Yrd. Doç. Dr. Necmettin PENBEGÜL

Normal hücreler Olası atrofik hücreler Prostatik intraepitelyal neoplazi(pin) Lokal kanser Metastatik kanser

Prostat kanserinin insidansı yaşla birlikte artmaktadır. Latent prostat kanseri sıklıkla otopsi çalışmalarında tespit edilir Semptomatik hale gelen klinik prostat kanseri morbidite ve mortalite nedeni olmaktadır. Hastaların büyük çoğunluğu prostat kanserinden ölmek yerine prostat kanseri ile birlikte ölür.

Her yıl avrupada 2.6 milyon yeni hasta olduğu tahmin edilmekte. Avrupada tüm erkek kanserlerinde %11 lik dilime sahip Kanserden ölümlerin %9 undan sorumlu

In Europe, PCa is the most common solid neoplasm, with an incidence rate of 214 cases per 1000 men, outnumbering lung and colorectal cancer

Prostat ca, erkeklerde en sık teşhis edilen kanserdir. insidansı 1995 den beri yıllık %1,7 artış gösterirken, mortalite her yıl için yaklaşık %4 azalmaya devam etmektedir. 50 yaşındaki bir erkeğin yaşamı boyunca latent Prostat ca ya (otopsi kanseri) yakalanma riski % 40, manifest Prostat ca (klinik belirti veren) teşhis edilme riski % 9,5 bu kanserden ölme riski ise % 2,9 olarak hesaplanmaktadır. Prostat kanserlerinin büyük çoğunluğu selim ve yavaş seyirli yaklaşık % 20 si klinik olarak tespit edilebilmekte % 6 sı ölümcül

Yaşlı nüfus artışı Daha sık TUR-P Psa testi kullanımı

İzmir; (9.1/100000) Akciğer Mesane Malign melanom dışı deri kanseri Larinks kanseri Pca.

Pek açık değil En önemlileri Yaş (%1 i <50 yaş) (%75 i 65 yaş üstü) Heredite: 1. derece akraba riski en az 2 kat artırır Irk: Siyah>Beyaz>Sarı

Egzojen faktörler: Coğrafik özellikler ;ABD ve kuzey avrupada insidans yüksek, güney doğu asyada düşük. Ancak japon Havaiye yerleşirse risk artmakta, californiyaya giderse risk dahada artmakta. Beslenme Özellikle yüksek hayvansal yağlı beslenme, kırmızı et,süt, kalsiyum Diğerleri düşük E vitamini, selenyum, güneş ışığına az maruziyet. Sigara, alkol

AİLESEL PCa %10-20 sinde öykü (+) Risk 2-11 kat Daha erken yaşta Görülme yaşı <60 ise risk

PSA ile beraber PRM

Prostat kanserinin tanısında temel tanı araçları PRM PSA TRUS (Transrektal ultrasonografidir ) Tanı operatif olarak (turp) biyopsi ile alınan prostat dokusunda adenokarsinoma varlığı ile

Yaşam beklentisi >10 yıl PRM 50 yaşından sonra her yıl PSA Ailesinde risk (+) olanlar!!!! ÖNERİLİR! İlk test 40 yaşında, normalse; 45 yaşından sonra her yıl

Prostat kanserlerinin büyük çoğunluğu periferal zon yerleşimlidir ve 0.2 ml den büyük hacimli ise PRM ile tespit edilebilir.

PSA kallikrein yapılı bir serin proteazdır ve prostatik epitelyal hücrelerden salınır. Pratik olarak bakıldığında organ spesifik olmakla beraber kanser spesifik değildir ve BPH, prostatit gibi bazı benign durumlarda da serum seviyeleri artabilir. Malign hücrelerde daha az üretilmesine karşın kana fazla geçiş

TRUS un PCa tanısında 2 önemli rolü vardır. 1. Malignite şüpheli lezyonları tespit etmek 2. Prostat biyopsisinin etkinliğini artırmak TRUS da klasik PCa görüntüsü periferal zonda hipoekoik bir nodüldür. Ancak bütün hastalarda görülmeyebilir. Çoğu kanser izoekoiktir ve ancak biopsi ile tespit edilebilir.

TRUS-PROSTAT BİYOPSİSİ

Ultrasound-eşliğinde transrektal 18G core biyopsi histolojik materyal elde etmek için standart yöntemdir. Yüksek PSA seviyesi olan ve palpabl nodülü olan hastalarda lezyonda biyopsi yapılabilir. Biyopsi alınan kor sayısı azaldıkça kanser yakalama oranları da azalmaktadır.

6-12 kadranda biyopsi. Elde edilen biyopsi materyalleri, PCa nin en sık yerleşim yeri olan periferal zonun posterolateral yüzünden alınır. Tekrarlayan biyopsiler İlk biyopsi negatifse (ikinci biopsi %10-35) High-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) veya atypical small acinar proliferasyon (ASAP) varlığında ( %50-100 konkomitant kanser) Günümüzde rebiyopsi gerekliliğini ortadan kaldıracak bir primer biyopsi yöntemi bulunmamaktadır.

TRUS-PROSTAT BİYOPSİSİ

Şekil 3: TRUS ile transizyonel (TZ) ve perifereik (PZ) zonların görünümü

Kanseröz prostat dokusu varlığını tanımlar Agresifite, gelişme hızı ve yayılma derecesi hakkında bilgi verir Prostat kanseri 5 grade e ayrılır Gleason Skorunun Hesabı: en az 2, en fazla 10

Gleason skor 2-4-iyi diferansiye Gleason skor 5-6-orta diferansiye Gleason skor 8-10-kötü diferansiye Gleason skor 7 bazılarınca orta diferansiye, bazı otörlerce ise kötü diferansiye kabul edilmektedir. Hastaları prognostik gruplara ayırırken primer Gleason grade i çok önem taşımaktadır. Bu durum özellikle Gleason skoru 7 olanlarda önemlidir ve Gleason skoru 4+3 olanların prognozu 3+4 olanlara göre daha kötü olma eğilimindedir.

Primer olarak PCa nin yayılımının değerlendirilmesi PRM, PSA seviyeleri ve kemik sintigrafisi ile yapılır. BT/MRI ve akciğer filmi yardımcı tekniklerdir ve spesifik durumlarda değerlendirilir.

TNM Klasifikasyon Sistemi (T) TX T0 T1 T1a T1b T1c T2 T2a T2b T2c Primer tümörün değerlendirilememesi Primer tümöre ait bulgu yok Klinik olarak tespit edilemeyen tümör (palpe edilemeyen ve görüntülenemeyen) Tümörün, TUR ile rezeke edilen materyalin %5'inden daha azında bulunması Tümörün, TUR ile rezeke edilen materyalin %5'inden daha fazlasında bulunması Serum PSA yüksekliğine bağlı TRUS-biyopsi ile tespit edilen tümör Palpe edilen ve prostata sınırlı tümör Bir prostat lobunun %50sinden azını tutan tümör Bir prostat lobunun %50sinden fazlasını tutan tümör Her iki prostat lobunu tutan tümör Lokalize hastalık (Organa sınırlı prostat kanseri)

T3 T3a T3b T3c Tümörün prostatik kapsül dışına yayılımı ve/veya seminal vezikül Tek taraflı ekstrakapsüler yayılım İki taraflı ekstrakapsüler yayılım Veziküla-seminalis invazyonu T4 T4a T4b Tümörün veziküla-seminalis dışında diğer komşu yapılara invazyonu veya fiksasyonu Mesane boynu, eksternal sfinkter ve/veya rektum invazyonu Levator adaleleri ve/veya pelvik duvara fiksasyon Lokal olarak ilerlemiş hastalık

TNM Klasifikasyon Sistemi (N) NX Rejyonal lenf nodu(ln) nın değerlendirilememesi N0 Rejyonal LN metastazı yok N Rejyonal LN tutulmuş N1 Tek LN tutulmuş, 2cm N2 2-5cm çapında tek veya multipl LN N3 5cm> LN metastazı TNM Klasifikasyon Sistemi (M) MX Uzak yayılımın değerlendirilememesi M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var M1a Nonrejyonal LN tutulumu M1b Kemik metastazı M1c Diğer uzak organların tutulumu

Kapsüler penetrasyon Vezikülo-seminalis invazyonu

Lenf nodu Hipogastrik,obturator,ekst. İliac, sakra Kemik %90 osteoblastik Lomber vert., pelvik kemikler,torasik vert., Akciğer Mesane Karaciğer Surrenal

PCa nin intrakapsüler (T1-T2) veya ekstrakapsüler (T3-T4) oluşu lokal tümör evresinin belirlenmesinde ve tedavinin planlanmasında ilk basamaktır. DRM faydalı olmasına rağmen sıklıkla tümör yayılımını gözden kaçırır. Serum PSA seviyesi, Gleason skoru ve klinik T evresinin beraber değerlendirilmesinin final patalojik evrenin belirlenmesinde daha faydalı olduğu kanıtlanmıştır. TRUS de ekstrakapsüler invazyon işaretleri Düzensizlik Bulging MRI lokal ilerlemiş hastalığın tanımlanması için en uygun noninvaziv metod olarak gözükmektedir.

Yüksek PSA değerleri, evre T2b-T3 hastalık, tümör diferansiasyonun az oluşu ve perinöral invazyon artmış nodal metastaz olasılığı ile birliktedir. Evre T2 veya daha aşağı evreli hastalar, PSA < 20 ng/ml ve Gleason skoru < 6 dan küçük olan hastalarda 10% dan az nodal metastaz olasılığı vardır. Nodal evreleme ancak operatif lenfadenektomi ile tespit edilebilir.

İskelet sistemi metastazları en iyi kemik sintigrafisi ile belirlenir. Asemptomatik hastalarda, serum PSA seviyesi <20 ng/ml orta derece diferansiye tümörlerde endike değildir.

İzlem Cerrahi Tedavi Radyoterapi Brakiterapi Hormonal Tedavi Sistemik kemoterapi

T1a, iyi ve orta diferansiye tümörler ve < 10 yıl yaşam beklentisi olan hastalarda standart tedavi yaklaşımıdır. > 10 yıl yaşam beklentisi olan hastalarda TRUS-Bx ve yeniden evreleme önerilmektedir. T1b-T2b, iyi ve orta diferansiye tümörler ve < 10 yıl yaşam beklentisi olan asemptomatik hastalar ve tedavi ilişkili komplikasyonları kabul etmeyen hastalara önerilebilir.

Lokalize hastalığı olan ve 10 yıldan fazla yaşam beklentisi olan hastalarda radikal prostatektominin amacı hastalığın eradikasyonudur. Radikal prostatektomi için belirli bir yaş sınırı yoktur ve tek başına yaşa bağlı olarak prosedürün uygulanmasında kaçınılmamalıdır. Buna rağmen komorbidite 70 yaş üstü hastalarda ölüm riskini artırmaktadır.

T1a-T1b Evre T1a-T1b hastalığı olan ve 15 yıldan uzun yaşam süresi beklenen hastalarda, hastalığın progresyonu kaçınılmazdır ve bu hastalara radikal prostatektomi önerilir. TUR-P sonrası rezidü doku hemen hemen kalmamişsa radikal prostatektomi çok zor yapılır ve bu hastalarda radyoterapi değerli bir alternatif tedavi yöntemidir. T1c Evre T1c PCa leri radikal prostatektomi uygulanan populasyonun en önemli kısmini oluşturmaktadır.

T2 Radikal prostatektomi yaşam beklentisi 10 yıldan fazla olan T2 PCa lerde önerilen standart tedavi yaklaşımıdır. Genç hastalarda komorbidite yoksa, cerrahi en uygun seçenektir. Ancak yaşlı hastalarda veya belirgin komorbiditesi olan hastalarda radyoterapi en iyi tedavi seçeneğidir.

T3 T3 PCa in cerrahi tedavi klasik olarak önerilmez. pozitif cerrahi sınır, lenf nodu tutulumu uzak organ relapsları Hormonal tedavi ve radyoterapi kombinasyonu bu hastalarda popularite kazanmaktadır.

Cerrahi ile kıyaslandığında benzer uzun dönem survi sonuçları vermekte. Ayrıca en az cerrahi tedavi kadar iyi yaşam kalitesi sağlamakta. Üç boyutlu konformal radyoterapi (3D-CRT) Transperineal brakiterapi İntensity modulated radiotherapy (IMRT)

T1a-T2a, N0, M0, Gleason skor < 6 and PSA < 10 ng/ml (düşük riskli grup) 70-72 Gy önerilen radyoterapi dozudur. T2b veya PSA 10-20ng/mL, veya Gleason skor 7 (orta riskli grup) 76-81 Gy e doz artırılarak yapılan birçok çalışma 5 yıllık biyokimyasal nüks olmaksızın survide belirgin etki göstemiştir. Günlük pratikte belirli bir konsensus olmamasına rağmen, 78 Gy iyi sonuçlar vermektedir.

T2c, veya Gleason skor > 7 veya PSA > 20 ng/ml (yüksek riskli grup) Doz artırılarak eksternal irradiasyon 5 yıllık biyokimsayasal nüksüz surviyi olumlu etkilemektedir ancak pelvis dışı relapsları önleyememektedir. Çeşitli çalışmalar doz artırılması ile adjuvan hormonal terapiyi çalışmışlar 4.5 yıllık takipte 3D-CRT ile hormonal tedavi kombinasyonunun survide belirgin artış sağladığını ve kanser spesifik mortalitede azalma meydana geldiğini göstermişlerdir.

Brakiterapi tümörün içine veya yakınma yerleştirilen radyoaktif kaynaklarla uygulanan bir RT yöntemidir. endikasyonları; Evre T1-T2a, Gleason skoru 2-6 PSA<10ng/ml olmasıdır Günümüzde lokalize prostat kanserlerinde seçilmiş hastalarda kullanım alanı bulmaya başlamıştır. Geçici implantasyonda radyoizotop olarak sıklıkla iridyum 192, kalıcı implantasyonda başlangıçta altın 198 kullanıldıysa da günümüzde en çok iyod 125 ve palladyum 103 tercih edilmektedir.

Brakiterapinin avantajları; Prostata daha yüksek doz radyasyonu güvenli şekilde verebilmek Ayaktan tedavi olanağı Akut morbiditenin daha az olması Potensin daha iyi korunması Mutlak kontrendikasyonlar Yaşam beklentisinin kısa olması (5 yıldan az) Geçirilmiş prostat cerrahisine bağlı belirgin defekt Sistemikyayılım Rölatif kontrendikasyonlar Büyük median lob Geçirilmiş pelvik radyoterapi İnfravezikal obstrüksiyon Büyük prostat (60 gramdan büyük) Ekstraprostatik yayılım

Pca; hormona duyarlı bir tümördür. Ortamdaki androjenlerin kaldırılması ile hormonal rezistans gelişinceye kadar bu hastalığın kontrol altına alındığı tespit edilmiştir. İlerlemiş prostat kanserinin primer tedavisi standart olarak androjen supresyonunun yapılmasıdır İlerlemiş PCa de, HT progresyonu geçiktirir, komplikasyonları azaltır, semptomları düzenler, ancak surviyi uzatmaz.

1. Prm. Androjen üreten organların cerrahi olarak çıkarılması 2. Hipotalamus-hipofiz-gonadal aksa müdahale ile androjen üretiminin durdurulması. 3. Antagonist etki ile androjenlerin reseptörlerine bağlanmasının engellenmesi.

Androjen kaynakl arının ablasyonu Androjen yapımının inhibisyonu Antiandrojenler LHRH veya LH inhibisyonu Orişektomi Ketoconazole Aminoglutethimide steroidal nonsteroidal östrogenler LHRH analogları LHRH antagonistleri Cyproterone acetat e Bicalutamide Fluthamide Nilutamide DES Goserelin Leuprolide Triptorelin Abarelix

İlerlemiş yada metastatik prostat kanseri, Lokalize ve lokal ileri evre prostat kanserinde yaşam süresi ile ilgili avantajları sayesinde erken hormonoterapi tercih edilen bir tedavi şeklidir. Yüksek riskli lokalize prostat kanserli hastalıkta HT tedavi seçeneği olarak gösterilebilir

Evr e Tedavi Yorum T1a Aktif Bekleme İyi ve orta diferansiye tümörler ve < 10 yıl yaşam beklentisi olan hastalarda standart tedavi > 10 yıl yaşam beklentisi olan hastalarda TRUS-Bx ve yeniden evrelemeönerilmekte Radikal Prostatektomi Radyoterapi Hormonal Tedavi Uzun yaşam beklentisi olan genç hastalarda tercihen, özellikle az diferansiye tümörler Uzun yaşam beklentisi olan genç hastalarda tercihen, özellikle az diferansiye tümörler. TUR-P sonrası yüksek komlikasyon oranları Seçenek değil Kombination Seçenek değil

Evr e T1b - T2b Tedavi Aktif Bekleme Radikal Prostatektomi Radyoterapi Hormonal Tedavi Yorum İyi ve orta diferansiye tümörler ve < 10 yıl yaşam beklentisi olan hastalar ve tedavi ilişkili komplikasyonları kabul etmeyen hastalar Yaşam beklentisi > 10 yıl, ve tedavi ile ilişkili komlikasyonları kabul eden hastalarda standart tedavi seçeneğidir. Yaşam beklentisi > 10 yıl, ve tedavi ile ilişkili komlikasyonları kabul eden hastalar, cerrahi kontendike olan hastalar Küratif tedavi için uygun olmayan, semptomatik hastalarda palyasyonu sağlamak için Kombination Neoadjuvant hormonal therapy (NHT) + radical prostatectomy: kanıtlanmış faydası yok(grade A recommendation) NHT + radiotherapy: surviye kanıtlanmış faydası yok (grade B recommendation). Hormonal (3 yıl) + radiotherapy: az diferansiye tümörlerde radyoterapiden daha iyi

Evr e T3- T4 Tedavi Aktif Bekleme Yorum İyi-orta diferansiye tümörler, asemptomatik T3 hasta, beklenen yaşam süresi < 10 yıl tedavi seçeneği olabilir Radikal Prostatektom i Radyoterapi Hormonal Tedavi T3 hastalığı olan seçilmiş hastalarda ve beklenen yaşam süresi > 10 yıl tedavi seçeneği olabilir. T3 hastalığı olan ve beklenen yaşam süresi > 5-10 yıl olan hastalar. > 70 Gy üzeri doz faydalı gibi görünmekte. Eğer bu mümkün değilse hormonal tedavi ile kombinasyon önerilir. Semptomatik hastalar, yaygın T3-T4 hastalık, yüksek PSA seviyesi(> 25 ng/ml) Kombination Radyoterapi + hormonal tedavi sadece radyoterapiden iyi gibi gözükmekte NHT + radikal prostatektomi: kanıtlanan faydası yok

Küratif tedaviler Radikal prostatektomi veya radyoterapi Asemptomatik hastalarda, hastalık spesifik anamnez, serum PSA ölçümü ve PRM takiplerde rutin olarak uygulanması önerilen testlerdir. Takipler tedavi sonrası 3, 6 ve 12 nci aylarda sonrasında 3 yıl için 6 ayda bir, sonrasında yıllık olarak önerilmektedir.

PSA progresyon tanımlaması Radikal prostatektomi ve radyoterapi sonrası farklılık gösterir. Başarılı bir radikal prostatektomi sonrası PSA 3 hafta sonra nadir seviyeye düşer. Radikal prostatektomi sonrası ard arda 2 ölçümde 0.2 ng/ml veya daha üstü değer rekürren kanseri tanımlar. Radyoterapi sonrası, ard arda 3 ölçümde yükselme olarak tanımlanır.

PSA seviyesinde hızlı yükseliş uzak metastazı düşündürürken, geç ve yavaş yükseliş lokal hastalık nüksünü düşündürür. Radyoterapi sonrası PSA seviyeleri daha yavaş düşüş gösterir. PSA nın 1 ng/ml nin altına inmesi en az 3-5 yıl içerisinde gerçekleşir. PSA doubling time kısa ise uzak metastaz uzun ise lokal nüks düşünülmelidir.

Amaç iskelet sistemi metastazlarını belirlenmesidir. Asemptomatik hastalarda rutin uygulama önerilmemektedir. PSA seviyesi yükselen hastalarda ve bulgular tedaviyi değiştirecekse uygulanabilir. İskelet sistemi ile ilgili semptomları olan hastalarda, PSA nadir seviyede dahi olsa (PSA nadir de olsa metastatik hastalık görülebilir) önerilmektedir.