH bir transmembran heterodimerik reseptör Ligandlarla aktive edilip ve γ sekretaz ile kesildikten sonra hücre için Notch1 serbestleşir Nükleusa gider ve normal hücrelerde T hücre gelişimi için transkripsiyon faktörüdür Pediatrik T h.li ALL de NOTCH reseptör mutasyonu >%50 Notch1 in ligand bağımsız kesilmesi ve aktivasyonu ile sonuçlanır Lösemi geliştirici Prognoza etkisi? γ sekretaz inhibitörleri?
Down Sendromunda ALL ALL insidansında 20 kat artış T hücre fenotipi yok, iyi genetik alt tiplerle ilişkisi yok %28 e kadar JAK2 mutasyonları var Sitokin reseptör like faktör (CRLF2) gen ekspresyonunda artış >% 55 Bu lezyonlar JAK STAT yoloağını aktive ederek sitokinden bağımsız çoğalmayı uyarır
ALL de Klinik Asemptomatik bir çocukta rastantısal tanı da konabilir yaşamı tehdit eden kanama, enfeksiyon veya solunum sıkıntısı ile de gelebilir Sık görülen semptomlar: Ateş Solukluk Deride ekimozlar, peteşiler Kemik ağrısı
ALL de Klinik Kemik iliği ve periferik kan temel tutulum alanı, ancak her organ veya dokuda blastik lösemik tutulum olabilir %30 50 karaciğer veya dalak büyüklüğü, lenfadenopati SSS ye ait bulgular Tutulumu olan hastaların büyük kısmı SSS açısından semptomsuz Kafa içi basınç artışına ait yakınma ve bulgular Kraniyal sinir tutulumu Spinal kord tutulumu Kafa içi kanama
ALL de Klinik Ön mediasten kitlesi (%10) Birlikte plevral efüzyon olabilir Testis tutulumu (erkeklerde %1 2) %20 mikroskobik tutulum Böbrek büyüklüğü Priapizm
ALL de Klinik Kemik ve eklem bulguları Ağrı, topallama Gezici ağrı ve şişlik (JİA ve ARA ile karışabilir) %25 radyografi bulgusu var (osteopeni, kırık) öz. uzun kemiklerde Periost altı yeni kemik oluşumu Transvers metafizyel radyolusent band Osteolitik lezyonlar Göz bulguları Nerdeyse tüm dokularını tutabilir 1/3 hastada var En sık retinal kanama Gözün motor felçleri, papil ödemi Meninkste lösemik tutulum Optik sinirde lösemik tutulum Ön kamara tutulumu (hipopiyon, iritis)
ALL de Klinik Akciğer bulguları Lökostaz Radyografik olarak enfeksiyon, lösemik tutulum ve kanama ayırımı güç olabilir Deri bulguları Nadir, özellikle konjenital lösemide
Klinik Özellikler ve İmmunfenotipleme İlişkisi (Blood 84:3122 3133, 1994) Erken, Pro B h.li, CD10 Erken B öncül h.li, CD10+ Pre B h.li (cigm+) Cinsiyet (% erkek) %39 %53 %50 %75 Yaş (yıl) <1 1 10 >10 Lökosit sayısı (x10 9 /L) 20 >50 %33 %50 %17 %38 %44 Trombosit sayısı 100x10 9 /L %77 %75 %81 %56 Hemoglobin 8g/dL %58 %40 %60 %15 Dalak büyüklüğü %50 %34 %46 %57 Karaciğer büyüklüğü %56 %46 %48 %61 Mediasten kitlesi %0 %0 %1 %72 LAP %35 %36 %41 %78 SSS tutulumu %10 %1 %1 %11 %1 %82 %17 %75 %11 %6 %80 %14 %53 %21 T h.li %1 %62 %37 %23 %57
ALL de Yaşa Göre Tanıdaki Özellikler (5181 ALL BFM tedavisi alan çocuk ve adolesan, Klin Paediatr 217:310 320, 2005) Özellik <1 yaş (%2,5) 1 10 yaş (%79) 10 18 yaş (%18,5) Cinsiyet Erkek Kız %52 %48 %56 %44 %61 %39 Lökosit sayısı >100x10 9 /L %59 %10 %15 İmmunfenotip B öncül h.li Th.li %96 %4 %90 %10 %73 %27 SSS tutulumu %21 %2,3 %3,9 Yüksek hiperdiploidi %1,5 %27 %15 ETV6 RUNX1 füzyonu %4,5 %27 %11 t(9;22) BCR ABL %0 %2,2 %5,1
Çocuk ve Erişkin ALL Genetik Özellikler Çocuk Erişkin