HbA1c Herkes İçin Kullanılabilir Mi? Doç.Dr. Abdullah TAŞLIPINAR GATA Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD Ankara

HbA1c Herkes İçin Kullanılabilir Mi? Doç.Dr. Abdullah TAŞLIPINAR GATA Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD Ankara

HbA1c nedir? Glikozillenmiş hemoglobin Normalde bir miktar glikoz hemoglobine bağlı bulunur Hiperglisemide daha fazla glikozillenme olmaktadır

Hemoglobin Yapısı Hb A nın posttranslasyonel modifikasyon ürünü Hemoglobin A (α2β2) A 1a, A 1b A 1c (glukoz)

HbA1c nin anlamı : APG + PPG Ölçümden önceki ortalama 3 aylık glisemi ile ilişkilidir. %50 son 1 ay, %30 ölçümden önceki 2. ay %20 önceki 3. aydaki glisemik değişiklikleri yansıtır. HbA1c arttıkça APG nin katkısı daha çoktur. Normale yakınsa PPG nin katkısı daha ön plandadır.

HbA1c - Glukoz ilişkisi

HbA1c düzeyi ile mikrovasküler komplikasyonların ilişkisi

100 hasta-yılı başına oran 100 hasta-yılı başına oran DCCT Diabetes Control and Complications Trial Retinopati riski ve HbA1c düzeyi Mikroalbüminüri riski ve HbA1c düzeyi 16 16 12 12 8 8 4 4 0 0 5 6 7 8 9 10 11 12 0 0 5 6 7 8 9 10 11 12 HbA1c (%) HbA1c (%) DCCT Research Group. Diabetes 1996;45:1289-98

Risk reduction (%) 1993-DCCT/EDIC: T1D de iyi glisemik kontrol mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonları azaltmıştır DCCT 1 (6.5 yıl) DCCT/EDIC 2 (17 yıl) MI, stroke veya KVO Retinopati Nöropati Nefropati KVO dan ölüm olay 0 10 20 30 40 42% 50 60 60% 54% 57% 70 76% 80 *. *P < 0.001; P = 0.02 1 DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977 986. 2 DCCT/EDIC. N Engl J Med 2005; 353:2643 2653.

Glisemi düzeyi arttıkça kardiyovasküler mortalite artar

Yaşa göre düzeltilmiş relatif risk EPIC-Norfolk study: KV olay veya ölüm riski HbA1c düzeyi ile ilişkilidir HbA 1c : 5.0 5.4% 5.5 5.9% 6.0 6.4% 6.5 6.9% 7.0% 8 Erkek Kadın 7 6 5 4 3 2 1 0 Koroner hst KV olaylar Tüm sebeplere bağlı ölüm Koroner hst KV olaylar Tüm sebeplere bağlı ölüm P 0.001 for linear trend across HbA 1c categories for all endpoints Khaw KT, et al. Ann Intern Med 2004; 141:413 420.

1998-UKPDS: T2D, intensif grupta mikrovasküler komplikasyonlarda azalma var, makrovasküler hastalıkta anlamlı azalma yok HbA1c de her %1 azalma Risk Azalması Diyabete bağlı ölümler 1% Mİ Mikrovasküler komplikasyon P=0.52 p<0.0001 UKPDS 35. BMJ 2000;321:405 12

HbA1c düzeyi oğrudan retrospektif glisemik kontrolü gösterdiğinden komplikasyonları öngörmede kritik bir belirteç rolünü üstlenmiştir.

Diyabetin ABC si A1c Blood Pressure Cholesterol

HbA1c, % DİYABETİK HASTANIN TAKİBİNDE MİHENK TAŞIDIR.

Vasküler komplikasyon oluşması (% hasta) Glisemik Kontrol ve Komplikasyonlar Modeli 25 20 Yoğun Glisemik Kontrol başlama (HbA1C < 6.5 %) A1C = 9 % 10 5 0 2 4 6 8 10 12 Diyabet tanı yılları Lebovitz 2008

Median HbA 1c (%) UKPDS 33: Yoğun tedavi HbA1c yi düşürür Intensive tedavi, median HbA 1c 7.0% Conventional tedavi, median HbA 1c 7.9% 9 8 7 6 0 0 3 6 9 Years from randomisation 12 15 Lancet 1998;352:837 53

Hasta (%) UKPDS 33: Yoğun tedavi hipoglisemi ile ilişkili Major Hipoglisemi Hipoglisemi epizodu 8 6 4 2 Intensif Konvansiyonel 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 0 0 3 6 9 12 Years from randomisation Lancet 1998;352:837 53

retinopatnin progresyonu (per 100 patient-years) ciddi hipoglisemi (per 100 patient-years) DCCT : Sıkı glisemik kontrol komplikasyonları azaltır, fakat ciddi hipoglisemiyi artırır! 10 120 8 100 6 80 4 60 2 40 0 5 6 7 8 9 10 11 20 HbA1c (%)

UKPDS 1998 ACCORD 2008 ADVANCE 2008 VADT 2008 Çalışma süresi 11 3.5 5 5.6 Hedef Diyabetli hastada Hba1c düşüklüğü İntensif ted AKŞ <108 mg/dl Standart ted AKS <270 mg/dl Ulasilan HbA1c% hipoglisemiyi öngördürebilir HbA1c < %6.0 HbA1c %6.5 HbA1c < %6.0 HbA1c %7-7.9 St HbA1c HbA1c %8-9 İntensif ted 7.0 6.4 6.4 6.9 Standart ted 7.9 7.5 7.0 8.5 HbA1c % değişim 0.9 1.1 0.6 1.6

Ciddi Hipoglisemik olay ACCORD, ADVANCE ve VADT çalışmalarında Hipoglisemi Per 100 patient years Adapted from 1. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72. 2. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59. 3. Duckworth W. N Engl J Med 2009;360:129-39.

Kalp Yetmezliği ve Diabetes Mellitus A1c düzeyi % Mortalite % < 6.4 6.4-7.1 7.1-7.8 7.8-9 > 9 25 23 17.7 22.5 23 p < 0.001

Glukoz ne kadar düşürülmeli? Mortalite/Morbidite riski HbA1c nin J eğirisi?? Glikoz düzeyi

Diyabette tedavi ve hedefler bireyselleştirilmelidir Klinik Komorbidite, Kronik komplikasyonlar, Yaş, Diyabet süresi, Ciddi, sık, hipoglisemi öyküsü Gebelik, adolesan.. Psikososyoekonomik durumu; Güvenlik Tedaviye bağlı advers olaylar Psikolojik ve kognitif durum Ekonomik durum Yaşam kalitesi

HbA1c %

Glisemik hedefler; TEMD 2015 Diyabet Kılavuzu Önerileri

HbA1c ile tedavi hedefleri HbA1c İntensif (<%6,5) Faktörler Az intensif (<%8) Motive, SMBG, uyumlu, eğitimli Yeterli Psikososyal unsurlar Kaynaklar ve yardımcı sistemler-güvenlik Az motive, uyumsuz, eğitimi az, SMBG (-) yetersiz Düşük Hipoglisemi riski Yüksek Kısa Diyabetik süreç Uzun Uzun Yaşam beklentisi Kısa Yok Mikrovasküler hastalık İleri düzeyde Yok KV hastalık Saptanmış Yok Komorbid durum Multipl, ağır Genç Yaş Yaşlı İsmail-Beigi. N Eng J Med, 2012, 366:1319-27

Kılavuzların HbA1c önerileri ADA TEMD Genel popülasyon < 7 7 Gebelik 6.0 6.0 65 yaş üstü *Ciddi komorbidite yok, yaşam beklentisi 5-15 yıl 7.5 7.5 *Ciddi komorbidite var, yaşam beklentisi < 5 yıl 8.5 8.5 Ciddi kardiak hastalık, ateroskleroz, KKY 7.5-8.5 7.5-8.5 Uzun DM süresi, hipoglisemi duyarsızlığı, ciddi hipoglisemi 7.5-8.5 7.5-8.5 Tip 1 DM 0-6 yas < 8.5 6-12 yas < 8.0 13 yas < 7.5 < 7.5

Tedavide HbA1c

HbA1c Hedefine Ulaşma Sorunu Başarısız Başarılı % 75 % 25 çetinkalp Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335 342. Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23 S28.

HbA1c kontrol altında olsa bile.. Glisemik değişkenlik arttıkça oksidatif stres artmakta ve komplikasyon görülme oranı artmaktadır.

HbA1c %5,8 HbA1c %5,8

Node K. Inoue T.Postprandial hyperglycemia as an etiological factor in vascular failure. Cardiovasc Diabetol 2009 : 29;8:23

Ölçüm Şart! Glukometre ve HbA1c Birlikte Değerlendirilmeli

DCCT ye göre HPLC ile normal HbA1c %4.0-6.0 (20-42 mmol/mol) non-diyabetik üst sınır %5.9 + 2 SD %6.0 (42 mmol/mol) yı aşmamalıdır.

Ortalama Glukoz HbA1c ilişkisi (IFCC) göre Ortalama Glukoz (mg/dl): (31.2 x HbA1c) + 3.52 (NGSP) göre Ortalama Glukoz (mg/dl): (35.6 x HbA1c) 77.3 HbA1c %1 lik artış ortalama plazma glukozunda 25-35 mg/dl artışa eşdeğerdir. 10% 11% 12% 13% 9% 6% 7% 8% 4% 5% 60 97 126 154 183 212 240 270 310 340

HbA1c Standardizasyonu IFCC Laboratuvarın NGSP tarafından sertifikalandırılması HPLC yöntemine göre kalibre edilmesi şart koşulmuştur HbA1c birimi mmol/mol önermektedir

IFCC Referans Yöntemi/Prosedürü Elektrospray iyonizasyon kütle spektrometreli HPLC (HPLC-MS) veya kapiller elektroforezli HPLC (HPLC-EC) ile ölçülür. Jeppsson J-O, Kobold U, Barr J, Finke A, Hoelzel W, Hoshino T, Miedema K, Mauri P, Mosca A, Paroni R, Thienpont L, Umemoto M, Weykamp CW. Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1c in human blood. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 78-89

Glikozile Hemoglobin Ölçüm Yöntemleri ELEKTROFOREZ Düşük basınçlı ionexchange kromatografisi HPLC Enzim immunassay Afinite kromatografisi HbA1c HbA1c HbA1c HbA1c Total glikozile Hb Pre-Hb etkisi Var Var Var Yok Yok Hb varyantları etkisi Non-glukoz bileşenlerin etkisi Gruplar arası fark (varyasyon katsayısı %) Var (HbF) Var Yok Var Yok Var Var Var Yok yok 4-9 2-10 2 6-8 3-5 Altın standard: HPLC Boronate afiniteli

Pre-Analitik değişkenlik Analiz öncesi glukoz düzeyleri, oda sıcaklığında beklediği sürece düşmektedir. Çalışmalarda tamamen usule uygun olarak, diyabetik olmayan bireylerden alınmış örneklerde bile, örnek oda sıcaklığında 1 saati aşkın bekletildiğinde kan glukoz düzeyinin 3-10 mg/dl düştüğü gösterilmiştir. Biyolojik Değişkenlik (%) HbA1c 3.6 Açlık PG 5.7 2.st PG 16.6 Burns DE Clin Chem 2009;55:155-160 Rohlfing C, Clin Chem 2002, 48:1116-1118

HbA1c değişkenliği Irk ve etnisite Beyazlara göre Afriko-Amerikan, Asya, Hispanikte HbA1c daha yüksek Genetik yatkınlık Demografik özellik Yaş Cinsiyet Hb düzeyi Diyabet çalışmalardaki demografik verilerin önemi ortaya çıkmaktadır

HbA1c Ölçümünü Etkileyen Durumlar A1c yi A1c yi Demir eksikliği Böbrek yetmezliğinde artan Karbamile Hb, Hipertrigliseridemi, Hiperbilirübinemi, Yüksek doz aspirin Kronik alkolizm, Opiatlar Metabolik asidoz Eritrosit yaşam süresini kısaltan sebepler Hemolitik anemi, Kan kaybı sonrası düzelme Kan transfüzyonları Eritropoietin kullanımı Hemoglobinopatiler (HbS, HbC, HbF, HbE, HbE..) Vit C ve E alımı

HbA1c ve Demir eksikliği 50 sağlıklı HbA1c %5,9 50 Fe eksik olgu HbA1c %7,4 Tedavi sonrası HbA1c % 6,2 Kadınlarda demir eksikliği sık! Acta Haematol,112:126-128,2004

Hba1c ve Böbrek Yetmezliği Normal GFR ve Evre 1-2 nefropatililerde sıkı glisemik kontrol albüminüri, GFR yi iyileştirir Evre 3-4-5 nefropatilerde glisemik regülasyon nasıl olmalıdır? GFR (ml/dak/1,73m2) Glisemik hedef Evre 1 Börek hasarı; GFR normal / artmış 90 HbA1c<%6,5-7 Evre 2 Börek hasarı; GFR hafif azalmış 60-89 HbA1c<%6,5-7 Evre 3 Orta derecede azalmış GFR 30-59? Evre 4 Ciddi, belirgin azalmış GFR 15-29? Evre 5 Böbrek yetmezliği <15 veya diyaliz?

HbA1c ve Böbrek Yetmezliği Üremik toksinler İzosiyanatlar Karbamile Hb oluşumunu arttırır. Karbamile Hb HbA1c nin yanlış yüksek ölçülmesine neden olur Eritrosit yaşam süresinin kısalması ve Eritropoetin kullanımı HbA1c düzeyini etkiler; Efektif hemodializ/eritropoez stimule eden ajanlar ile eritrosit ömrü kısalmaz Metabolik asidoz HbA1c oluşumunu arttırır Demir eksikliği HbA1c oluşumunu arttır HPLC ile ölçüm üremik hastalarda yanlış yüksek HbA1c çıkarır. HPLC..en iyisi? Szymezak J, et al. Clin Chem Lab Med 2009;47(5):612-13. Sharif A, Baboolal K. J Am Soc Nephrol. 2010;21:383-5. Cavanaugh KL. Clin Diabetes. 2007;25:90-7. Kovesdy CP. Ve ark. Seminars in Dialysis.2010

Diyaliz hastalarında HbA1c glisemi kontrolünü olduğundan daha iyi gösterebilir; Yanlış düşük HbA1c Değişken HD (n=415) PD (n=55) Serum glukozu (mg/dl) Diyabetik çalışma gruplarının özellikleri (ortalama±sd) SDBY olmayan kontroller (n=49) p Değeri 169.7 ± 62 168.6 ± 66 146.1 ± 66 0.03; 0.13 HbA 1C (%) 6.78 ± 1.6 6.87 ± 1.4 7.30 ± 1.4 0.03; 0.12 SDBY li hastalarda SDBY bulunmayan kontrollere kıyasla APG düzeyleri daha yüksek, HbA 1c düzeyleri ise daha düşüktü. Freedman BI, et al. Peritoneal Dial Int. 2010;30:72-9.

Oratlama kan şekeri (mg/dl) SDBY de yüksek HbA 1c düzeyleri hiperglisemiyi olduğundan daha fazla gösterebilir; Yanlış yüksek HbA1c DCCT çalışmasında ve hemodiyaliz çalışmasında yer alan hastaların %95 güven aralığı ile karşılaştırılması 300 Alt 95 Üst 95 DCCT Çalışması 250 200 Hemodiyaliz Çalışması 150 100 n=23 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Hemoglobin A 1C (%) Joy MS, et al. Am J Kid Dis. 2002;39:297-307.

Bilimsel kanıt değeri düşük olmakla birlikte öneriler: Renal Association: Tüm DM ve KBY HbA1c < %7,5 2011 Joint British Association: Tüm DM ve KBY HbA1c < %6,5 2005 National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE) Tüm DM (KBY ayrımı yok) HbA1c < %6,5-7,5 2008

Relatif beta-hücre fonksiyonu (%) Glukoz (mg/dl) T2D doğal seyri 350 300 250 200 150 100 50 TANI Postprandiyal glukoz Açlık glukozu 250 200 150 100 50 0 Beta hücre yetersizliği İnsülin Düzeyi İnsülin Direnci Obezite IGT Diyabet Kontrolsüz hiperglisemi Klinik Bulgular Makrovasküler Değişiklikler Mikrovasküler Değişiklikler Yıllar -10-5 0 5 10 15 20 25 30 Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Int. Diabetes Center; 2000.

HbA1C, DM tanısında kullanılabilir mi? Tanı için, HbA1c değeri var mıdır? Riskli grup tanınabilir mi? Diabetes Care,32:7:1327-1334,2009

Tanı için HbA1c düzeyi ne olmalı? % 5,8 PreDM % 6,5 DM Diabetes Care 2012;34(suppl 1):S13 Diabetes Care,32:7:1327-1334,2009

HbA1c ile tanı HbA1c Sensitivite Spesifite - % 6,1 % 81 % 81 - % 6,5 % 65 % 88 - % 7 % 42 % 92 J Clin Endocrinol Metab,95:2832-2835,2010

HbA1c ve OGTT DM % 70 % 5,2 PreDM %82 %35,8 GÖZDEN KAÇIYOR! Diabetes Care,33:2184,2010

Tanı testi olarak HbA1c AVANTAJLARI DEZAVANTAJLARI Kronik hiperglisemi Açlık gerektirmiyor Preanalitik stabilite Düşük kişisel değişiklik (< %2) Günler arası değişkenlik yok Stres ve hastalık gibi faktörlerin ani yükseltme etkisi yok Standardize edilmiş Tek test Bazı ülkelerde ulaşılabilirliği düşük ve standardizasyonu yok Bazı vakalarda glukoz değerlerini yansıtmıyor Hb pati, transfüzyon-kan kaybı, üremi, gebelik..) Sınır değeri ne olmalı? Irksal ve etnik farklılıklar Fiyatı

HbA1c ile tanı konulursa hangi olgularda yanlışlıkla diyabet tanısı konulabilir? Yaşlılar Zenciler Fe eksikliği Genetik yatkınlık

HbA1c Son 3 aylık Ortalama Plazma Glikoz değeridir Diyabetin tedavisinde ve prognozunda önemli biyokimyasal göstergedir Glisemik anormalliği ve düzeyini gösterir Kronik komplikasyonları öngördürür Mortalite riski öngördürür Tedaviyi ve etkinliğini gösterir, bireyselleştirmede yardımcı Hipoglisemiyi gösterebilir Taramada ve tanıda henüz kullanmayalım Takipte kullanalım