.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastal klar Sempozyum Dizisi No: 28 Ocak 2002; s. 37-42 Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Karaci er Hastal klar nda laç Kullan m ve laçlar n Hepatotoksik Etkileri Doç. Dr. Öner Süzer Karaci er, ilaç klirensini art rmak için en efektif çal flan bölgedir. Özellikle lipofilik ilaçlar n hidrofilik moleküllere dönüfltürülmesi ilaçlar n, özellikle böbrek klirensini önemli ölçüde artt r r. laçlar n karaci erde metabolize olmas afla daki faktörlere ba l d r: Karaci erin perfüzyonu (kardiyak output, portosistemik flantlar), ntrahepatik flantlar ntakt hepatosit say s Hepatosit enzim kontenti Hepatosit membran lipid kontenti Proteinlere ba lanma Hepatosit say s n n azalmas flu flekillerde saptanabilir: Serolojik testlerle aminopirinin ekstraksiyonunun azald n n gösterilmesiyle; Karaci er biyopsilerinde saptanan hepatosit oran na göre; Özellikle çocuklarda indosiyanin yeflilinin hepatik klirensinin ölçülmesiyle. ENZ M YAPISINDAK DE fi KL KLER Sirozda ve kolestatik karaci er hastal klar nda intakt hepatosit bafl na düflen CYP1A2, CYP2E1 gibi sitokrom P450 enzim miktarlar n n düflük oldu u gösterilmifltir. Nonkolestatik sirozda CYP3A seviyeleri düfler. laçlar n enzimleri inhibe etmeleri veya indüklemeleri sonucunda da karaci er enzim yap s de iflebilir. 37
Öner Süzer Faz 2 enzimleri karaci er hastal klar na daha fazla dayan kl oldu u do ru de ildir, morfinin glukronidasyonu a r karaci er hastal klar nda dahi bozulmaz, ancak hepatosit bafl na düflen sulfotransferaz, asetiltransferaz, glutatyon transferaz, tiyometiltransferaz aktiviteleri kronik karaci er hastal klar nda azal r. Üstelik karaci er hastal klar nda üridil glukroniltransferaz (UGT) gibi baz enzimlere karfl antikorlar gösterilmifltir. MEMBRAN L P DLER NDEK DE fi KL KLER Sirozda hepatosit membran yap s nda ve membrana ba l enzimlerin fonksiyonlar nda de ifliklikler olur. Bu de ifliklikler sadece karaci er dokusuna özgü de ildir ve kalpte oluflabilecek de ifliklikler reseptör aktivitesinde bozulmalara, böbrek dokusunda oluflabilecek de ifliklikler sodyum retansiyonuna yol açabilir. Ayn flekilde sirozda eritrosit membranlar nda da de ifliklikler saptanm flt r. PROTE NLERE BA LANMADA DE fi KL KLER laçlar n karaci erde klirensi serbest formlar na ba l d r. leri karaci er hastal klar nda albumine ba lanan ilaçlar n serbest konsantrasyonlar artar. Bu durum özellikle çok lipofilik ve asidik ilaçlarda belirgindir. Bir akut faz reaktan olan asidik a1 glikoproteine ba lanan bazik ilaçlar n serbest konsantrasyonlar, karaci er hastal n n fliddetine ve akut infeksiyonlar gibi komplikasyonlara ba l olarak artabilir veya azalabilir. TOTAL KARAC ER AKIMINDAK DE fi KL KLER Karaci er hastal klar n n erken döneminde hiperdinamik dolafl m sendromuna ba l olarak karaci er kan ak m artar. Geç dönemlerde ise portal perfüzyon belirgin derecede düfler. Bu flekilde ekstraksiyonu karaci er kan ak m - na ba l olan ilaçlar n biyoyararlan mlar artar. PORTOS STEM K fiantlar Bu flantlar n varl izotop çal flmalar yla saptanabilir. Ayr ca serum safra asidi seviyeleri de portosistemik flantlarla koreledir. S NÜZO DAL KAP LAR ZASYON Sinüzoidal kapilarizasyon endotel hücreleri ile Disse bofllu u aras nda oluflan membran benzeri yap lard r. Alkole ba l karaci er hastal klar nda bu durumun progresif olarak geliflti i ve sonuçta hepatositlerle intravasküler yatak aras nda bir bariyer oluflturdu u gösterilmifltir. FARMAKOK NET K DE fi KL KLER Kronik karaci er hastal klar nda baz ilaçlar n farmakokinetik özelliklerinde belirgin de ifliklikler olur. Bu durum özellikle ilk geçifl etkisinin azalmas y- 38
Karaci er Hastal klar nda laç Kullan m ve laçlar n Hepatotoksik Etkileri la belirginleflir ve ilaçlar n yükleme ve idame dozlar nda ayarlama yapmay gerektirir. Midazolam ve triazolam gibi benzodiazepinlerin ve morfinin hepatik ekstraksiyonu yüksektir ve enterik yollarla uygulanmalar durumunda sedatif etkileri artar. Klirensleri enzimlere ba l ilaçlarda oluflabilecek farmakokinetik de ifliklikleri tahmin etmek daha zordur. Pek çok ilaç CYP3A sistemi ile metabolize oldu undan nonkolestatik sirozda esas olarak bu yolla metabolize olan ilaçlar n metabolizmalar n n etkilenmeleri sonucu farmakokinetik de ifliklikler olur. laç metabolizmas n n azalmas etkinin artmas na ve etki süresinin uzamas na sebep olabilece i gibi enalapril, spirapril gibi ACE inhibitörleri ve famsiklovir gibi önilaçlar n kullan m nda ilaçlar aktif formlar na dönüflemeyerek etkinlikleri azal r. FARMAKOD NAM K DE fi KL KLER Sirozda vazokonstriktörler, diüretikler ve sedatifler dahil olmak üzere pek çok ilac n farmakodinamisi de iflir. Anjiotensin II, a ve b-agonistler ve endotelin portal hipertansiyonun fizyopatolojisini anlamam z için bize ipuçlar verir ancak bunlara karfl cevaplar n azalmas önemli klinik problemler oluflturmaz. Ancak diüretiklere karfl cevaplar n azalmas önemli sonuçlara yol açabilir. Sirozlu hastalarda, özellikle asit varl nda furosemid ve torsemid gibi loop diüretiklerine karfl cevaplar azal r. Torsemide karfl cevaplar n azalmas nda ilac n farmakokineti indeki de ifliklikler de etken oldu undan artan dozlarda asit tedavisinde furusemide göre daha baflar l sonuçlar al nabilir. Karaci er hastal olanlarda sedatifler de dikkatle kullan lmal d r. Özellikle benzodiazepinler hepatik ensefalopatiye yol açabilir. Bunun aksine benzodiazepin antagonistleri hepatik ensefalopati tedavisinde kullan l rlar. Karaci er Hastal na Ba l Fakmakokinetik-Farmakodinamik De iflikliklerin Öngörülmesi Transaminaz ölçümü gibi "karaci er fonksiyon testleri" bize belli bir ilac n farmakokineti inin de iflebilece i konusunda bize yard mc olmazlar. Bu konuda yap lan ilk giriflimlerde antipirin gibi maddelerle dinamik ve kantitatif fonksiyon testleri yap lmaya bafllanm flt r. Ancak antipirinin farkl metabolik yollar sonucu çok say da metabolite sahip olmas baflka maddelerin bu amaçla kullan lmas için araflt r lmas n gerektirmifltir. Ancak, hiçbir model tüm ilaçlara karfl karaci er davran fl n n öngörülebilmesinde tam olarak baflar l olmam flt r. Sitokrom P450 sisteminin izoenzimlerinin belirlenmesi ve bu enzimlerle metabolize olan ilaçlar n saptanmas sonucu bu konuda ilaçlara spesifik testlerin yap labilmesine olanak sa lam flt r. Örne in eritromisin CYP3A yolunu kullan r. Eritromisin soluk testi bize ayn izoenzimi kullanarak metabolize olan siklosporinin metabolizma h z hakk nda fikir verir. 39
Öner Süzer Karaci er perfüzyonu indosiyanin yeflili klirens testi ile belirlenebilir. Ancak, bu test karaci er taraf ndan h zla metabolize edilen bilefliklerin klirensi konusunda fikir vermez. Bu test daha çok hepatoselüler kanserli hastalarda ameliyata karar vermek için kullan l r. Serum safra asidi seviyeleri ve sorbitol klirensi portosistemik flant n indikatörleridir. Ne yaz k ki bu konuda edindi imiz deneyimlerin hiçbirisi bize kronik karaci er hastalar nda doz ayarlamam z konusunda bize çok fazla yard mc olmaz. KARAC ER HASTALARINDA LAÇLARA BA LI DAHA FAZLA YAN ETK OLUfiMASI Karaci er hastalar ndaki farmakokinetik ve farmakodinamik de ifliklikler hastalar ilaçlar n yan etkilerine karfl daha fazla duyarl k lar. laç firmalar n n prospektüslerinde hepatotoksik olabilecek ilaçlar n karaci er hastalar nda dikkatle kullan lmas yolunda uyar lar birkaç istisna d fl nda do ru de ildir. Asl nda hepatotoksik etkiler karaci er hastalar nda daha s k görülmez, ancak bu hastalarda hepatotoksisite oluflursa karaci er fonksiyonel rezervi zaten s - n rl oldu u için karaci er yetmezli i tablosu daha çabuk geliflebilir. Parasetamol bu durumun istisnas d r. Özellikle alkol ba ml s karaci er hastalar nda parasetamol kullan m terapötik dozlarda bile fliddetli hatta öldürücü karaci- er hasar na yolaçabilir. Bu durumun iki temel nedeni vard r: 1. Alkol kullan m ve karaci er hasar na ba l glutatyon depolar n n azalmas ; 2. Alkolün CYP2E1 enzimini stimüle etmesi sonucu toksik metabolit oluflumunun artmas. Kronik karaci er hastalar nda ilaçlar n birikmesi sonucunda perfloksasin kullanan hastalarda nöbet geçirme insidans artar. Benzer bir mekanizmayla β-laktam antibiyotikler daha fazla nötropeni olufltururlar. Karaci er hastalar nda böbrek fonksiyonlar da s kl kla etkilenmifltir. Bu nedenle nefrotoksik ilaçlara ba l yan etkilerin artmas sürpriz de ildir. Özellikle nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar ve aminoglikozitler risk oluflturur. Sirotik hastalarda böbrek perfüzyonun idamesi prostaglandinlere ba l d r. Siklooksijenaz inhibisyonu renal perfüzyonu ve fonksiyonu hemen azalt r. Bu durum özellikle asidi olan ve diüretik kullanan hastalarda çok belirgin hale gelir. Aminoglikozitler özellikle obstruktif sar l kl hastalarda daha fazla nefrotoksiktir. Serum bilirubin seviyelerinin izlenmesi bu tehlikeli yan etkiyi öngörebilmemize yard mc olur. LAÇLARA BA LI KARAC ER HASTALI I Karaci er yabanc maddelerle karfl laflan öncü organ oldu u için ksenobiyotiklerin oluflturabilece i hasarlara maruz kalabilir. Gelifltirilme aflamas nda belli bir ilaç aday n n hepatotoksik etkilerinin ortaya ç kmas ilac n ruhsat alabilmesini son derece zorlaflt r r. Piyasada bulunan ilaçlar n benzerlerini gelifltirmeye çal flan ilaç firmalar e er mevcut ilaçlarda hepatotoksik potansiyel 40
Karaci er Hastal klar nda laç Kullan m ve laçlar n Hepatotoksik Etkileri varsa bu etkiye sahip olmayan türevler gelifltirmeye çal fl rlar. Ayn flekilde insanlar n çevreden maruz kalabilecekleri toksik ajanlar da zaman içinde ortadan kald r lm fllard r. Baz ajanlar n öngörülebilir hepatotoksik etkileri vard r ve belli bir dozun üstüne ç k ld nda insanlarda ve hayvanlarda hücre ölümü veya disfonksiyonuna yol açarlar. Bu ajanlara örnek olarak karbontetraklorür ve parasetamol verilebilir. Baflka bir grup ajan da idiosinkratik reaksiyonlara yol açar. Bunlar hastalar n sadece küçük bir k sm nda hepatotoksisite oluflturur. Bu grup ajanlar n oluflturdu u hasarlar genellikle doza ba ml de ildir ve 1-4 hafta sonra ortaya ç kar, bu reaksiyonlar baz türlere özgüdür ve baz türlerde görülmez. Dapsona ba l hepatotoksisitede atefl, döküntü, eozinofili, lenfositoz ve lenfadenopati gibi sistemik alerji belirtileri de gözlenir. Bu hastalarda karaci er biyopsisi yap l rsa karaci erde de eozinofilik ve/veya granülomatöz infiltrasyon ve nekroz gözlenir. Baz ilaçlara ba l karaci er hasar bir metabolik idiosinkraziye ba l d r. Bu durumda karaci er hasar do urabilen veya alerjik reaksiyona yol açabilen bir metabolit birikir. Bu reaksiyonlar tipik hipersensitivite reaksiyonlar n n oluflmas için tahmin edilen sürelerden daha geç ortaya ç karlar ve genellikle genetik aç klamalar vard r. Örne in fenitoinin oluflturdu u karaci er hasar, toksik bir metaboliti olan aren oksidin baz bireyler taraf ndan detoksifiye edilememesine ba l d r. Tablo 1 de karaci erde ilk geçifl etkisine maruz kalan ilaçlar n k smi listesi verilmifltir. Tablo 2 de enterohepatik dolafl ma giren ilaçlar görülmektedir. Tablo 1. Karaci erde ilk geçifl etkisine maruz kalan ilaçlar n k smi listesi Amitriptilin Beklometazon Flunisolid Gliseriltrinitrat mipramin Labetalol LidokainMeperidin Nortriptilin Oksprenolol Pentazosin Prazepam Propranolol Triamsinolon Tablo 2. Enterohepatik sirkülasyona giren ilaçlar n k smi listesi Digitoksin Fenitoin Fenolftalein Karbenoksolan Östrojenler Rifampisin Tiroksin 41
Öner Süzer Tablo 3 de karaci er klirensleri kan ak m yla s n rl ve h zla metabolize olan ilaçlar, Tablo 4 de de karaci er hasar oluflturma potansiyeli olan ilaçlar gösterilmifltir. Tablo 3. Karaci er klirensleri kan-ak m ile s n rl olan ve h zl metabolize edilen ilaçlar n k smi listesi Alprenolol Amitriptilin Desipramin mipramin zoniazid Klometiazol Labetalol Lidokain Meperidin Morfin Pentazosin Propoksifen Propranolol Verapamil Tablo 4. Karaci er hasar oluflturma potansiyeli olan ilaçlar n k smi listesi Aldoz redüktaz inhibitörleri Flusitozin H2 reseptör blokerleri Halotan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) zoniazid ( NH) K3 vitamini (menadion) Karbamazepin Ketokonazol Klofibrat MAO inhibitörleri 6-Merkaptopürin Metotreksat Niasin (vitamin B3) Nonsteroidal antinflamatuar ilaçlar Oral kontraseptifler Parasetamol Rifampisin Tetrasiklinler Troglitazon Valproik asit Zidovudin Tablo 5 de karaci er yetmezli inde dozaj ayarlamas gereken veya kontrendike olan ilaçlar bulunmaktad r. Tablo 5. Karaci er yetmezli inde dozaj ayarlamas gereken veya kontrendike olan ilaçlar n k smi listesi Amprenavir Benzodiazepinler Biguanidler Eritromisin Heparin ndinavir Klindamisin Kloramfenikol Laktat Metronidazol Rimantadin Teofilin Tolbutamid Varfarin Zaleplon 42