ABO Uyumsuz Böbrek Nakli Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Đbni Sina Hastanesi Nefroloji B.D. Transplantasyon Ünitesi Eş Başkanı
ABO uyumsuz Böbrek Nakli 1) Yapılmasına gerek yok. 2) Yapılamaz kontrendikedir. 3) Paired kidney donation daha mantıklı 4) Yapılabilir ama - Sonuçları kötü - Riskli bir uygulama - Maliyeti yüksek bir uygulama 5) Bir fikrim yok. 6) Yapılabilir. Kısa ve uzun dönem sonuçları iyi.
ABO uyumsuz böbrek nakli Baba 42 yaşında, 0 Rh (+), Anne 38 yaşında, B Rh (+), 2 çocuk Kız Çocuk 0 Rh (+), 18 yaşında 1 yıldır SDBY ve Kronik HD Erkek Çocuk 0 Rh (+),16 yaşında 2 aydır SDBY ve Kronik HD
Kronik diyaliz programına eklenen hasta sayısı her geçen gün artıyor Transplant bekleme listesi uzuyor Kadavra Böbrek Bekleme Süreleri O grubu:1852 gün Bekleme Listesinde Ölüm A grubu: 1208 gün Yıllık 5-7/100 kişi B grubu: 1937 gün AB grubu:855 gün www.unos.org
Alternatif Yaklaşımlar - Akraba olmayan (arkadaş, vb..) nakiller - Paired Kidney Donation - HLA sensitize hastalarda böbrek nakilleri - Kan grubu uyumsuz nakiller - Dış ülkelerde yapılan canlıdan (ticari) veya kadavradan nakiller
ABO Uyumsuz Organ Nakli Starzl, History of Clinical Transplantation
ABO Uyumsuz Nakiller Starzl 1964
ABO Kan Grubu Đlk defa Karl Landsteiner tarafından 1901 li yıllarda ortaya konmuştur Grup A Grup B Eritrositlerde A antijeni vardır, plazmada Anti-B antikoru vardır (A1 ve A2 subgruplar vardır. A2 subgrup daha düşük A antijeni exprese eder) Eritrositlerde B antijeni vardır, plazmada Anti-A antikoru vardır Grup AB Eritrositlerde hem A hem de B antijeni vardır, plazmada Anti-A ve Anti-B antikoru yoktur. (Genel alıcı) Grup 0 Eritrositlerde A ve B antijeni yoktur, plazmada hem Anti-A hem de Anti-B antikoru vardır. (Genel verici)
Identification and Characterization of Major Proteins Carrying ABO Blood Group Antigens in the Human Kidney. Localization and immunoblotting analysis of ABO antigens in the cortex of human kidney. (A) The localization of ABO antigens was examined in the cortex of normal human kidney by immunohistochemistry using mouse monoclonal anti-a antibody. Most of vascular endothelial cells of arteries, veins, glomerulus, and peritubular capillaries were stained (a-c), and intense staining was observed in epithelial cells of convoluted distal tubules and collecting ducts. (B) Immunoreactivity was compared between sections without (a and c) or with preexposure to ethanol (b and d). (C) Localization of immunoreactivity was further examined by immunoelectron microscopy using rabbit polyclonal anti- A. (D and E) Immunoblotting analysis with anti-blood type B antibody was conducted using lysate from the cortex of normal human kidney. The lysate was separated on a 5% to 15% linear gradient SDS-PAGE gel. The immunoreactive proteins were clearly observed by long exposure of immunoblot to X-ray film and could be detected as protein bands with approximate molecular masses of 270, 220, 180, 150, 130, 116, 100, and 60 kda (D).(E) The lysate without (control) and with digestion by glycopeptidase F were separated on a 5% to 15% linear gradient SDS-PAGE gel and processed for immunoblotting with anti-b antibody. All immunoreactive bands observed in control (a) disappeared on treatment with glycopeptidase F (b). Tasaki, Masayuki; Yoshida, Yutaka; Miyamoto, Masahito; Nameta, Masaaki; Cuellar, Lino; Xu, Bo; Zhang, Ying; Yaoita, Eishin; Nakagawa, Yuki; Saito, Kazuhide; Yamamoto, Tadashi; Takahashi, Kota Transplantation. 87(8):1125-1133, April 27, 2009. 3
Đmmünhistokimya ile Anti-A Ab ile Yapılan Boyama Arter, ven, glomerül ve peritübüler kapillerler Distal tübülüs epitel hücreleri Toplayıcı kanalların epitel hücreleri Yoğun Boyanma
ABO Uyumsuz Böbrek Nakli Hasta zarar görmeyecek Greft zarar görmeyecek Uygulanabilir olacak Pahalı olmayacak Kısa dönem değil Uzun dönem sonuçlar da iyi olacak Anti-A, Anti-B kantitatif titre
Antikor Titrelerini Düşürmek Đçin Spesifik column ile Đmmünoadsorbsiyon Plazma exchange Double filtrasyon plazmaferez Yeni Ab Oluşumunu Engellemek için Splenektomi Rituximab Kalan Ab ları bloke etmek için IVIG
ABO Uyumsuz Böbrek Nakli Japonya Modeli Tanabe 2007 Transplantation
Japonya Deneyimi-Sonuçlar
1-3-5 yılda greft survi ABO-I: %99-97-95 37 hasta splenektomi içermeyen protokole alınmış 20/37 CMV infeksiyonu (%54) 11/37 nötropeni (tümü G-CSF ile tedavi edilmiş) 1 yılda 37 hastada 2 greft kaybı 3 rejeksiyon ilk 6 ayda. Birisi vasküler, 2 si AMR Sonraki 6 ayda 2 hastada kronik allograft nefropati gelişmiş Tanabe et al Transplantation 2007
2000-2004 yıllarında böbrek nakli yapılan hastalar N=226 133 ABO uyumlu 48 ABO uyumsuz MMF Prednizolon Tacrolimus IL-2 RB %23 4 seans DFP Ab titre<1:32 Splenektomi MMF Prednizolon Tacrolimus IL-2 RB %31 Standart protokol biopsi 1-3-6 ve 12. Aylar C4d boyama yapılıyor Setoguchi, Transplantation 2007
Gri renk borderline değişiklikler Siyah renk Banff Ia
ABO-I Böbrek Transplantasyonunda Antikor Aracılı Rejeksiyon Gelişimi Đçin Risk Faktörleri
ABO Uyumsuz Nakiller Avrupa Modeli Anti-A ve Anti-B kolumların kullanımı (Glycosorb) ile Immunoadsorbtion - Nakil öncesi 6, 5, 2,1. Günler ve postoperatif 2,5, 8. günler ek IAs eğer titre>1:4 Hedef Anti-A veya Anti-B (IgG/M) titresi <1:8 sonra <1:4 olarak belirlenmiş Anti-CD20 (Rituximab) 2-4 hafta önce 375mg/m2 Konvansiyonel 3 lü immunsupresyon (Pred + Tac + MMF) 10 da başlanıyor Preop. son plazmaferezden sonra IVIG 0,5 gr/kg Tyden 21 hastaya bu protokol ile transplantasyon gerçekleştirdi 4 yıllık takip sonuçları çok iyi Önemli yan etki yok Başlangıç titre >1:128 dışlanmış Avrupada, Almanya ve Đsveç şimdi 100 den fazla hastaya bu protokolü uygulamış durumda
Genberg et al, Transplantation, 2007
Sonuçlar ABO-I nakiller için çok iyi
ABD Deneyimi-John Hopkins Transplant öncesi 4-5 kez plazmaferez uygulaması ile Anti-A, Anti-B titresini düşürmek (<1:16), postoperatif 1-3-5. günlerde yine plazmaferez Her seansta 100 mg/kg CMV hiperimmünglobülin uygulamakta Rituximab 375 mg/m2 pretransplant Daklizumab indüksiyonu Tac + Pred + MMF ile immünsupresyon 2005 ve sonrasında splenektomisiz ve anti-cd20 uygulamadan ABO-I renal tx uygulaması başlanmış
ABO uyumsuz böbrek nakli %52 A kan grubundan 0 kan grubuna %20 B kan grubundan 0 kan grubuna %10 B kan grubundan A kan grubuna %7.5 A kan grubundan B kan grubuna %5 AB kan grubundan 0 kan grubuna Kidney Paired Donation Eşleştirilmiş böbrek nakli %5 AB kan grubundan A kan grubuna Schwartz et al. Transplantation 2006
Kidney Paired Donation:Eşleştirilmiş böbrek nakli?? Verici Alıcı Verici Alıcı A B 0 A B A A 0
Maliyet Analizi
Maliyet-Türkiye Şayet Tyden Protokolü uygulanacak ise Ortalama 7 immunoadsorbtion: 7x 3700 Euro=25.900 25.900Eurox2.0=51.800YTL Rituximab 500 mg= 2600 YTL IVIg(0.5mg/kg)=40gr=6000YTL Bir hasta için toplam 60.400 TL ek maliyet söz konusu olacaktır. SGK BUT a göre her bir nakil için tüm (ATG dahil) uygulamalar dahil olmak üzere 34.000 TL ödeme yapmakta.
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Transplantasyon Ünitesi ABO Uyumsuz Böbrek Transplantasyonu Uygulaması -30. gün MMF -7. gün Tacrolimus (0.1 mg/kg/gün) Prednisolon (20 mg/gün) Rituximab 200 mg/m2 0 (Tx gün) IL2RB Prednisolon 500 mg/gün 3 gün DFPP (Hedef 1/16 ve altında Anti A-B titresi Bazal Anti-A veya Anti-B 1/128 ve altındaki alıcılar
Olgu 1 12 Y, Kız, Kronik Tubulointerstisyel Nefrit 3 yıldır Haftada 3 gün HD 0Rh(+), Anti A titresi 1/128 Baba A Rh(+), (A1) Pretransplant 4 seans DFPP Tx anında antikor titresi 1/8 Postop DFPP ihtiyacı olmadı Halen postoperatif 15. ay Kreatinin 0.8 mg/dl Đnfeksiyon saptanmadı Maliyet 1350 Euro x 4 seans DFPP 1600 TL rituximab 4500 TL IL2RB Total 16.500 TL
Olgu 2 7 Y, Kız, Kronik Tubulointerstisyel Nefrit 2 yıldır Haftada 3 gün HD 0Rh(+), Anti A titresi 1/32 Anne A Rh(+), (A1) Pretransplant 2 seans DFPP Tx anında antikor titresi 1/4 Postop DFPP ihtiyacı olmadı Halen postoperatif 12. ay Postoperatif 3. ayda ACR pulse steroide kısmi cevap Kreatinin 1.5 mg/dl
Sonuç Olarak ABO-uyumsuz böbrek nakli erken ve uzun dönem sonuçları kabul edilebilir sınırlardadır Halen En başarılı En pratik En ucuz protokol arayışları devam etmektedir Ülkemiz Đçin Japonya Protokolü Uygun Gözükmektedir Her transplant merkezinin bu uygulamayı yapması beklenmez ABO uyumsuz böbrek nakli, nakil sayısına %10-20 ek katkı sağlayabilir
4.5.2. Organ, Doku ve Kök Hücre Nakli Tedavileri 4.5.2.A- Organ nakli (6)Herhangi bir diyaliz yöntemiyle tedavisinin mümkün olmadığı (damar yolu girişi olmayan, periton diyalizi uygulanamayan vb.) Kurumla sözleşmeli üçüncü basamak sağlık kurumları sağlık kurulu raporu ile belgelenen hastalar hariç olmak üzere, ABO kan grubu uyumsuz böbrek nakline ilişkin giderler kurumca karşılanmaz. ABO uyumsuz böbrek nakli yapılacak hastalara uygulanacak aferez işlemi ve bu işlemde kullanılacak tıbbi malzeme bedelleri ayrıca faturalandırılamaz. Pratik Olarak Kimseye ABO Uyumsuz Böbrek Nakli Yapılamaz!!
Görelilik Kuramı ABO uyumsuz böbrek nakli yapılması planlanan hastaların relatif riski nasıl algılanmalı - Sağlıklı populasyon - Kronik Diyaliz Hastaları - ABO uyumlu böbrek nakli - 2. böbrek nakline aday yüksek risk sensitize hastalar