Kronik Miyeloid Lösemi (KML), çocukluk çağının

ÇOCUK VE GENÇ ERİŞKİN KML HASTALARINDA KHN TEDAVİLERİ: NE ZAMAN, NASIL? S. Sema Anak İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul Kronik Miyeloid Lösemi (KML), çocukluk çağının nadir hastalıklarından biridir, lösemilerin <%3 üdür. Tüm KML olgularının ise sadece %10 udur. Adolesanlarda sıklığı 2 misli artar. Nadir olması nedeniyle yapılan çalışmalar son derece az sayıdadır (1,2). Çocuklarda ortalama tanı yaşı da 11-12 yaştır. Hastalar asteni, dalak bölgesinde rahatsızlık, kilo kaybı ve kanama ile ve anemi, trombositopeni, 240x10 9 medyan lökosit sayısı ile başvururlar ve bu değerler erişkinden daha yüksektir (1,3). Çocuk ve erişkinde seyir benzerdir ve kronik, akselere, blastik (%60-80 miyeloid, %20-30 lenfoid) fazlardan oluşur (1). Moleküler patogenezde, BCR-ABL ( breakpoint cluster region -Abelson lösemi virusu) füzyon proteinleriyle ilgilidir, esas olarak ABL kısmı tirozin kinaz aktivitesini arttırarak olayı başlatır (1). Bu ilişkinin keşfi, ABL tirozin kinazını ve c-kit, PDGF-R ( platelet derived growth factor receptor ) gibi diğer altsınıf III tirozin kinazları inhibe eden imatinib mesylate ın hedefli tedavi amaçlı geliştirilmesini ve kullanımını sağlamıştır (1,4). Bu tedavi anlayışı erişkinlerde son 10 yılda başarıyla kullanılmış ve faz III IRIS (International Randomized Study of Interferon versus STI571) çalışmasının son 7-yıllık değerlendirmesinde Imatinib kronik faz KML de ilk kullanılacak ilaç olarak onaylanmıştır (5). Bu durum, allojenik KHT nun tedavideki yerini tartışmaya açmıştır. Allo-KHT çocuklarda en iyi seçim gözükmekle beraber, tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKI) uzun vadede etkinlik ve yan etki verileri de halen eksiktir (1,6). TKI ler öncesi, hidroksiüre, sonra interferon-alfa (IFN-α) + sitozin arabinosid rutin uygulamaydı. Sonra da uygun verici bulunursa allo-kht uygulanıyordu. Çocuk ve genç erişkinlerde tam hematolojik cevap (THC) %58, majör sitogenetik cevap %50, tam sitogenetik cevap %14, total sürvi %60 (8 yıl) küçük çalışmalarda gösterilmişti (7,8). Şifa ancak değişik verici kaynakları kullanılsa da allo-kht ile mümkündü, ancak TKI ile sağlanan mükemmel başarı tedaviyi tamamen değiştirdi (1). Erişkinde tanıdaki klinik ve biolojik bulgulara göre yapılan skorlamalarla progresyon zamanı değerlendirilebilir, ancak çocukta bu olası değildir, çünkü vericisi olan hastalara tanı sonrası allo-kht uygulanıyor ve sürviyi hastalığın kendisi değil KHT yan etkileri belirliyordu. Zaten erişkin çalışmalarında yaşın küçüklüğü başarı için önemli bir faktördü. Son yıllarda yayınlanan daha geniş serilerde, total sürvi %60-80 idi ve tam uyumlu kardeş verici ile yapılan nakiller uyumlu gönüllü vericilerden yapılanlara göre daha başarılı idi. Öncesinde İmatinib kullanımı, hazırlama rejimi (busulfan/ siklofosfamid) de değerlendirilmeye çalışıldı (9-14). Çocukta KML tedavisinde İmatinib deneyimi konusunda kontrollü çalışmalar çok sınırlıdır, başlama dozu, farmakokinetiği, yan etkileri, etkinliğin izlenmesi, allo-kht zamanlaması, allo-kht sonrası relaps tedavisi halen tartışmalıdır (1). Bu nedenle, çocukta KML konusundaki çalışmalar erişkine dayandırılmakta ve allokht zamanlaması İmatinib e refrakterliğe kadar ertelenmektedir. Buna karşın suboptimal yanıtlı genç hastalarda yaklaşım belirli değildir, çünkü ikinci jenerasyon TKİ lerin etkinliği ve güvenilirliği konusunda 34 7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

data çok sınırlıdır, bu nedenle İmatinib e cevapsızlıkta allokht hala ilk seçenektir (1). İmatinib KML nin yıllık progresyonunu azaltmakla beraber hastalığı tam şifaya götürememiştir. Ancak çocuk hastada hala en iyi başlangıç tedavisidir (1,15). FDA nın 2003 de onaylamasından beri, İmatinib in etkinliği ve yan etkileri araştırılmaktadır; yapılan kontrollü faz I/II çalışmalarda, başlangıç dozu 300 mg/m 2 /gün-tek doz (maksimum 400mg) olarak belirlendi, akselere fazda doz 400mg/m 2 (maksimum 600mg), blastik fazda 500mg/m 2 (maksimum 800mg) a arttırılıyordu (16-19). Tedaviye cevap hematolojik (kan sayımı), sitogenetik (kemik iliğinde metafaz incelemesi) ve moleküler (RT-PCR) testlerle ölçülür (1, 20). Ayrıca ikinci basamak tedaviler (allokht ve ikinci jenerasyon TKI) de değerlendirilmelidir. Suboptimal cevapta imatinibe aynı veya arttırılmış dozlarda devam edilebilir, ancak ikinci jenerasyon TKI lere de geçilebilir. Bu kararlar için klinik çalışmalara devam edilmeli, testler geliştirilmeli ve standardize edilmelidir (20). İmatinib yan etkisi genelde hafif-orta derecededir (bulantı-kusma, ishal, döküntü, ödem, karaciğer testlerinde artış, sitopeniler) ve erişkine göre azdır (21). Çocuklarda kemik dokusu ile ilgili sorunlar ve büyüme geriliği beklenebilir (22-25). 150 hastalık bir seride, İmatinib ile THC%96, tam sitogenetik cevap (TSC) ise 1-yılda %69 du (15, 16). Ancak tüm hastalar çalışmalara girmediğinden veriler halen yetersizdir. COG çalışmasında, TSC %83, Avrupa çalışmasında ise THC %80, TSC %60 bulundu (1,16). Alman CML-Paed II çalışmasında, 51 olguda, da benzer sonuçlar bildirilmiştir (25). Fransızların toplum bazlı KML çalışmasında, 1990-2007 yılları arasında tedavi alan 691 KML li hasta incelendi. >2000 yıllarda hastaların %93 ü İmatinib kullanmıştı. 1990-1994 de 5-yıllık sürvi %64, 1995-1999 da %66 iken, 2000-2007 yıllarında %88 e yükseldi (26). İmatinib başarısızlığı, ya direnç, ya da intolerans nedeniyledir. Direnç ya primer, ya sekonder (relaps), ya da önce cevaplılık mevcutken sonradan giderek kaybı şeklindedir. e13a2 tip BCR-ABL transkripti taşıyanlarda cevap oranı daha düşüktür (27). Direnç multifaktöryel olabilir; dasatinib ve nilotinib T351I BCR-ABL mutasyonuna karşı etkindir (28). Yan etkiler de intolerans yaratabilir, ancak sitopeniler hariç dasatinib ile benzer sorun yaşanmayabilir (1). Küçük serilerde, imatinib başarısızlığı %10-20 civarındadır ve erişkindeki %18 e benzerdir (24, 25). Başarısız olunan çocuklarda, İmatinib dozu arttırılabilir, dasatinib e geçilebilir, allokht yapılabilir, IFN-α veya hidroksiüre ye geçilebilir (29). Doz arttırımı konusunda veri yoktur; özellikle gençlerde kompliyans bozukluğu olabilir, serum düzeyi ölçülmeden doz değiştirilmemelidir. T351I gibi kinaz mutasyonları bakılmalıdır. Doz artımına cevap ve bu cevabın kalıcılığı erişkinlerde de tam gösterilememiştir (30). Dasatinib konusunda 2 ön çalışmada, kronik fazda iyi cevaplar bildirilmektedir; 60-80mg/m 2 /gün dozda (maksimum : 120mg/m 2 ) etkindir; bulantı, ishal en sık yan etkidir; <20 yaşta yarı-ömrü 2 saattir (31). AlloKHT, nadir olmayan İmatinib dirençli olgularda kurtarma tedavisidir. Uygun izlemle hastalığın kötüleşeceği saptanabilir. Uyumlu, akraba dışı verici bulunması birkaç ay alacağından, tanıda riskli hastalarda tarama başlatılmalıdır (29). AlloKHT akselere veya blastik faza klinik ve hematolojik bulgularda geçiş olmadan yapılmalıdır. Bu hastalarda bile, önce ikinci basamak TKI kullanımı tartışmalıdır. Blastik fazda, allokht başarısı sadece %20 dir, bu nedenle bu hastalarda KHT öncesi başarıyı arttırmak ve hiç olmazsa THC sağlamak için kemoterapi + TKI denenmelidir (1, 29). MSS proflaksisi de yapılmalıdır. Sonrasında da bulunan en uyumlu verici ile hızla allokht uygulanmalıdır. AlloKHT uygulanan hastalarda prognostik faktörleri saptamak için 1999-2004 yılları arasında KHT uygulanan ve IBMTR a kaydedilen 449 KML li hasta incelendi. 2. Kronik fazda (KF2) (n:184), akselere fazda (AF) (n:185), blastik fazda (BF) (n:80) olan hastalara HLA uygun kardeşten (%27), akraba vericiden (%3), uygun veya uyumsuz akraba-dışı vericiden (%70), periferik kanla (%47) veya kemik iliğiyle (%53) ve miyeloablatif (%78) veya non-miyeloablatif (%22) hazırlama rejimleriyle nakil yapıldı. Imatinib KF2 de %52, AF da %49, BF da %46 oranında KHT öncesi kullanılmıştı. DFS KF2 de %35-40, AF da %26-27, BF da %8-11 bulundu. Prognostik faktörler İmatinib öncesi dönemden farklı bulunmadı (32). HLA tam uyumlu kardeş vericisi (MSD) olmayan hastalarda akraba dışı vericilerden (URD) KHT u önemli bir opsiyondur. KF1 KML hastalarında (1,052 URD ve MSD BMT) sonuçlar karşılaştırıldığında 5-yıllık total sürvi ve lösemisiz sürvi (LFS), 8/8 uyumlu URD grubunda %55 ve %50 iken MSD grubunda %63 ve %55 idi. Uyum azaldıkça sonuç kötüleşiyordu. Mümkünse MSD kullanımı öneriliyordu (33). Azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimi (RIC) ile nakil de genç hastalarda, fertiliteyi de koruyacağından ve toksisite az olacağından, cazip olabi- 08-10 Mart 2012, ANTALYA 35

lir, ancak henüz çocuk ve adolesanlarda veri azdır (34, 35). RIC in allo-immun yapıdaki cevabı KML de etkindir, ama relaps riskide fazladır; MRD izlenmelidir ve DLI ve/veya TKI tekrarın erken fazlarında düşünülmelidir (1). Vericisi olmayan ve dasatinibe cevapsız hastalarda IFN-α veya hidroksiüre çok başarılı olamayacaktır. Ancak yeni TKI ler piyasaya çıkana kadar vakit kazandırabilirler. BCR-ABL ın ATP-bağlayan bölgesi dışındaki bölgelerini (RAS, MTDR yolakları, HSP90 moleküler chaperone machinery, çift SRC/ABL inhibitörleri) hedefleyen ilaçlar erişkinde denenmektedir ve umutvericidir (36). Tedaviye dirençli hastalarda, alternatif vericilerden (uyumsuz kordon kanı, haploidentik KHT) her türlü nakil denenmelidir (1). Kronik fazdaki nakillerde bile %20 ye varan relaps riski mevcuttur, bu nedenle postkht MRD yakından izlenmelidir. Post KHT İmatinib kullanımı erişkin ve çocukta tartışmalıdır ve yeni çalışmalar gerekmektedir (37). T-hücre azaltılmış allokht gibi relaps riski yüksek hastalarda önerilebilir. Moleküler, sitogenetik veya hematolojik relapsta ne yapılacağı tartışmalıdır, DLI ve İmatinib le moleküler remisyon sağlanabilir (38). DLI kontrolsüz GvHH a yol açabileceğinden, özellikle ilk 1 yıldaki ve GvHH ı zaten olan çocuklarda öncelikle İmatinib tercih edilmelidir, sonra dikkatle ve doz giderek arttırılarak DLI denenebilir veya dasatinib uygulanabilir (19,39). AlloKHT, erişkin kronik faz KML de tartışmasız tercih edilmesi gereken 2. veya 3. basamak tedavidir, ancak çocukta optimal zamanlama halen tartışmalıdır. AlloKHT den, tam uyumlu verici olsa bile, İmatinib monoterapisine kaymak konusu henüz dünyada tam kabul görmemiştir. Bazı sağlığa ayrılan kaynakları az olan ülkelerde, allokht tek defalık uygulama olduğundan dolayı, pahalı bir ilaçla ömürboyu tedaviye tercih edilmektedir. ABD, Kanada gibi gelir düzeyi yüksek ülkelerde yapılan çalışmalarda İmatinib ilk tedavi olarak kabul edilmekedir (40). Ancak tam uyumlu kardeş varsa, doktorların %63 ü kronik fazda başlangıç tedavisinde allokht önermektedir. KHT zamanlaması da genelde verici çeşidine bakılmaksızın ilk bir yılda olarak belirtilmektedir. Alman CML-Paed II çalışmasında, önce 2 yıl tümör yükünün İmatinib ile azaltılması sonrası allokht önerilmektedir (6). İngiltere de yapılan bir çalışmada, İmatinib standart ilaçlara göre daha etkin, PFS daha iyi ve yan etki daha azdır, ancak uzun vadeli sonuçlar, İmatinib e direnç gelişimi, KHT ye göre durumu tartışmalıdır. Özel gruplar (Yüksek-risk, çocuklar, KHT adayları) da irdelenmelidir. Hayat kalitesi, kombine tedaviler de irdelenmelidir (41). Sonuçta gelişmiş ülkelerde İmatinib KHT nin yerini almaktadır, ancak gelişmekte olan ülkelerde İmatinib sınırlı sayıdaki hastalara sağlanabilmektedir, 400mg/gün median fiatı US$100/gündür. Meksika da non-miyeloablatif KHT nin 100 günlük fiatı US$18 000, konvansiyonel allokht ise US$30 000 dir. Hastalar sıklıkla KHT yi tercih etmektedirler. Genç hastalarda TKİ lerin uzun vadedeki bilinmezlikleri, verici varlığı da etkin rol oynamaktadır (42). Sonuçta çocuk hastalar az sayıda olduklarından çalışmalarla TKI v KHT sorusuna cevap bulmak zordur. TKI ler az yan etkiliyse de 60 yıl kullanmak ne getirir bilinmemektedir. TKI lerin de büyüme-gelişme geriliği, hepatik ve kardiak komplikasyonlar, sürekli kontraseptif kullanımı gibi yan sorunları vardır. KHT de de büyüme-gelişme geriliği, infertilite, kronik GvHH, metabolik sendrom, sekonder maligniteler sorundur. Ancak KHT küratif olabilirken TKI ler küratif değildir ve uzun erimlidir. Çocuk ve adolesanlarda KF da KML de İmatinib ilk seçilecek tedavi olmalıdır ve cevap iyiyse süresiz kullanılabilir. İyi cevap kriteri olarak İmatinib 300mg/m 2 dozda başlandıktan sonra 3 ayda hematolojik cevap, 6 ayda minör sitogenetik cevap, 12 ayda tam sitogenetik cevaptır. Tedavi başarısızsa veya hastalık tekrarlarsa HLA uyumlu kardeş vericiden veya iyi uyumlu akraba dışı vericiden allokht önerilir. Ancak uluslararası çalışmalar gereklidir. Ayrıca ailenin seçimi de önemlidir (43,44). Ancak majör moleküler cevap sağlanan hastaların hiçbirine, mortalite riski, infertilite, endokrin sorunlar ileri sürülerek, KHT yapılmamıştır. Ancak TKI alanlarda da gelişme geriliği olabilmekte, gebe kalmamaları istenmemektedir. İleri evrelerde, hematolojik veya daha iyisi sitogenetik cevap sağlandığında, allokht ilk seçimdir (1). İmatinib in kullanılma süresi de tartışmalıdır. Özellikle bilinmeyen yan etkileri ile ömürboyu tedavi çok zorlayıcıdır. Bir çalışmada, en az 2 yıldır süren tam moleküler cevap sağlanan ve değişik nedenlerle İmatinib kullanımını bırakan erişkin hastalarda genelde ilk 6 ayda %50 relaps olduğu, ancak İmatinib yeniden verilerek moleküler remisyonun yeniden sağlanabildiği gösterilmiştir. Diğer %50 hastada 42-aylık izlemde relaps olmamıştır (45). 36 7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

INTERIM (Study of Intermittent Imatinib Treatment) çalışmasında, aralıklı İmatinib tedavisiyle (1 ay ver/1 ay kes) TSC sağlanan 82 yaşlı hastada, 6 ayda %87 hasta cevaplı kalmıştır (46). TKI cevaplı hastalarda tedavi kesimi hala tartışmalıdır. Aralıklı İmatinib kullanımının çocuklarda büyümeye ve diğer yan etkilere olumlu etkisinin olabileceği konusu çalışılmalıdır. Ancak BCR-ABL saptanabilsin veya saptanamasın çalışma dışında İmatinib kesimi önerilemez (1). Kaynaklar 1. Suttorp M, Millot F, Treatment of Pediatric Chronic Myeloid Leukemia in the Year 2010: Use of Tyrosine Kinase Inhibitors and Stem-Cell Transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:368-76. Review 2. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al., editors. SEER cancer statistics review. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2008. Available from http:// seer.cancer.gov/csr/1975_2005/, based on November 2007 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2008. Accessed October 6, 2010. 3. Millot F, Traore P, Guilhot J, et al. Clinical and biological features at diagnosis in 40 children with chronic myeloid leukemia. Pediatrics. 2005;116:140 143. 4. Druker BJ, Guilhot F, O Brien SG, et al. Five-year followup of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006;355:2408 2417. 5. O Brien SG, Guilhot F, Goldman JM, et al. International Randomized Study of Interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM) [Abstract]. Blood. 2008;112:186. 6. Suttorp M. Innovative approaches of targeted therapy for chronic myeloid leukaemia of childhood in combination with paediatric haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008 Oct;42 Suppl 2:S40 S46. 7. Dow LW, Raimondi SC, Culbert SJ, Ochs J, Kennedy W, Pinkel DP. Response to alpha-interferon in children with Philadelphia chromosome-positive chronic myelocytic leukemia. Cancer. 1991;68:1678 1684. 8. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al. Results of a phase II trial testing interferon-alpha 2b and cytarabine in children and adolescents with chronic myelogenous leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2006;47:555 559. 9. Gamis AS, Haake R, McGlave P, Ramsay NK. Unrelated-donor bone marrow transplantation for Philadelphia chromosomepositive chronic myelogenous leukemia in children. J Clin Oncol. 1993;11:834 838. 10. Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, et al. Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood. 2003; 102:1224 1231. 11. Dini G, Rondelli R, Miano M, et al: Unrelateddonor bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in children: experience of eight European countries from the EBMT paediatric diseases working party. Bone Marrow Transplant. 1996;18(Suppl.2):80 85 12. Suttorp M, Claviez A, Bader P, et al. Allogeneic stem cell transplantation for treatment of chronic myeloid leukemia inpediatric and adolescent patients: results of the prospective trial CML-paed I. Klin Padiatr. 2009;221:351 357. 13. Muramatsu H, Kojima S, Yoshimi A, et al. Outcome of 125 children with chronic myelogenous leukemia who received transplants from unrelated donors: the Japan marrow donor program. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:231 238 14. Matthes-Martin S, Po tschger U, Bergmann K, et al. Riskadjusted outcome measurement in pediatric allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:335 343. 15. Pulsipher MA. Treatment of CML in pediatric patients: should imatinib mesylate (STI-571, Gleevec) or allogeneic hematopoietic cell transplant be front-line therapy? Pediatr Blood Cancer. 2004; 43:523 533. 16. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al. Imatinib mesylate is effective in children with chronic myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase, and in relapse after stem cell transplantation. Leukemia. 2006;20:187 192. 17. Petain A, Kattygnarath D, Azard J, et al. On behalf of the Innovative Therapies with Children with Cancer European Consortium. Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of imatinib in children and adults. Clin Cancer Res. 2008;14:7102 7109. 18. Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood. 2007;109:3496 3499. 19. Apperley J. CML in pregnancy and childhood. Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22:455 474. 20. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006;108:28 37. 21. Mauro MJ, Deininger MW. Management of drug toxicities in chronic myeloid leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22:409 429. 22. Vandyke K, Fitter S, Dewar AL, Hughes TP, Zannettino ACW. Dysregulation of bone remodelling by imatinib mesylate. Blood. 2010;115:766 774. 23. Schmid H, Jaeger BAS, Lohse J, Suttorp M. Longitudinal growth retardation in a prepuberal girl with chronic myeloid leukemia on long-term treatment with imatinib. Haematologica. 2009;94:1177 1179. 08-10 Mart 2012, ANTALYA 37

24. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, et al. Imatinib is efficient but has a negative impact on growth in children with previously untreated chronic myelogenous leukaemia (CML) in early chronic phase (CP): results of the French national phase IV trial [Abstract]. Blood. 2009;110:863. 25. Suttorp M, Thiede C, Tauer JT, Roettgers S, Sedlacek P, Harbott J. Chronic myeloid leukemia in pediatrics first results from study CML-PAED II [Abstract]. Blood. 2009;114:145. 26. Corm S, Roche L, Micol JB, et al. Changes in the dynamics of the excess mortality rate in chronic phase-chronic myeloid leukemia over 1990-2007: a population study. Blood. 2011;118(16):4331-4337. 27. Suttorp M, Thiede C, Tauer JT, Range U, Schlegelberger B, von Neuhoff N. Impact of the type of the BCR-ABL fusion transcript on the molecular response in pediatric patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010 May;95(5):852 853. 28. Jabbour E, Kantarjian H, Jones et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy. Blood. 2008;112:53 55. 29. Goldman JM. How I treat CML in the imatinib era. Blood. 2007;110:2828 2837. 30. Jabbour E, Kantarjian HM, Jones D, et al. Imatinib mesylate dose escalation with durable responses in patients with chronic myeloid leukemia after cytogenetic failure on standard-dose imatinib therapy. Blood. 2009;113:2154 2160. 31. Aplenc R, Strauss LC, Shusterman S, et al. Pediatric phase I trial and pharmacokinetic (PK) study of dasatinib: a report from the Children s Oncology Group Phase I consortium [Abstract]. J Clin Oncol. 2008;26:20 25. 32. Khoury HJ, Kukreja M, Goldman JM, et al. Prognostic factors for outcomes in allogeneic transplantation for CML in the imatinib era: a CIBMTR analysis. Bone Marrow Transplantation advance online publication, 10 October 2011; doi:10.1038/bmt.2011.194. 33. Arora M, Weisdorf DJ, Spellman SR, et al. HLA- Identical Sibling Compared With 8/8 Matched and Mismatched Unrelated Donor Bone Marrow Transplant for Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2009;27:1644-1652. 34. Shenoy S, Smith FO. Hematopoietic stem cell transplantation for childhood malignancies of myeloid origin. Bone Marrow Transplantation. 2008; 41, 141 148. 35. Horn B, Baxter-Lowe LA, Englert, et al. Reduced intensity conditioning using intravenous busulfan, fludarabine and rabbit ATG for children with nonmalignant disorders and CML. Bone Marrow Transplant. 2006;37:263 269. 36. Bixby D, Talpaz M. Mechanisms of resistance to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia and recent therapeutic strategies to overcome resistance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:461 476. 37. Klyuchnikov E, Kro ger N, Brummendorf TH, Wiedemann B, Zander AR, Bacher U. Current status and perspectives of tyrosine kinase inhibitor treatment in the posttransplant period in patients with chronic myelogenous leukemia (CML). Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:301 310. 38. Levine JE, Barrett AJ, Zhang MJ, et al. Donor leukocyte infusions to treat hematologic malignancy relapse following allo-sct in a pediatric population. Bone Marrow Transplant. 2008;42:201 205. 39. Simula MP, Marktel S, Fozza C, et al. Response to donor lymphocyte infusions for chronic myeloid leukemia is dosedependent: the importance of escalating the cell dose to maximize therapeutic efficacy. Leukemia. 2007;21:943 948. 40. Burke MJ, Willert J, Desai S, and Kadota R. The treatment of pediatric Philadelphia positive leukemias in the imatinib era. Pediatr Blood Cancer. 2009;53:992 995. 41. Dalziel K, Round A, Stein K, et al. Effectiveness and cost-effectiveness of imatinib for first-line treatment of chronic myeloid leukaemia in chronic phase: a systematic review and economic analysis. Health Technology Assessment 2004; Vol. 8: No. 28. 42. Ruiz-Argüelles GJ. Effectiveness and costeffectiveness of imatinib for first-line treatment of chronic myeloid leukaemia in chronic phase: a systematic review and economic analysis. Health Technology Assessment. 2004; Vol. 8: No. 28. 43. Suttorp M, Yaniv I, Schultz KR. Controversies in the Treatment of CML in Children and Adolescents: TKIs versus BMT? Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17: S115-S122. 44. Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe. Bone Marrow Transplantation. 2010; 45, 219 234. 45. Mahon FX, Rea D, Guilhot F, et al. Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response in chronic myeloid leukemia patients. (ASH Annual Meeting Abstract) Blood. 2009;114:859. 46. Russo D, Rosti G, Martinelli G, et al. Phase II multicentric explorative study of intermittent imatinib (IM) treatment (INTERIM) in elderly patients with Phchronic myeloid leukemia (CML) who achieved a stable complete cytogenetic response (CCgR) with standard IM therapy [Abstract]. Blood. 2009;114:860. 38 7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ