Multipl miyelomda ilk allojeneik kök hücre

Transkript

1 Konuşma Metinleri

2

3 Multiple Miyelomda Allojeneik Kök Hücre Transplantasyonu Levent Ündar Akdeniz Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, Antalya Multipl miyelomda ilk allojeneik kök hücre transplantasyonu (allo-tx) uygulamasının üzerinden 25 yıl gibi bir süre geçmiştir. Çoğu önceden yoğun kemoterapi görmüş olup genellikle kurtarma amaçlı olarak Allo-Tx uygulanmış bu olgularda % gibi oldukça yüksek bir transplantasyon-ile-ilişkili mortalite (TİM) ile karşılaşılmıştır. Buna karşın Avrupa Kemik İliği Transplantasyon kayıtlarının (EBMT Registry) geriye-dönük değerlendirilmesinde; özellikle henüz yoğun tedavi almadan önceki daha erken bir süreçte hasta seçiminin yapıldığı yıllarındaki transplantasyonlarda bundan önceki döneme kıyasla toksik hasta yitirilmesinin daha az olduğu (%20-30) ve genel sağkalımın belirgin olarak daha iyi olduğu görülmüştür (ortanca; 10 vs 50 ay). Miyeloablatif hazırlama ile allo-tx yapılan hastalardaki TİM nin çoğunun nedeni graft-versushost hastalığı (GVHH) dır. T-hücre arındırılmasının denendiği ilk çalışmalar kısa dönemde cesaretlendirici sonuçlar verse de daha sonraki randomize Hollanda çalışması gerek toksik ölüm gerek relaps oranının yüksekliği ile sonuçlanmıştır. Buna karşılık, toksik olduğu gerekçesiyle ancak klinik çalışma kapsamında değerlendirilen miyeloablatif allo-tx yapılan hastalardan erken dönemi atlatan olguların uzun süreli izlemine bakıldığında gerek olaysız gerek genel sağkalım eğrilerinde plato elde edilebildiği gözlenmiştir. Bu da bir graft-versus-miyelom etkisinin varlığını gündeme getirmektedir. Nitekim allo-tx ten sonra relaps olan olgulara verilen donör lenfosit infüzyonları (DLI) ile remisyon sağlanabilmesi de bunu desteklemektedir. Yine GVHH nın daha fazla olduğu kadın verici-erkek alıcı olgularda relaps oranının da belirgin olarak daha düşük olduğu gözlenmiştir. Böylece toksisitenin azaltılarak graft-vs-miyelom etkisinin sağlanabilmesine yönelik olarak Seattle Grubu nun öncülüğünde, düşük yoğunluklu hazırlama (DYH) rejimli allo-tx çalışmaları başlatılmıştır. EBMT nin DYH hastalarını içeren 33 merkezli retrospektif çalışması, DYH nın uygulanabilir olduğunu ve özellikle ilk remisyondaki hastalarda iyi sonuç alındığını göstermiştir. Buna karşılık önceden yoğun tedaviler almak zorunda kalmış hastalar ile ilerleyici hastalığı olan olgularda sonuçlar iyi değildir. Yine 2007 de yayımlanan ve miyeloablatif hazırlama ile DYH rejimlerinin kıyaslandığı 103 merkezli EBMT çalışmasında DYH ile TİM daha düşük olduğu (% 24 vs % 37), ancak DYH da relaps sıklığının daha fazla olduğu ve genel sağkalım olasılığının da daha düşük olduğu (% 38 vs % 51) gözlenmiştir. DYH rejiminin tümör yükü fazla olan miyelom hastalarında iyi sonuç vermemesi, bunun öncesinde tümör yükünü azaltmak amacıyla bir ya da iki autolog transplantasyon (auto-tx) yapılmasının rasyonelini oluşturmuştur. Nitekim üç grup tarafından yapılan ardışık auto-allotx çalışmalarının elde ettiği düşük toksisite (<%10 mortalite) ve yüksek remisyon (>%50) oranı sonuçları bu yaklaşımın uygulanabilirliğini göstermektedir. Elbetteki bu sonuçlar randomize prospektif çalışmalar düzenlenerek ardışık iki auto-tx ile elde edilebilecek sonuçlarla karşılaştırmalıdır. Bu konuda halen yürütülmekte olan çalışmalar varsa da biri Fransız grubu diğeri de Italyan grubu olmak üzere bugüne dek yayımlanmış iki çalışma bulunmaktadır. Çalışma desenleri (hasta seçimi, hazırlama rejimi gibi) oldukça farklı olan iki çalışmada da TİM % 10 gibi oldukça düşüktür. Fransız çalışmasında auto-allo-tx kolunun bir üstünlüğü görülmemiş, hatta genel sağkalım oranı çift auto-tx kolunda Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 1

4 daha uzun bulunmuştur (ortanca; 35 vs 59 ay). Buna karşın Italyan çalışmasında allo-tx kolu tam remisyon oranı (% 55 vs % 26), olaysız sağkalım (ortanca; 43 vs 33 ay) ve genel sağkalım (ortanca; ulaşılmadı vs 58 ay) yönünden daha üstün bulunmuştur. Bu konudaki diğer çalışmaların sonuçları merakla beklenmektedir. Yeni tanı konmuş 65 yaş altındaki miyelom hastaları için auto-tx günümüzde standart tedavi yöntemidir. Ardışık iki auto-tx sonrası talidomid ile idame tedavisi verildiğinde 5-yıllık genel sağkalım oranının % 85 lere dek uzayabildiği gösterilmişse de auto-tx ne yazık ki küratif olamamaktadır. TİM nin yüksek olmasına karşın allo-tx in miyelomda uygulanmaya devam edilmesinin nedeni, bu tedavinin kür (moleküler remisyon) elde edebilme potansiyelidir. DYH rejimleri ile TİM azalmakla birlikte relaps olasılığı artmaktadır. Allo-Tx sonrası relaps olgularında DLI ile birlikte talidomidin verilmesi yanıt oranını artırırken GVHH riskini de azaltmaktadır. Keza allo-tx sonrası uygulanan bortezomibin GVHH üzerine olumlu etkisi bildirilmiştir. Bu nedenle talidomid, bortezomib, lenalidomide gibi yeni ilaçların miyelom tedavisinde çığır açtıkları günümüzde bu ajanların da içinde yer aldığı (pretransplantasyon, hazırlama, post-transplantasyon) yeni prospektif, randomize allo-tx çalışmalarının sonuçları görülmeden miyelomda allojeneik transplantasyonun yeri konusu gündemde yerini koruyacak gibi görünmektedir. KAYNAKLAR 1. Attal M, Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau J-L. et al. Stem cell transplantation in multiple myeloma. Hematology (ASH Education Book) 2007, Gahrton G. Progress in hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma. Curr Op Hematol 2005;12: Gahrton G, Iacobelli S, Björkstrand B et al. Role of stem cell transplantation in myeloma. Hematology 2005;10 (suppl 1): Gahrton G, Iacobelli S, Apperley J et al. The impact of donor gender on outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: reduced relapse risk in female to male transplants. Bone Marrow Transplant 2005;35: Maloney DG, Molina AJ, Sahebi F et al. Allografting with nonmyeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003;102: Gahrton G, Tura S, Ljungman P et al. Prognostic factors in allogeneic bone marrow transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1995;13: Gahrton G, Svensson H, Cavo M et al. Progress in allogeneic bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma: a comparison between transplants performed and at European Group for Blood and Marrow Transplantation Centres. Br J Haematol 2001;113: Alyea E, Weller E, Schlossman R et al. T-cell depleted allogeneic bone marrow transplantation followed by donor lymphocyte infusion in patients with multiple myeloma: induction of graft-versus-myeloma effect. Blood 2001;98: Lokhorst HM, Segeren CM, Verdonck LF et al. Partially T-cell depleted allogeneic stem cell transplantation for first-line treatment of multiple myeloma: a prospective evaluation of patients treated in phase III study Hovon 24 MM. J Clin Oncol 2003;21: Crawley C, Lalancette M, Szydlo R et al. Outcomes of reduced intensity allogeneic transplantation for multiple myeloma: an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Blood 2005;105: Crawley C, Iacobelli S, Björkstrand B et al. Reducedintensity conditioning for myeloma: lower nonrelapse mortality but higher relapse rates compared with myeloablative conditioning. Blood 2007;109: Badros A, Barlogie B, Siegel E et al. Improved autcome of allogeneic transplantation in high risk multiple myeloma patients after non-myeloablative conditioning. J Clin Oncol 2002;20: Kroger N, Schwerdtfeger R, Kiehl M et al. Autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft induces high complete remission rate in multiple myeloma. Blood 2002;100: Maloney D, Molina A, Sahebi F et al. Allografting with nonmyeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003;101: Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006;108: Corradini P, Cavo M, Lokhorst H et al. Molecular remission after myeloablative allogeneic stem cell transplantation predicts a beter relaps-free survival in patients with multiple myeloma. Blood 2003;102: Kröger N, Shimoni A, Nagler A et al. Current status and perspectives of dose-reduced conditioning followed by related and unrelated stem cell transplantation. Haematologica 2005;90: Mateos-Mazon J, Perez-Simon JA, Lopez O et al. Use of bortezomib in the management of chronic graft-versus-host disease among multiple myeloma patients relapsing after allogeneic transplantation. Haematologica 2007;92: Kröger N. Mini-midi-maxi? How to harness the graft-versus-myeloma effect and target molecular remission after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia 2007;21: Garban F, Attal M, Michallet M et al. Prospective comparision of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduceed allograft (IFM trial) with tandem autologous stem cell transpalntation (IFM trial) in high risk de novo multiple myeloma. Blood 2006;107: Bruno B, Rotta M, Patriarca F et al. A comparision of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Eng J Med 2007; 356: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

5 Erişkin ALL' de Allojeneik Transplant Deniz Sargın İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Erişkin Akut Lenfoblastik Lösemili (ALL) hastalarda standart remisyon-indüksiyon tedavileri ile vakaların %75-90 ında morfolojik remisyon elde edildiği bilinmektedir. Moleküler remisyonun ise, erişkin ALL hastalarının ancak %50-60 ında sağlandığı bildirilmiştir(1,2). Erişkin ALL hastalarında standart kemoterapilerle uzun süre (5 yıl) hastalıksız sağ kalım vakaların sadece üçte birinde (%30-40) sağlanabilmiştir. Bu oran 60 yaşın üzerindeki vakalarda %15, 70 yaş üzerindeki hastalarda ise %5 den azdır(3). Erişkin ALL hastalarında konvansiyonel tedavilerle şifa olasılığının düşük olması prognozu belirleyen faktörlerle ilişkilidir(4). Çeşitli çalışma gruplarına göre, prognozu kötü yönde etkileyen faktörler; hastanın yaşı (>35 yaş), tanı sırasında lökosit sayısının yüksek olması (B-hücre ALL de >30.000/mm 3, T-hücreli ALL de > /mm 3 ), spesifik klonal sitogenetik ve moleküler anomalilerin bulunması [t(9,22), t(4;11), t(1;19), t(8;14), -7, +8, 11q23 anomalisi, hipodiploidi, kompleks kromozom bozuklukları; >5 anomali], pro-b hücre fenotipi, erken ve olgun T-hücre fenotipi, Tam Remisyonun (TR) geç elde edilmesi (>4 hafta), indüksiyon tedavisinden sonra Minimal Rezidüel Hastalığın (MRH) devam etmesi ya da yeniden ortaya çıkması şeklinde sıralanabilir. Erişkin ALL de hastaların çoğunun ileri yaşta olması, morfolojik remisyona rağmen, standart riskli hastaların bile önemli bir kısmında MRH ın saptanması, Ph kromozomu pozitifliğinin yaşla orantılı olarak artması (ileri yaşlarda hastaların en az %20-30 unda) uzun süre hastalıksız yaşam oranlarının düşük olmasına sebep olmaktadır(5,6). Erişkin ALL de remisyon elde edildikten sonra uygulanacak tedavi olasılıkları; uzun süreli intensifikasyon, konsolidasyon ve idame kemoterapileri, yüksek doz kemoterapi/radyoterapi ile Otolog Kök Hücre Transplantasyonu (OKHT) veya Allogeneik Kök Hücre Transplantasyonu (AKHT) dur. Erişkin ALL de post-remisyon tedavi olarak belirlenen bu olasılıklardan hangisinin hastalıksız yaşam süresini (HYS) ve tüm yaşam süresini(tys) en iyi şekilde etkilediği günümüzde halen tam olarak belirlenmemiştir. Erişkin ALL de Allogeneik Kök Hücre Transplantasyonu Erişkin ALL vakalarında remisyon sonrası tedavi için yapılan prospektif çalışmalarda henüz kesin bir standardizasyon sağlanamamıştır. Çünkü, Allogeneik kök hücre transplantasyonunun doku grubu uygun donörün bulunduğu vakalarda yapılabilmesi (genetik randomizasyon), doğal olarak diğer remisyon sonrası tedavilerle karşılaştırmalı, randomize prospektif çalışmaların yapılmasını mümkün kılmamaktadır. Allogeneik kök hücre transplantasyonu için uygun kardeş donör bulunabilme olasılığı ise ancak %30 dur. Bu durum AKHT da kardeş dışı alternatif donörlerin (aile dışı doku grubu uygun donör, haploidentik donör, göbek kordon kanı gibi) kullanılmasını da gündeme getirmiştir. Allogeneik-KHT unu sınırlayan bir diğer faktör ise bu tedavinin ileri yaş (>50-55 yaş) vakalarda, transplantasyona bağlı mortalite ve morbiditen Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 3

6 in (TBM) artması nedeniyle uygulanamamasıdır. Düşük doz, ya da non-miyeloablatif hazırlayıcı rejimlerin kullanılması, ileri yaşdaki hastalara da KHT olasılığını sağlayabilecektir. Eski yıllarda yapılan çalışmalarda genellikle erişkin ALL vakalarında AKHT ilk remisyondan çok, daha ileri ( 2TR) remisyonlar sırasında uygulanmıştır. Ancak son yıllarda prospektif çalışmaların değerlendirilmesi ve meta-analizleri ile, özellikle yüksek riskli hastalarda ilk TR sırasında yapılan AKHT unun, standart KT veya OKHT gibi diğer post-remisyon tedavilere göre çok daha etkin olduğu gösterilmiştir (Tablo I). Standart risk taşıyan erişkin ALL vakalarının önemli bir bölümünde hematolojik TR a rağmen, MRH ın devam etmesi erken nükslere sebep olmaktadır. Bu vakalarda da ilk TR sırasında AKHT daha sık olarak uygulanmaya başlanmıştır yılından günümüze kadar sonuçları bildirilen çok merkezli ve vaka sayısı yüksek 10 çalışmada, genetik randomizasyonla yapılan AKHT sonuçları, diğer post-remisyon tedavilerinin sonuçları ile karşılaştırıldı(4,7,25). Bu çalışmaların sonuçlarına göre; HYS oranları; AKHT da %34-72, OKHT da %26-44, TYS; ise AKHT de %37-75, OKHT de %12-58 olarak bildirilmiştir (Tablo 1). Bu sonuçlara göre HYS ve TYS oranları ilk TR da AKHT yapılanlarda OKHT yapılanlara göre daha iyidir. Transplantasyona bağlı mortalite oranları ise kardeş AKHT de %9-44, OKHT da ise %2-24 arasında değişmektedir. Son yıllarda Yanada ve ark. tarafından yapılan bir meta-analizde yılları arasında Avrupa da yapılan 5 çalışma (LALA 87 ve LALA 94, GOELAL 02, EORTC ALL 3 ve PETHEMA ALL-93) ile bir Japon çalışmasında(jalsg ALL-93) yer alan 1274 ALL hastasının tedavi sonuçları incelendi(8). Bu meta-analizde donörü olan ve ilk TR da AKHT yapılarda, donörü olmayanlara (yalnız KT veya OKHT yapılan) göre HYS ve TYS oranları anlamlı derecede daha iyi bulundu (sırası ile HYS; AKHT ile %42-75, diğer grupta %25-40, TYS; AKHT ile %44-75, diğer grupta %10-49) sadece yüksek riskli vakalar incelendiğinde ise AKHT yapılanlarda sürvinin diğer post-remisyon tedavilere göre çok daha iyi olduğu belirlendi da Medical Research Council (MRC) UKALL XII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E2993 çalışmasında, yeni tanı konulan ALL vakalarında optimal tedaviyi belirlemek üzere yapılan prospektif çalışmanın sonuçları bildirildi(9,10). Bu çalışmada yer alan 1826 erişkin ALL vakasında indüksiyon tedavisi ile elde edilen TR oranı %91 idi. Çalışma protokolunda post-remisyon tedaviler; I.TR de AKHT, 3 kür yüksek doz methotrexate ile intensifikasyondan sonra OKHT ve intensifikasyon + konsolidasyon + idame tedavisi ile yalnız kemoterapi (KT) şeklinde düzenlendi. Ph kromozomu negatif olan toplam 915 hastadan 389 una AKHT geri kalan 524 hastaya diğer tedaviler uygulandı. AKHT yapılanlarda elde edilen sonuçların, donörü olmayanlarla karşılaştırıldığında, HYS oranları (%50 v %41 p:0.009) TYS oranları (%53 v %45 p:0.02) bakımından anlamlı şekilde daha iyi olduğu görüldü. Ancak transplantasyona bağlı mortalite (TBM) 2 yılda yüksek riskli hastalarda standart risklilere göre daha fazla idi (%39 v %20). Bu nedenle; yüksek riskli hastalarda AKHT dan sonra nüks olasılığı azalmakla beraber, diğer tedavilerle karşılaştırıldığında sürvi oranlarının daha düşük (%36 v %63) idi. Bu çalışmada nüks oranları; AKHT yapılan vakalarda diğer post-remisyon tedavi olanlara göre anlamlı derecede düşük bulundu (%29 v %54). Sonuçlar; AKHT yapılan erişkin ALL vakalarında Graft Versus Lösemi (GVL) etkisinin varlığını desteklemektedir. Philadelphia (Ph ) kromozu pozitif erişkin ALL vakalarında konvansiyonel kemoterapilerle elde edilen remisyon oranlarının düşük, nüks oranlarının ise yüksek olduğu bilinmektedir. Allogeneik-KHT, özellikle bu hastalarda ilk TR dan hemen sonra yapılmalıdır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin (imatinib mesylate) pretransplant tedavilerde yer almasından önce yapılan çalışmalarda; ilk TR da AKHT olan Ph (+) ALL vakalarında uzun süre yaşam oranları %27-65 arasında değişmekle beraber, özellikle moleküler remisyon sağlanamayan hastalarda nüks oranlarının yüksekliği bir sorun olarak devam etmekte idi(11-14). Yanada ve ark.larının çalışmasında; Ph(+) ALL (n:197) vakalarında ilk TR da AKHT yapıldığında 5 yıllık yaşam oranları %34, 2 TR da %21, aktif hastalık sırasında ise %9 (p<0.0001) olarak bildirildi. Bu çalışmada yaşam süresini olumlu etkileyen faktörler; hasta yaşının genç olması, transplanta ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

7 Tablo 1. Erişkin ALL de Post-remisyon tedavi sonuçlarının (kemoterapi, OKHT, AKHT) karşılaştırılması(4,25) Çalışma grubu ALL Hastalıksız Yaşam Süresi(HYS) Tüm Yaşam Süresi(TYS) KT(%) OKHT(%) AKHT(%) KT(%) OKHT(%) AKHT(%) P MRC-ECOG Standart + yüksek risk (5 yıl).02 Standart risk 31 46(10 yıl).04 LALA-87 Yüksek risk 11 44(10 yıl).009 Standart risk 34 47(3 yıl) LALA-94 Yüksek risk 25 44(5 yıl) (5 yıl) GOELAMS 02 Yüksek risk 33 75(6 yıl) (6 yıl).0027 PETHEMA (5 yıl) (5 yıl).56 HOVON-18/37 Standart + yüksek risk (5 yıl) JALSG-ALL93 40(6 yıl) - 46(6 yıl) AD syon sırasında hastanın TR da olması, hazırlayıcı rejimde total vücut ışınlamasının kullanılması ve doku grubu uygun donörden KHT yapılması olarak belirlendi(14). Tirozin kinaz inhibitörlerinin pretransplant tedavilerde yer almasından önce yapılan çok merkezli UKAL XII/ECOG çalışmasında; yalnız KT veya OKHT yapılan Ph+ ALL vakalarında 5 yıllık nüks oranı %81 iken, AKHT ile bu oran %32 ye inmiştir. 5 yıllık HYS ve TYS oranlarının ise sırası ile, %17 den %36 ya, %19 dan %42 ye yükseldiği bildirilmiştir(15). Eski yıllarda Ph+ ALL vakalarında pretransplant dönemde erken nükslerin olması, ilk TR da AKHT yapılma şanısın azaltmakta, HYS ve TYS lerini kısalmasına sebep olmakta idi yılının başlarından itibaren bu hastalarda Tirozin kinaz inhibitörlerinin (öncelikle imatinib, bazı çalışmalarda dasatinib, nilotinib vb.) remisyon indüksiyon tedavi protokollerine eklenmesi ile TR oranlarının %60 dan %96 ya, moleküler yanıtın ise %60-%71 e yükselmesi sağlanmıştır(16,17). Remisyon indüksiyon ve hatta konsolidasyon tedavileri sırasında Imatinib tedavisinin diğer yüksek doz kemoterapi protokollerine eklenmesi ile sağlanan avantajlar; a) TR oranlarının artması, daha iyi moleküler yanıt elde edilmesi ile pretransplant remisyon kalitesinin artması ve daha az tümör yükü ile ilk KR da AKHT yapılması. b) Pretransplant remisyon süresinin uzaması, doku grubu uygun kardeş vericisi olmayan hastalarda aile dışı donör bulunabilme olasılığını yükselterek ilk TR da AKHT yapılabilme şansında artış, şeklinde bildirildi(6,16,17). Son yıllarda Ph+ ALL vakalarında Tirozin kinaz inhibitörleri kök hücre transplantasyonlarından sonra idame tedavisi olarak da kullanılmıştır. Posttransplant dönemde MRH saptanan (RT-PCR ile BCR/ ABL pozitifliği) vakalarda Imatinib±Interferon la idame tedavisi uygulandığında başarılı sonuçlar elde edildiği bildirilmiştir(18). Ancak bu çalışmalarda yer alan vaka sayısı çok az olup, daha uzun süreli ve karşılaştırılmalı yeni çalışmaların yapılması gerekmektedir. Erişkin ALL de kardeş dışı-alternatif donörlerden kök hücre transplantasyonları Erişkin lösemi hastalarında doku grubu olan uygun kardeş donör bulma olasılığının düşük olması (<s%30), özellikle yüksek riskli ALL vakalarında, hatta MRH ı devam eden standart riskli hastalarda alternatif donör arayışını gerektirir. Alternatif donör kök hücre transplantasyonları için başlıca 3 seçenek vardır: - HLA-uygun aile dışı donörlerden KHT - Göbek kordon kanı transplantasyonu - Haploidentik donörlerden kök hücre transplantasyonu HLA-uygun ailedışı donörlerden AKHT Bu tip AKHT sonuçlarını bildiren çeşitli çalışmalarda; donör tipi (kardeş vs aile dışı) ve transplantasyon şekline (AKHT vs OKHT) göre ilk TR da HYS ve TYS oranları bakımından benzer sonuçlar sağlanabildiği, ancak ailedışı-kht da transplantasyona bağlı mortalite ve morbidite oranlarının daha yüksek olduğu ve bu durumun Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 5

8 Tablo 2. Erişkin ALL hastalarında (<55 yaş) kardeş AKHT veya Ailedışı-AKHT hangi vakalarda uygulanabilir?(25) Hastalık endikasyonu Kardeş-AKHT Ailedışı-AKHT Yorum Standart riskli KR 1 hastalar <40 yaş Evet Hayır Yüksek riskli KR1 hastalar <40 yaş KR1 hastalar 40 yaş Evet Non-miyeloablativ hazırlayıcı Evet Hayır Yüksek risk oluşturan sitogenetik anomalilerde standart tedavi ile nüks olasılığı fazladır. AKHT nüks riskini azaltır, ancak TBM yüksektir rejimle uygulanabilir 2KR Evet Evet Primer refrakter hastalık Evet Evet Ph+ ALL Evet Evet Ph+ ALL de Allogeneik GVL etkisi yüksektir Ph - ALL de indüksiyon tedavisinden sonra MRH + Evet Uygulanabilir MRH(+) hastalarda yalnız standart tedavi ile nüks riski yüksektir. *Yüksek risk oluşturan sitogenetik anomaliler; t(4:11), t(8;14), kompleks karyotip ( 5 anomali), hipodiploidi/near tridiploidi KR1: I.komplet remisyon, KR2: II.komplet remisyon TBM:Transplantasyona bağlı mortalite, GVL: Graft-versus-lösemi, MRH: Minimal Rezidüel hastalık. özellikle TYS ini kötü yönde etkileyebileceği bildirildi(7). Ancak günümüzde; yüksek riskli, özellikle Ph + ALL vakalarında kardeş donör bulunmadığı zaman ailedışı-kht yapılması önerilmektedir. Son yıllarda aile dışı donörlerin HLA-allellerinde 10/10 uyum olduğunda çok daha iyi sonuçlar elde edildiği ve işleme bağlı ölüm riskinde de azalma olduğu dikkati çekti(21). Göbek kordon kanı transplantasyonu Erişkin hastalarda az sayıda vakada kullanılmıştır. Erişkin için kök hücre sayısının yetersiz kalması ve kök hücre yamanmasının başarısız olması (Graft yetersizliği) gibi nedenler birden fazla kordon kanının kullanımını gerektirmektedir. Kordon kanı hücrelerinin invitro çoğaltılma tekniklerinin geliştirilmesi, bağış amaçlı kordon kanı bankacılığının geliştirilmesi, özellikle yüksek riskli lösemi hastaları için ilerde yeni bir AKHT seçeneği olarak kullanımlarını arttırabilir. Non-miyeloablatif hazırlayıcı rejimlerin AKHT de kullanılması Akut Lenfoblastik Lösemi de AKHT unun en önemli yararı Graft Versus Lösemi (GVL) etkisinin oluşmasıdır. Post-transplant donör lökosit infüzyonları yapılarak MRH ın azaltıldığı ve yaşam süresinin uzadığı gösterilmiştir. Bu nedenle erişkin ALL li, özellikle yaşlı hastalarda, non-myeloablatif veya yoğunluğu azaltılmış hazırlayıcı rejimlerin AKHT de kullanımı gündeme gelmiştir. Bu konuda yapılan çalışmalarda yer alan hasta sayısı az, tedavinin uygulandığı hastalar yüksek riskli ve ileri yaşlarda ya da daha önce yapılan AKHT dan sonra nüks eden kötü prognozlu vakalardan oluşmakla beraber olumlu neticelerde bildirilmiştir. Stein ve ark.ları ALL li 21 hastada (median yaş 46) Fludarabine-Melphalan ile hazırlayıcı rejimi takiben AKHT (kardeş 7; aile dışı donör 14) uyguladılar. Post-transplant 100 gündeki ölüm oranı ve 1 yıldaki nüks oranı %11 ve %8 bulundu. 1.yılda HYS ve TYS oranları ise %77 ve %71 olarak belirlendi(22). MRC-ECOG UKAL XII/E2993 çalışmasında 40 yaş üzeri yüksek riskli hastalarda Fludarabine- Melphalan içeren hazırlayıcı rejime Campath-1H eklendi ve belirgin anti-lösemik ve anti-gvhh etkilerinin sağlandığı bildirildi(23). Japonya dan bildirilen bir çalışmada ise 33 ALL vakasında non-miyeloablatif hazırlayıcı rejim ile AKHT yapılmış, 1 yıllık HYS ve TYS oranları %30 ve %39 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada 3 yılda tahmin edilen nüks oranı %51 dir(24). Bildirilen sonuçlara göre non-miyeloablatif hazırlayıcı rejim ile yapılan KHT larının; transplantasyona bağlı ölüm riskini azaltabileceği ve yüksek riskli, özellikle ileri yaşdaki bazı hastalarda yaşam süresini uzatabileceği düşünülebilir. Ancak GVHH ve oportunistik infeksiyonların görülme sıklığında henüz anlamlı bir azalma bildirilmemiştir. Daha uygun hazırlayıcı rejimlerle yapılacak ve uzun süre takip sonuçları değerlendirilecek yeni çalışmalar gerekmektedir. SONUÇ Erişkin ALL, halen tedavisinde yeterli başarının sağlanamadığı bir hastalıktır. Tam remisyon elde edildikten sonra yapılacak tedavi seçenekleri; AKHT, OKHT veya uzun süreli yoğun kemoterapiyi takiben idame tedavisidir. Bu seçenekler arasında AKHT özellikle 2.Tam Remisyonda en uzun hastalıksız yaşam süresini sağlayan tedavi 6 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

9 şeklidir. İlk tam remisyondan sonra ise yüksek riskli ALL vakalarında, özellikle Ph -kromozomu pozitif olanlarda ve standart riskli olduğu halde MRH ı devam edenlerde önerilen ilk tedavi seçeneğidir. Doku grubu uygun kardeş donörü bulunmayan, yüksek riskli hastalarda I.TR da veya daha ileri tam remisyonlar sırasında, transplantasyona bağlı mortalite oranları yüksek olmakla beraber, uzun süre HYS sağlaması ve nüks oranlarının düşüklüğü göz önüne alındığında aile dışı donörden KHT arı değerlendirilmelidir. Post-remisyon kardeş ve aile dışı donörlerden AKHT yapılma endikasyonları Tablo 2 de yer almıştır(25). Otolog kök hücre transplantasyonları ile elde edilen HYS ve TYS, yalnız KT yapılanlarla karşılaştırıldığında, birçok çalışmada benzer sonuçlar bulunmuştur. Nüks olasılığı her iki grupta da, donörü olup AKHT yapılanlara göre yüksek, tedaviye bağlı mortalite ve morbidite ise düşüktür. Erişkin ALL de yapılan post-remisyon yoğun kemoterapi protokolları çok uzun zaman almakta, yan etkiler nedeniyle tedaviler kesintiye uğrayabilmekte ve hastaların tedavilerinin önemli bir kısmını hastanede yatarak almaları gerekmektedir. Bu nedenlerle AKHT yapılamayacak erişkin ALL hastalarında, özellikle ülkemiz şartlarında, tedavi süresini kısaltmak, ancak diğer KT protokolları kadar iyi sonuçlar elde etmek amacıyla; postremisyon OKHT, uygun bir seçenek olarak düşünülebilir. KAYNAKLAR 1. Wassman B, Pfeifer H, Gokbuget N, et al: Alternating Versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as frontline therapy for Philadelphia- Positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006, 109: Bruggeman M, Raff T, Flohr T et al: Clinical significance of minimal residual disease quatification in adult patients with standart-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006, 107: Rowe JM, Goldstone AH: How I treat acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 2007, 110: Willemze R, Labar B: Post-remission treatment for Adult patients with Acute Lymphoblastic Leukemia in First Remission. Is there a role for Autologous Stem Cell Transplantation? Semin. in Hematol. 2007, p Larson RA: Management of acute lymphoblastic leukemia in older patents. Semin. Hematol. 2006; 43: Thomas DA: Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A new era of Challenges. Hematology, ASH Education Program Book, 2007; 2007: Bachanova V, Weisdorf D: Unrelated donor allogeneic transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia. a review. Bone Marrow Transplant, 2007, at.29 p Yanada H, Matsuo K, Suzuki T et al: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of post remission therapy improves survival for adult patients with high risk acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. Cancer 2006, 106: Rowe JM, Buck G, Burnett AK et al: Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL); results of over 1500 patients from the International ALL Trial (MRC UKALL/ECOG 2993) Blood 2005:106: Rowe JM, Buck G, Fielding A, Tallman MS, Burnett AK et al. In adults with standart-risk ALL the greatest benefit is achieved from an allogeneic transplant in first remission and autologous transplant is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy: Final results of the international ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood :5a (abstract). 11. Radich JP: Philadelphia Chromosome-positive acute lymphocytic leukemia. Hematol. Oncol. Clin North Am. 2001; 15: Chao NJ, Blume KG, Forman SJ et al: Long-term follow-up of allogeneic bone marrow recipients for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 85: Avivi I, Goldstone AH: Bone marrow transplant in Ph+ ALL patients. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: Yanada M, Naoe T, Ii da H et al: Myeloablative allogenic hematopoietic slemcell transplantation for Philadelphia Chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in adults: significant roles of total body irradiation and chronic Graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2005; 36: Goldstone AH, Prentice HG, Durrant J et al: Allogeneic transplant (related or unrelated donor) is the preferred treatment for adult Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). Results from the International ALL (MHC UKALL XU/ECOG-E2993) Blood 2001; 98:856a. 16. Thomas DA, Konterjian HM, Cortes J et al: Outcome with the hyper-cvad and imatinib mesylate regimen as frontline therapy for adult Philadelphi a(ph) positive acute lymphocytic leukemia (ALL), Blood 2006; 108, Abstract No: Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I et al: High complete remission rate and promising outcome by combinating of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2006; 24: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 7

10 18. Sumi M, Ichikawa N, Shimizu I, et al: Successful treatment with interferon-alpha-2b and imatinib in on adult Japanese male with Philadelphia Chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia and minimal residual disease following allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008, Jan Piccaluge PP, Paolini S, Martinelli G: Throsine kinase inhibitors for the treatment of Philadelphia chromosome-positive adult acute lymphoblastic leukemia Cancer 2007, 110(6): Bachenova V, Weisdorf D: Unrelated donor allogeneic transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia: a review. Bone Marrow Transplant. 2007; Yakoub-Agha I, Mesnil F, Kuentz M et al; Allogeneic marrow stem-cell transplantation from human leucocyte antigen-identical siblings Versus human leucocyte antigen-allelic-matched unrelated donors (10/10) in patients with standart-risk hematologic malignancies: a prospective study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy. J. Clin. Oncol 2006; 24: Stein A, O Donnell M, Snyder D: Reduced-internity stem-cell transplantation for adult lymphoblastic leukemia Biology Blood Marrow Transplant. 2007; 13 Abstract no: Piccaluga PP, Martinelli G, Malagola M et al: Antileukemic and anti-gvhd effects of Campath-1H in acute lymphoblastic leukemia relepseal after stemall transplantation. Leuk. Lymphoma 2004; 45: Hamaki T, Kami H, Kanda Y et al: Reducal intensity stem-cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study of 33 patients. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: Lazarus HM, Luger S: Which patients with Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Should undergo a hematopoietic stem cell transplantation? Casebased discussion. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2002, 2007; ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

11 Hazırlık Rejimi: İndirgeyelim-İndirgemeyelim Evren Özdemir Hacettepe Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, KİT Ünitesi, Ankara Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli, hematolojik ve hematolojik olmayan bazı tümörler için potansiyel olarak küratif bir tedavi yaklaşımıdır. İndirgenmiş yoğunluklu (NMA) hazırlık rejimleri sonrası uygulanan allojeneik kök hücre naklinde bilindiği gibi genel olarak graftversus-tümör etkisinin sağlanması ön plandadır. Myeloablatif hazırlık rejimleri sonrası uygulanan allojeneik kök hücre naklinde ise, hem uygulanan rejime bağlı sitoredüktif etki hem de graft-versustümör etkisi beklenmektedir. Önceleri myeloablatif rejimler sonrası uygulanan bu tedavi sırasında görülen yüksek mortalite oranları, tedavi edilecek hastanın ve hastalığın seçiminde dikkatli olmayı gerektirmiş, mortalite oranlarını azaltmak için farklı düşük yoğunluklu hazırlık rejimleri geliştirilmiştir. İlk dikkati çeken husus, ileri yaşlarda kullanılan myeloablatif rejimlere bağlı mortalitenin yüksekliği olmuş, klasik olarak myeloablatif rejimler yaş altı hastalara uygulanmıştır. Yine hastanın performans durumu ve komorbid hastalıklarının varlığı da myeloablatif rejimlerin kullanılmasını sınırlayan nedenler olmuştur. İndirgenmiş rejimlerle birlikte uygulanan allojeneik kök hücre nakli böylelikle ileri yaşta, performans durumu sınırlı ve komorbiditesi olan hastalarda bir tedavi seçeneği oluşturmuştur. Yine daha önce ablatif rejimlerle kök hücre nakli uygulanmış ancak ikinci bir allojeneik kök hücre nakli gereken hastalarda, toksisiteyi azaltmak için indirgenmiş yoğunluklu rejimler kullanılarak yapılan allojeneik nakiller tercih edilmektedir. Yapılan çalışmalarda, nakil öncesi hastalığın belirgin bir şekilde kontrol altında olduğu hastalıklar ve indolen seyirli maligniteler, indirgenmiş yoğunluklu rejimler sonrası kök hücre nakli için en uygun hastalıklardır. Bunlar arasında, kronik lenfositer lösemi (KLL), düşük dereceli lenfomalar (LGL), mantle hücreli lenfoma (MCL), multipl myelom (MM), kronik myelositer lösemi (KML)-kronik faz, aplastik anemi (AA), remisyonda akut myeloblastik lösemi (AML)/Myelodisplastik Sendrom (MDS) ve diğer myeloproliferatif hastalıklar (MPD) sayılabilir. Myeloablatif rejimler ise, nakil zamanında hastalık kontrolünün suboptimal olduğu veya klinik ve sitogenetik özellikleri nedeniyle agresif seyreden hastalıklarda tercih edilmelidir. Bunlar arasında, AML/MDS, ALL, KMLakselere veya blastik faz, orta ve yüksek dereceli non-hodgkin lenfomalar (NHL) sayılabilir. Yapılan çalışmalarda NMA hazırlık rejimleri sonrası uygulanan uyumlu akraba ve akraba dışı allojeneik nakil sonuçlarının benzer olduğu yönündedir. Myeloablatif hazırlık rejimlerinde yıllar içinde belirli bir standart yakalanmakla birlikte henüz NMA rejimlerde aynı standardın yakalandığını söylemek zordur. Sık kullanılan myeloablatif hazırlık rejimleri, Busulfan-Siklofosfamid, Siklofosfamid- Tüm vücut ışınlaması (TBI) ve BEAM gibi klasik rejimlerdir. NMA rejimler ise genel olarak daha çeşitli ve üzerlerinde henüz tam fikir birliği sağlanmamış rejimlerdir. Bunlar arasında en sık kullanılanlar olarak, düşük doz TBI, Fludarabin-TBI, Fludarabin-Melfalan, Fludarabin-Siklofosfamid, Fludarabin-Busulfan sayılabilir. NMA ve MA nakilleri karşılaştıran prospektif, randomize bir çalışma yoktur. Yayınlanan karşılaştırma çalışmaları, retrospektif veya vaka kontrol çalışmalarından ibarettir. Ancak, nakil döneminde NMA rejimlerle toksisite belirgin olarak azaltılabilmiştir. NMA rejimlerle nötropeni süresi daha kısa, transfüzyon ihtiyacı daha az, mukozit yok veya daha hafif, organ yetmezlikleri, VOD ve idiopatik Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 9

12 Tablo 1. MA ve NMA nakillerin mevcut verilerle karşılaştırması Myeloablatif (MA) rejimler Myeloablatif olmayan (NMA) rejimler Nakil öncesi dönem Yaş 1,2 < <50-55 veya > Komorbidite skoru 3-6 düşük düşük veya yüksek Hastalık türüne göre en iyi sonuçlar Yüksek proliferasyon hızlı, agresif hastalık: AML/MDS 7, ALL 8, KML-akselere faz veya blastik kriz 8, orta ve yüksek dereceli NHL 8 Düşük proliferasyon hızlı, indolen hastalık: KLL 1,8,9, düşük dereceli NHL 1,8,9, Mantle hücreli lenfoma 1,8,9, MM 1,8, KML 7,8, AA 8, Remisyonda AML/MDS 7,8, Diğer Myeloproliferatif hastalıklar 10 Aktif hastalık var/yok yok Remisyon durumu /- + Daha önce myeloablatif nakil 8,14 yok var MUD oranı 1,5,15 düşük yüksek Nakil dönemi Standard rejim 1,7-9 var bilinmiyor Nötropeni süresi uzun kısa Transfüzyon ihtiyacı 18 var/fazla yok/az Mukozit 8 var/ağır yok/hafif Organ yetmezliği 20 fazla az VOD8 fazla az Idiopatik pnömonitis 8 fazla az Toksisite 8,21 yüksek düşük Nakile bağlı mortalite 2,3,5,6,21-24 yüksek düşük Hastanede kalış süresi 25 fazla az/ayaktan Nakil sonrası dönem agvhd 6,8,26-30 yüksek gecikmiş/daha düşük? cgvhd 8,27,28,30 benzer benzer Fırsatçı enfeksiyonlar Erken ve geç bakteriyel, fungal ve CMV enfeksiyon riski yüksek Erken bakteriyel 16,17,31 ve CMV 32 enfeksiyon riski düşük, geç CMV 32 ve fungal 17,31 enfeksiyon riski yüksek Nüks 23,26,32-34 düşük yüksek Graft yetmezliği 1,7-9 az daha fazla Geç yan etkiler 35 var bilinmiyor/daha az? Maliyet 36 benzer benzer pnömonitis daha az görülmekte, dolayısıyla nakile bağlı mortalitede belirgin düşüş gözlenmektedir. Nakil sonrası dönemde akut GVHD oranlarının daha düşük olduğu yolunda yayınlar bulunmakla birlikte, muhtemelen hastada GVHD riskinde bir azalma olmamakta ancak daha gecikmeli olarak görülmektedir. Kronik GVHD oranlarının hem MA hem de NMA nakil sonrası benzer oranlarda göründüğü bilinmektedir. NMA nakiller sonrası fırsatçı enfeksiyon profilinde de değişiklikler olmakta, erken bakteriyel enfeksiyonlarda düşüş olduğu bildirilmektedir. Ancak, NMA nakil sonrası geç CMV ve fungal enfeksiyon riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir. NMA nakil sonrası graft yetmezliği olasılığı, MA nakillere göre daha fazladır. Benzer şekilde, NMA nakillerinden sonra nüksler daha fazla görülmektedir. Sonuçta, NMA nakillerde nakile bağlı mortalite düşük iken, yüksek nüks oranları nedeniyle genellikle genel sağ kalım oranları MA nakillerle benzer çıkmaktadır. NMA nakillerden sonra geç yan etkiler hakkında bilgimiz yoktur ancak daha az olabileceği yönünde spekülasyonlar mevcuttur. Ayrıca, NMA ve MA nakillerin, ilk 1 yıl içindeki maliyetlerinin benzer olduğu bildirilmektedir. NMA ve MA nakillerin karşılaştırıldığı prospektif randomize çalışmalar olmamakla birlikte, mevcut retrospektif veya vaka kontrol çalışmaları ile faz II çalışmalarını temel alarak, bu iki nakil türünü karşılaştırdığım ve yol gösterici olabileceğini umduğum bir tablo aşağıda verilmiştir. KAYNAKLAR 1. Giralt S. Reduced intensity conditioning regimens for hematologic malignancies: What have we learned over the last 10 years? ASH Education Book Alyea EP, Kim HT, Ho V, et al. Comparative outcome of nonmyeloablative and myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients older than 50 years of age. Blood 105(4):1810-4, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

13 3. Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 111(1):446-52, Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, et al. Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MCACC experiences. Blood 110(13): , Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, et al. Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 25(27): , Sorror ML, Maris MB, Storer B, et al. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplantation comorbidities. Blood 104(4):961-8, Scott BL and Sandmaier BM. Outcomes with myeloid malignancies. ASH Education Book Antin JH. Reduced-intensity stem cell transplantation. ASH Education Book Khouri IF. Reduced-intensity regimens in allogeneic stem-cell transplantation for non-hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. ASH Education Book Devine SM, Hoffman R, Verma A, et al. Allogeneic blood celll transplantation following reduced-intensity conditioning is effective therapy for older patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blod 99(6):2255-8, Oran B, Giralt S, Saliba R, et al. Allogeneic hematopoietic stem celll transplantation for the treatment of high-risk acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome using reduced-intensity conditioning with fludarabine and melphalan. Biol Blood Marrow Transplant 13(4):454-62, Shimoni A, Hardan I, Shem-Tov N, et al. Allogeneic hepatopoietic stem-cell transplantation in AML and MDS using myeloablative versus reduced-intensity conditioning: the role of dose intensity. Leukemia 20(2):322-8, Stelljes M, Bornhauser M, Kroger M, et al. Conditioning with 8-Gy total body irradiation and fludarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Blood 106(9): , Baron F, Storb R, Storer BE, et al. Factors associated with outcomes in allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning after failed myeloablative hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 24(25):4150-7, Mielcarek M, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Comparable outcomes after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation with unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant. 13(12): , Meijer E, Dekker AW, Lokhorst HM, et al. Low incidence of infectious complications after myeloablative compared with myeloablative allogeneic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis. 6(49: 171-8, Junghamss C, Marr KA, Carter RA, et al. Incidence and outcome of bacterial and fungal infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a matched control study. Biol Blood Marrow Transplant. 8(99:512-20, Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 91(3):756-63, Giralt S, Estey E, Albitar M, et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood 89(12):4531-6, Parikh CR, Schrier RW, Storer B, et al. Comparison of ARF after myeloablative and nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Am J Kidney Dis. 45(3):502-9, Diaconescu R, Flowers CR, Storer B, et al. Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared with myeloablative conditioning before hematopoietic cell transplantation from HLA-matched related donors. Blood 104(5): , Lazarus HM, Rowe JM. Reduced-intensity conditioning for acute myeloid leukemia: is this strategy correct? Leukemia 20(10): , Martino R, Iacobelli S, Brand R, et al. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLAidentical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood 108(3):836-46, Canals C, Martino R, Sureda a, et al. Strategies to reduce transplant-related mortality after allogeneic stem cell transplantation in elderly patients: comparison of reduced-intensity conditioning and unmanipulated peripheral blood stem cells vs a myeloablative regimen and CD34+ cell selection. Exp Hematol. 31(11): , Subira M, Sureda A, Ancin I, et al. Allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning is potentially feasible as an outpatient procedure. Bone Marrow Transplant 32(9):869-72, Aoudjhane M, Labopin M, Gorin NC, et al. Comparative outcome of reduced intensity and myeloablative conditioning regimen in HLA identical sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients older than 50 years of age with acute myeloblastic leukemia: a retrospective survey from the Acute Leukemia Working Party (ALWP) of the European group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia 19(12): , Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 11

14 27. Perez-Simon JA, Diez-Campelo M, Martino R, et al. Influence of the intensity of the conditioning regimen on the characteristics of acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic transplantation. Br J Haematol. 130(3): , Kim DH, Sohn SK, Baek JH, et al. Retrospective multicenter study of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation followed by reduced-intensity conditioning or conventional myeloablative regimen. Acta Haematol. 113(4):220-7, Couriel DR, Saliba RM, Giralt S, et al. Acute and chronic graft-versus-host disease after ablative and nonmyeloablative conditioning for allogeneic hematopoietic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 10(3):178-85, Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, et al. Graftversus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood 102(2):756-62, Junghanss C, Marr KA. Infectious risks and outcomes after stem cell transplantation: are nonmyeloablative transplants changing the picture? Curr Opin Infect Dis. 15(4):347-53, Junghanss C, Boeckh M, Carter RA, et al. Incidence and outcome of cytomegalovirus infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic stem cell transplantation, a matched control study. Blood 99(6): , Kahl C, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Relapse risk in patients with malignant diseases given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Blood 110(7):2744-8, Rodriguez R, Nademanee A, Ruel N, et al. Comparison of reduced-intensity and conventional myeloablative regimens for allogeneic transplantation in non-hodgkin s lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 12(12): , Flowers MED and Deeg HJ. Delayed complications after hematopoietic cell transplantation. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR eds. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. Malden, MA, USA: Blackwell Science, Inc; p , Cordonnier C, Maury S, Esperou H, et al. Do minitransplants have minicosts? A cost comparison between myeloablative and nonmyeloablative allogeneic stem cell transplant in patients with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 36(7):649-54, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

15 Akraba Dışı Nakiller: Bankacılıkta Son Durum Meral Beksaç Ankara Üniversitesi Akraba Dışı Doku (Kemik İliği ve Kordon Kanı) Bankası, Ankara 1. Akrabadışı Gönüllü Kök Hücre Verici ve Kordon Kanı Bankacılığı: Dünyada ve Ülkemizdeki Güncel Durum, Kurullar ve Mevzuat Akraba Dışı verici gereksinimi Hematopoietik kök hücre nakillerini diğer organ veya doku nakillerinden ayıran en önemli husus bizzat immun sistemin de başka bir organizmaya nakline yol açmasıdır. Bu da doğal olarak nakil gerektiren birey için immunolojik özellikleri bakımından tamamen uygunluk taşıyan veya immun yanıt oluşturma potansiyeli taşımayan bir verici bulunması gereğini doğurmaktadır. Otoimmunitenin bile tam aydınlatılamadığı çağımızda böyle bir vericiyi tanımlayacak ideal yöntemlerin henüz bulunmadığı da bir gerçektir. Bu durumda ideale en yakın özelliklerdeki vericiler bulunduğunda nakil sonrası immunsupresiflerin güçlendirilmesi ile graft versus host reaksiyonu (GVHR) aşılmaya çalışılmaktadır. Ancak bu yaklaşım da primer hastalığın nüksü, tekrarlayan fırsatçı enfeksiyonlar gibi sorunları beraberinde getirmektedir. Kardeşler arası HLA tam uygun nakillerde bile % 40 akut ve % 60 kronik GVH hastalığı gözlenmesinin nedenleri araştırıldığında HLA dışı faktörler olarak minor HLA, sitokin polimorfizm veya Killer İnhibitory Like İmmunologlobulin Reseptör (KIR) reseptör-ligand uyumsuzlukları suçlanmıştır. Aile içi nakillerde transplanta ilişkin mortalite HLA dışı polimorfizmler için bir uygunluk arayışı olmaksızın % 20 nin altında tutulabilmektedir. Ancak maalesef her hasta HLA tam uygun bir kardeşe sahip olmadığı için ulusal veya uluslararası doku bankalarında saptanabilen en uygun HLA uyumu ile nakil kararı verilmektedir. Bu kararın verilmesinde hala tartışılmakla birlikte National Marrow Donor Program (NMDP) HLA-A,-B,-C ve DRB1 lokuslarında alel düzeyinde uyumun araştırılmasını yeterli bulmaktadır. HLA tam uygun birden fazla verici saptandığı durumlarda verici adaylarının HLA dışı özellikleri de göz önüne alınmalıdır. Bazı verici özelliklerinin engrafman, GVHH ve rejeksiyon gibi durumları etkileyebildiği bilindiği için artık standardize olan bu kriterlerin dikkate alınması önerilmektedir. Dünyada akraba dışı verici doku bankacılığının gelişmesi ve tarihçesi Bundan 50 yıl önce 1958 yılında Nature dergisinde Hollanda dan Dr.van Rodd ve arkadaşlarının multipar gebelerin kanında lökositlere bağlanan antikorları yayınlaması ile başlayan doku tiplendirilmesi dönemi bugün moleküler tekniklerin devreye girmesi ile ileri teknoloji kullanan, alıcı ve verici arası uyumu DNA üzerinde aminoasit düzeyinde gösterebilen bir düzeye ulaşmıştır. Doku antijeni tanımını, 1964 de HLA uyumlu bireyler arası nakillerin graft başarısının arttığının gösterilmesi izlemiştir. Akrabalar arası kemik iliği nakillerinin başarılı bir şekilde uygulanması ve giderek yaygınlık kazanmasına karşılık her hastanın HLA uygun bir akrabası olmaması gözlemine dayanarak 1970 de Van Rodd tarafından akraba dışı doku bankacılığı(addb) önerisi getirilmiştir. Leiden in girişimleri ile Hollanda da başlayan ADDB girişimleri Europdonor un kurulması ile sonuçlanmıştır. Bu grubun öncülüğünde 1965 den başlayarak birkaç kez akraba olmayan ancak Class I HLA uyumu gösteren bireylerden kemik iliği nakli denenmiş ancak bunlar başarısızlıkla sonuçlandığı için yayınlanmamıştır. İlk AD vericiden kemik iliği nakli yayını 1987 e aittir lerden beri faaliyet gösteren Europdonor 1988 de vakıf özelliğini alarak Hollanda dışı vericileri de kabul etmeye Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 13

16 başlamıştır. Avrupa da bu gelişmeler yaşanırken A.B.D de 1980 li yıllarda çeşitli hastanelerde doku tiplendirilmesi yapıldıkça küçük doku bankası faaliyetlerinin oluştuğu fark edilmiş ve 1984 de bu konu ile ilgili yasa kabul edilmiştir. Ardından Deniz Kuvvetlerinin 1.3 milyon dolarlık mali desteğinde açılan ihaleyi 3 kan bankasının oluşturduğu bir konsorsyum kazanmıştır. Böylece 1986 da Ulusal Kemik İliği Vericileri Kayıt Sistemi adlı kar gütmeyen bir organizasyon oluşturulmuştur. Bu yapının ilk hedefi gönüllülerin sayısının hızla bir araya getirilmesi olmuştur. Bu aşamada yeni gönüllülerin doku tiplendirilmesi için bir bütçe yoktu. Bu şekilde gönüllü içerek sistemde ilk taramalar 1987 de başlatılabildi. Bu sistem 1988 de NMDP (National Marrow Donor Program)adını aldı da verici sayısı , 1996 de 1 milyon ve 2003 de 5 milyona ulaştı. Atlantiğin iki farklı tarafındaki bu gelişmeler bir işbirliğine doğru gelişti ve 1989 da Europdonor ile NMDP arasında işbirliği protokolü imzalandı. Bu tarihsel gelişim birçok ülkede de aynı süreci izlemiş ve çeşitli ulusal veya Anthony Nolan, Jose Carreras gibi ulusal olmasa bile çok güçlü çok sayıda doku bankası gelişmiştir. Bu bankalar tüm Dünyada Bone Marrow Donors Worldwide ağı içerisinde sadece taramayı online yapabilen bir siteme dahildir. Bu sisteme dahil 43 Ülkeye ait 59 kemik iliği bankası ve bunlara kayıtlı gönüllü verici bulunmaktadır. BMDW ayrıca AD kordon kanı bankalarını da kapsamakradır. Bu şekilde BMDW da 23 ülkenin 38 akraba dışı KKB na ait KK ünitesi bulunmaktadır. Ülkemizde akraba dışı doku bankacılığının alt yapısı Ülkemiz de BMDW da iki kemik iliği bankası tarafından BMDW ve WMDA da temsil edilmektedir: Ankara Üniversitesi-TRAN ve İstanbul Üniversitesi- TRİS ayrıca Ankara Üniversitesinde bir akraba dışı kordon kanı bankası(t1cb) bulunmaktadır. Ülkemizde ADDB Tarihçesi Akraba dışı doku bankacılığının gelişmesi ABD de olduğu gibi uluslararası akredite özelliğe sahip iki doku tiplendirme laboratuvarı (Ankara Tıp fakültesi-hematoloji ve İstanbul Tıp Fakültesi- Tıbbi Biyoloji) öncelikle aile içi vericilerden oluşan bir bankacılık girişimini başlatmıştır. Daha sonra bir hastanın başlattığı kampanya kapsamında İstanbulda binlerce gönüllü (bu kısım soru işaretidir zira bu aşmada aile bir ödül anons ederek gönüllülük kavramını tartışmalı duruma getirmiştir) vericiden toplanan kan örnekleri ile önemli bir gelişmeye ulaşılmıştır. Ocak 2008 itibariyle BMDW sayfasında Türkiye ye ait veriler şöyledir: TRİS: gönüllü ABDR tiplendirilmiş- güncelleme tarihi: TRAN: 2617 gönüllü-1545 ABDR tiplendirilmiş moleküler HLA-DR güncelleme tarihi: T1CB: 17 kordon kanı ünitesi (17 ABDR tiplendirilmiş) Güncelleme tarihi: Bu iki banka da Europdonor ve World Marrow Donors Association (WMDA) a üyedir. Türkiye de ilk AD vericiden kök hücre nakli TRİS in gayretleri ile ZKRD den gelen bir kemik iliğinden İstanbul Tıp Fakültesinde 2001 de yapılmıştır. Bunu Ankara Tıp Fakültesinde de yapılan nakil izlemiştir. Ankara Üniversitesi ADDB 2005 yılında Fakülte Kurulu ve 2006 Rektörlük onayı ile resmiyet kazanmış ve Sağlık Bakanlığınca tanınmıştır. O tarihten beri AÜ ADDB, 460 hastaya yurtiçi(n:260) ve yurtdışı(n:200) tarama gerçekleştirerek bunların 73 üne ortalama 6 ayda verici bulabilmiştir. Bu hastaların 24 üne Ankara Tıp, 12 sine Akdeniz Tıp Fakültelerinde nakil gerçekleştirilmiştir. Halen nakil olmayı bekleyen hastaların yanı sıra nakil için beklerken vefat eden hastalar da olmaktadır. Mevzuat Ülkemizde bu gelişmeler maddi, yasal ve kadro kısıtlamaları nedeniyle çok yavaş ilerlemektedir. Maalesef henüz bir akraba dışı doku bankacılığı yönergesi/yönetmeliği oluşturulamamıştır. Bu alanda Sağlık Bakanlığı faaliyetlerine danışma yapan bir İmmunoloji Danışma Kurulu bulunmaktadır. Halen bu kurulda her iki akraba dışı doku bankası direktörleri görev almaktadır. Ayrıca akraba dışı kök hücre kaynaklarından önemli birini oluşturan kordon kanı bankacılığı alanında da bir Bakanlık danışma Kurulu bulunmaktadır. Bu kurulun oluşturduğu ve halen yürürlükte olan bir kordon kanı bankacılığı yönetmeliği vardır. Ancak bu yönetmelik içeriği akraba dışı KKB na yönelik olarak hazırlanmamıştır. Akraba dışı doku bankacılığında temel bir yeri oluşturan doku tiplendirmesi laboratuvarları için 2002 den beri yürürlükte olan yönetmelik laboratuarların ruhsatlandırılmasına yönelik olarak hazırlanmış olup bu alan için tüm gereksinimleri karşılamaktan uzaktır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

17 Yönetmeliğin yenilenmesi konusunda hazırlıklar başlatılmıştır. Ülkemizde henüz gelişen akraba dışı doku bankacılığının geri ödeme kurumları ile ilişkileri ise ayrı bir problem konusudur. Buradaki yasal boşluğu doldurmak hususunda BUT vb günlük genelgeler ile çözüm üretilmeye çalışılmaktadır. Halen geçerlikte olan tarihli 2007(71 sayılı SUT un bazı maddelerinde değişiklik yapılmasına ilişkin genelge bile değiştirilmesi gereken maddeler içermektedir. 2. Yurtiçi Tarama Aktivitesi: Sorunlar ve Öneriler Sorunlar Halen mevcut olana mevzuat tarama aşamasından başlayarak birçok eksiklikler içermektedir. Yukarıda da belirtildiği üzere sağlık mevzuatımız yurt dışı işlemlere alışık değildir. Yurtdışına/yurtdışından kan örneği/kök hücre gönderilerinde çok uzun süre alan bir bürokrasi söz konusudur. ADDB ve AD nakil yapan sağlık kurumlarına bu işlemler için hasta /hastalar için yıllık avanslar oluşturulmalıdır. Bugüne kadar izlenen yol ve uygulamaya giren kurallar çözümü getirememiştir. Bir tarama süreci yurtiçi bankalara arasında bile birçok evrak hazırlanmasını gerektirmektedir. Oysa bu işlemler yurtdışında bedelsizdir ve böyle bir bürokrasiye gerek yoktur. AD nakil adayı hasta ve verici adaylarının doku tiplendirilmesi en hassas DNA dizilim veya yüksek çözünürlük SSO/SSP ile yapılmak durumundadır. Bu testler için eğitilmiş personel, teknik destek ve malzeme sürekliliği önemli sorunlardır. Tarama sürecine ciddi etkileri vardır. Bugün ülkemizde bu düzeyde tipleme için akredite sadece iki Doku Tipleme Laboratuvarı bulunmaktadır. Bu aşamaya gelinmesi bile çok zor olmuştur. AÜTF verileri yaklaşık %20 oranında hastaya hiçbir verici bulunamadığını göstermektedir. Bugüne kadar başvuran hastaların HLA tipleri, ülkemize özgü HLA alellerinin varlığı ve birlikteliklerini göstermektedir. Bu kombinasyonlar kendi doku bankalarımızın geliştirilmesi gerektiğini göstermektedir. Kampanyalar ile seri halde gönüllü toplayarak doku tiplendirilmesi yapma girişimi geçmişte de yaşanıldığı üzere büyük fiyaskolara yol açacaktır. Önce alt yapının oluşturulması gerekir. Alt yapı için şunlar gereklidir : 1. ulusal bir kayıt sistemi kurulması 2. donör toplama merkezlerinin kurulması ve kan bankaları ile entegrasyonunun sağlanması 3. uluslararası akredite doku tipleme laboratuvarlarının belirlenmesi 4. kök hücre toplama merkezlerinin belirlenmesi 5. aferez ünitelerinin belirlenmesi 6. AD KKB larının oluşturulması 7. AD nakil merkezlerinin belirlenmesi 8. Kan örnek depolarının oluşturulması 9. kök hücre kuryeciliğinin oluşturulması 10. bu alanda tam zamanlı çalışacak çok gelişmiş bir bilişim teknolojisi departmanının oluşturulması, ulusal ve uluslararası online iletişim sisteminin kurulması 11. gönüllü oluşturma programları Ancak uygun verici bulunması yeterli bir çözüm değildir. Ülkemizdeki nakil merkezleri kardeşten nakiller için bile uzun bekleme listelerini eritmekte zorlanmaktadır. Mevcut merkezler yeterli uzman hekim, hemşire bulunamaması nedeniyle düşük kapasiteyle çalışmaktadır. Akraba dışı nakiller ise nakil sonrası immun yapılanmanın geç olması nedeniyle daha uzun süre ve mükerrer hastane yatışları gerektirdiği için yıllık performansı azaltıcı yönde etki etmektedir. Halen Türkiye de en aktif kök hücre nakil merkezi olan Ankara Tıp Fakültesinde 45 hasta kardeşten nakil, 18 hasta akraba dışı vericiden nakil için beklemektedir. Bu listeye her geçen gün yenileri eklenmektedir. Yine ülkemizde akraba dışı nakillerde hastane otellerinin olmaması, ayaktan tedavi ünitelerinin saat 08:00-16:00 dışı mesailerde çalışamaması, takipte çok kritik olan ilaç kan düzeyi, viral DNA testlerinin hergün çalışılamaması, kök hücre nakillerinde kullanılması gereken immunsupresif ilaçların bu endikasyon için ruhsat almamış olması, İVİG gibi ilaçların teminindeki güçlükler nakil sonrası mortaliteyi olumsuz yönde etkilemektedir. Akraba Dışı Doku Bankacılığı Yapılanması İçin Öneriler ADDB çok pahalı bir sistemdir. Örneğin NMDP 15 yıllık bir sürede ABD den 1.3 milyonu kuruluş aşamasında olmak üzere 550 milyon dolar destek almıştır. Bu destek ile 5 milyon gönüllüye ulaşılmış olması maddi kaynağın önemini gösteren önemli bir kanıttır. Bu alanın ülkemiz sağlık sorunları arasında öncelikli yeri saptanmalı, gerekli finansal kaynak ile kadrolar yaratılmalı ve ilgili mevzuat Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 15

18 oluşturulmalıdır. Bunlar yapılmadan kısıtlı bütçe ile başlatılacak girişimler sonuca ulaşamayacağı için boşa yapılan harcamalar olacaktır. 1. Akraba dışı doku bankalarının kapasitelerinin arttırılması: Mevcut iki bankaya başvurup gönüllü olmak isteyen yüzlerce kişi HLA testlerinin karşılanmaması nedeniyle bankalara kaydedilememektedir. Bu testler için kaynak yaratılmalıdır. Her bankaya senelik bir maddi kontenjan verilip buna karşılık gelen laboratuar sarf malzemeleri, bankaların akreditasyon harcamaları, üyelik aidatları (EFI, WMDA, BMDW), BUT ta karşılığı olmayan harcamaların temini sağlanmalıdır. Ulaşılması hedeflenen sayı için kesin bir rakam söyleyebilmek doğru değildir. Yukarıda belirtildiği üzere ülkemizde gözlenen başka ülkelerde rastlayamadığımız HLA kombinasyonlarının bizdeki sıklığını kesin olarak bilmediğimiz için bir hesaplama yapılamamaktadır. Ancak çok önemli olan HLA-A,-B,-C ve -DRB1 moleküler tiplendirilme ve haplotip analizi yapılmış olan verici sayısının artması gerektiğidir. Halen Ankara Tıp Fakültesi Doku Bankasında moleküler tiplendirme oranı % 54 dür. Ayrıca hızlı kampanyalarla arttırılan kapasitelerde doku tiplendirme, kayıt hataları ve vericilerin iyi düşünmeden bir anlık hevesle yaptıkları kayıtlarda vazgeçme oranlarının yüksek olması ile birlikte gitmektedir. Öneriler: - itidalle yavaş, istikrarlı olarak banka kapasitelerinin arttırılması, - yıllık kapasite hedeflerinin periyodik toplantılarla belirlenmesi - doku tiplendirilmelerinin ABC ve DRB1 moleküler düzeyde yapılması - vericilerin periyodik takiplerinin yapılması, - ödüllendirme programlarının kurulması 2. Uluslararası akreditasyona sahip Doku tiplendirme laboratuarlarının kurulması: EFI veya ASHI gibi uluslar arası akreditasyon kurumlarından akredite doku tiplendirme laboratuarı sayısı henüz ikidir. Bu rakamın mutlaka artması gereklidir. Bunun gerçekleşmesi doku bankalarının gelişmesinin önünü açacaktır. Akreditasyon için gerekli harcamalara kaynak bulmayı sağlayacak önlemler alınmalıdır. Türkiye çapında akredite laboratuarlarda doku tiplendirilmesi yapılmış verici adayları halen mevcut akraba dışı doku bankalarına bu sonuçlarla başvurup kaydolabilirler. 3. Akraba dışı kordon kanı bankalarının geliştirilmesi ve kurulması Toplumsal özelliklerimiz çok farklı genetik özelliklerin bir araya gelmesi benzerlerimizin bulunmasını güçleştirmekte bu da HLA uyumsuz nakillere olanak veren kordon kanı nakillerine gereksinimi arttırmaktadır. Ayrıca ülkemizde doğum oranının hala yüksek olması bir avantaj, ancak Hepatit B gibi verici olmayı engelleyen viral prevalansın yüksek olması da önemli bir engeldir. Akraba dışı kök hücre bankası sanal bir banka olup verici adayının koşulları nedeniyle nakil zamanlaması çok gecikebilmektedir. Oysa kordon kanı bankası gerçek bir bankadır ve nakile gitmek için en hızlı çözümdür. Ülkemizde halen sadece bir adet akraba dışı kordon kanı bankası(t1cb) bulunmaktadır. Bu banka ise yıllardan beri maddi ve alt yapı olanaksızlıkları nedeniyle çok istediği halde kendini geliştirememektedir, uluslar arası akreditasyon için gerekli alt yapıyı kurmak için hazırladığı projenin kabul edilmesi için beklemektedir. Bu kordon kanı bankacılığın uluslar arası standartlarda yapılması uluslararası kullanıma olanak vereceği için mutlaka desteklenmelidir. Netcord üyeliği için gereken alt yapı ve başvuru, üyelik ücretleri için gerekli mali düzenleme acilen gerçekleştirilmelidir. 4. Bankalar arasında bir entegrasyon sisteminin kurulması Halen mevcut ve kurulacak olan doku bankaları, akredite doku tiplendirme laboratuarları arasında bir iletişim ağı oluşturulmalıdır. Bu bankaların hiç biri ulusal nitelikli bir yapıya dönüşmemelidir. Bu tarz bir girişim bankaların gelişmesinin önünü tıkayacaktır. Doku Bankalarının kapasite, güncellenme, faaliyet raporlarının aylık olarak bakanlıkta oluşturulacak ulusal doku bankacılığı komitesi ne bildirilmesi sağlanmalıdır. İlerde bu yapı mali yönden bağımsız (Kızılay gibi) bir özerkliğe kavuşabilir ancak ülkemizde henüz bu pazarı karşılayabilecek bir transplant merkezleri yapılanması olmadığı için bu girişim bu aşamada önerilmez. 5. Transplantasyon Merkezlerinin kapasitelerinin arttırılması: ADDB geliştikçe nakil merkezlerinin halen çok yüklü olan nakil bekleme listeleri daha da artcağı ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

19 için bu konuda şimdiden plan yapılması gerekir. Zira hematopoietik kök hücre nakli multidisipliner bu alanda özelleşmiş eğitimli kadro ve yüksek teknoloji gerektiren bir uygulamadır. Bunlar olmadığı takdirde mortalite kaçınılmazdır. Öneriler Sağlık Bakanlığında bir ulusal doku bankacılığı komitesi kurulması, bu komiteye mevcut doku bankalarının temsilcilerinin(her bankadan en az bir temsilci), bakanlık temsilcisi ve sekreteryayı yürütecek bu konuyla tam zamanlı ilgilenecek bir koordinatör ile bilişim konusunda deneyimli bir ekip, HLA ve bankacılık konusunda eğitim almış görevlilerin katılması önerilir. Bankaların da komiteyle iletişimden sorumlu birer yardımcı eleman ayırması için gerekli kadro tahsisi sağlanmalıdır. Burada görevlendirilecek elemanları bankalar kendileri belirlemelidir. Komite, ilk etapta yukarıda tanımlanmış alt yapının oluşturulması için gerekli önerileri oluşturmalı, bir online iletişim organizasyonun kurulmasını, gönüllü sayısının arttırılması için gerekli sarf ve hizmet satın alma sözleşmelerinin hazırlanmasını ve bu işlemlerin yürütülmesini sağlamalıdır. Komite, mevcut bankaların işletilmesinde rastlanan sorunların saptanıp bunların çözüm önerilerin geliştirilmesi ve çözümüne yönelik girişimleri yürütmelidir. Komite ulusal bankanın temelini oluşturacak, ulusal ve uluslararası bankacılık programları(emdis veya Translink vb) ile konuşabilen bir elektronik ortamın oluşturulmasını sağlamalıdır. Doku Bankaları banka kapasitelerini, tarama faaliyetlerini komite tarafından oluşturulan aylık rapor formatında periyodik olarak bu komiteye bildirmelidir. Bankalar, akredite laboratuarlar, kök hücre toplama merkezleri, verici merkezleri ve kök hücre nakil merkezleri ile her yıl en az bir kez bilimsel ve idari amaçlarla bir araya gelerek performanslarını sunmalıdırlar. Bankalar her yıl hazırladıkları anketlerle kök hücre nakil merkezlerinden geri bildirim almalıdır. Bankaların uluslararası ilişkileri konusunda komiteyi bilgilendirmesi desteklenmelidir. Uluslararası organizasyonların ülkemizde gerçekleştirilmesi konusunda bankalara ve akredite laboratuarlara destek verilmelidir. Komite periyodik toplantılarda mevcut kapasiteyi, HLA dağılımlarını ve gereksinimleri göz önüne alarak gönüllü arttırmak konusunda planlama yapar, öneriler hazırlar. Uygulama konusunda maddi destek için kaynak yaratılması için çalışmalarda bulunur. Medya ile ilgili ilişkiler komitenin belirlediği doğrultuda yürütülür Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 17

20 Akraba Dışı Nakiller: Tarama Süreci ve İşleyişte Son Durum Sarper Diler İstanbul Tıp Fakültesi Kemik İliği Bankası Yürütücü Koordinatörü, Uluslararası Hematopoietik Transplantasyon Koordinatörü Dünya Kemik İliği Donör Federasyonu (WMDA-DRWG) Stratejik Donor Tarama Alt Komite Başkanı Kemik iliği bankacılığıi işleyişini anlamak için öncelikle bu terimini iyi anlamak gerekmektedir. Bu nedenle kemik iliği bankacılığı bütününe ulaşmak için bu bütünü oluşturan parçaları açıklamakla başlamak yerinde olacaktır. Ülkemizde kemik iliği bankacılığının kronik hale gelmesinin en önemli nedenlerinden bir tanesi bu yanlış tanımlama ve algılamadır. Donör merkezi Donör merkezi yeni donör kazanma aktiviteleri yapan, donörlerin bilgilendirilmesi, toplumun bilinçlendirilmesi için sosyal sorumluluk projeleri yürüten yada koordine eden, yeni kaydolan donörlerin testlerini koordine eden merkezlerdir. Bu merkez kayıtlı donörlerin talep halinde ileri aşama testlerini de koordine eder. Çoğu kez birkaç laboratuarla anlaşmalı olarak bu işlevini sürdürür. Kemik İliği bağışlayan donörlerin kısa ve uzun vade sağlık durumlarını kontrol ve kayıt etmek gibi görevleri bulunmaktadır. Donör genetik, sağlık durumu ve kişisel bilgilerinin gizlilik ve güvenirliğinden sorumludur. Verilerini ulusal çıkış noktasındaki kayıt merkezine yada koordinasyon merkezine bildirir. Uluslararası kuruluşlara kaydolmak koşulu ile ile kodlanmış bilgileri anlaşmalı uluslararası değişik donör merkezlerine açabilir. Uluslararası katılımlı donör tarama programları aracılığı ile gelen talepler doğrultusunda hastalar için en uygun donörü en kısa sürede nakle hazırlar. Doğrudan yada kayıt/koordinasyon merkezi aracılığı ile dünya kemik iliği donör federasyonu akreditasyonu alması gerekmektedir. Donör merkezi teriminin bilinmediği ülkemizde ilgili bir mevzuat yada düzenleme de bulunmamaktadır. Kordon Kanı Bankası Donör merkezi muadili olarak kabul edilmekle beraber sadece allo kullanıma yönelik umbilikal kordon kanı toplamak ve saklamak görevi vardır. Bu anlamda toplama merkezi görevini de yürütebilir. Kordon kanı toplanması için ulusal ve uluslararası onay formlarını doldurmak, genetik ve kişisel bilgilerin gizlilik ve güvenirliğini sağlamak görevi vardır. Verilerini ulusal çıkış noktasındaki kayıt merkezine yada koordinasyon merkezine bildirir. Uluslararası kuruluşlara kaydolmak koşulu ile kodlanmış bilgileri anlaşmalı uluslararası değişik donör merkezlerine açabilir.. Uluslararası katılımlı donör tarama programları aracılığı ile gelen talepler doğrultusunda hastalar için en uygun kordon kanı ünitesini en kısa sürede nakil merkezine ulaştırmakla yükümlüdür. Bu işlevi koordinasyon merkezi aracılığı ile yapabilir. Kayıt yada Koordinasyon merkezi Register yada banka olarak da tanımlanır. Birçok donör merkezi bu merkeze bağlı olarak çalışır. Donör merkezleri kodlanmış donör genetik bilgilerini bu merkeze bildirirler. Asıl anlamda donör taraması bu merkezde yapılır. Uygun donörlerin ileri test ve diğer işlemleri için donör merkezine istem yapılır. Nakil ile ilgili tüm organizasyonlar bu merkezden yürütülür. Bu işlemler arasında donörleri bir veri tabanında listeleme, ulusal ve/veya uluslararası taramalar yapma, yurtiçinden yurtdışına yada tam tersi durumlarda kemikiliği yada kordon kanı ünitesinin nakil ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

21 SORUMLULUK Ulusal ve uluslar arası kurallara uygun donör kaydı, Donör merkezi- kayıt merkezi İnfeksiyon Mark. Test lab. (uluslararası standartlara uygun) Doku grubu Lab 1 (uluslararası standartlara uygun) Nakil Merkezi yada kayıt/ koordinasyon merkezi Kayıt / koordinasyon merkezi Doku grubu Lab 2 Doku Grubu Lab 3 İnfeksiyon Mark. Test lab. (uluslararası standartlara uygun) İŞLEYİŞ ŞEMASI merkezine ulaştırılması organizasyonlarını yapar. Bkz Sekil 1. Hücre toplama Merkezi (Harvest merkezi) En uygun donörden kemik iliği kök hücrelerin toplandığı merkezdir. Bu merkez kemikiliği aspirasyonu yapılan steril odalar / ameliyathaneleri yada sadece aferez ünitesini içeriri. Donör merkezine bağlı yada onunla anlaşmalı olarak çalışır. Test laboratuarı İŞLEM Donor Eldesi Eğitim/ bilgilendirme/ görüşme/kayıt/ Rıza Gizlilik İnfeksiyon Markerlerı Araştırma Doku tipi testi çalışılır bu ve donör kişisel bilgileri farklı veritabanlarına kaydedilir Hematoloji bölümü Nakil yapan merkez onayı ile hasta adına tarama Hasta ile ilgi medikal ve teknik bilgiler veritabanına kaydedilir Ek testler yapılır/ yaptırılır Testlerin sağlaması yapılır Testlerin sağlaması yapılır Bu laboratuvarlar doku grubu uygunluk (histokompatibilite), kan grubu, infeksiyon hastalıkları ve diğer testler olarak ayrılabilir. Bu testler içerisinde doku grubu uygunluk laboratuarı önem arzeder. Çünki ülkemizde kemik iliği bankası denince akla doku grubu uygunluk testi denilen HLA testleri akla gelmektedir. Yani HLA testi yapabilen her laboratuar kendisini potansiyel kemik iliği bankası gibi görmektedir. Sağlık Bakanlığın da kemik iliği bankacılığını tartışan bilim kurulu üyelerinin çoğunun doku grubu laboratuar sorumlusu olduğu bilinmektedir. Ancak ülkemiz için üzücü olan bu konuda yetkilendirilenlerin birkaçı hariç- uzman olmadıkları ve işleyişi hakkında bilgilerinin olmadığı bir konuda fikir sahibi olmalarıdır. Bilim kurullarının nasıl oluşturulduğu da tartışmalıdır. Doku grubu laboratuarlarını kemik iliği bankacılığı ile aynı kategoride görmek kit sağlayan firmaların da dolaylı olarak olaya müdahil olma sürecini beraberinde getirmiştir. Nakil Merkezi Hastanın kemik iliği / kordon kanı transplantasyonunun yapıldığı yer olan bu merkez hastanın bir hematoloji merkezinden nakil onayı için başvurması ile devreye girmektedir. Bu aşamadan sonra hasta tetkik ve analizlerinin tekrarı, kayıt/ koordinasyon merkezine tarama başvurusu, uygun donörün uzmanlar yardımı ile seçimi işlemlerini gerçekleştirir. Nakil sonrası takip analiz ve diğer kayıtları tutmak ve bu kayıtları kayıt/kordinasyon merkezi başta olmak üzere ulusal ve uluslararası federasyonlara bildirmekle yükümlüdür. Akraba dışı nakil yapabilmesi için hem ulusal hem de uluslararası standartlarda olmalı ve akreditasyon sertifikalarına sahip olmalıdır. Kalite Kontrol Sistem Merkezi Yetkili kayıt/koordinasyon merkezi aracılığı ile bağımsız bir kalite kontrol sistem merkezine yukarıda anlatılan merkezlerin organizasyon yapısı, personel özellikleri, sorumluluk, uygulanan işlemlerin doğruluk ve güncelliği, testlerin doğru yapılması yanında zamanında yapılması, donör ve hasta haklarına uyulması, taşınan ürünler ile ilgili ulusal, uluslar arası kurallara uyulması, verilerin gizlilik ve güvenliğinin sağlanması işlemlerinin kalite kontrolü yaptırılır. Belirtilen işlemleri takiben donör merkezinin uluslararası kurallar çerçevesinde donörle görüşerek bilgilendirmesi gerekmektedir. Bu işlemlerle eşzamanlı olarak nakil merkezinin teknik istemi donör merkezine ulaşmış olmalıdır. Kayıt/ koordinasyon merkezi donör uygunluğunu, bilgilendirme derecesi ve donorün ikincil onamını kontrol eder. Ayrıca infeksiyon markırları ve klirens genel olarak değerlendirilir ve onay verilir. Yukarıda belirtilen işlemleri takiben ikinci teknik talimat kemik iliği toplama merkezine bildirilir. Koordinasyon/kayıt merkezi nakil, donör ve toplalma merkezlerinin onayını almakla görevlidir Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 19

22 Şekil 1. Kayıt ve Koordinasyon Merkezi ve bağlantı şeması Doku grubu Lab 1,2,3 Donör merkezi 1. 2, 3 Kemik İliği Toplama Merkezi Nakil Merkezi Kayıt/ koordinasyon merkezi İnfeksiyon marker test Lab 1,2 WMDA AKREDİTASYONU KALİTE KONTROL {SİSTEMİ Uygun mutabakatla, toplanan kemikiliği nakil merkezine getirilir. İstanbul Tıp Fakültesi Kemik İliği Bankası bünyesinde kayıt/koordinasyon merkezi, donör merkezi, doku grubu laboratuarı bulunmaktadır. Bunlardan doku grubu laboratuarı kemik iliği bankasına ait olmayıp biyoloji bölümüne aittir. Bu nedenle kemik iliği bankası testleri yanısıra başta börek nakilleri olmak üzere, diğer amaçlar için doku grubu testleri yapılmakta, akraba içi nakiller için testler yanında araştırma amaçlı birçok test de gerçekleştirilmektedir. Bu nedenle kemik iliği bankasından yurtiçi ve uluslararası nakil merkezleri için doku grubu testlerinin zamanında yapılmasında çoğu zaman sorunlar yaşanmaktadır. Yönetsel sıkıntılar ve organizasyon hatalarından kaynaklanan bu problemlerin çözümü için biyoloji bölüm başkanlığı nakil merkezlerinden acildir resmi yazısı istenmesine karar vermiş olmasına rağmen, bu kararın bilimsel ve etik olmaması ve akraba dışı nakil için donör testlerinin özellikle akut lösemi hastalarının tümünde acil olduğu gerekçesi ile nakil merkezlerince karşı çıkılmaktadır. Bu ve testlerin gecikmesi sorununu nakil şansını kaybeden yada hayatını kaybeden hasta yakınları tarafından hukuki sürece taşınmıştır. Dünya Kemik İliği Donör Federasyonu kurallar manzumesi incelendiğinde teknik yada idari nedenlerle bir gecikme öngörüldüğünde test yapılacak örneklerin kabul edilmemesi, edilmiş ise başka bir laboratuara yönlendirimesini gerektirir. Uygulamada donörün bulunması ve testin yapılması ile il aşağıdaki zaman limitleri esas alınmalıdır. Buna göre; Donör bulunması (süre) Testin yapılması (süre) Düşük çözünürlük testler 10 gün 8 gün Yüksek çözünürlük testler 10 gün 15 gün Sağlama testler gönderim 10 gün 5 gün İstanbul ve Ankara da ki bankaların uygulamalarında da farklıklar gözlenmektedir. İlk taramaların tümü ücretsiz olmalıdır. Uluslararası uygulamalar da bu yöndedir. Oysa Sağlık Uygulama Tebliğinde bu uygulamanın karşılığı bulunduğundan bu ücret kemik iliği bankalarınca geri ödeme kurumlarından alınmaktadır. Bir bankanın kendisine gelen talep doğrultusunda uluslararası vericileri tarayabilmesi için kendi vericilerinden sonra diğer bankanın vericileri aratması için istemde bulunmalıdır. Bankalar arası bu taramalar ücretsiz olmalıdır. Ancak İstanbul Tıp Fakültesi Kemik İliği Bankası Biyoloji bölüm başkanlığının isteği ile 2007 Nisan ayından itibaren bu taramaları da ücretli olarak/sevkli yapmasından kaynaklanan sorunlar Sosyal Güvenlik Kurumu başkanlığınca incelenmekte olup verilecek karar nihai karar niteliğinde olacaktır. Kemik İliği Bankacılığı ülkemizde hala emekleme aşamasındadır. Bankanın yönetmeliğinden çalışacağı binanın fiziki özelliklerine, donor ve hasta haklarından sigortacılık işlerine, elemen kalite ve profilinden işleyiş şemalarına kadar birçok konu uluslararası standartlara uygun olmalıdır. Uygulanacak kuralların, kanun ve yönergelerin oluşturulduğu sağlık bakanlığı bilim kurulları daha sağlıklı ve objektif olarak oluşturulmalıdır. Bu eksikliğin yanında kemik iliği bankacılığının ve donor merkezlerinin tüm genetik, kişisel bilgi ve haklarının sağlık bakanlığında olacağı anlaşılan yeni yönerge uygulamada siyasi baskılara açık olacağından çok değişik risk ve tehlikelere açık olabilecektir. Devletin, sivil toplum örgütlerinin ve liyakat sahibi bilim adamlarının birarada olmadığı ve uluslararsı kuralların eksiksiz uygulanmadığı yeni yapılanmaların soruna tam çözüm olamayacağı açıktır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

23 Hodgkin Dışı Lenfomada Otolog Destekli Yüksek Doz Tedavi: Ülkemizde Durum Mustafa Çetin Erciyes Üniversitesi Kemal Dedeman Hematoloji-Onkoloji Hastanesi, Kayseri Yüksek doz kemoterapi sonrası otolog nakil (YDT/OKHN) lenfomalı hastalarda standart endikasyon veya kurtarma tedavilerinde sıklıkla uygulanmaktadır. Birçok alt grup için tedavinin sırası vey yeri konusunda güvenilebilir randomize prospektif çalışma yoktur. Hodgkin hastaları için kemosensitif olanlarda ilk relaps sonrası YDT/OKHN standart yaklaşımdır. İndolent veya agresif B hücreli lenfomalı hastalar ilk sıra kemoterapinin parçası olarak veya relaps anında uygulandığında YDT/OKHN den fayda görmektedir. Bununla birlikte monoklonal antikor (rituksimab) tedavi uygulamasının belirgin olarak iyi sonuç vermesi nedeniyle konvansiyonel tedavi yöntemi ve YDT/OKHN etkinliğini karşılaştıran yeni randomize çalışmalar gerekmektedir. Mantle hücreli lenfoma, T- hücreli lenfoma, Burkitt lenfoma ve lenfoblastik lenfoma gibi nadir antitlere ait veriler yetersizdir, YDT/OKHN nin rolü için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Tüm dünyada en sık otolog nakil yapılan hastalık lenfomadır. EBMT ye göre 2005 yılında hastaya YDT sonrası otolog nakil yapılmıştır. 1 B hücreli lenfomalarda monoklonal antikor tedavisinin başarısıyla birlikte son yıllarda lenfoma subtiplerine ait sonuçlarda ilerleme görülmüştür. Böylelikle lenfoma tedavi algoritminde otolog naklin rolü nedir sorusu gündeme gelmiştir. 2 En iyi kemoimmünoterapi yöntemi ve otolog nakil karşılaştırması için faz 3 çalışmalar olmaması nedeniyle 2007 yılında yapılan otolog nakiller ve konvansiyonel tedaviler karşılaştırılarak sonuç elde edilmeye çalışılacaktır. Diğer bir problem de lenfomanın gittikçe heterojen bir hastalık grubu oluşturması nedeniyle son 10 yılda sınıflandırma sisteminde sürekli değişiklik olması ve bu yüzden otolog nakil kararı veya yeni bir tedavi karar vermede zorlanılmasıdır. Sonuç olarak yeni antiteler için yeteri veri yoktur ve daha önceki veriler de reklasifikasyon/yeniden sınıflandırma gerekmesi nedeniyle sorgulanmaktadır. 3 Hodgkin Hastalığında Otolog Transplantasyon HH ileri evrede olsa dahi kemoterapi ile yüksek oranda kür şansına sahiptir ve bazı vakalarda kemoterapi sonrası lokal radyoterapi yapılmaktadır. Bu tedavi ile tedavi başarısızlığından kurtulma (TBK) ve Toplam yaşam (TY) oranları sırasıyla % 80 ve %90 dır. Tedavi başarısızlığı için yüksek risk taşıyan hasta grubunu belirlemek ve bunlara daha agresif- otolog nakil gibitedavi uygulamak için çeşitli prognostik modeller geliştirilmiştir. Hasenclever ve ark. larının geliştirdiği skorlama sisteminde yedi adet klinik ve laboratuar değişken kullanılmakta ve yeni tanı ileri vaka Hodgkin hastalarında progresyonsuz hastalık oranı %42-%84 arasında tahmin edilmektedir. Araştırmacılar ileri evre HH larında ve tanı anında kötü prognostik özellikleri olan hastalarda erken dönemde YDT/OKHN yapılması gerektiğini düşünmektedirler. Hodgkin hastalığında YDT/ OKHN nin yeri hala tartışmalı olmaya devam etmektedir. Hangi hazırlama rejimin daha iyi olduğu gösterilememiştir. Tedavi hazırlama rejimine total vücut ışınlamasının katkısının olup olmadığı da belli değildir. 4 İndolen Lenfomalarda Otolog Kök Hücre Nakli İndolen ilerlemiş B hücreli lenfomalar hala küratif olmayan bir gruptur. Ancak antikor bazlı tedavi stratejileri tedavi seçeneklerini oldukça genişletmiş Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 21

24 ve sonuçlarda dramatik iyileşmelere yol açmıştır. Anti CD20 monoklorür antikorun (Ritüksimab) özellikle foliküler lenfomada ki etkinliği oldukça iyi dökümante edilmiştir. İlaç standart kemoterapiye karşı cevap oranlarında artışa, cevabın süresinde ve özellikle toplam yaşamda belirgin uzamaya yol açmıştır. İndolen lenfomalardaki bu gelişmelere rağmen hala hastaların bir kısmı sonuçta nüks etmekte veya tedaviye dirençli hale gelmektedir. Bu yüzden nüksü geciktirmek veya engellemek yeni yaklaşımların hedefi olmuştur. Bu yaklaşımların bir çoğunda ritüksimab-kemoterapi ile remisyonun sağlanması ve YDT/OKHN ile konsolidasyon yapılmaktadır. İlerlemiş FL hastalarında yapılan 3 randomize çalışmanın ikisinde YDT/OKHN toplam cevabı düzelttiği gösterilmiştir. Ancak toplam yaşam avantajı iki Fransız çalışmasında gösterilememiş olup, Alman çalışmasının sonuçları beklenmektedir. YDT/OKHN nin ilk remisyondaki hastalardaki etkinliği tartışmalıdır. Bu durum relaps FL li hastalarda da geçerlidir. Çünkü randomize çalışmalardan elde edilen verilerin değerlendirilmesinde önemli kısıtlamalar mevcuttur. Belkide en önemlisi elde edilen verilerin Ritüksimab öncesi dönemde yapılması olmasıdır. Çünkü Ritüksimabın kemoterapiye eklenmesi cevap süresini ve toplam yaşamı açık bir şekilde düzeltmiştir. Artık günümüzde YDT/OKHN nin etkinliği Ritüksimab ile kombine edilmiş, kurtarma tedavileri, hazırlama rejimleri veya idame de kullanılmasından sonra sonuçlar netleşecektir. 5 Agresif Lenfomalarda Otolog Kök Hücre Nakli Genç iyi prognostik agresif lenfoma hastalarının ilk sıra tedavisinde kombinasyon kemoimmünoterapisi ile başarılı bir şekilde tedavi edilmekte iken, orta veya kötü riskli genç hastaların çoğunda başarı oranı oldukça düşük olup YDT/OKHN tedavisi bu grupta bir seçenek olarak ortaya çıkmaktadır. Nüks etmiş agresif lenfomalarda PARMA çalışmasında gösterilen avantajdan sonra YDT/OKHN oldukça sık kullanılmaktadır Birçok araştırmacı tarafından kötü prognostik genç hastaların ilk sıra tedavisinde YDT/OKHN tedavisi standart kombinasyon kemoterapilerine bir alternatif olarak değerlendirilmiştir. Kötü prognostik agresif lenfomalı hastalarda YDT/OKHN nin etkinliği 4 randomize çalışmada incelenmiştir. GELA çalışmasında kötü prognostik 1043 hasta kayıt edilmiş, CR sağlanan 614 hasta YDT veya ardışık kemoterapi almak üzere randomize edilmiştir. Tedavi grupları arasında hastalıksız yaşam ve toplam yaşam açısından bir fark gösterilmemiş olmasına karşın en azından iki kötü prognostik faktörü olan vakalarda YDT/OKHN hastalıksız yaşam süresi (8 yıl, HYS, %55 &, %39; P=0,01) ve Toplam yaşam( 8 yıl, TY;%64& %39; P=0,04 ) avantajı göstermiştir. 6 GOELAM çalışmasında yaş arası daha önce tedavi edilmemiş hastalar yoğun indüksiyon kemoterapisini takiben bir kolda YDT/OKHN diğer kolda standart tedavi karşılaştırılmış 5. yılda YDT/OKHN alan hastalarda belirgin olaysız yaşam avantajı (5yıl,OY, %55 & %37;P=0,01) sağlanmıştır. Yüksek ve orta risk grubunda 5 yıllık yaşam YDT/OKHN grubunda belirgin olarak yüksek saptanmıştır (5 yıl, TY, %74& %44;P=0,01). 7 Bu çalışmaların yanında EORTC grubu ve DSHNHL grubu tarafından yapılan çalışmalarda YDT/OKHN tedavisinin standart kemoterapiye üstünlüğü gösterilememiştir. Yakınlarda 2728 hastayı kapsayan 15 randomize çalışmanın meta-analizinde agresif lenfomaların ilk sıra tedavisinde YDT/OKHN tedavisinin standart kemoterapiye karşı etkisi araştırılmıştır. Özellikle iyi riks grup hastalarda YDT/OKHN tedavisinin ikna edici bir hastalıksız yaşam ve toplam yaşam avantajı gösterilememiştir. Kötü risk grup hastaların meta-analizinde belirgin heterojenite olmasından dolayı sonuçlar oldukça kafa karıştırıcı görülmektedir. Özellikle bu grupta risk analizleri iyi değerlendirilmiş tanımlayıcı randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. 8 Agresif lenfomaların tedavisindeki tüm ilerlemeler rağmen hala bir grup hastaların nüks etmesi kaçınılmaz görülmektedir. Tarihsel deneyimlerde platin bazlı tedavilerle re-indüksiyon denenmesinin sonuçları yüz güldürücü olmamıştır. Ancak PARMA çalışmasında YDT/OKHN tedavisinin nüks etmiş agresif lenfomalarda çok belirgin HYS (5 yıl, %46& %12; P=0,001) saptanması özellikle yüksek risk gruplarında çok belirgin yaşam avantajı (8 yıl,ty, %49 & %20;P=0,02) göstermesinden sonra bu grup hastalarda YDT/OKHN tedavisi altın standart haline gelmiştir. 9 Son zamanlarda ritüksimab tedavisinin lenfomada etkinliğinin gösterilmesinden sonra bu ilaçları platin bazlı kurtarma tedavilerine eklemek süretiyle uygulanan ikinci sıra tedaviler (R-İCE, R-DHAP) primer dirençli veya nüks eden hastalarda yüksek toplam cevap oranı sağlamıştır. CORAL çalışmasında platin bazlı ritüksimab eklenmiş kurtarma tedavilerinden sonra YDT/OKHN uygulamasının etkinliği ve posttransplant idamenin yeri araştırılmaktadır. Çalışma sonuçları hala rapor edilmemiştir ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

25 Sonuçta, YDT/OKHN tedavisinin yeni tanı konmuş agresif lenfomalardaki etkinliği ritüksimab döneminde yeniden standart tedavilerle karşılaştırılmalıdır. Nüks agresif lenfomalı hastalarda kurtarma tedavilerinde, hazırlama rejiminde ve idamede ritüksimabın yeri ve etkinliği ortaya konulmalıdır. Radyoaktif işaretli antikor tedavileride hazırlama rejimlerinde değerlendirilmelidir. YDT/OKHN tedavisi alan hastalarda tedavi cevabının değerlendirilmesinde PET-scan in yeri ve etkinliği günden güne artmakta olup PET sonuçları YDT/OKHN tedavisinin adaylarının belirlenmesinde yol gösterici olabilir. 10,11 Kısaca Monoklorür antikorlar ve yeni monoküller lenfoma tedavisinde gün geçtikçe önemli rol oynamakta ve tedavinin düzenlenmesinde haklı yerini almaktadır. Bu durum ritüksimab öncesi yapılan YDT/OKHN raporlarının bir çoğunu tartışmalı hale getirmiştir. Önümüzdeki dönemde özellikle B hücreli lenfomalarda yeni randomize kontrollü çalışmalarla yeni ilaçların rolü, etkinliği değerlendirilmelidir. Lenfoma Otolog Transpantasyonda Türkiye Deneyimi Ülkemizde 2007 itibarı yılda toplam civarında kök hücre nakli yapılmaktadır. Bu performans ile transplant sayısı her yıl yaklaşık %10-20 oranında artmaktadır. Mevcut politikalarda yeni bir düzenleme olmaz ise önümüzdeki 10 yıl içinde bu transplant aktivitesi ile optimal sayıya ulaşılmayacağı görülmektedir. [Şekil1] Lenfoma hastalarında durum genel manzaradan çok farklı değildir. Her şeyden önce yukarıda anlatıldığı gibi standart tedavinin veya bir çok klinik yaklaşımın önemli bir tedavi seçeneği olan otolog nakil sayısı beklenenin oldukça altındadır. [Şekil2] Ülkemizdeki lenfoma vakaların bu tedavi seçeneğinden yoksun olduğu, belki de optimal tedavi yapılamadığı anlamına gelmektedir. KAYNAKLAR 1. Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, Urbano-Ispizua A, Niederwieser D, Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy ISCT, et al: Results of the EBMT activity survey 2005 on haematopoietic stem cell transplantation: Focus on increasing use of unrelated donors. Bone Marrow Transplant 39:71-87, Herold M, Haas A, Srock S, Neser S, Al-Ali KH, Neubauer A, et al: Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: An East GermanStudy Group Hematology and Oncology study. J Clin Oncol 25: , Norbert Schmitza, Christian Buskeb, and Christian Gisselbrechtc Autologous Stem Cell Transplantation in Lymphoma Semin Hematol 44: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, et al:aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin s disease: A randomised trial. Lancet 359: , Coiffier B: Monoclonal antibodies in the treatment of indolent lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 18:69-80, Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C: Survival benefit of high dose therapy in poor risk aggressive non-hodgkin s lymphoma: Final analysis of the prospective LNH87-2 protocol A Groupe d Etude des Lymphomse de l Adulte study. J Clin Oncol 18: , Milpied N, Deconinck E, Gailllard F: Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem cell support. N Engl J Med 350: , Greb A, Bohlius J, Trelle S, Schiefer D, De Souza CA, Gisselbrecht C, et al: High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of aggressive non-hodgkin lymphoma Results of a comprehensive meta-analysis. Cancer Treat Rev 33: , Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapysensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 333: , Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD: Rituximab and ICE as secondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 103: , Haioun C, Iltti E, Rahmouni A: [18F]fluoro-2-deoxy- D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood 106: , Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 23

26 Otolog Kök Hücre Naklinde En İyi Hazırlık Rejimi Ahmet Özet GATA Onkoloji Bilim Dalı Bşk. ve GATA KİT Ünite Sorumlusu, Ankara Hazırlama rejimi hemopoetik kök hücre naklinde en önemli uygulanmadır. İki amaçla hazırlama rejimi uygulanmaktadır. 1. Yeterli immunosupresyon yaparak transplant yapılan graftın reddinin önlenmesi, 2. Transplant yapılan hastada, hastalığın eredikasyonu amaçlanmaktadır. Bu amaçla multiple kemoterapotik ajan maksimal tolere edilebilir dozlarda, diğerlerinin toksitesini artırmadan kullanılmaktadır. Non Myeloablatif rejimler yaşlı hastalar veya eşlik eden hastalığı olanlarda toksiteyi azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. Diğer bir alternatif ise radyoaktif maddelerle işaretli monoklonal antikorların kullanımıdır. Hazırlama rejimlerine ait toksiteler konvansiyonel dozdaki toksitelerden daha belirgin olup bu uygulamalara bağlı % 3-4 oranında mortalite ile birliktedir:karşılaşılan toksitelerden bazıları şunlardır. -Mukozit,-Bulantı-kusma,-Allopeni,-diare,-raş,- periferal nöropati,pulmoner ve hepatik toksiteler sık karşılaşılan organ toksitelerindedir. Hazırlama rejimlerinin de sıklıkla kullanılan busultan interstisiel akciğer hastalığı ve hepatik venookluziv hastalığa neden olur. Tüm vücut ışınlamasına bağlı uzun dönem yan etkileri ise katarakt, sikkca sendromu, hipotroidi ve troidit gibi komplikasyonlar görülmektedir. Myeloablatif hazırlama rejimleri Sıklıkla kemoterapi ile birlikte tüm vücut ışınlaması uygulanmaktadır. Bu rejimlerde hem radyoterapi hemde kemoterapi dozu maksimal tolere edilen doza kadar yükseltilmektedir. Kullanılan ilaçların birbirlerinin toksisitesini artırıcı olmaması ve belli bir organ toksitelerine neden olmaması gereklidir. Ancak kemik iliği toksitesi göz ardı edilmektedir. Hazırlama rejimlerinin kemik iliği toksitelerini göstermeye yönelik az sayıda çalışma olup, uygulanacak hazırlama rejimlerinin belli bir hastalık grubu için etkinliğinin otaya koymak güçtür. Radyasyon içeren rejimler, tüm vücut ışınlaması kemik iliği transplantasyon uygulamalarında ilk köpek ve diğer hayvan modellerinde başlıca seçenek olmuştur. İlk uygulamalarda Co60 cihazıyla tek doz uygulamalar yapılmıştır. Günümüzde tüm vücut ışınlaması bölünmüş dozlarda birkaç günde uygulanmakta, bu şekilde uygulama sonucu toksite düzenlerken tolarabilite artmaktadır. Kalıcı akciğer hasarlanmasını önlemek amacıyla akciğer alanlarına özel koruma yapılmaktadır. İlk uygulamalarda tüm vücut ışınlaması siklofosfamidle birlikte uygulanmış, halen yaygın olarak kullanılmaktadır. Radyoterapide maksimal tolore edilen doz 15 Gy düzeyindedir. Daha yüksek dozlar daha sık nonhematolojik toksiteyle birliktedir. Ancak daha yüksek doz tüm vücut ışınlaması yapılan olgularda hastalık nüksü daha düşüktür. Tüm vücut ışınlamasıyla birlikte Etopsid 60 mg/hg dozunda uygulanabilmektedir. Ayrıca hem otolog hem de allojeneik transplantasyonlarda siklofosfamid /VP 16 / TBI hep birlikte transplant sonu nüksleri azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. Akut lösemilerde yüksek doz sitozin arabinozid 3 gr/ 12 saatte bir/ 6 gün süreyle siklofosfamidle birlikte veya yalnız olarak tüm vücut ışınlamasıyla birlikte kullanılmaktadır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

27 Bölünmüş dozlarda tüm vücut ışınlamasının başlıca toksitesi mukozit akciğer hasarlanması ve infertilitedir. Tüm vücut ışınlaması olmaksızın uygulanan hazırlama rejimleri daha çok otolog transplantasyon sırasında uygulanmaktadır. Ancak allojeneik transplantlar içinde uygulanmaktadır. Bu rejimlerin başlıca avantajı radyoterapi toksisitesi olmamasıdır. Ancak ışın tedavisi transplant sonu daha önce hastalık olan alana uygulanabilir. Son zamanlarda birbirinin toksisitesini artırmayan kemoterapi birliktelikleri geliştirilmiştir. Buna en iyi örnek Busultan/Siklofosfamid kombinasyonudur. Bu rejim özellikle allojeneik transplant öncesi hazırlama rejimi olarak kullanılmaktadır. Diğer radyasyon içermeyen rejimlerinden Busultan/Etopisd AML tedavisinde kullanılmıştır. Siklofosfamid, BCNU, Etoposid ve Melfalan kombinasyonları Hodgkin ve Non Hodgkin lenfomanın transplantasyonunda kullanılmıştır. Akciğer toksite riski yüksek olgularda BCNU yerine CCNU kullanılmaktadır. Akciğer toksitesinin azaltmak amacıyla önerilen diğer bir rejim Busultan, Melfalan ve thiotepa agressif ve relaps NHL ve Hodgkin Hastalığı tedavinde kullanılmaktadır. Metastatik ve yüksek risk meme kanserli olgularda başlıca iki rejim kullanıştır. Sikolfosfamid, thiotepa ve carboplatin, diğer rejim ise silofosfamid, carmustin, ve cisplatindir. Bunun yanında siklofosfamid, mitoksantron ve vepesid içeren rejimler bu amaçla kullanılmıştır. TBI/Cyc ile Bu/cyc içeren rejimleri karşılaştıran metaaneliz değerlendirmede TBI/Cyc içeren rejimde diğerine göre daha az nüks ve VOD gözlenmiştir. Ancak Akut ve Kronik GVHD, intersitisiel pnömoni ve DFS ve OS yönünden fark gözlenmemiştir. TBI+YDK Rejimleri Kombinasyon TBI+Cy TBI+VP16+CY TBI+VP-16+CY TBI+Mel Total Dozları 1200 cgy 120 mg/kg 1320 cgy 60 mg/kg 1320 cgy 60 mg/kg mg/kg 1200 cgy 200 mg/kg Yüksek doz Kemoterapinin Tekrarlayan Uygulamaları Transplantasyonda en önemli gelişme periferal kemik iliği progenitör hücrelerinin ayrıştırılabilmesiyle olmuştur. Bu uygulama sonucu yeterince periferal progenitör hücre toplanması sonucu tekrarlayan yüksek doz uygulamalar yapılabilir hale gelmiştir. Bu uygulamalar sırasında 2x10 6 CD 34 (+) hücre toplanması yeterli olmaktadır. Erken platelet engrafmendi istenen ve daha önce uzun süreli kemoterapi almış hastalara 5-6x10 6 CD 34 (+) hücre verilmesi önerilmektedir. Birçok hastada yeterli periferal progenitör hücre toplanabilmektedir. Bu uygulama ile tekrarlayan yüksek doz tedaviler yapılabilmektedir. Hastalar da ortaya çıkan kemik iliği toksitesi PBPC verilerek önlenebilmektedir. Bu uygulama ile solid tümör ve myelomalı olgularda daha etkin antitümör cevap ortaya çıkartılabilmektedir. Bu uygulama sonucu hastalar hastane dışında takip edilebilmektedir. Pulmoner ve GİS toksiteleri başlıca karşılaşılan toksiteler olup günümüzde bu uygulamanın uzun süreli hastalıksız yaşam üzerine standart tedaviyle olan üstünlüğü gösterilmemiştir. Önemli deneysel modellerde ulaşılan en üst dozun yoksa doz yoğunluğunun mu anti kanser etkisinin belirgin olduğunu göstermeye yönelik çalışmalarda tekrarlayan yüksek doz kemoterapi uygulamalarının yararı gösterilememiş ve ulaşılan en üst dozun daha belirgin klinik yararı olduğu düşünülmektedir. Radyasyonla işaretli monoklonal antikorlar TBI için en üst kabul edilebilir dozu 15 Gy olup, lösemi modellerinde yapılan 12 Gy ile 16 Gy karşılaştıran çalışmada yüksek doz grubunda hastalık nüksü daha az görülürken OS avantajı görülmemiştir. Radyoaktif Ajan Bağlı monoklonal antikorlar Monoklonal antikorlarda karaciğer akciğer ve nazal toksitenin daha az, malign tümöral infiltrasyonun olduğu kemik iliğinin daha fazla radyasyon YDK için ilaç seçimi 1.İlgili tümörde etkin olmalı 2.Doz/Cevap eğrileri dik olmalı 3.MTD/SD oranları büyük olmalı 4.Toksisiteleri additif olmamalı 5.Çapraz direnç olmamalı Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 25

28 YDK de kullanılan antineoplastik ajanların doz yoğunlukları ve doz sınırlayıcı yan etkileri İlaç Doz yoğunluğu Toksisite Siklofosfamid x8 Kardiyak, ürotelyal Melfelan x6 Mukozit Tiotepa x10 Mukozit, MSS Busulfan x8 VOD BCNU x3 Akciğer, VOD Cisplatin x3 Böbrek, Nöropati Kaboplatin x5 Ototoksik, Böbrek Etoposid x6 Mukozit, Karaciğer Doksorubicin x4 Mukozit, Kardiyak Paklitaksel x5 Nöropati, Mukozit Sitozin Arabinozid x9 MSS, Mukozit Mitoksantron x6 Kardiyak Ifosfamid x8 Böbrek, MSS etkisine bırakıldığı uygulamalarda CD45 e yönelik monoklonal antikorlar kullanılmıştır. Bu uygulama TBI ile kombine edilmiştir. Ancak bu uygulama yapılan 34 hastada kontrol koluna göre ilave etkinlik gösterilmemiştir. Ancak Bu-Cy rejimine monoklonal antikorlara bağlı radyoaktif ajanlarla tedavi uygulandığında tedaviye alınan cevap daha etkin olmuştur. Bunun yanında CD20 (+) lenfomaların tedavisinde I-131 konjuge anti CD20 monoklonal antikorlarla tedavi standart yaklaşım almıştır. Bunun yanında birçok monoklonal antikor farklı hastalıklar için test edilmektedir. Ancak yüksek doz radyoterapinin kemik iliği stroması üzerine olabilecek toksiteden endişe edilmektedir. Non myeloblatif hazırlama rejimleri yaş üzeri hematolojik maligniteli olguda fludarabin 90 mg/m Gy TBI takiben HLA uygun akraba dışı donörden transplantasyon uygulandı. Grade III-IV GVHD %10, 100 günlük relaps dışı mortalite oranı %11 bulundu ve 1 yıllık OS %52 bulundu. Daha önce yoğun tedaviler almış 20 hematolojik maligniteli olguya 1 Gy RT uygulanımını takiben non mobilized allojeneik periferal kan uygulaması GVHD proflaksisi yapılmaksızın verilmiştir. 4 hastada CR elde edilmiştir. Antitümör etkinlik donör chimerizmi ve daha öncesi myelotoksik kemoterapi ile ilişkili bulunmuş ve daha önceki myelosupresif kemoterapi engraftment olaşabilmesi için başlıca faktördür. Metastatik Renall Cell Ca. ve diğer solid tümörlü olgularda yapılan çalışmalarda nonmyeloblastik allojeneik HCT takiben DLI uygulanımı ile birlikte YDK da sık olarak kullanılan kombinasyon rejimleri Rejim İlaçlar Doz (mg/m ) Doz sınırlayıcı toksisite BEAM Karmustin 300 Mukozal Etoposid 800 Hepatik Arabinozid S. 800 Kardiak Melfelan 140 BEAC Karmustin 300 Etoposid 800 Mukozal Arabinozid S. 800 Hepatik Siklofosfamid 5600 Kardiak CBV Siklofosfamid 600 Pulmoner Karmustin 300 Hepatik Etoposid 1000 CBV-N Siklofosfamid 600 Pulmoner Karmustin 300 Hepatik Etoposid 1000 Mitoksandron 60 ICE İfosfamid 900 MSS Karboplatin 1500 Renal Etoposid 1500 veya yapılmaksızın bazı olgularda antitümör etkinlik gösterilmiştir. Graft versus tümör etkisini ortaya koymak için yeni bir yaklaşım transplant öncesi total lenfoid ışınlama ve antitümör glubulin uygulanımı ile akut GVHD düşerken graft versus tümör etkinlik korunmuştur. Solid Tümörlerde Allo HSCT Renal Cell Ca.Meme Kanseri,Kolon Kanseri,Over Kanseri,Sarkomlar,Prostat Kanseri,Küçük Hücreli Dışı Akciğer kanseri olgulara uygulanmıştır. Solid Tümörlerde Reducad Intensity Allojeneik Stem Cell Transplantasyonu N Objektif cevap 18 aylık survival Renal Cell Ca. 25 %8 (0-19) %20 (9-41) Meme Ca. 12 %17 (0-38) %28 (9-62) Over Ca. 5 %60 (17-100) %30 (6-75) Melanoma 5 %20 (0-55) %20 (3-62) Diğerleri Blaise Et ol. Blood 103: Tedaviye alınan cevap ile survival arasında yakın ilişki otaya konmuştur. Allojeneik Stem Cell Transplantasyon ile daha fazla hastaya kür edebilir miyiz?evet. Daha fazla hastaya şans tanınabilir. 60 yaş üzeri grupta kabul edilebilir transplantasyona bağlı mortalite görülebilir. Daha önce otolog KİT uygulanmış. Hastalara düşük TRM ile transplant yapılabilir. Yeni endikasyon alanları KLL, lenfomalar, solid tümörler, hemoglobinopti ve otoimmün hastalıklar ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

29 Nonmyeloablatif Rejimler -Hazırlama rejiminin yoğunluğu azdır. -TBI lı yada TBI sız rejimlerdir. -Sıklıkla Fludarabin temelli rejimlerdir -Transplantla ilişkili mortalite daha azdır. -Daha yaşlı ve daha düşük performanslı kişilere uygulanabilir. -Tümör eradikasyonu geçici yada kalıcı chimerism yoluyla elde edilir EBMT survey sonuçlarına göre tüm Avrupada 14169, (1567 allo,12572 otolog) lenfoproliferatif hastalıklı olguya KİT uygulanmıştır. Solid tümörlerde 1564 olguya transplant uygulanırken bunun 85 allo, 1479 otolog transplantır. Transplant yapılan olgular: nöroblastom 357, yumuşak doku sarkomu 82, germinal tümörler 310, meme kanseri 149, ewing 253, renal ca 16, melanoma 2, kolon kanseri 5 olguya transplant uygulanmıştır itibaren GATA KİT ünitesinde hem hematolojik hemde solid tümörler için transplantasyon yapılmakta olup 700 e yakın hastaya transplantasyon uygulanmıştır. Bu uygulamalar srasında transplant rejimlerinin etkileri ve toksiteleri konusunda önemli ölçüde deneyim kazanılmıştır. Ülkemizde meme kanserli olgular için adjuvant amaçlı ve metastatik hastalar için uygulana rejimlerde başlıca seçenek Bezvoda tarafından tanımlanan CNV protokolü yanında metastatik olgular için başlıca seçenek ICE protokolüdür. Daha önce renal toksik ilaç ve kemoterapi kullanan, renal sorunları olan hastalarda belirgin renal toksiteyle karşılaşılmıştır.bu olgular için renal toksite riski düşük olan kemoterapi protokolleri seçilmelidir. Multple myeloma olgularında başlıca seçenek melfalan olup tek transplant uygulamalarında 200 mg/m 2, çift transplant yapılacak olgular için ise 140 mg/m 2 doz kabul edilebilir toksite ve etkinlikte kullanılmıştır. Osteosarkom olgularında adjuvant amaçlı yüksek doz tedavide hazırlama rejimi olarak ICE rejimi kullanılmıştır. 36 olguda tedaviye bağlı mortalite görülmemiştir. Bu uygulama sonuçları Cancer de yayınlanmıştır. Ewing sarkomlu olgularda konsalidasyon ve salvage tedavi amaçlı ICE rejimi kulalanılmıştır. Bu olgular içinde etkin toksitesi düşük bir rejimdir. ICE rejimi ayrıca yüksek risk testis tümörlerin tedavisinde ve nüks tümörlerin salvege tedavisinde başlıca seçenek olarak kullanılmıştır. Lenfomalı olgularda başlıca uygulama BEAM rejimi olup bu rejim güvenle etkin olarak kabul edilebilir mortalite ve morbidite ile başlıca seçenek olarak kullanılmaktadır. Yüksek dereceli lenfomalı olgularda birinci basamak tedavisinde TBI/cyc rejimi yine kabul edilebilir toksite ve etkinlikte kullanılmaktadır. Gata Transplantasyon Ünitesinde Endikasyon Alanları ve Uygulanan Rejimler Endikasyon TRM Outcome Meme kanseri (adjuvant) Meme kanseri metastatik Kullanılan YDK rejimi CNV TCM CNP ICE ICE CNV CNP Hasta sayısı % 5 yıl dfs %45,7; os %53,9 % yıl progresyonsuz sağ kalım %25; os %31,4 MM Melfalan 48 2% 5 yıl dfs %30, os %50 Osteosrakom ICE 36 0% 2 yıl dfs %70 Hodgkin hastalığı BEAM 49 NHL BEAM 63 Testis ICE 25 Troid 1 Ewing sarkoma ICE 9 toplam 332 CNV: Cyclophosphamide 2.4 g/m 2, mitoxantrone 35 mg/m 2, etoposide 250 mg/m 2 /d 6 days; ICE: Ifosfamide 2.5 g/m 2 /d 6 days, carboplatin 250 mg/m 2 /d 6 days, etoposide 250 mg/m 2 /d 6 days; CNP (n=2): Cyclophosphamide 60 mg/kg/d 2days, mitoxantrone 35mg/m 2, carboplatin 200 mg/m 2 /d 6 days; TCM (n=2): thiotepa 250 mg/m 2 /day 2 days, melphalan 50mg/m 2 /day 2 days, carboplatin 450 mg/m 2 /day 3 days. Melfalan 140 mg/m 2 veya 200 mg/m 2 Allojeneik transplantasyon uygulamaların başlıca seçenek ALL,AML ve KML olguları için TBI/ Cyc hazırlama rejimi olarak kullanılmaktadır. TBI uygulanamadığında Bu/Cyc protokolü kullanılmıştır. Allojenik Nakil Yüksek Doz Kt Rejimleri ENDİKASYON YDK rejimi Hasta sayısı TRM AA Cyc 31 ALL TBI/Cyc 17 AML TBI/Cyc 67 KML TBI/Cyc 39 MDS TBI/Cyc 9 NHL TBI/Cyc 7 talasemi Cyc 3 toplam 173 Merkezimizde kullanılan otolog ve allogeneik transplant rejimleriyle güvenle başarılı transplant uygulamaları yapılmakta olup transplant merkezlerinin daha güvenli ve etkin rejimler tanımlanana kadar yeterli tecrübeye sahip oldukları hazırlama rejimleriyle tedavilerini sürdürmeleri uygun olcaktır Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 27

30 KAYNAKLAR 1. Ringden, O, Remberger, M, Ruutu, T, et al. Increased risk of chronic graft-versus-host disease, obstructive bronchiolitis, and alopecia with busulfan versus total body irradiation: Long-term results of a randomized trial in allogeneic marrow recipients with leukemia. Nordic Bone Marrow Transplantation Group. Blood 1999; 93: Hassan, M. The role of busulfan in bone marrow transplantation. Med Oncol 1999; 16: Horning, SJ, Negrin, RS, Chao, JC, et al. Fractionated total-body irradiation, etoposide, and cyclophosphamide plus autografting in Hodgkin s disease and non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 1994; 12: Wheeler, C, Antin, JH, Churchill, WH, et al. Cyclophosphamide, carmustine, and etoposide with autologous bone marrow transplantation in refractory Hodgkin s disease and non-hodgkin s lymphoma: A dose-finding study. J Clin Oncol 1990; 8: Peters, WP, Shpall, EJ, Jones, RB, et al. High-dose combination alkylating agents with bone marrow support as initial treatment for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1988; 6: Long, GD, Negrin, RS, Hoyle, CF, et al. Multiple cycles of high dose chemotherapy supported by hematopoietic progenitor cells as treatment for patients with advanced malignancies. Cancer 1995; 76: Antman, KH, Heitjan, DF, Hortobagyi, GN. Highdose chemotherapy for breast cancer. JAMA 1999; 282: Childs, RW, Srinivasan, R. Advances in allogeneic stem cell transplantation: directing graft-versus leukemia at solid tumors. allogeneic stem cell transplantation. Cancer J 2002; 8:2 9. Gopal, AK, Rajendran, JG, Gooley, TA, et al.highdose [131I]tositumomab (anti-cd20) radioimmunotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for adults > or = 60 years old with relapsed or refractory B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: Childs, RW, Srinivasan, R. Advances in allogeneic stem cell transplantation: directing graft-versus leukemia at solid tumors. allogeneic stem cell transplantation. Cancer J 2002; 8: Barrett, J, Childs, R. Non-myeloablative stem cell transplants. Br J Haematol 2000; 111: Carvallo, C, Geller, N, Kurlander, R, et al. Prior chemotherapy and allograft CD34+ dose impact donor engraftment following nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation in patients with solid tumors. Blood 2004; 103: Childs, R, Chernoff, A, Contentin, N, et al. Regresion of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 2000; 343: Blaise, D, Bay, JO, Faucher, C, et al. Reducedintensity preparative regimen and allogeneic stem cell transplantation for advanced solid tumors. Blood 2004; 103: Michallet, AS, Furst, S, Le, QH, et al. Impact of chimaerism analysis and kinetics on allogeneic haematopoietic stem cell transplantation outcome after conventional and reduced-intensity conditioning regimens. Br J Haematol 2005; 128: Ataergin S, Ozet A, Arpaci F, Kilic S, Beyzadeoglu M, Komurcu S. Outcome of patients with stage II and III nonseminomatous germ cell tumors: results of a single center. J Cancer Jan-Mar;44(1): Ataergin S, Arpaci F, Ozet A;asting third complete remission after second autologous transplant followed by maintenance treatment with rituximab in a patient with diffuse large cell non-hodgkin s lymphoma.am J Hematol Dec;81(12): No abstract available. 18. Arpaci F, Ataergin S, Ozet A, Erler K, Basbozkurt M, Ozcan A, Komurcu S, Ozturk B, Celasun B, Kilic S, Kuzhan O.The feasibility of neoadjuvant high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with nonmetastatic high grade localized osteosarcoma: results of a phase II study. Cancer Sep 1;104(5): Cetin T, Arpaci F, Ozet A, Oztürk B, Kömürcü S, Ihsan Uzar A, Yilmaz I, Beyzadeoĝlu M, Oysul K, Ataergin S, Kuzhan O, Pekel A.Stem cell mobilization by G-CSF in solid and hematological malignancies: single daily dose is better than split dose in obese patients.j Clin Apher. 2003;18(3 20. Caglar K, Kinalp C, Arpaci F, Turan M, Saglam K, Ozturk B, Komurcu S, Yavuz I, Yenicesu M, Ozet A, Vural A. Cumulative prior dose of cisplatin as a cause of the nephrotoxicity of high-dose chemotherapy followed by autologous stem-cell transplantation.nephrol Dial 2002 Nov;17(11): Pedrazzoli P, Rosti G, Secondino S, Carminati O, Demirer T; European Group for Blood and Marrow Transplantation; Solid Tumors Working Party; Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo, Cellule Staminali Emopoietiche e Terapia Cellulare. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell support for solid tumors in adults. Semin Hematol Oct;44(4): Secondino S, Carrabba MG, Pedrazzoli P, Castagna L, Spina F, Grosso F, Bertuzzi A, Bay JO, Siena S, Corradini P, Niederwieser D, Demirer T; European Group for Blood and Marrow Transplantation Solid Tumors Working Party.Reduced intensity stem cell transplantation for advanced soft tissue sarcomas in adults: a retrospective analysis of the European Group Haematologica Mar;92(3): Pedrazzoli P, Ledermann JA, Lotz JP, Leyvraz S, Aglietta M, Rosti G, Champion KM, Secondino S, Selle F, Ketterer N, Grignani G, Siena S, Demirer T; European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Solid Tumors Working Party.High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell support for solid tumors other than breast cancer in adults.ann Oncol Oct;17(10): Epub 2006 Mar 17. Review ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

31 24. Peccatori J, Barkholt L, Demirer T, Sormani MP, Bruzzi P, Ciceri F, Zambelli A, Da Prada GA, Pedrazzoli P, Siena S, Massenkeil G, Martino R, Lenhoff S, Corradini P, Rosti G, Ringden O, Bregni M, Niederwieser D; The European Bone Marrow Transplantation Solid Tumor Working Party.Prognostic factors for survival in patients with advanced renal cell carcinoma undergoing nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation.cancer Nov 15;104(10): De Giorgi U, Rosti G, Slavin S, Yaniv I, Harousseau JL, Ladenstein R, Demirer T, Dini G; European Group for Blood and Marrow Transplantation Solid Tumours and Paediatric Disease Working Parties. Salvage high-dose chemotherapy for children with extragonadal germ-cell tumours.br J Cancer Aug 22;93(4): Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, Rocha V, Apperley J, Niederwieser D.The EBMT activity survey 2006 on hematopoietic stem cell transplantation: focus on the use of cord blood products. Bone Marrow Transplant Dec Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 29

32 Amiloidozda Yüksek Doz Tedavi Seçkin Çağırgan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı, Bornova, İzmir Primer sistemik amiloidoz (PA), klonal plazma hücrelerinden köken alan immunglobulin hafif zincirlerin ekstasellüler matrikste fibriler birikimi ile karakterize nadir görülen bir hastalıktır. Görülme sıklığı yılda 1 milyonda 8.9 yeni olgu olarak bildirilmiştir. 1 AL (amiloid light chain) amiloid fibrilleri monoklonal immunglobulin hafif zincirin (IgHZ) N-terminal bölgesinden köken alır ve değişken (variabl) bölümünden oluşur. 2 Progressif olarak böbrek, kalb, karaciğer gibi yaşamsal organlarda birikerek doku yapısında bozulmaya ve sonuçta organ fonksiyonlarında yetersizliğe yol açan ölümcül bir hastalıktır. Periferik sinirler, gastrointestinal kanal da sıklıkla tutulur, ayrıca değişik yumuşak doku birikimleri ile farklı klinik bulgular oluşturabilir. 2 En sık görülen klinik tablolar nefrotik sendrom, konjestif kardiyomyopati, duysal/motor ve/veya otonomik nöropati ile hepatomegalidir. 2 PA un prognozu genellikle kötüdür. Melfalan/ prednizolon (MP) kombinasyonu uzun yıllar PA da standart tedavi protokolü olarak kullanılmasına karşın etkinliği 1-2 yıllık ortanca yaşam süresi ile kısıtlıdır. 3,4 Kardiak tutuluşu olanlarda prognoz daha kötü olup 6 aydan kısadır. Mayo Kliniği nde arasında tanı alan 810 hastanın ancak %5 i 10 yılın üzerinde yaşam süresi göstermiştir. 5 Tek başına veya kombinasyonda kolşisinin PA da etkin olmadığı; daha yoğun kombinasyon kemoterapi rejimi VBMCP nin MP a üstünlüğünün olmadığı, alfa-interferonun ek bir yarar sağlamadığı gösterilmiştir. 3,6,7 MP protokolü ile PA lu hastaların %20-30 unda yanıt sağlanır. 3,6,8 Yanıta kadar geçen ortanca süre yaklaşık 12 aydır. Yanıt sağlanan hastalarda yaşam süresi, yanıtsız hastalara göre belirgin olarak daha uzundur (89 ve 15 ay). 8 Yanıtın yavaş oluşması, bu dönemde yaşamını hastalık durumu nedeniyle kaybeden hastalar için bir dezavantaj oluşturmaktadır. Daha kısa sürede daha yüksek yanıt sağlanması durumunda prognozun düzelebileceği düşüncesi ve diğer bir plazma hücre hastalığı multipl myelomda otolog periferik hematopoetik kök hücre (OPKH) desteğinde yüksek doz tedavinin (YDT) etkili olduğunun gösterilmesi, 1990 lı yıllarda PA da bu tedavi yaklaşımının uygulanmaya başlamasına yol açmıştır. PA da ilk OPKH desteğinde YDT Majolina ve ark ile Moreau ve ark tarafından 1993 yılında uygulanmıştır. 9, yılında Comenzo ve ark 5 hastalık serilerinde 3 hastada hematolojik ve klinik yanıt elde ettiklerini bildirdikten sonra, genişletilmiş 25 hastalık serilerini 1998 de yayınlamışlardır. 11,12 Kardiak, renal, hepatik, nöropatik tutuluşlu (15 hasta 1-2 organ, 10 hasta 3 organ tutuluşu), ortanca yaş 48 (29-60) ve SWOG performans durumu 1-3 olan 25 hasta OPKH desteğinde melfalan 200 mg/m 2 ile tedavi edilmiştir. İlk 100 günde tedavi ilişkili ölüm (TİÖ) %20 olarak gerçekleşirken, ortanca 24 aylık izlem süresinde, tam hematolojik yanıt (THY) %62, toplam sağ kalım oranı %68 olarak saptanmıştır. Yaşayan 17 hastanın 2/3 ünde tutulan organ fonksiyonlarında ve performans durumlarında anlamlı düzelme belirlenmiştir (organ yanıtı). Ön planda kardiak tutuluş varlığı ile 2 den fazla organ tutuluşu olması olumsuz prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Yüksek hematolojik ve organ yanıtı, MP a göre anlamlı olarak daha uzun yaşam süresi eşliğinde performans durumu uygun, ön planda kardiak ve 3 den fazla organ tutuluşu olmayan hastalarda OPKH desteğinde YD melfalan ın (YDM) standart tedavi olarak düşünülmesi gerektiği önerilmiştir ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

33 Tablo 1. Primer amiloidozda otolog hematopoetik kök hücre nakli sonuçları n TİÖ (%) THY (%) OY (%) Sağkalım Moreau yılda %57 Gertzl yılda %70 Skinner yılda %47 Chow yılda %75 Schonland yılda %89 Vesole yılda %56 Perfetti yaşam süresi 68 ay* Goodman yaşam süresi 64 ay* Sanchorawala yaşam süresi 57 ay* TİÖ: tedavi ilişkili ölüm THY: tam hematolojik yanıt OY: organ yanıtı *ortanca Ardışık olarak günümüze kadar PA da OPKH desteğinde YDT deneyimini yansıtan çok sayıda tek merkez, daha az sayıda çok merkezli çalışmalar yayınlanmıştır (tablo 1) İlk yayınlanan çalışmalarda beklenmedik düzeyde, %20 yi aşan ilk 100 günde transplant ilişkili erken ölümler ve ciddi boyutta toksisite ile karşılaşılması hasta seçimine sıkı kriterler getirilmesine yol açmıştır. Transplant ilişkili ölümler, kalb, böbrekler, karaciğer ve gastrointestinal sistem ile periferik/otonomik sinir sisteminin değerlendirilmesi (tablo 2) temelinde amiloid ile tutulmuş organ sistemlerinin sayısı ve bu organlardaki fonksiyonel bozukluğun derecesi ile sıkı ilişkili bulunmuştur. Comenzo ve ark nın 25 hastalık serisinde, >3 organ tutuluşu olan 10 hastanın 4 ü ilk 3 ayda yaşamını yitirirken, 1-2 organ tutuluşu olan 15 hastanın sadece birisi kaybedilmiştir. 11 Dember ve ark nın 65 hastalık serisinde peritransplant dönemde yaşamını kaybeden 6 hastanın (%9) hepsinde 3 veya daha fazla organ sisteminde tutuluş vardı. 23 İngiltere den bildirilen çok merkezli çalışmada erken dönem ölüm oranı %23 olup, tutulan organ sayısı ile güçlü bir ilişki göstermekteydi (p<0.0005). 20 Dört veya 5 organ sistemi tutuluşu olan 8 hastanın hepsi, 3 organ tutuluşu olan 17 hastanın 6 sı erken dönemde kaybedilmiştir. Çoklu-değişken analizde tutulan organ sayısının erken ölüm üzerindeki etkisi devam etmiştir. Buna karşın Boston Grubu nun 277 hastalık serisinde hastaların yarısı 3 veya daha fazla organ tutuluşuna sahipti ve erken mortalite %13 olup çoğunlukla kardiak nedenler ile ilişkiliydi. 15 Erken dönem ölümlerin diğer önemli nedeni ön planda kardiak tutuluşun varlığı olarak belirlenmiştir. PA da ilk yayınlanan serilerden olan Saba ve ark nın ön planda kardiak tutuluşu olan 11 hastayı içeren çalışmalarında, 9 hasta Tablo2. OHKHN öncesi değerlendirmede amiloid ilişkili major organ tutuluşu için kriterler11,15,22 Kalb İnterventriküler septum veya posterior duvar kalınlığı>12 mm İnfiltratif kardiomyopati Diastolik disfonksiyon Konjestif kalp yetmezliği (>NYHA Sınıf 2: predominant kardiak tutuluş) EKG de açıklanamayan düşük voltaj (<0.5 mv) Aritmi varlığı (önceden kardiak hastalığı olmayanlarda) Böbrekler >0.5 g/24 saat proteinüri Kreatinin yüksekliği Gastrointestinal sistem-karaciğer Periferik/otonomik nöropati İstek dışı > %10 kilo kaybı Açıklanamayan diyare >4cm hepatomegali Alkalen fosfatazda 2 kat veya daha fazla artış Gastrik atoni Semptomlar/nörolojik muayene/emg Ortostatik hipotansiyon peritransplant dönemde gelişen aritmiler, melfalan veya kök hücre infüzyonu sırasında gelişen hipotansiyon veya ani kardiak ölüm ile kaybedilmiştir. 24 Erken ölümlerin %40-70 nin kardiak nedenli olduğu seriler bildirilmiştir. 11,15,25 Ekokardiografik incelemede interventriküler septumun (İVS) 15 mm veya daha kalın olmasının erken ölüm riski ile ilişkili olduğu ve bu durumun OPKHN için rölatif bir kontrendikasyon olması önerilmesine karşın, 26 Boston grubu İVS kalınlığı 15 mm ve üzerinde olan 26 yüksek riskli hastaya uygulanan OPKHN ile hastaların 3 yılda sağ kalımını %40 olarak belirlemişler ve MP tedavisi ile 6 aydan kısa yaşam süresi olan bu hasta grubu için sonucun çok daha olumlu olduğunu ve bu nedenle septal kalınlığın tek başına YDT için engelleyici bir kriter olmaması gerektiğini bildirmişlerdir. 25 TİÖ riskini artırdığı gösterilen diğer faktörler hipotansiyon (sistolik kan basıncı <90mmHg), kötü performans durumu (ECOG>2), mobilizasyon sırasında %2 den fazla kilo alımıdır. 20,27,28 PA da OPKH desteğinde YDT ile diğer hastalıklara göre belirgin yüksek erken TİÖ yanı sıra önemli morbiditeye yol açan ve diğer otolog nakil uygulamalarında fazla gözlenmeyen özel toksisitelerle de karşılaşılmıştır. Yukarıda belirtilen kardiak aritmiler (atrial fibrilasyon, flutter, AV blok, ventriküler aritmiler) yanı sıra uzun süreli parenteral beslenmeyi gerektiren ciddi gastrointestinal toksisite hastaların %25 inde gelişmiştir. 26 Nakil sonrası dönemde %5-20 oranında transfüzyon gerektirecek gastrointestinal kanama, özellikle serum kreatinini >2 mg/dl olan hastalarda gelişen diyaliz gerektiren akut böbrek yetmezliği, splenik rüptür bildirilen diğer önemli komplikasyonlardır. 11,15,25,26, Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 31

34 PA lu hastalar mortalite ve morbidite açısından sadece nakil sonrası dönemde değil, mobilizasyon ve kök hücre toplama aşamasında da artmış risk altındadırlar. Bu hastalar sıvı birikimi, ödem, plevral effüzyon, hipoksi ve ciddi hipotansiyon gelişmesine eğilimlidirler. 25 Mobilizasyon sonrası ölümle sonlanan kalb yetmezliğinde artış, hepatik amiloidozlu hastada asit gelişimi ve böbrek yetmezliği bildirilmiştir.. 26 G-CSF ile mobilizasyon sırasında non-kardiak akciğer ödemi ile kaybedilen ve otopside akciğerde amiloid infiltrasyonu saptanan bir olgu tanımlanmıştır. 30 Siklofosfamid+G-CSF ile mobilize edilen hastalarda fatal sonlanan komplikasyonlar bildirilmesi nedeniyle tek başına G-CSF ile mobilizasyon önerilmesine karşın, Perotti ve ark nın PA da mobilizasyon ve kök hücre toplama ile ilişkili 42 hasta içeren çalışmalarında G-CSF ile mobilizasyon yanı sıra, siklofosfamid+g-csf ile mobilizasyon sırasında önemli bir toksisite gözlememişlerdir. 31 Yine de siklofosfamidin kardiotoksisitesinden kaçınmak için tek başına G-CSF 10μg/kg/gün, ikiye bölünmüş dozda mobilizasyon uygulaması daha emniyetli olabilir. Bu seride aferez sırasında hastaların %43 ünde asemptomatik, %2 sinde semptomatik, %5 inde ise yaşamı tehdit eden ve yoğun bakım izlemi gerektiren hipotansiyon gelişmiştir. Kök hücre toplama işleminin yoğun bakım koşulları sağlanarak sıkı izlem altında yapılması önerilir. Gerek nakil öncesi gerek nakil sonrası erken dönemde yüksek morbidite ve mortalite riski nedeniyle PA da hasta seçimine özel bir önem verilmiş ve YDT için uygunluk kriterleri geliştirilmiştir (tablo 3). 15 PA da YDT ile yoğun deneyimi olan Mayo Kliniği ise daha sıkı kriterler önermiştir. Total bilirubinin 3mg/dl üstünde olması, kardiak EF<%55 olmasını mutlak, serum kreatininin>2mg/dl, İVS kalınlığının>15 mm, yaş>60 ve 2 den fazla major organ tutuluşu olmasını rölatif kontrendikasyonlar olarak tanımlamışlardır. 26 Boston grubunun serisinde 65 yaş üstü ve altı hasta grupları arasında Tablo 3. OPKHN için uygunluk kriterleri (Boston Grubu)15 Yaş < 80 Kompanse kalp yetmezliği Kardiak EF >%40 Plevral effüzyon olmaması Sistolik kan basıncı > 90 mmhg O2 saturasyonu > %95 (oda havasında) Performans durumu < 2 (nöropatiye bağlı olmadıkça) ortanca yaşam süresi açısından bir fark saptanmamıştır (4.9 ve 4.6 yıl). 15 Diyaliz tedavisine bağımlı son dönem böbrek yetmezliğinin de kontrendikasyon oluşturmadığını bildirmişlerdir. 25 Ancak 65 yaş üzeri veya kardiak EF %40-44 arasında olan hastalarda melfalan dozunun 140 mg/m2 olarak modifiye edilmesini önermişler ve uygulamışlardır. 15 Boston grubu kendi kriterleri eşliğinde 701 PA tanılı hasta gruplarında, hastaların %56 sını (394 hasta) OPKHN eşliğinde YDT için uygun bulmuşlar ve 312 hastaya uygulamışlardır. 15 Buna karşın Mayo Kliniği nin kendi daha sıkı kriterleri eşliğinde yılları arasında tanı konulan 1288 hastanın sadece %16 sı kriterlere uygunluk göstermiştir. 26 OPHKH desteğinde YDT uygulanan hastaların yaklaşık %40-50 sinde tam hematolojik ve klinik yanıt (organ yanıtı) elde edilmiştir Ortanca yaşam süresi ay arasında belirlenen OPKHN uygulanan hastalarda 15,19-21 yaşam süresini olumlu etkileyen en önemli faktörlerden birisi hematolojik tam yanıt (HTY) elde edilmesidir. 11,15,25,32 Boston grubunun serisinde 1. yılda THY elde edilen hastaların (%40) 5 yılda sağ kalım oranı %82 olup ortanca yaşam süresine henüz ulaşılamamışken (> 8 yıl), THY elde edilemeyen, ancak hemen hemen tümü kısmi yanıtlı olan hastaların 5 yılda sağ kalım oranı %55, ortanca yaşam süresi ise 5.2 yıl olarak belirlenmiştir (p<0.001). 15 Son dönemde serum serbest hafif zincir (SHZ) ölçümünün yapılabilir olması yanıt kriterlerine bu parametrenin de ilave edilmesine yol açmış, THY kriterlerine Tablo 4. Hematolojik Tam Yanıt ve Klinik (organ) Yanıt Kriterleri 15,33 Hematolojik Tam Yanıt (1. yılda): 1) Kemik iliğinde klonal plazma hücre artışının olmaması (immunhistokimya) 2) İmmunfiksasyonda serum ve idrarda monoklonal protein yokluğu 3) SHZ oranının normalleşmesi (yeni) Klinik (Organ) Yanıt (1. yılda): 1) Kalp: IVS kalınlığında >2 mm azalma, Kalp yetmezliği semptomlarında düzelme, diüretik kullanmaksızın kalp yetmezliğinde NYHA sınıfında en az 1 derece (yeni 2) azalma (yeni EF da %20 düzelme) 2) Böbrek: 24 saatlik idrar proteininde 1 gm (yeni:0.5 gm) veya en az %50 azalma (Kr Klirensinde %25 den fazla azalma olmaksızın) 3) Karaciğer/Gİ: Boyutunda 2 cm azalma, Alkalen fosfataz düzeyinde %50 azalma, diyarenin düzelmesi, kilo kaybında stabilizasyon/alma 4) Sinir: Duysal nöropatinin düzelmesi; ortostatik hipotansiyonun düzelmesi (yeni kriter: EMG de sinir iletim hızında düzelme) ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

35 SHZ oranının normal olması eklenmiş ve kısmi yanıt tanımlaması da yapılmıştır. 33 Organ yanıt değerlendirmelerinde de kısmi değişiklikler vardır. İngiltere serisinde SHZ eşliğinde THY lı hastalarda ortanca yaşam süresi, kısmi yanıtlılara göre anlamlı olarak daha uzun gerçekleşmiştir (7 ve 2.8 yıl). 20 SHZ eşliğinde yapılan yanıt değerlendirmesine göre Gertz ve ark nın çalışmasında %33 THY, %38 kısmi HY elde edilmiş, yanıt vermeyenlerde ortanca yaşam süresi 40 ay olarak bulunurken, yanıtlı hastalarda ortanca yaşam süresine henüz ulaşılamamış; THY lı hastalarda kısmi veya yanıtsız hastalara göre yaşam süresi anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur. 32 Bu veriler yanıt eldesi kadar yanıtın derecesinin de yaşam süresinde önemli olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada YDT sonrası SHZ düzeyi yaşam süresi için yüksek derecede belirleyici ve normal düzeye gelmesi organ yanıtı ve tam yanıt için önemli bir prognostik gösterge olarak belirlenmiştir. OPKHN sonrası SHZ yanıtının elde edilmesinin, yaşam süresi hakkında THY elde edilmesi veya SHZ oranının normalleşmesinden daha iyi bir tanımlayıcı olabileceği; kardiak biyolojik göstergeler olan kardiak troponinler ile N-terminal pro-brain natriüretik peptidin de prognostik belirleyiciler olarak kullanılabileceği gösterilmiştir. 34,35 PA da OPKHN ile ilişkili en uzun süreli izlem içeren seri Boston Grubu tarafından yayınlanmıştır yıl veya daha uzun süre önce OPKH desteğinde YDT uygulanan 80 hastanın değerlendirilmesinde, 1 yıldan fazla yaşayan 63 hastada THY %51, tüm 80 hasta için ortanca yaşam süresi 57 ay olarak saptanmış; THY sağlanan hastalarda ortanca yaşam süresine henüz ulaşılmamışken (>10 yıl; 10 yılda sağ kalım %53), sağlanamayanlarda ise 50 ay (10 yılda sağ kalım %6) (p<0.001) olarak belirlenmiştir. Uzun yaşam süresinin en önemli belirleyicisi olan THY sağlanmasında melfalan dozunun önemli olduğu bildirilmiştir. 15,25 Melfalan 200mg/ m 2 uygulanan hastalarda %45-56, mg/ m 2 uygulananlarda ise %33-35 THY sağlanmıştır. Bu doz farklılığı yaşam sürelerine de yansımıştır. Kappa HZ li hastalarda anlamlı olarak daha yüksek düzeyde THY elde edilir görünmektedir. 11,15,23 Çoklu organ tutuluşu, ön planda kardiak amiloidoz, otonomik nöropati, karaciğer tutuluşu olup olmaması yaşam süresini etkileyen ilave faktörler olarak tanımlanmıştır. 11,15,20,25 Ön planda kardiak tutuluşu olanlarda ortanca yaşam süresi 1.6 yıl, olmayan hastalarda ise 6.4 yıl olarak belirlenmiştir (p<0.001). 15 Hematolojik yanıt sağlanan hastalarda klonal plazma hücresinin ve sonuç olarak amiloiditik HZ üretiminin baskılanması, organlarda amiloid birikiminin durmasına ve süreç içerisinde biriken amiloid fibrillerin rezorbsiyonuna yol açarak organ yanıtının oluşmasını sağlar ve klinik düzelme gözlenir. OPKHN sonrası 1. yılda organ yanıtı hematolojik yanıt ile ilişkilidir. 15 THY sağlanan renal amiloidozlu hastalarda %71 renal yanıt elde edilirken, kardiak yanıt daha düşük oranlarda (%40) gerçekleşmektedir. 23,27 PA a bağlı faktör X eksikliği olan hastalarda OPKHN sonrası THY elde edilmesiyle faktör X düzeyi de düzelir. 37 PA da OPKHN öncesi kemoterapi uygulamasının ilave yarar sağlamadığı, hatta tedavide gecikmeye yol açarak hastaların bir kısmında YDT için uygunluk durumunun kaybına yol açabileceği bildirilmiştir. 38,39 OPKHN nin tanı konulduktan sonra geciktirmeden uygulanması önerilir. PA da OPKHN uygulamasında, uygunluk kriterlerinin tanımlanması ve bu kriterlere sıkı uyum, nakil sürecinde hastaya multidisipliner yaklaşım, TİÖ oranlarında düşme, klasik MP tedavisine göre çok daha yüksek THY ve organ yanıtı ile yaşam süresinde belirgin uzama sağlamıştır. Ancak bu noktada, OPKHN uygulanan hastaların seçilmiş hastalar olduğu, bu hastaların nispeten iyi prognozlu grupta yer aldığı ve çalışma sonuçlarının selection bias nedeniyle gerçeği yansıtmayabileceği öne sürülmüştür. Dispenzieri ve ark, yılları arasında merkezlerinde tanı konulan ve OPKHN için uygunluk kriterlerini taşıyan, ancak YDT ile tedavi edilmeyen hastaları değerlendirmişler; toplam 1288 hastadan uygunluk kriterlerine uyan 229 hastanın ortanca yaşam süresini 42 ay, 5 ve 10 yılda sağ kalım oranlarını %36 ve %15 olarak tüm hastalar için beklenen 18 aylık ortanca yaşam süresine göre daha iyi bulmuşlardır. 22 Bu hastalar rölatif olarak daha iyi riskli bir hasta populasyonunu oluşturmaktadır. Ancak hastaların özelliği nedeniyle PA lu hastalarda prospektif randomize çalışma yapmak kolay değildir. Bu nedenle yine aynı grup bir olgukontrol karşılaştırmalı çalışma ile OPKHN eşliğinde YDT nin PA da yerini belirlemeye çalışmışlardır. Birebir benzer özellik taşıyan, OPKHN uygulanan ve uygulanmayan 63 er hastanın değerlendirilmesinde, 1, 2, 4 yılda toplam sağ kalım oranları OPKHN kolunda anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (4 yılda OPKHN yapılanlarda %71, yapılmayan hastalarda % 41 sağ kalım, p<0.001). 40 Bu bulgu son Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 33

36 döneme kadar, seçilmiş hastalarda OPKH desteğinde YDT nin PA da etkinliğini gösteren en güçlü veri olarak kabul edilmiştir. Ancak 2007 de yayınlanan Fransız Myelom Grubu nun melfalan/dekzametazon ile YD melfalanın etkinliğini karşılaştıran prospektif, randomize, çok merkezli çalışmasında intent-totreat bazlı değerlendirmede, ortanca 3 yıllık izlem süresinde YDM uygulanan grupta ortanca yaşam süresi 22.2 ay olarak gerçekleşirken, standart doz melfalan/yüksek doz dekzametazon kolunda 56.9 ay (p=0.04) olarak çalışmanın beklentisinin tersine bir sonuç alınmıştır. 41 Her iki kola 50 hasta alınan bu çalışmada yer alan hastalar incelendiğinde, baştan YDM grubu için dezavantaj yaratan bir hasta seçimi olduğunu düşündürmektedir. Bu çalışmaya kadar yapılan çalışmalar sonucu elde edilen veriler ile OPKH desteğinde YDM tedavisi için uygun olmadığı tanımlanan ve çok yüksek nakil ilişkili ölüm riski bulunan hastaların çalışmaya dahil edildiği (YDM grubunda: NYHA sınıf 3-4 konjestif kalb yetmezliği: 6 hasta; 3 organ tutuluşu: 12 hasta; >4 organ tutuluşu: 6 hasta; Sol ventrikül EF %30-50: 6 hasta; IVS>15mm: 15 hasta; toplam yüksek riskli hasta: 20) görülmektedir. Bu hasta grubundan beklenebileceği gibi, YDM grubunda 10 hasta OPKHN öncesi (1 hasta mobilizasyon öncesi, 4 hasta sırasında, 5 hasta sonrasında) yaşamını kaybetmiş, toplam 13 hastaya (%26) YDM tedavisi uygulanamamıştır. Melfalan/dekzametazon grubunda ise tedavi uygulanamayan hasta sayısı 7 (5 ölüm; 1 hasta ise YDM aldığı için) dir. OPKHN uygulanabilen 37 hastada 100 günlük ölüm oranı %24 (9 hasta) dür. Hematolojik ve organ yanıt oranları ile yüksek ve düşük riskli hasta gruplarının 3 yılda sağ kalım oranları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. YDM grubunda düşük riskli hastalar (IVS<15mm, EF>%55, kreatinin<2mg/dl, bilirubin<2mg) için 3 yılda beklenen sağ kalım oranı, önceki çalışmalara göre oldukça düşük (%58) bulunmuştur (melfalan/dekzametazon grubunda %80). Nakil için uygun olmayan hastaların yüksek oranda olması (melfalan/dekzametazon grubu için selection bias ), yüksek riskli hastalar ve olasılıkla uzmanlaşmamış merkezlerde uygulama (29 merkezde 50 hasta) ilişkili yüksek TİÖ oranı nedeniyle bu çalışmanın sonuçları ihtiyatla yorumlanmalıdır. YDT nin daha önce tanımlanmış hasta gruplarında üstünlüğünün olup olmadığını göstermek için daha uygun planlanmış, daha geniş çaplı prospektif randomize çalışmalara gereksinim vardır. PA da, myelomda etkinlikleri gösterilmiş yeni ajanlar talidomid, lenalidomid ve bortezomib ile ilişkili çalışmalar devam etmektedir. Özellikle bortezomib dekzametazon ile kombinasyonda yüksek riskli bir hasta grubunda %94 oranında hematolojik yanıt (%44 THY) sağlayarak oldukça ümit verici bir etkinlik göstermiştir. 42 Günümüzde yeni, etkili alternatif tedavi protokollerinin varlığında (melfalan/dekzametazon), PA da OPKH desteğinde YDT nin ancak çok sıkı kriterler eşliğinde seçilmiş düşük risk grubu hastalarda (kardiak, 2 organdan fazla tutuluşu ve böbrek yetmezliği olmayan, performans durumu ECOG 1-2) ve uzmanlaşmış merkezlerde uygulanması önerilir. KAYNAKLAR 1. Kyle RA, Linos A, Beard CM., et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through Blood 1992;79: Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004;125: Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR., et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997;336: Skinner M, Anderson J, Simms R., et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only. Am J Med 1996;100: Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR., et al. Et al. Long term survival (10 years or more) in 30 patients with primary amyloidosis. Blood 1999;93: Gertz MA, Lacy MQ, Lust JA, et al. Prospective randomized trial of melphalan and prednisone versus vincristine, carmustine, melphalan, cyclophosphamide, and prednisone in the treatment of primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 1999;17: Gertz MA, Kyle RA Phase II trial of recombinant interferon alfa-2 in thr treatment of primary sistemic amyloidosis. Am J Hematol 1993;44: Gertz MA, Kyle RA, Greipp PR. Response rates and survival in primary sistemic amyloidosis. Blood 1991;77: Majolino I, Marceno R, Pecoraro G, et al. High-dse therapy and autologous transplantation in amyloidosis-al. Haematologica 1993;78: Moreau P, Milpied N, de Faucal P et al. High-dose melphalan and autologous bone marrow transplantation for systemic AL amyloidosis with cardiac involvement. Blood 1996;87: Comenzo RL, Vosburgh E, Simms RW, et al. Doseintensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood 1996;88: Comenzo RL, Vosburgh E, Falk RH, et al. Doseintensive melphalan with blood stem-cell support for the treatment of AL (amyloid light-chain) amyloidosis: survival and responses in 25 patients. Blood. 1998;91: Moreau P, Leblond V, Bourquelot P, et al. Prognostic factors for survival and response after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in systemic AL amyloidosis: a report on 21 patients. Br J Haematol 1998u;101: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

37 14. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Stem cell transplantation for the management of primary systemic amyloidosis. Am J Med 2002;113: Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Highdose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 2004;140: Chow LQM, Bahlis N, Russell J, et al. Autologous transplantation for primary systemic AL amyloidosis is feasible outside a major amyloidosis referral centre: the Calgary BMT Program experience. Bone Marrow Transplant 2005;36: Schonland SO, Perz JB, Hundemer M, et al. Indications for high-dose chemotherapy with autologous stem cell support in patients with systemic amyloid light chain amyloidosis. Transplantation. 2005;80(1 Suppl):S Vesole DH, Perez WS, Akasheh M, et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with primary systemic amyloidosis: a Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Mayo Clin Proc 2006l;81: Perfetti V, Siena S, Palladini G, et al. Long-term results of a risk-adapted approach to melphalan conditioning in autologous peripheral blood stem cell transplantation for primary (AL) amyloidosis. Haematologica 2006;91: Goodman HJB, Gillmore JD, Lachmann HJ, et al. Outcome of autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis in the UK. Br J Haematol 2006;134: Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K, et al. Longterm outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem-cell transplantation. Blood Nov 15;110(10): Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol 2001;19: Dember LM, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Effect of dose-intensive intravenous melphalan and autologous blood stem-cell transplantation on al amyloidosis-associated renal disease. Ann Intern Med 2001;134: Saba N, Sutton DM, Ross HJ, et al. High treatmentrelated mortality in cardiac amyloid patients undergoing autologous stem cell transplant. Bone Marrow Transplant 1999;24: Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC, et al. An overview of the use of high-dose melphalan with autologous stem cell transplantation for the treatment of AL amyloidosis. Bone Marrow Transplant 2001;28: Gertz MA, Lacy MQ, Gastineau DA, et al. Blood stem cell transplantation as therapy for primary systemic amyloidosis (AL). Bone Marrow Transplant 2000;26: Mollee PN, Wechalekar AD, Pereira DL, et al. Autologous stem cell transplantation in primary systemic amyloidosis: the impact of selection criteria on outcome. Bone Marrow Transplant 2004;33: Leung N, Leung TR, Cha SS, et al. Excessive fluid accumulation during stem cell mobilization: a novel prognostic factor of first-year survival after stem cell transplantation in AL amyloidosis patients. Blood 2005;106: Worel N, Schulenburg A, Mitterbauer M, et al. Autologous stem-cell transplantation in progressing amyloidosis is associated with severe transplant-related toxicity. Wien Klin Wochenschr 2006;118: Gertz MA, Lacy MQ, Bjornsson J, Litzow MR. Fatal pulmonary toxicity related to the administration of granulocyte colony-stimulating factor in amyloidosis: a report and review of growth factor-induced pulmonary toxicity. J Hematother Stem Cell Res 2000;9: Perotti C, Del Fante C, Viarengo G, et al. Peripheral blood progenitor cell mobilization and collection in 42 patients with primary systemic amyloidosis. Transfusion 2005;45: Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Effect of hematologic response on outcome of patients undergoing transplantation for primary amyloidosis: importance of achieving a complete response. Haematologica 2007;92: Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, April Am J Hematol 2005;79: Dispenzieri A, Lacy MQ, Katzmann JA, et al. Absolute values of immunoglobulin free light chains are prognostic in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation Blood 2006;107: Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, et al. Prognostication of survival using cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2004;104: Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K, et al. Longterm outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem-cell transplantation. Blood 2007;110: Choufani EB, Sanchorawala V, Ernst T, et al. Acquired factor X deficiency in patients with amyloid light-chain amyloidosis: incidence, bleeding manifestations, and response to high-dose chemotherapy. Blood Mar 15;97(6): Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC, et al. Highdose intravenous melphalan and autologous stem cell transplantation as initial therapy or following two cycles of oral chemotherapy for the treatment of AL amyloidosis: results of a prospective randomized trial. Bone Marrow Transplant. 2004;33: Perz JB, Schonland SO, Hundemer M, et al. Highdose melphalan with autologous stem cell transplantation after VAD induction chemotherapy for treatment of amyloid light chain amyloidosis: a single centre prospective phase II study. Br J Haematol 2004;127: Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood. 2004;103: Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med 2007;357: Kastritis E, Anagnostopulos A, Roussou M, et al. Treatment of light chain amyloidosis with the combination of bortezomib and dexamethasone. Haematologica 2007;92: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 35

38 Allojeneik HKHT de Kan Bankası Desteği, Zor Olgular İhsan Karadoğan Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Antalya Günümüzde kök hücre nakilleri malign olan veya olmayan birçok hastalığın tedavisinde sıklıkla kullanılan önemli tedavi seçeneklerinden biridir. Bu işlemin doğası gereği kök hücre nakli alıcılarına yüksek dozlarda kemo/radyoterapi uygulanmakta ve nakil sonrası engraftman gerçekleşene kadar hastalar sitopenik bir dönemden geçmektedir. Sitopenilerin derecesi ve süresi kök hücre naklinin tipi, myeloablatif olup olmaması, eşlik eden diğer hastalıklar ve komplikasyonlar, primer hastalığın tipi ve durumu gibi birçok faktöre bağlı olarak değişkenlik göstermektedir. Bu dönem boyunca hastaların önemli bir kısmı kan bileşenlerine gereksinim duymaktadır ve yapılan kan bileşeni transfüzyonlarının sitopenik dönemin atlatılmasında yaşamsal destek sağladığı bilinmektedir. Ancak kan bileşeni desteğine gereksinimi olan tüm hastalarda yapılan transfüzyona bağlı ciddi yan etkiler gözlenebilmektedir. Kan ve kan bileşenlerinin infüzyonuna bağlı oluşan her türlü yan etki transfüzyon reaksiyonu olarak adlandırılmaktadır (Tablo I). Transfüzyonuna bağlı gelişen yan etkilerin sıklığı % 1-6 arasında değişmektedir (1). Sık ve fazla sayıda transfüzyon almak zorunda kalan hastalarda yan etkiler daha çok izlenmekte ve bu oran hematoloji ve onkoloji hastalarında % 10 düzeylerine kadar çıkmaktadır. Oluşan yan etkilerin önemli bir bölümü hafif ve orta şiddette seyredip önemli bir sekel bırakmazken transfüzyon sonrası yaşamı tehdit eden ve ölümle sonuçlanabilen komplikasyonlar da izlenebilmektedir. Yaşamı tehdit eden reaksiyonların oranının düşük olması klinisyenleri yanıltmamalıdır; çünkü, yılda sadece ülkemizde 2 milyonun üzerinde kan ve kan komponenti transfüzonu yapıldığı göz önüne alınırsa % 1 gibi düşük bir oranın bile binlerce hasta anlamına geleceği açıktır. Transfüzyon pratiği ve kan bankacılığının standartlara uygun bir şekilde uygulandığı gelişmiş ülkelerde transfüzyona bağlı akut ölüm oranları yüzbinde 1-2 oranında bildirilmektedir (2). Ancak, transfüzyon reaksiyonlarının büyük çoğunluğunun yaşamı tehdit edebilme potansiyeli olduğundan iyi üretim ve transfüzyon uygulamalarının tam yapılamaması durumunda mortalite oranlarının önemli ölçüde artabileceği unutulmamalıdır. Transfüzyon reaksiyonları ortaya çıkış zamanına göre erken ve geç dönem reaksiyonlar olarak 2 gruba ayrılmaktadır. Transfüzyon sırasında veya sonrasındaki saatlerde açığa çıkan yan etkiler erken dönem, transfüzyondan günler, haftalar ya da yıllar sonra açığa çıkan yan etkiler ise geç dönem reaksiyonlar olarak adlandırılmaktadır. Ek olarak transfüzyon reaksiyonları oluş mekanizmalarına göre immünolojik transfüzyon reaksiyonları ve immünolojik olmayan transfüzyon reaksiyonları şeklinde de sınıflandırılab ilmektedir. İmmünolojik reaksiyonların çoğu transfüze edilen eritrosit, trombosit, lökosit veya plazma proteinlerinde bulunan yabancı antijenlerin alıcılarda antikor üretimini uyarması ile oluşmaktadır. Bu şekilde oluşan alloimmünizasyon ileri dönemlerde yapılan transfüzyonlar ile bu antijenlerin tekrar sunumu sırasında çeşitli immün rekasiyonların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Önemli immünolojik transfüzyon reaksiyonları arasında eritrosit antijen uyumsuzluğunun yol açtığı hemolitik reaksiyonlar; lökosit ve trombosit antijenlerinin yol açtığı ateş ve pulmoner reaksiyonlar; plazma ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

39 Tablo I. Transfüzyon reaksiyonlarının sınıflandırılması. I- İMMÜNOLOJİK TRANSFÜZYON REAKSİYONLARI a. Hemolitik transfüzyon reaksiyonları i. Erken dönemde gözlenen hemolitik transfüzyon reaksiyonları ii. Geç dönemde gözlenen hemolitik transfüzyon reaksiyonları b. Hemolitik olmayan transfüzyona bağlı ateş reaksiyonları c. Transfüzyona bağlı akut akciğer hasarı d. Ürtiker ve anaflaktik reaksiyonlar e. Transfüzyona bağlı graft versus host hastalığı f. Transfüzyon sonrası izlenen purpura g. İmmünmodülasyon II- İMMÜNOLOJİK OLMAYAN TRANSFÜZYON REAKSİYONLARI a. Metabolik değişiklikler (Hiperkalemi, Sitrat Toksisitesi) b. Hipotermi c. Dolaşım yüklenmesi d. Transfüzyona bağlı hemosiderozis e. Mikroagregatlar ve pulmoner emboli III- TRANSFÜZYONUN ENFEKSİYÖZ KOMPLİKASYONLARI a. Transfüzyonla bulaşan bakteri ve parazit enfeksiyonları b. Transfüzyonla bulaşan virus enfeksiyonları c. Transfüzyonla bulaşan prion hastalıkları proteinleri veya transfüzyon materyalinden kaynaklanan soluble antijenlerin yol açtığı allerjik veya anaflaktik reaksiyonlar; özellikle immün sistemi baskılı kişilerde bağışçı kaynaklı lenfositlerin yol açtığı graft versus host hastalığı yer almaktadır (Tablo I). İmmün olmayan transfüzyon reaksiyonları ise daha çok kimyasal veya fiziksel etmenler ile ya da kontamine olan enfeksiyon ajanları ile ortaya çıkmaktadır (Tablo I). Kök hücre nakli alıcılarına da kan bileşeni transfüzyonu yapıldığı zaman tüm bu yan etkilerle karşılaşılabileceği bilinmeli ve olası riskleri en aza indirebilmek için transfüzyon pratiğinde önerilen tüm kurallara titizlikle uyulmasına büyük özen gösterilmelidir. Ek olarak kök hücre nakli uygulamaları sırasında işlemin doğasından kaynaklanan bazı özel durumların olduğu da bilinmeli ve aşağıda daha detaylı olarak ele alınacak bu konulara da transfüzyon pratiği açısından dikkat edilmelidir. Kök hücre nakli uygulamaları transfüzyon pratiği açısından üç dönem içinde incelenebilir: 1- Nakil öncesi dönem, 2- Nakil dönemi, 3- Nakil sonrası dönem Kök hücre nakilleri sırasında alıcı ve bağışçı arasında kan grupları arasında farklılıklar olabilmekte ve yapılan kök hücre nakli sonrasında engraftman gerçekleşince alıcının kan hücreleri Tablo II. Major ABO uyumsuz kök hücre nakillerinde myeloablasyondan engraftman oluşana kadar geçen dönemde kan bileşenleri desteği. Kan Grubu Eritrositler Trombositler Plazma Alıcı Bağışçı 1. seçenek 2. seçenek 3. seçenek O A O A AB B, O A, AB O B O B AB A, O B, AB A AB A AB A, B O AB B AB B AB B, A O AB O AB O AB A,B O AB bağışçı kaynaklı kan hücreleri ile yer değiştirmekte ve bunun sonucu olarak alıcının kan grubu da değişmektedir (3). Geçiş dönemi boyunca ise dolaşımda hem alıcı hem de bağışçı kaynaklı hücreleri değişen oranlarda birlikte görmek mümkün olmaktadır. Kişilerde kendinde olmayan antijenlere karşı doğal veya uyarı ile gelişen antikorların varlığı da göz önüne alınınca kan bileşenlerinin nakli ve uygunluğu açısından kompleks bir yapı söz konusu olmakta ve transfüzyon uygulamaları açısından kök hücre nakillerine özel uygulamalar gerekebilmektedir (4). Nakil öncesi dönemde alıcılara uygulanacak transfüzyon uygulamaları açısından herhangi bir hematoloji/onkoloji hastasından farklılık göstermemektedir. Alloimünizasyon riskini azaltarak olası bir naklin başarı oranını azaltmamak için aile bireylerinin kan bileşeni bağışçısı olarak kullanılmaması, transfüzyona bağlı gelişen graft versus host hastalığı (TA-GVHD), immünmodülasyon ve mikrokimerizm gibi immünolojik yan etkilerin önlenebilmesi için kan bileşenlerinin ışınlanarak verilmesi, CMV serolojik durumuna uygun bileşen seçilmesi ve lökositi azaltılmış/arındırılmış bileşenlerin tercih edilmesi bu dönemde özellikle dikkat edilmesi gereken transfüzyon uygulamaları olarak karşımıza çıkmaktadır. Engraftman oluşuncaya kadar geçen nakil döneminde ise en önemli sorunlar alıcı ve bağışçı arasında var olan kan grubu farklılıkları nedeni ile karşımıza çıkmakta ve gerek oluşabilen hemolitik yan etkiler gerekse uygun kan bileşenlerinin seçimi konusunda önemli sıkıntı ve farklılıklar izlenebilmektedir. Nakil sonrası dönemde ise engraftmanın tümüyle bağışçı kökenli olarak sağlanması ve alıcı kaynaklı hücrelerin tümüyle elemine edilmiş olması durumunda transfüzyon pratiği açısından ek bir problem olmamakta ve kan bileşeni desteği gerek Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 37

40 Tablo III. Minör ABO uyumsuz kök hücre nakillerinde myeloablasyondan engraftman oluşana kadar geçen dönemde kan bileşenleri desteği. Kan Grubu Eritrositler Trombositler Plazma Alıcı Bağışçı 1. seçenek 2. seçenek 3. seçenek A O O A AB B, O A, AB B O O B AB A, O B, AB AB O O AB A, B O AB AB A A AB A, B O AB AB B B AB B, A O AB sinimi olması durumunda standart uygulamalara göre karar verilebilmektedir. Allojenik nakiller sonrası immün sistemin yeniden yapılanmasının tamamlanması aylar sürebildiği için bu dönemde de nakil öncesi dönemde olduğu gibi ışınlanmış, lökositi azaltılmış bileşenlerin tercih edilmesi ve CMV serolojik durumunun göz önünde bulundurulması yararlı olacaktır. Kan Grubu Uyumsuz Kök Hücre Nakilleri Kan grubu antijenlerini (ABO, Rh, minör gruplar) kodlayan genler HLA dan bağımsız olarak farklı kromozomlarda yer aldıkları için HLA uyumlu kök hücre nakillerinde alıcı ve bağışçı arasında kan grubu uyumsuzlukları olabilmektedir. Kardeşler arası yapılan nakillerde % oranında ABO grupları arasında farlılıklar izlenmekte ve akraba-dışı yapılan kök hücre nakillerinde bu oran daha da yüksek bulunmaktadır (4,5). Alıcı ve bağışçı arasında kan grubu farklılığının olması nakil döneminde bazı sorunlara yol açsa da nakil için bir engel teşkil etmemektedir. Alıcı ile bağışçı arasındaki kan grubu farklılıkları major, minör ve çift yönlü olmak üzere üç grupta sınıflandırılmaktadır: Major kan grubu uyumsuzluğunda alıcıya sunulan yabancı bir ABO kan grubu antijeni söz konusudur. Örneğin; O grubu bir alıcıya A, B veya AB kan grubu olan bir bağışçıdan; A grubu bir alıcıya B veya AB grubu bağışçıdan; B grubu bir alıcıya A veya AB grubu bir bağışçıdan nakil yapılması. Minör kan grubu uyumsuzluğunda alıcıya sunulan yabancı bir ABO izohemaglutinin söz konusudur. Örneğin; AB grubu bir alıcıya A, B veya O kan grubu olan bir bağışçıdan; Tablo IV. Çift yönlü ABO uyumsuz kök hücre nakillerinde myeloablasyondan engraftman oluşana kadar geçen dönemde kan bileşenleri desteği. Kan Grubu Eritrositler Trombositler Plazma Alıcı Bağışçı 1. seçenek 2. seçenek 3. seçenek A B O AB A, B O AB B A O AB B, A O AB A grubu bir alıcıya B veya O grubu bağışçıdan; B grubu bir alıcıya A veya O grubu bir bağışçıdan nakil yapılması. Çift yönlü (major + mimör) kan grubu uyumsuzluğunda alıcıya sunulan hem yabancı bir ABO kan grubu antijeni hem de yabancı bir ABO izohemaglutinin söz konusudur. Örneğin; A grubu bir alıcıya B grubu bağışçıdan; B grubu bir alıcıya A grubu bir bağışçıdan nakil yapılması. Major kan grubu uyumsuzluklarına % 20, minör kan grubu uyumsuzluklarına % 22-24, çift yönlü uyumsuzluğa ise % 1-2 oranlarında rastlandığı rapor edilmektedir (5). Kök hücre nakli sonrası erken dönemde gelişen immün hemoliz başlıca iki mekanizma ile oluşmaktadır: 1- alıcıda önceden var olan izohemaglütininlerin hedef eritrositleri parçalaması 2- alıcıya geçen bağışçı kaynaklı lenfositlerin yabancı antijenler ile karşılaşması sonrası nakilden 1-2 hafta sonra izohemaglütinin üretmeleri. Birinci mekanizmaya bağlı immün hemoliz daha çok major ve çift yönlü uyumsuzluklarda oluşurken, ikinci mekanizmanın yol açtığı hemoliz daha çok minör uyumsuzluklarda izlenmektedir (4-6). Major ABO uyumsuzluğunda var olan alıcı kaynaklı izohemaglütininler alıcı üretime devam ettiği sürece hedef hücrelerde hemolize devam etmektedir. Kan grubu antijenleri erken dönemde eritroid progenitör hücrelerin (BFU-E) yüzeyinde eksprese olduklarından alıcıda var olan izohemaglütininler ile eritroid progenitör hücreler parçalanabilirler ve bu durum eritroid engraftmanın gecikmesine veya saf eritroid aplazi izlenmesine yol açabilir (4-6). Nitekim yapılan araştırmalarda major ABO uyumsuz nakiller sonrasında eritroid engraftman ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

41 süresi ortalama 32 gün civarında bulunurken bu sürenin ABO uyumlu nakillerde 21 gün gibi daha kısa olduğu izlenmektedir (7,8). Ayrıca major ABO uyumsuz nakillerde kan bileşeni transfüzyonu oranın da 2 kat fazla olduğu bildirilmektedir (7,8). Son yıllarda giderek artan oranda yapılmakta olan düşük yoğunluklu kök hücre nakillerinde myeloablasyon hedeflenmediği için alıcı kaynaklı hücreler daha uzun süre yaşayabilmektedir. Bu nedenle eritroid hücre engraftmanının myeloablatif rejimlere göre daha geç gerçekleştiği (100 güne karşı 40 gün) rapor edilmektedir (9,10). Benzer şekilde major ABO uyumsuz myeloablatif nakillerde saf eritroid aplazi sıklığı % 5-7 oranında bildirilirken, doz azaltılmış nakillerde bu oranın % gibi daha yükseğe çıktığı izlenmektedir (8-10). Major ABO uyumsuzluğunun myeloid, megakaryositik engraftman, greft reddi veya GVHD sıklığı üzerine bir etkisinin olduğu gösterilmemiştir (4). Major ABO uyumsuz nakillerde akut hemolizi önlemek için kök hücre ürünlerinden eritrositlerin uzaklaştırılması ve alıcıda var olan izohemaglütininlerin azaltılması başlıca hedef olarak karşımıza çıkmaktadır. Yüksek oranda eritrosit içeren kemik iliği ürünlerinden eritrositler manüel yöntemlerle veya aferez teknolojisi kullanılarak yapılabilir. Periferik kök hücre ürünleri ile aferez teknolojisi ile toplandığı için normalde beklenen eritrosit bulaşı oldukça düşüktür. Kök hücre içeriğinde temel hedef eritrosit bulaşının 10 ml den az olmasıdır. Minör ABO uyumsuz nakillerde de kök hücre ürünü içinde bulunan pasif izohemaglütininler alıcının eritrositlerini parçalayarak akut hemolize yol açabilirler. Bu nedenle kök hücre infüzyonu öncesi donör plazmasının uzaklaştırılması yararlı olabilir. Gecikmiş tip immünhemolitik reaksiyonlar daha çok minör ABO uyumsuz nakillerde 5 ile 14 gün sonra gelişebilmektedir (11). Nadiren ağır veya ölümcül olabilen bu reaksiyonlardan kök hücre ürünü ile birlikte verilen B lenfositlerin alıcı eritrositlerine karşı izohemaglütinin üretmeleri sorumludur. Periferik kök hücre nakillerinde daha fazla B hücresi transfer edildiği ve bu hücrelerin mobilizasyon sırasında kullanılan G-CSF nedeni ile artmış T hücre sitokinlerinin uyarımı altında daha aktif olduğu göz önüne alınınca kemik iliği nakillerine göre daha fazla gecikmiş tip immün hemolitik reaksiyona yol açması beklenebilir. ABO dışında alıcı eritrositlerinde bulunan Rh, Jka, Kidd ve Lewis kan grubu antijenlerine karşı da gecikmiş tip bağışçı kaynaklı immün hemolitik reaksiyonlar rapor edilmiştir (12). Bağışçı kaynaklı izohemaglütininler alıcıda ne kadar erken dönemde ve hızlı gelişirse açığa çıkan reaksiyonun şiddeti de o kadar ağır olabilir. Gecikmiş tip immünhemolitik reaksiyonları major ABO uyumsuz nakillerden sonra da görmek mümkün olabilir. Eğer alıcıda bulunan izohemaglütinin üretimi uzun süreli devam ederse yeni oluşan bağışçı kaynaklı eritrositler parçalanabilir. Ağır hemoliz beklenmemekle birlikte daha çok eritroid engraftmanda gecikme şeklinde kendini göstermektedir. Saf eritroid aplazi de izlenebilmektedir. Doğal olarak alıcı hücrelerinin daha uzun dönem yaşadığı düşük yoğunluklu nakillerde daha sık izlenmektedir (9). GVHD proflaksisinde kullanılan ilaçlarında önemi üzerinde durulmaktadır. Siklosporin B hücreleri fazla etkilemediği için siklosporinin tek başına veya sadece steroid ile birlikte kullanıldığı proflaksilerde daha sık izlenmektedir. Siklosporin + methotreksat veya mycofenelate (MMF) kullanılan rejimlerde daha az izlenmektedir (13). GVHD gelişen alıcılarda alıcı kaynaklı izohemaglütininlerin daha kısa sürede dolaşımdan kaybolduğu izlenmektedir. Hemoliz Riskinin Azaltılması ve Transfüzyon Desteği Major uyumsuz nakillerde kök hücre ürününü vermeden önce eritrositlerin azaltılmış olması gerekmektedir. Eğer alıcının anti-a ve/veya anti- B titresi 1/256 dan büyükse nakil öncesi plazma değişimi yapılarak alıcıda izohemaglütinin titresinin düşürülmesi hedeflenir. Bu işleme nakilden 3-4 gün önce başlanması ve rebound olayını engellemek için beraberinde immünsüpressif tedavinin de başlanmış olması önerilir. Ayrıca bağışçı uyumlu plazma transfüzyonları yapılarak da alıcıda antikor titresinin azaltılması sağlanabilir. Antikor titresinin 1/16 nın altına indirilmesi hedeflenir. Eritrosit gereksinimi olunca O grubu eritrositler tercih edilir ve alıcıda antikor kaybolup alıcının kan grubu bağışçı grubuna dönünceye kadar O grubuna devam edilir. Trombosit ya da plazma gereksinimi olunca bağışçı uyumlu bileşenler tercih edilir. Eğer başka bir grup verilmesi planlanıyorsa bileşenden plazma uzaklaştırılmalıdır (4,5,14). Minör uyumsuz nakillerde kök hücre ürününü vermeden önce eğer üründeki izohemaglütinin titresi 1/128 den büyükse üründe bulunan plazma uzaklaştırılmalıdır. Nakilden önce alıcıya O grubu ile eritrosit transfüzyonu ve/veya eritrosit değişimi yaparak alıcı eritrositlerinin % 30 un altına indirilmesi sağlanabilir. Trombosit ve plazma verileceği Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 39

42 zaman alıcı eritrositlerine karşı izohemaglütinin içermeyen bileşenler tercih edilir (4,5,14). Çift yönlü uyumsuzluklarda kök hücre ürününde hem eritrosit hem de plazma azaltımı yapılmaya çalışılır. O grubu ile transfüzyon ve/veya eritrosit değişimi yapılarak alıcı eritrositleri dilüe edilir. Eğer alıcıda yüksek titrede (> 1/256) izoantikor varsa plazma değişimi uygulanır. Gereksinim durumunda nakil öncesi ve sonrasında AB plazma ve trombositler tercih edilir (4,5,14). Eğer Rh negatif bir alıcıya Rh pozitif bir nakil yapılacaksa ve alıcıda anti-rh varsa kök hücre ürününde eritrosit azaltılması ve/veya alıcıda plazma değişimi ile antikor titresinin düşürülmesi yoluna gidilebilir. Rh pozitif bir alıcıya Rh negatif bir nakil yapılacak ise alloimmünizasyonu engellemek için anti-rh immünglobülin (Rhogam) verilebilir. Saf eritroid aplazi gelişen olgularda çeşitli tedavi yöntemleri denenmektedir. Günümüzde yayınlanmış 50 den fazla olgu bulunmakta ve saf eritroid aplazi döneminin 3 ay ile 5 yıl arasında değişen sürelerde devam edebileceği bildirilmektedir. Siklosporin dozunun azaltılması, eritropoetin, steroid, ATG verilmesi, plazma değişimi yapılması, DLI infüzyonu ve rituximab etkili olduğu bildirilen tedaviler arasındadır (15). Sonuç olarak, kök hücre nakli yapılan olgularda kan bileşeni transfüzyonu desteğinin genel transfüzyon pratiği uygulamalarını kapsamakla birlikte önemli farklılıkları olduğu bilinmelidir. Yoğun immünsüpresyon altında olan bu hasta grubunda kan bileşenlerinin ışınlanarak verilmesi, akraba bağışçılardan kaçınılması, lökosit azatlımı/ arındırılması yapılmış bileşenlerin tercih edilmesi ve CMV serolojik durumunun göz önünde bulundurulması önem taşımaktadır. Ayrıca kan grubu uyumsuzluklarının bilinerek transfüzyon desteğinin farklı nakil dönemlerine göre özenle seçilmesi ve hemolitik olaylar açısından alıcıların nakil dönemince yakın takibi gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Heddle, NM, Klama, LN, Griffith, L, et al. A prospective study to identify the risk factors associated with acute reactions to platelet and red cell transfusions. Transfusion 1993; 33: Williams LM, Lowe S, Lowe EM, et al. Serious hazards of transfusion (SHOT) initiative: analysis of the first two annual reports. Br Med J 1999;319(7201): Buckner CD, Clift RA, Sanders JE, Williams B, Gray M, Storb R, Thomas ED.ABO-incompatible marrow transplants.transplantation Oct;26(4): Rowley SD, Liang PS, Ulz L.Transplantation of ABOincompatible bone marrow and peripheral blood stem cell components. Bone Marrow Transplant Oct;26(7): Stussi G, Muntwyler J, Passweg JR, Seebach L, Schanz U, Gmür J, Gratwohl A, Seebach JD. Consequences of ABO incompatibility in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant Jul;30(2): Sokol RJ, Stamps R, Booker DJ, Scott FM, Laidlaw ST, Vandenberghe EA, Barker HF. Posttransplant immune-mediated hemolysis. Transfusion Feb;42(2): Warkentin PI, Yomtovian R, Hurd D, Brunning R, Swanson J, Kersey JH, McCullough J. Severe delayed hemolytic transfusion reaction complicating an ABO-incompatible bone marrow transplantation. Vox Sang. 1983;45(1): Sniecinski IJ, Oien L, Petz LD, Blume KG. Immunohematologic consequences of major ABO-mismatched bone marrow transplantation. Transplantation Mar;45(3): Worel N, Kalhs P, Keil F, Prinz E, Moser K, Schulenburg A, Mitterbauer M, Mannhalter C, Mayr WR, Schwarzinger I, Höcker P, Lechner K, Greinix HT. ABO mismatch increases transplant-related morbidity and mortality in patients given nonmyeloablative allogeneic HPC transplantation. Transfusion Aug;43(8): Bolan CD, Leitman SF, Griffith LM, Wesley RA, Procter JL, Stroncek DF, Barrett AJ, Childs RW. Delayed donor red cell chimerism and pure red cell aplasia following major ABO-incompatible nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Blood Sep 15;98(6): Worel N, Greinix HT, Keil F, Mitterbauer M, Lechner K, Fischer G, Mayr W, Höcker P, Kalhs P. Severe immune hemolysis after minor ABO-mismatched allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation occurs more frequently after nonmyeloablative than myeloablative conditioning. Transfusion Oct;42(10): Young PP, Goodnough LT, Westervelt P, Diersio JF. Immune hemolysis involving non-abo/rhd alloantibodies following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant Jun;27(12): Mielcarek M, Zaucha JM, Sandmaier B, Maloney D, Butrynski J, Maris M, Feinstein L, Torok-Storb B, Storb R. Type of post-grafting immunosuppression after non-myeloablative blood cell transplantation may influence risk of delayed haemolysis due to minor ABO incompatibility. Br J Haematol Feb;116(2): Bosi A, Bartolozzi B, Guidi S. Allogeneic stem cell transplantation. Transplant Proc Jul- Aug;37(6): Helbig G, Stella-Holowiecka B, Wojnar J, Krawczyk M, Krzemien S, Wojciechowska-Sadus M, Markiewicz M, Wylezol I, Kopera M, Holowiecki J. Pure red-cell aplasia following major and bi-directional ABO-incompatible allogeneic stem-cell transplantation: recovery of donor-derived erythropoiesis after long-term treatment using different therapeutic strategies. Ann Hematol Sep;86(9): ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

43 Viral Hepatitli Alıcı ve Vericide Yaklaşım Ramazan İdilman Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Ankara Hepatit B ve C virüs (HBV, HCV), ülkemizde ve dünyada kronik karaciğer hastalığı ve hepatosellüler kanserin en sık sebeplerindendir. Kronik HBV enfeksiyonu dünyada yaklaşık 350 milyon kişide bulunmakta ve bunların yaklaşık %40 ında hastalık siroz ve hepatosellüler kansere progresyon göstermektedir. Kronik C hepatiti ise yaklaşık 170 milyon kişide bulunmakta ve bu hastalık da kronik HBV enfeksiyonu gibi siroz, hepatosellüler kansere progresyon göstermektedir. Ülkemizde bölgelere göre değişkenlik göstermekle birlikte HBs-Ag pozitifliği %5-12 arasında değişmekte, HBV ile karşılaşma ise yaklaşık %30 civarındadır. Ülkemizde anti-hcv pozitifliği ise %1 civarındadır. Bu oranlar hemato-onkolojik maliynitesi olanlarda daha yüksektir. Epidemiyolojik çalışma sonuçlarına göre HBV ve HCV benzer yol ile insanları enfekte etmektedir. İmmünizasyon ile HBV enfeksiyonu bulaşı önlenebilmekte iken HCV enfeksiyonu önleme için immünizasyon çalışmaları henüz olumlu yönde sonuçlandırılamamıştır. Karaciğer hasar testlerinde yüksekliği, viral hepatit varlığı gibi kemik iliği transplantasyon öncesi risk faktörlerinin varlığı, transplantasyon sonrası dönemde karaciğer ilişkili morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde arttırdığı bir çok araştırmacı tarafından gösterilmiştir. Serum aminotransferaz (ALT, AST), alkalen fosfataz, gama glutamil transferaz (GGT), bilirubin, albumin ve protrombin zamanı gibi testler karaciğer hasar ve fonksiyon testleridir. Bu testlerin duyarlılık ve özgüllüğü sınırlı olup, karaciğer fonksiyonları hakkında tam bilgi veremediği gibi hasarın derecesi ile korelasyon göstermemektedir. Kemik iliği transplantasyonu öncesi dönemde karaciğer hasar ve fonksiyon testleri değerlendirilmeli, bu testlerde saptanan yüksekliklerin nedeni araştırılmadan önce testlerin tekrarı yapılmalıdır. Kemik iliği transplantasyonu öncesi dönemde viral serolojik belirteçlerinde değerlendirilmesi gereklidir. Bu nedenle HBV için, yüzey antijen (HBs-Ag), antikor (anti-hbs), e-antijen ve antikor, core antikorlar (anti-hbc IgG) bakılması gereklidir. İzole anti-hbc Ig G pozitif olanlarda PCR yöntemi ile HBV-DNA bakılması gerekmektedir. HBs-Ag pozitif alıcılarda kemik iliği nakli öncesi karaciğerdeki hasarın derecesinin belirlenmesi amacıyla, kontrendikasyon yoksa karaciğer biyopsi yapılması önerilmektedir. Alıcıda aktif HBV enfeksiyonu saptanırsa kemik iliği transplantasyonu öncesi anti-viral tedavi başlanmalıdır. Ülkemizde bulunan bir çok anti-viral ajan (Lamivudin, Adefovir, Entekavir gibi) HBV replikasyonunu etkin düzeyde baskılamaktadır. Antiviral ajanlar arasında, lamivudinin bu hastalarda kullanımı ile ilgili deneyimler oldukça fazladır. Lamivudin etkin, güvenilir bir ajandır, ancak uzun süre kullanımına bağlı ilaca karşı direnç sorunu bulunmaktadır. Alıcının HBV replikasyonu baskılandıktan sonra, eğer hastada ileri dönem karaciğer hasarı yoksa, anti-viral tedavi ile birlikte kemik iliği nakli uygulaması önerilmektedir. Alıcı inaktif HBV taşıyıcısı ise kemik iliği transplantasyonu sonrası kemo-immünsüpresif tedaviye bağlı HBV reaktivasyonunu önlemek amacıyla anti-viral (lamivudin) proflaksi önerilmektedir. HBV enfeksiyonunun vericiden alıcıya geçebildiği gösterilmiştir. Bu risk alıcının ve vericinin HBV durumu ile ilişkilidir. Eğer verici HBV- DNA pozitif ise HBV pozitif alıcı gibi yaklaşımında Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 41

44 bulunulmalıdır. Verici inaktif HBV taşıyıcısı ise alıcının HBV ye karşı doğal veya aşı ile immün olması ve birlikte anti-viral proflaksi de önerilmektedir. HCV enfeksiyonun kronikleşme potansiyeli yüksektir. Kemik iliği transplantasyonu öncesi HCV enfeksiyonunun saptanması, transplantasyon sonrası gelişebilecek HCV-ilişkili morbidite ve mortaliteyi önlenmesi açısından önemlidir. Genellikle anti-hcv negatifliği HCV enfeksiyonu varlığını ekarte etmektedir ancak bununla birlikte HCV- RNA (PCR) bakılması bazı transplantasyon merkezlerince önerilmektedir. Tüm HCV pozitif alıcılara, eğer kontrendikasyon yoksa karaciğer biyopsisi mutlaka yapılmalıdır. Konsensus olmamakla birlikte replikatif HCV pozitif alıcılar, primer hastalık için kontrendikasyon yoksa kemik iliği nakli öncesi anti-viral ajanlar (peg-interferon + ribavirin) ile tedavi edilmelidir. Replikatif HCV pozitif vericiden HCV negatif alıcıya HCV bulaşı kaçınılmazdır. Bu nedenle vericinin anti-viral tedavi ile non-replikatif faza girince kadar transplantasyonun bekletilmesi önerilmektedir. Anti-viral tedavi sonrası yeterli kök hücre toplanabilmesi için en az 1 hafta süre beklenilmesi önerilmektedir ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

45 Çocuklar ve Genç Erişkin ALL sinde Allo HKHT Emin Kürekçi Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı, Ankara Giriş Günümüzde modern kemoterapi rejimleri akut lenfoblastik lösemili çocukların çoğunda, erişkin olguların ise bir kısmında tam tedaviyi sağlayabilmektedir. Çağdaş risk tanımlamaları, kemoterapi, hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) ve uygun destekleyici bakım ile çocukların %80 i, erişkinlerin ise %40-60 kadarı tam tedavi olabilmektedir (1,2,3). Her iki yaş grubunda da HKHT uygulamaları seçilmiş risk gruplarında büyük yarar sağlayabilmektedir. Akut lenfoblastik lösemi, çocukluk çağı kanserleri içerisinde 15 yaşından küçüklerde yaklaşık %30, adolesan yaş grubunda %6, erişkin yaş grubunda ise akut lösemiler içerisinde %12 lik bir görülme oranına sahiptir. Hastaların ilerleyen yaşları ile beraber ALL nin biyolojik farklılıkları da daha görünür hale gelmektedir. Örneğin, çocukluk çağı ALL de blastların %85 i L1 morfolojisine sahip iken erişkinlerde blastların L2 özelliklerini taşıdıkları dikkati çekmektedir. ALL li hastaların yaş gruplarına göre immünfenotipik ve sitogenetik açıdan farklı oldukları ve 5 yıllık yaşam sürelerinin de bunlara bağlı olarak değişkenlik gösterdiği bildirilmiştir (Tablo 1) (4). Erişkin ve çocuk ALL lerindeki morfolojik, immünfenotipik ve sitogenetik belirgin farklılıklar yanında tedaviye alınan yanıtlar açısından da çocuklar lehine önemli farklılıklar bulunmaktadır. Diğer taraftan çoğunlukla erişkin protokolları ile tedavi edilen genç erişkinlerin tanı özelliklerinin hem 1-9 yaş grubu çocuklardan hem de ileri yaş grubu ALL hastalarından önemli farklılıklarının bulunduğu konusu Nachman tarafından geniş olarak gözden geçirilmiştir (5). On-onbeş yaş grubu hastalar ile yaş hastalar arasında klinik ve/veya biyolojik farklılık çok azdır. Pediatrik veya erişkin kemoterapi protokolları ile tedavi edilen genç erişkin grubundaki hastaların tanı anındaki bulguları birbirlerinden farklı olmamalarına rağmen pediatrik kemoterapi protokollarına yanıtlarının daha iyi olduğu gözlenmiş ve genç erişkinler ve adolesanlar için pediatri protokollarının kullanılması önerilmiştir. Ara yaş grubunda (16-21 yaş) bulunan ALL li hastalar hem erişkin hem de çocuk hematoloji veya onkoloji merkezlerine başvurabilmekte ve buna göre erişkin veya çocuk ALL kemoterapi protokolu ile tedavi edilebilmektedir. Bu uygulama farklılıklarının sonuçlarını değerlendirmek üzere İsveç te ulusal, karşılaştırmalı ve retrospektif bir çalışma yaşları arasındaki ALL li hastalarda yapılmış ve pediatrik protokol (NOPHO-92 protokolu) sonuçlarının erişkin protokulu uygulananlara göre daha iyi olduğu görülmüştür (6). Benzer çalışma İngiltere de de yapılmış ancak burada yaş arası adölesanlar retrospektif olarak değerlendirilmiştir (7). Çalışma adölesanların pediatri protokolları ile tedavi edildik- Tablo 1. Akut Lenfoblastik Lösemili Çocuk ve Erişkinlerde İmmünfenotip ve Sitogenetiğe Göre Gözlenen Farklılıklar. Sıklık (%) Hastalıksız Yaşam (%, 5 yıllık) Alt grup Erişkin Çocuk Erişkin Çocuk Pre-B Matür B T hücre TEL/AML1 t(12;21) Nadir 90 MLL/AF4 t(4;11) BCR/ABL t(9;22) < Hiperdiploid Normal karyotip Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 43

46 lerinde belirgin yaşam avantajına sahip olduklarını ortaya koymuştur. Bu konu Ramanujachar R ve ark. tarafından geniş olarak gözden geçirilmiş ve sonuç olarak adölesan ALL tedavisinde pediatri rejimlerinin kullanılmasının avantajlı olacağı belirtilmiştir (8). Söz konusu çalışmalar genellikle retrospektif olarak yapıldığından adölesan ve genç erişkinlerin pediatrik veya erişkin protokolları ile tedavi edildiği prospektif randomize çalışmalara gereksinim vardır. Bu yaş grubunun özelliği nedeni ile tedavide erişkin ve çocuk hematolog ve onkologlarının ortak bir protokol kullanmalarının yararlı olacağı değerlendirilmektedir (9). Günümüzde, Amerika Birleşik Devletlerinde yüksek riskli B prekürsör ALL li 1-30 yaş arasındaki hastalar için çocuk ve erişkin hematolog ve onkologların aynı tedavi protokolunu (COG AALL0232) kullandıkları bir faz III çalışma başlatılmıştır. Genç erişkin teriminin uluslar arası belli bir tanımı bulunmamaktadır. İnsan yaşamının yaş arası genellikle adölesan dönemi bazı yazarlarca ise genç erişkin dönemi olarak adlandırılmaktadır. Erik Erikson un Childhood and Society de yerini alan (1950 yılı) tanımına göre insan gelişimi basamaklarının yılları arası genç erişkin olarak nitelendirilmektedir. Ancak, bu tanım insanın psikososyal gelişim evrelerini açıklamaktadır. Bununla birlikte, adölesan ve sonraki dönemlerde bulunan lösemili hastaların erişkin ve çocuklara göre biyolojik açıdan da çok farklı oldukları gözlemlenmektedir. Olumsuz karyotip görülme sıklığının (t[9;22] ve t[4;11]) yaşın artışı ile artması, erişkin ALL hücrelerinin çocuklardaki lösemik hücrelere göre kemoterapi ve steroidlere in vitro duyarlılığının az olması, yine erişkin ALL hücrelerindeki metotreksat poliglutamat konsantrasyonlarının çocuk lösemi hücrelerine göre daha düşük olması ve 35 yaşın altındaki hastalarda kemoterapiye alınan yanıtların daha iyi olması gibi nedenler biyolojik faklılıkların da bulunduğunun önemli göstergeleri olmaktadır (2,10,11). Bu makalede yaş grubu hastalar adölesan, >21-30 yaş arasında bulunan hastalar ise genç erişkin olarak ifade edilecektir. Çocuklar, adölesanlar, genç erişkinler ve daha ileri yaş ALL li hastalarda kemoterapi sonuçlarındaki farklılıklar HKHT açısından da önemlidir. Yaş faktörünün yanı sıra başka risk faktörlerinin de değerlendirilerek HKHT kararının alınması gerekmektedir. Bu amaç ile çocuk ve genç erişkinler için HKHT endikasyonlarının gözden geçirilmesi yararlı olacaktır. European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT) çocuk ve erişkin HKHT adayları için kullanılan tanımlamalar, endikasyonlar (Tablo 2) ve uygulama özellikleri ile ilgili bir rapor yayınlamıştır (12). Buna göre transplant işlemleri 4 grupta sınıflandırılmıştır: (1) Standart uygulama (SU); (2) Klinik tercih (KT); (3) Gelişmeye yönelik (GY); (4) Genellikle önerilmez (GÖ). 1. Standart uygulama (SU): Kök hücre transplantasyonunun transplant dışı tedavi yöntemlerine üstünlüğünün kesin olarak gösterildiği ve kabul edildiği durumlardır. Uygun altyapı sistemi bulunan herhangi bir deneyimli merkezde yapılabilir. Ancak, standart uygulama terimi tüm klinik koşullarda, hasta için en iyi/uygun tedavi anlamına da gelmemektedir. 2. Klinik tercih (KT): Bu tanımlama hasta ve yakınları ile yarar ve zarar konusunda dikkatli bir tartışmadan sonra alınacak HKHT kararının değerli bir seçenek olduğunu belirtmek amacı ile kullanılmıştır. Ancak, bu grupta yer alan hastaların HKHT nin yararı konusunda ileri değerlendirmelerinin hekimler tarafından yapılması oldukça önemlidir. Bununla birlikte, vericinin, kök hücre kaynağının ve hazırlama rejimleri gibi HKHT başarısını etkileyen seçeneklerin dikkatlice tartılması gerekmektedir. Bu başlıktaki endikasyonlar için önerilen transplantasyonlar yeterli deneyimi ve altyapısı olan merkezlerde yapılmalıdır. 3. Gelişmeye yönelik (GY): Bu tip transplantlar deneyimin az olduğu hastalıklarda HKHT nin rolünün araştırılmasına gereksinim duyulduğunda yapılabilir. Bu uygulama klinik bir protokolun çatısı altında yapılmalıdır. 4. Genellikle önerilmez (GÖ): Geleneksel tedavi sonuçlarının transplant ile ilişkili mortalitenin risklerini almaktan daha iyi olduğu düşünülen erken hastalık dönemlerinde veya ilerlemiş hastalık döneminde transplant başarı şansı düşük ise ve normal vericinin kök hücre toplama riskine girmesinin istenmediği durumlar bu değerlendirmede yer alır. a. Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Endikasyonları Birinci tam remisyonda olan ALL li çocuklarda HKHT endikasyonu yüksek risk ALL yi oluşturan %8-10 luk bir hasta grubuna sınırlıdır. Bu hasta ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

47 Tablo 2. Çocuk ve Erişkin Akut Lenfoblastik Lösemilerinde Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Endikasyonları ve İşlemleri Hastalığın durumu Kardeş1 Allojeneik İyi uyumlu akraba dışı2/ 1 antijen uyumsuz akraba Uyumsuz akraba dışı3/ >1 antijen uyumsuz akraba Otolog Çocuklar TR1 (düşük risk) TR1 (yüksek risk) TR2 >TR2 GÖ SU SU SU GÖ KT SU SU GÖ KT KT KT GÖ GÖ KT KT Erişkinler TR1 (düşük risk) TR1 (yüksek risk) TR2, yeni başlayan nüks Nüks veya dirençli GY SU SU KT GÖ SU SU GÖ GÖ KT KT GÖ GY GY GÖ GÖ SU= standart uygulama; KT = klinik tercih; GY = gelişmeye yönelik; GÖ = genellikle önerilmez. 1Kardeş = genotipik veya fenotipik olarak eş HLA uyumlu kardeş verici 2İyi uyumlu akraba dışı = yüksek rezolüsyon tipleme ile HLA sı 9/10 veya 10/10 uyumlu verici 3Uyumsuz akraba dışı = yüksek rezolüsyon tipleme ile HLA sı 6-8/10 uyumlu verici larda konvansiyonel tedaviler ile olaysız yaşam oranı %50 den az olmaktadır. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu endikasyonu konmuş yüksek risk ALL li hastalarda 5 yıllık olaysız yaşam oranları %80 in üzerine çıkabilmektedir. Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi hastaları için birinci tam remisyonda HKHT sadece Tablo 3 de verilen yüksek risk kriterlerinin varlığında önerilmektedir (13). Tablo 3. Akut Lenfoblastik Lösemili Çocuklarda Yüksek Risk Kriterleri t(9;22) veya BCR/ABL rekombinasyonu t(4;11) veya MLL/AF4 rekombinasyonu İndüksiyon sonrası kemik iliği blast oranı %5 (genellikle >28 gün; BFM grubu 33. gün) Hipodiploidi (kromozom sayısı <45) Steroide yanıtın kötü olduğu (BFM grubuna göre 8. gün periferal blast sayısı 1000/ μl ) + T immünolojisi veya pro-b immünolojisi veya lökosit sayısının >100000/μl durumlarından birine sahip olan olgular İndüksiyon tedavisinin 4-6 haftasında minimal rezidüel hastalığın %1 den fazla olması (BFM için 5. hafta) Son 3-4 dekat içerisinde meydana gelen gelişmelere rağmen yüksek risk grubu dışındaki grupta bulunan ALL li çocukların %20-25 i nüks yaşayabilmektedir. Bu nükslerin meydana geliş zamanları HKHT nin endikasyonlarını oluşturma bakımından önemlidir. Bu nedenle, BFM Çalışma Grubu nüksleri çok erken (ilk tanıdan sonraki ilk 18 ay içerisinde), erken (ilk tanının 18 ayından sonra başlayarak birinci sıra tedavinin sonlanmasından sonraki 6 ay içerisinde) ve geç (ilk tedavinin tamamlanmasından sonra 6 aydan fazla zaman geçmiş olması durumu) olarak tanımlamış HKHT endikasyonlarını bu tanımlamalara dayandırmıştır. Nüks ALL olgularında en iyi tedavi yaklaşımının hangisi olduğu bilinmemekle beraber nüksün erken görüldüğü olgularda lösemisiz yaşamanın güç olduğu dikkati çekmektedir. Bu nedenle tekrarlayan ALL olgularında akraba veya akraba dışı vericilerden allojeneik HKHT kabul gören bir tedavi yöntemi olmuştur. Biraz daha ayrıntılı olarak bakıldığında nüks gösteren ALL li çocuklarda endikasyonlar şu şekilde sıralanabilir: Allojeneik HKHT (akraba veya akraba olmayan) (SU) a. Tam remisyon elde edilen izole kemik iliği veya kombine çok erken veya erken nüksler (TR2) b. Tam remisyon elde edilen tüm kemik iliği nüksü olan T hücre lösemili olgular (TR2) c. Tam remisyon elde edilen 3. veya daha fazla nüksler ( TR3) Otolog HKHT (KT) Yüksek riskli izole santral sinir sistemi (SSS) nüksü (tanıdan sonraki 18 ay içerisinde) Yüksek riskli SSS nüksü olarak (a) herhangi bir yaş ve cinsiyet grubunda, T immünolojisine sahip bulunan çok erken veya erken nükslü hastalar; (b) 6 yaş erken nükslü erkek hastalar; (c) herhangi bir yaşta çok erken nükse sahip T hücre dışı immünolojiye sahip hastalar tanımlanmaktadır (ALL-REZ BFM 2002). Geç kemik iliği nüksü olanlarda tam uygun kardeşten allojeneik HKHT standart olarak olmasa da kuvvetle önerilmektedir. Özellikle geç remisyona Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 45

48 Tablo 4. Erişkin Akut Lenfoblastik Lösemilerinde Kötü Prognoz Faktörleri Yaş >35 yıl Lökosit sayısı >30000/μl (B hücreliler için) veya >100000/μl (T hücreliler için) Sitogenetik: t(9;22), t(4;11), t(1;19), +8, -7 Andiferansiye veya null immünfenotip İlk 4 hafta içerisinde remisyonun sağlanamaması İndüksiyon sonunda minimal rezidüel hastalık varlığı Ekstramedüller tutulum girenlerde (> 4 hafta) ve T-ALL olanlarda standart olarak uygulanmalıdır. Ancak, günümüzde geç kemik iliği nüksü veya erken veya geç kombine nüksü bulunan T hücre dışı lösemili çocuklar kemoterapi almak üzere randomize edilmeye başlanmıştır. Doku tipi uygun kardeşi olmayan tüm ALL-TR2 olgularında alternatif allojeneik HKHT uygulamaları standart olarak önerilir. Akut lenfoblastik lösemili çocuklar için otolog transplantasyonda lösemik hücrelerin kök hücre kaynağından arındırılması (purging) çok önemli olduğundan arındırma işlemi etkin olarak yapılmadan otolog HKHT kesinlikle önerilmemektedir. Otolog HKHT sadece geç kemik iliği veya ekstramedüller relaps olgularında standart olarak olmasa da tedavi seçeneği olarak değerlendirilmelidir. b. Erişkinlerde Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Endikasyonları Çocuklardaki ALL tedavi sonuçlarının mükemmel oluşuna karşın erişkin ALL sinde sonuçlar yüz güldürücü olmamaktadır. Burada yukarıda da belirtildiği gibi immünolojik ve karyotipik özellikler de dahil olmak üzere hastalığın biyolojik ve klinik özelliklerinin çocukluk çağından erişkin yaş gruplarına geçerken dramatik olarak değişim göstermesi önemli rol oynamaktadır. Erişkin ALL li hastaların %80-90 ı kemoterapi ile tam remisyona sahip olabilmekle beraber çoğu nüks etmekte ve hastalık nedeni ile yaşamlarını kaybetmektedirler. Bu nedenle HKHT yüksek riskli hasta gruplarında önemli bir tedavi seçeneği olmaktadır (12). Erişkin hastalar için belirlenmiş yüksek risk kriterleri Tablo 4 te gösterilmiştir. Minimal rezidüel hastalığın saptanması yeni başlayan nüksün ilk habercisi olabilmektedir. Birinci tam remisyonda olan yüksek riskli ALL li erişkinlerde allojeneik HKHT (akraba veya akraba olmayandan) standart bir uygulamadır. Buna ilişkin önerilen endikasyonlar Tablo 5 te verilmiştir (14). Japonya Erişkin Lösemi Çalışma Grubu nun ALL li 290 hastalık serisinde 30 yaş olan olgularda 5 yıllık lösemisiz yaşam oranı kemoterapi alanlarda %30 HKHT yapılanlarda ise %53 (p<0.02) bulunmuş ancak 30 yaş üzerindeki hastalarda kemoterapi ve HKHT arasında bir fark gözlenmemiştir (%26 vs %30) (15). Erişkinlerde yapılan HKHT ler genellikle alt yaş sınırı olarak 15, 18 veya 21 yaşını planlamakta ve hastaları buna göre seçmektedir. Erişkin ALL li hastalara ait HKHT tedavi raporları gözden geçirildiğinde medyan yaşın 3. dekatta yoğunlaştığı dikkati çekmektedir (16). Bu güne kadar adölesan ve genç erişkinler aynı kemoterapi protokolları ile tedavi edilmiş ve daha ileri yaştaki erişkinler gibi değerlendirilerek HKHT uygulanmıştır. Ancak, yapılan çalışmalar ve metaanalizler sonucunda genç erişkinlerin Tablo 5. Akut Lenfoblastik Lösemili 55 Yaşından Küçük Hastalarda Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Endikasyon Önerileri Hastalık endikasyonu Kardeşten transplantasyon önerilir? Akraba dışı vericiden transplantasyon önerilir? Yorumlar TR1 <40 yaş Evet Hayır (standart risk) TR1 <40 yaş (yüksek risk) TR1 40 yaş Mümkün, azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimi kullanarak Hayır TR2 Evet Evet Primer refrakter hastalık Evet Evet Evet Evet Yüksek risk sitogenetik bulguları* olanlarda standart kemoterapi ile nüks riski yüksektir. Allojeneik HKHT nin riski azaltıp azaltmadığı bilinmiyor. Allojeneik HKHT nüks riskini azaltıyor, fakat TİM yararı dengelemektedir. Ph pozitif hastalık Evet Evet Ph+ hastalıkta çok güçlü allojeneik GVL etkisi var. Ph negatif hastalığı olanlarda indüksiyon sonrası minimal rezidüel hastalığın varlığı Evet Mümkün Minimal rezidüel hastalıklı hastalar standart tedavi ile yüksek nüks riskine sahiptir. Yalnızca Ph pozitif hastalık allojeneik HKHT den yarar görür. Diğer HKHT uygulamalarında veriler yetersiz. TR1 = birinci tam remisyon; TİM = transplantla ilişkili mortalite; Ph = Philadelphia; GVL = graft-versus-leukemia *Yüksek risk sitogenetik t(9;22), t(4;11), t(8;14), kompleks karyotip ( 5 anormallik), hipodiploidi/yakın triploidi olarak tanımlanmıştır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

49 dahası 57 yaşına kadar olan erişkinlerin pediatri protokollarından daha çok yarar gördüğü sonucuna ulaşılmıştır (8,17). Biyolojik özelliklerin ve kemoterapi sonuçlarının çok büyük faklılıklar gösterdiği bu yaş grubunun kemoterapi açısından olduğu kadar HKHT uygulamaları bakımından da ayrı bir yaş grubu olarak, risk tanımlama da dahil olmak üzere, prospektif çalışmalar ile değerlendirilmesi çok verimli olacaktır. KAYNAKLAR 1. Pui CH, Schrappe M, Riberio RC, Niemeyer CM. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia. American Society of Hematology Education Book 2004: Hunault M, Harousseau JL, Delain M, et al. Better outcome of adult acute lymphoblastic leukemia after early genoidentical allogeneic bone marrow transplantation (BMT) than after late high-dose therapy and autologus BMT: a GOELAMS trial. Blood 2004;104: Thomas X, Boiron JM, Huguet F, et al. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: Analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol 2004;22: DeAngelo DJ. The treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. American Society of Hematology Education Book 2005: Nachman J. Clinical characteristicsi biolgic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Bri J Haematol 2005;130: Hallböök H, Gustafsson G, Smedmyr B, et al. Treatment outcome in young adults and children >10 years of age with acute lymphoblastic leukemia in Sweden. Cancer 2006;107: Ramanujachar R, Richards S, Hann I, et al. Adolescents with acute lymphoblastic leukemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 2007;48: Ramanujachar, R Richards S, Hann I, et al. Adolescents with acute lymphoblastic leukemia: emerging from the shadow of paediatric and adult treatment protocols. Pediatr Blood Cancer 2006;47: Jeha S. Who should be treating adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia? Eur J Cancer 2003;21: Stycznski J, pieters R, Huismans DR, et al. In vitro drug resistance profiles of adult versus childhood acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol 2000;110: Goker E, Lin JT, Trippett T et al. Decreased polyglutamylation of methotrexate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease. Leukemia 1993;7: Ljungman P, Urbano-Ispiuza A, Cavazzana-Calvo M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for hematological diseases, solid tumors and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006;37: Handgretinger R, Turner V, Barfield R. Hematopoietic stem cell transplantation. In Pui CH, ed. Childhood Leukemias 2nd edition, Cambridge University Pres 2006, pp Lazarus HM and Luger S. Which patients with adult acute lymphoblastic leukemia should undergo a hematopoietic stem cell transplantation? Casebased discussion. American Society of Hematology Education Program Book 2007, pp Oh H, Gale RP, Zhang MJ et al. Chemotherapy vs HLA-identical sibling bone marrow transplants for adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission. Bone Marrow Transplant 1998;22: Hahn T, Wall D, Camitta B, et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in adults: an evidenced-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12(1): Haiat S, Vekhoff A, Marzac C, et al. Improved outcome of adult acute lymphoblastic leukemia treated with a pediatric protocol: results of a pilot study. 49th ASH Annual Meeting and Exposition, Atlanta, GA, December 8-11, 2007 [abstract no:2822] Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 47

50 HKHT Sırasında Enfeksiyonları Önlemek Duygu Uçkan Çetinkaya Hacetepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastanesi-Hem. KİT Ünitesi, Ankara Hematopoetik kök hücre naklinde (HKHN) erken ve geç enfeksiyonlar morbidite ve mortalitenin başlıca nedenleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle enfeksiyonların önlenmesi amacıyla hasta ve vericilerin pre-transplant hazırlığından başlamak üzere hospitalizasyon esnasında ve sonrasında izolasyon, genel bakım, diyet önerileri, profilaktik ve pre-emptif tedaviler, immunizasyonları da kapsayan uygulama stratejileri geliştirilmiş ve guideline halinde rapor edilmiştir. Hematopoetik kök hücre nakli hastalarında enfeksiyonlardan korunmaya yönelik çok sayıda çalışma, makale bulunmaktadır.bunlar içinde en kapsamlı olup enfeksiyon önlenmesi ve tedavisine yönelik tüm alanları kapsayan CDC (Center for Disease Control), IDSA (Infectious Disease Society of America) ve ASBMT (the American Society of Blood and Marrow Transplantation) tarafindan çıkarılan, HKHN hastalarında oportunistik enfeksiyonların önlenmesine yönelik olan guideline lardır. (MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000;49(RR-10):1-128) Enfeksiyon önlenmesine yönelik yaklaşımlar HKHN tipine (otolog veya allogeneik) göre değismekle birlikte başlıca aşağida belirtilen alanları kapsamaktadır: 1. İzolasyon yöntemleri/bariyerteknikleri: Hastaların bulunduğu odada saatte hava değişim hızının >12 olmasi ve >=0.3 um capta partikulleri uzaklastırabilen yuksek etkinlikte HEPA filtre sisteminin bulunması önerilmekte, özellikle inşaat, renovasyon yapılmakta olan hastaneler için istenilen koşullara ulaşabilmek için gerekli görülmektedir. Bu fiziksel cati altında hasta, refakatci, personelin çok dikkatle uyması gereken kurallar içinde en başta etkin el yıkama, kurulama, eldiven kullanımı, oyuncak, ve diğer ekipmanin dezenfeksiyonu, ünite dışına çıkan hastaların uygun etkinlikte maske kullanımı yer almaktadır. Hastanın cilt temizlik, ağızz ve diş bakımı ayrıca santral venoz kateterlerin bakımı da enfeksiyon önlenmesinde cok kritik uygulamalardır. 2. Hava yolu ile bulaşan hastalkkların önlenmesi: Bu konuda enfekte olan hastaların izolasyonu, negative hava basınclı odada takibi, özellikle personel, ziyaretçilerin enfeksiyon belirtileri olduğu dönemlerde hasta ile temasının önlenmesi, personel ve hasta yakınlarının gerekli immunizasyonlarinin yapılmış olmasının sağlanması gereklidir.bu konu ile ilgili olarak belirlenen ziyaret kosullarına uyulmasının sağlanması da onemlidir. 3. Pre-transplant tetkiler: Vericiden hastaya gecebilecek enfeksiyonlarin önlenmesi amacıyla vericinin enfeksiyonlar yönünden araştırılarak uygun tedavilerin verilmesi veya önlemler alınması gereklidir. 4. Hastalığa spesifik önlemler: Bu grup altında bakteriyel, viral, fungal enfeksiyonlarin önlemine yönelik profilaktik veya preemptif tedavi yaklşıimları yer almaktadır. 5. Transfuzyon guvenliği 6. Immunizasyonlar Bu konusmada yukarıda bahsedilen yaklaşımlara ilişkin uygulamalardan bahsedilmesi, uygulamadaki farklılıklardan örnekler verilmesi, HKHN hastasında kritik olan ve sık rastlanan problemlere ağırlık verilmesi planlanmıştır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

51 HKHT Sonrası Aşılama ve Güncel Zorluklar Elif Ünal Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Ankara Yoğun kemoterapi sonrası uygulanan otolog veya allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) günümüzde birçok hastalık için etkinliği kanıtlanmış bir tedavi yöntemidir. Transplantasyon sonrasında hümoral ve hücresel immünite de azalma söz konusudur. İmmün yetmezliğin derecesi ise değişik faktörlere bağlıdır (Tablo I). İmmün yetmezlik otolog transplantasyona kıyasla allojenik HKHT sonrası daha ağırdır. Özellikle graft-versus-host hastalığı (GVHH) gelişen hastalarda daha da belirgindir(1,2,3). HKHT sonrası enfeksiyon riski, immün yeniden yapılanma dönemi boyunca devam etmektedir ve immünitenin tamamen geri kazanımı aylar hatta yıllar alabilmektedir(4). Hematopoetik kök hücre nakli sonrası aşı ile korunabilir hastalıklara karşı önceden var olan immünitede de belirgin şekilde azalma vardır. HKHT sonrası aşılama ile hastanın en azından aşı ile korunabilir hastalıklara karşı duyarlılığı Tablo 1. HKHT Sonrası İmmün Yeniden Yapılanmayı Etkileyen Faktörler İmmün Yeniden Yapılanmayı Etkileyen Faktörler Altta yatan hastalık Hazırlama rejimi Otolog veya allojenik kök hücre kullanımı Kök hücrenin kaynağı İnvivo veya invitro T hücre azaltımı Engrafman durumu Transplantasyon sonrası geçen süre Kronik GVHH varlığı Devam eden immünsüpresif tedavi azaltılabilmektedir. HKHT sonrası aşılama iki açıdan önemlidir. Birincisi HKHT sonrası aşı ile önlenebilir hastalıklardan hastayı korumak, ikincisi ise toplum sağlığı açısından toplumdaki duyarlı kişileri azaltmaktır. Transplantasyon sonrası yeniden aşılama yoluyla immunite oluşturulabilmesi Tablo I de sayılan faktörlere ve aynı zamanda da yapılan aşının zamanlamasına ve aşının immüno- Tablo 2. Önerileri Derecelendirmek İçin Kullanılan Kanıta Dayalı Sistem (15) Önerileri derecelendirmek için kullanılan kanıta dayalı sistem A Etkinliği ve klinik yaralılığına dair güçlü kanıt Kuvvetle Önerilir B Etkinliği için güçlü veya orta derecede kanıt fakat sınırlı klinik yararlılık Genellikle önerilir C Etkinlik için yetersiz kanıt veya etkinlik, olası yan etkileri (örneğin ilaç toksisite veya etkileşimleri) veya kemoproflaksi veya Seçime bağlı alternatif yaklaşımlardan ağır basmamaktadır D Etkinlik aleyhineı veya olumsuz sonuçlar lehine orta derecede kanıt Genellikle önerilmez E Etkinlik aleyhine veya olumsuz sonuçlar lehine güçlü kanıt Hiç önerilmez Önerileri destekleyen kanıtların niteliği I En az bir iyi ortaya konmuş randomize bir çalışmaya dayalı kanıt II En az bir iyi planlanmış ama randomize olmayan çalışmaya dayalı kanıt (kohort veya vaka-kontrollü analitik çalışmalar) III Saygı kazanmış yazarların klinik tecrübelerine, tanımlayıcı çalışmalara veya uzman komite raporlarına dayalı kanıt Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 49

52 Tablo 3. Allojenik ve Otolog HKHT Alıcıları İçin Önerilen Aşılar. (CDC, MMWR, October 20, 2000/Vol. 49/ No. RR-10)(14) AŞI ADI HKHT SONRASI AŞILAMA ZAMANI ÖNERİNİN DERECESİ EK BİLGİ İNAKTİVE AŞILAR VE TOKSOİDLER 12 AY 14 AY 24 AY Difteri, tetanoz, boğmaca 7 yaş altı DTP veya DT DTP veya DT DTP ve DT B III Boğmaca aşısı için kontraendikasyon varlığında DT kullanılmalıdır. 7 yaş üzeri Td Td Td B II Bütün erişkin ve adölösanlara önerildiği gibi HKHT alıcıları da her 10 sene de bir tetanozdifteri toksoidi ile tekrar aşılanmalıdır. Haemophilus influenza Tip B (konjuge) Konjuge HİB Konjuge HİB Konjuge HİB B II Her yaştaki HKHT alıcıları için önerilir. Hepatitit B Hep B Hep B Hep B B III 18 yaş altında bütün hastalarda ve 18 yaş üzeri sadece risk faktörü taşıyanlarda kullanılması önerilir. Pnömokok Aşısı Pnömokok Polisakkarid (23-değerli) PPV23 PPV23 B III HKHT alıcıları için 23-değerli pnömokok aşısı koruyucu olmayabilir. İkinci doz aşı rapel değildir. Sadece bir önceki aşıya cevap vermemiş olanlara ikinci bir şans vermek içindir. YORUM CDC 2006 Kırmızı Kitap yayınına göre vericinin difteri ve tetanoz için aşılanması alıcının immünite oluşturmasında yararlıdır. Ancak bu yararlılık alıcının HKHT sonrası ilk 5 haftada yeniden aşılanması durumunda ortaya çıkmaktadır. Pnömokok Konjuge (7-değerli) CDC aşı önerilerinde yer verilmemiştir İnaktive polio IPV IPV IPV B II İnaktive polio aşısı HKHT alıcılarında immünojeniktir fakat etkinliğine yönelik bir veri bulunmamakta ve optimal aşılama metod ve zamanlaması için çalışmalar gereklidir İnfluenza HKHT öncesi ve HKHT sonrası 6. aydan başlayarak hayatboyu mevsimsel korunma B II 9 yaşın altında ilk kez aşılanan hastalara 2 doz kullanılmalıdır. 12 yaş altı çocuklar sadece split-virus influenza aşısı olmalıdır. 12 yaşın üzerindeki hastalar hem split hem de tüm virüs aşı uygulanabilir. Hepatit A Rutin aşılama önerilmiyor Yeterli veri yok HKHT alıcılarında aşının immünojenitesi, güvenliliği ve etkinliği konusunda veri yoktur. Araştırmacılar Hepatit A aşısını, 2 yaşın üzerinde olup hepatit A veya onun komplikasyonları açısından yüksek risk taşıyan hastalara HKHTden 12 ay sonra araştırma bazında yapılmasını önermektedir. (2 doz) Şu anda uygulanan influenza aşılarının hepsi split virüs aşıdır. Meningokok Rutin aşılama önerilmiyor Yeterli veri yok Endemik bölgelerde veya daha önce salgın yaşanmış bölgelerde uygulanması düşünülebilir Kuduz Rutin aşılama önerilmiyor Yeterli veri yok Mesleki açıdan kuduz riski taşıyanlara önerilebilir. Lyme Hastalığı Rutin aşılama önerilmiyor Yeterli veri yok HKHT alıcılarında immünijenite ve güvenliliği Türkiye için geçerliliği yoktur. bilinmemektedir. CANLI AŞILAR MMR - - MMR/MMR (1 ay ara ile 2 doz) B III İlk doz HKHT sonrası 24. ayda ancak hastanın immün sisteminin normale döndüğünün düşünüldüğü durumda uygulanmalıdır. Her ne kadar 6-12 ay sonra 2. doz önerilse de HKHT alıcılarında değerlendirilmemiştir. Su Çiçeği Kontraendikedir E III HKHT alıcısını koruma amaçlı bütün sağlık personeli, aile ve yakın temasdaki kişiler eğer su çiçeğine karşı immün değillerse aşılanmalıdır. Rotavirüs ABD de hiç bir hastaya önerilmemektedir E II Önerilerin hazırlandığı dönemde rotavirüs aşısı invajinasyon komplikasyonu nedeniyle piyasadan çekilmiştir ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

53 Tablo 4. Allojenik ve Otolog HKHT Alıcıları İçin EBMT Aşılama Önerileri (BMT 2005: 35; )(15) Bulunduğu Form HKHT Alıcılarında Deneyim HKHT sonrası yapılmasının önerisi Önerinin Kuvveti Doz sayısı HKHT sonrası zamanlama (ay) Donor Aşılamasının etkisi BAKTERİYEL AŞILAR S. pneumoniae Polisakkarid Evet Evet B II 1 12 Hayır Konjuge polisakkarid Evet Evet B III 3 Kesin bilinmiyor Evet H. influenza Tip B Konjuge polisakkarid Evet Evet B II 3 6 Evet Neisseria meningitidis Tip A ve C Polisakkarid Evet Bireysel değerlendirme C II 1 6 veya 12 Bilinmiyor Tip C Konjuge polisakkarid Hayır C III 1 6 Bilinmiyor BCG Canlı Hayır Kontraendike E II Bilinmiyor Tetanoz Toksoid Evet Evet B II 3 6 veya 12 Evet Difteri Toksoid Evet Evet B II 3 6 veya 12 Muhtemelen Boğmaca Aselüler, toksoid Evet 7 yaşın altındaki hastalara önerilir C III 3 6 veya 12 Bilinmiyor VİRAL AŞILAR İnfluenza İnaktive Evet Evet, senelik A II 1 4 veya 6 Bilinmiyor İnaktive Polio İnaktive Evet Evet B II 3 6 veya 12 Bilinmiyor Hepatit B İnaktive plazma veya rekombinan Evet Evet B II 3 6 veya 12 Evet Hepatit A İnaktive Hayır Endemik bölgelerde ve endemik bölgeye seyahatlerde C III 3 6 veya 12 Bilinmiyor Kızamık Canlı Evet Bireysel değerlendirme B II 24 Bilinmiyor Kızamıkcık Canlı Evet Bireysel değerlendirme B III 1 24 Bilinmiyor Kabakulak Canlı Evet Bireysel değerlendirme C III 1 24 Bilinmiyor Varicella Canlı Kısıtlı Bireysel değerlendirme C III Kesin bilinmiyor HKHT öncesi veya 24 ay sonra Bilinmiyor jenitesine bağlıdır. Hastanın HKHT sonrası immün yeniden yapılanmanın tam olmadığı dönemde Haemophilus influenza, pnömokok ve meningokok gibi bakterilere duyarlılığı oldukça yüksektir. Ama bu dönem, yapılacak olan aşıların hastada immün bir cevap oluşturabilmesi için de uygun bir dönem olmayabilir. Bu nedenle de HKHT sonrası tekrar aşılamada optimal zamanlama inaktif aşılar için hastanın immün yanıt oluşturabileceği en kısa zaman, canlı aşılar için ise aşılamanın güvenli olduğunun düşünüldüğü ilk andır. Bu zamanlamalar hala tartışmalıdır. Tablo 5. Otolog ve Akrabadan Yapılan Allojenik HKHT Sonrası Britanya Aşılama Takvimi (RCPCH, February, 2002)(16) AŞI ADI HKHT SONRASI AŞILAMA ZAMANI 12.AY 13.AY 14.AY 15.AY 16.AY 18.AY 24.AY Difteri, tetanoz, boğmaca DTaP DTaP DTaP H. influenza Tip B (konjuge) Konjuge HİB Konjuge HİB Konjuge HİB İnaktive polio IPV IPV IPV Meningokok C konjuge MCC MCC MCC Pnömokok Konjuge (7-değerli) PCV7 PCV7 MMR MMR MMR Pnömokok Polisakkarid (23-değerli) PS Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 51

54 HKHT sonrası immünizasyon konusunda yapılan çalışmalarla hangi aşının ne zaman yapılırsa en iyi immün cevap alınacağına ve hangi aşıların HKHT alıcılarında endike olduğuna dair sorulara cevap aranmaktadır. Fakat bu çalışmalara dahil edilen HKHT alıcı ve vericilerinin heterojenitesi, ve bazı çalışmalarda kronik GVHH ve immünsüpresif tedavi alanlarında çalışmalara alınması nedeniyle sonuçların değerlendirilmesi oldukça güçtür. Bu çalışmaların bazılarında HKHT sonrası hastaların daha önce yapılmış olan aşılara immünitesinin belirgin şekilde azaldığı ve tekrar aşılanma durumunda kızamık (5,6) poliovirus(7,8), tetanoz toksoidi (9,10) ve H. influenza tip b (Hib) ye (12) karşı immün cevabın oldukca değişken olduğu gösterilmiştir. HKHT alıcılarında polisakkarid aşılara karşı cevabın kötü olması (11,13) bu aşıların bu popülasyonda kullanımını sınırlamaktadır. Polisakkarit-protein konjuge aşıların immünojenitesi hakkında veri sınırlıdır ve çalışmalar devam etmektedir. HKHT hastaları için yeniden aşılama konusunda Amerika Birleşik Devletleri den CDC nin (Centers of Disease Control and Prevention) (14), EBMT nin (The European Group of Blood and Marrow Transplantation) (15) ve İngiltere den RCPCH nin (Royal Collage of Paediatric and Child Health) (16) önerileri yayınlamıştır ve sırasıyla Tablo III, Tablo IV ve Tablo V de detayları ile gösterilmiştir. Tablo II de ise bu aşı takvimlerinde kullanılan kanıta dayalı değerlendirme sistemi açıklanmıştır. Bu takvimler arasında uygulanan aşılar ve zamanlamaları açısından farklılıklar vardır. Aşılamaya en erken başlayan takvim 6 ay ile EBMT takvimi ve en geç ise akraba-dışı allojenik transplantasyonda 18 ay ile RCPCH in aşı takvimidir. Erken dönemde aşılama ile HKHT alıcılarının bir an önce bu hastalıklara karşı immün hale getirilmesidir. Bütün bu takvimlerin oluşturulmasında en büyük problem ise kanıta dayalı öneri derecelerinin düşük olmasıdır. HKHT sonrası immünizasyon alanında son derece az sayıda kontrollü çalışma vardır ve önerilerin çoğu uzman görüş temelinde kalmaktadır. Sözkonusu olan HKHT alıcısının enfeksiyondan biran önce korunması olduğunda bunun için tek yol alıcının yeniden aşılanması değildir. Bu konuda diğer iki önemli faktör vericinin aşılanarak alıcının immünizasyon sonrasındaki cevabını artırmak ve alıcı ile yakın taması bulunan kişilerin aşı ile önlenebilir hastalıklara karşı aşılanarak korunmalarını sağlamaktır. Vericinin aşılanması özellikle bazı aşılara HKHT alıcısının cevabını artırmaktadır. Bunlar Tablo II ve III de gösterilmiştir. HKHT alıcısının yakınları için aşılama önerileri en geniş olarak CDC uygulamalarında yer almaktadır ve Tablo VI da gösterilmiştir. Türkiye aşı ile korunabilir hastalıklar açısından bu yazıda aşı önerileri sunulan toplumlardan bazı farklılıklar göstermektedir. Tüberküloz ve hepatit A ülkemizde enfeksiyon açısından hala önemlidir ve bu hastalıklardan HKHT alıcısını koruyabilmek için aşılamanın veya alternatif yolların tartışılması ve araştırılması yararlı olacaktır. Yurtdışında üretilen bu aşıların Türkiye deki enfeksiyonlara karşı koruyuculuğu farklı olabilir. Şu anda kullanılan pnömokok 7-değerli aşının enfeksiyona neden olan serotiplerle örtüşmesi ABD de % 86.4, Avrupa da 74.4 (17) iken Türkiye de yapılan sınırlı Tablo 6. HKHT Alıcıları İle Yakın Teması Bulunan Kişiler İçin Önerilen Aşılar (CDC, MMWR, October 20, 2000/Vol. 49/ No. RR-10) AŞILAR YORUM ÖNERİ DERECESİ Oral poliomyelit HKHT alıcısı ile yakın teması bulunan kişilere canlı oral polio aşısı kontraendikedir. Yanlışlıkla verilmesi durumunda A I aşı yapılan kişinin immün yetmezliği olan kişilerle temasının 4-6 hafta süreyle en aza indirilmesi kuvvetle önerilir. Kızamık, kızamıkcık ve kabakulak (KKK) KKK aşısı ile kişiden kişiye hastalık geçişinin olduğuna dair kanıt yoktur. Bu nedenle HKHT alıcısının korunması açısından teması bulunan kişilerin aşılanması önerilir. 1 yaş üzerinde hamile ve immün yetmezliği olmayan herkese A I uygulanmalıdır. İnfluenza aşısı İnfluenza A salgını sırasında HKHT alıcısı ile yakın temasta bulunan kişiler aşıya ek olarak aşıdan sonraki 2 hafta boyunca amantadin veya rimantadin tedavisi almalıdırlar. Eğer salgına neden olan influenza A alttipi, uygulanan A I aşıdan farklı ise amantadin veya rimantadin salgın sonuna kadar devam edilmelidir. Su Çiçeği HKHT alıcısı ile temas öncesi seronegatif olan veya hikayesinde su çiçeği geçirme öyküsü olmayan herkesin HKHT kararı alınır alınmaz aşılanması önerilmektedir. Aşılama, hazırlama rejiminin başlamasından en az 4 hafta önce A III veya HKHT alıcısı ile temastan en az 6 hafta önce bitmiş olmalıdır. Aşılama sonrası döküntü gelişen kişiler döküntü tamamen geçene veya kurutlanana kadar HKHT alıcısı ile temas etmemelidir. Hepatit A Rotavirüs Hepatit A enfeksiyonunun endemik olduğu ve sık görüldüğü bölgelerde yaşayan veya o bölgelere seyahat edecek ve 2 yaşın üzerinde olan kişilere uygulanması önerilir. Eski aşı invajinasyona neden olduğundan dolayı önerilerde kontraendike olarak gösterilmektedir. Yeni aşı ile ilgili öneri yoktur. B II E II ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

55 çalışmalarda 2-10 yaş arası çocuklarda % 34.8 bulunmuştur(18). Bazı aşılar ülkemizde bulunmamakta ve bulunan aşıların HKHT alıcılarında sağlık sigortası tarafıından ödenmesi konusunda zaman zaman problemler yaşanmaktadır. Bütün bunlar göz önüne alınarak Türkiye de HKHT sonrası alıcının aşılanması konusunda önerilerin oluşturulması hem hasta hem de toplum sağlığı açısından yararlı olacaktır. KAYNAKLAR 1. Shiobara S, Harada M, Mori T, Kodo H, Ishino C, Matsue K, Odaka K, Kondo K, Hattori K. Difference in posttransplant recovery of immune reactivity between allogeneic and autologous bone marrow transplantation. Transplant Proc Jun;14(2): de Vries E, van Tol MJ, van den Bergh RL, Waaijer JL, ten Dam MM, Hermans J, Vossen JM. Reconstitution of lymphocyte subpopulations after paediatric bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant Feb;25(3): Witherspoon RP, Storb R, Ochs HD, Fluornoy N, Kopecky KJ, Sullivan KM, Deeg JH, Sosa R, Noel DR, Atkinson K, Thomas ED. Recovery of antibody production in human allogeneic marrow graft recipients: influence of time posttransplantation, the presence or absence of chronic graft-versus-host disease, and antithymocyte globulin treatment. Blood Aug;58(2): Lum LG. The kinetics of immune reconstitution after human marrow transplantation. Blood Feb;69(2): Ljungman P, Fridell E, Lonnqvist B, et al. Efficacy and safety of vaccination of marrow transplant recipients with a live attenuated measles, mumps and rubella vaccine. J Infect Dis 1989; 159: Spoulou V, Giannaki M, Vounatsou M, Bakoula C, Grafakos S. Longterm immunity to measles, mumps and rubella after MMR vaccination among children with bone marrow transplants. Bone Marrow Transplant 2004; 33: Ljungman P, Duraj V, Magnius L. Response to immunization against polio after allogeneic marrow transplantation. Bone MarrowTransplant 1991; 7: Pauksen K, Hammarstro mv, Ljungman P, et al. Immunity to poliovirus and immunisation with inactivated poliovirus vaccine after autologous bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1994; 18: Ljungman P, Wiklund-Hammarsten M, Duraj V, et al. Response to tetanus toxoid immunisation after allogeneic bone marrow transplantation. J Infect Dis 1990; 162: Parkkali T, Olander R-M, Ruutu T, et al. A randomised comparison between early and late vaccination with tetanus toxoid vaccine in allogeneic BMT. Bone Marrow Transplant 1997; 19: Winston DJ, Ho WG, Schiffman G, Champlin RE, Feig SA, Gale RP. Pneumococcal vaccination of recipients of bone marrow transplants. Arch Intern Med 1983; 143: Vance E, George S, Guinan EC, et al. Comparison of multiple immunization schedules for Haemophilus influenzae type b-conjugate and tetanus toxoid vaccines following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22: Guinan EC, Molrine DC, Antin JH, et al. Polysaccharide conjugate vaccine responses in bone marrow transplant patients. Transplantation 1994; 57: CDC. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Recommendations of CDC, the Infectious Disease Society of America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49 (RR-10): Ljungman P, Engelhard D, Ca mara R de la, et al. Vaccination of stem cell transplant recipients: recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant 2005; 35: Royal Collage of Paediatrics and Child Health (RCPCH). Immunisation of the immunocompromised child: best practice statement. RCPCH, 2000: Hausdorff WP, Siber G, Paradiso PR. Geographical differences in invasive pneumococcal disease rates and serotype frequency in young children. Lancet Mar 24;357(9260): Yalçin I, Gürler N, Alhan E, Yaman A, Turgut M, Celik U, Akçakaya N, Camcioğlu Y, Diren S, Yildirim B. Serotype distribution and antibiotic susceptibility of invasive Streptococcus pneumoniae disease isolates from children in Turkey, Eur J Pediatr Sep;165(9): Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 53

56 Çocukluk Çağı Konjenital ve Edinsel Aplastik Anemilerde HKHT Sema Anak İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Kök Hücre Nakli Ünitesi, Çapa, İstanbul Giriş Son yıllarda çok önemli gelişmelerin olduğu pediatrik hematoloji alanında, kök hücre nakli (KHT), tamamen iyileştirici özelliği de göz önüne alındığında, en önemli tedavi yöntemlerinden biri olarak ön plana çıkmaktadır. İlk KİT uygulaması, 1891 de Brown-Sequard ve d Arsonaval tarafından, kemik iliği yetersizliği olan bir hastaya kemik iliği oral yolla verilerek yapılmıştır (1,2) de E.D.Thomas KİT deki ilk başarılı çalışmaları yayınlamış, özellikle Tüm Vücut Işınlaması (TBI), Graft versus Host Hastalığı (GvHH) nda Metotreksat (Mtx) proflaksisi gibi yeni uygulamaları ile dikkat çekmiştir de Bach ın MLC i, 1965 de Dausset in HLA doku sistemlerini tarif etmesiyle Allojenik KİT de yeni bir dönem açılmıştır. Çocuklarda uzun yıllar KİT uygulamaları istenen düzeye bir türlü ulaşamamıştır (3) da dekorning Ağır Kombine İmmun Yetmezlik (SCID) te ilk başarılı pediatrik uygulamayı yaptı (4,5). Seattle grubu, arasında KİT yapılmış 24 SAA lı hastayı yayınlamışlar ve hazırlık rejiminde CTX + TBI sonuçlarını bildirmişlerdir ise de hazırlık rejiminde kullanılan CTX ile CTX, Prokarbazin ve ATG kombinasyonunu karşılaştırmışlar ve fark bulmamışlardır, sürvi %41 bulunmuştur (6) dönemi KİT in Altın Çağı olmuş, uygulama ve merkez sayısı hızla artmış, AKİT de doku grubu (HLA) uygun kardeş dışında Alternatif Donör lerin kullanımı, GvHD de Cyclosporin A nın (CSA) uygulanması (Powles, 1980), infeksiyon proflaksisi ve tedavisindeki önemli gelişmeler başarıyı arttırmış ve Şifa kavramını gündeme getirmiştir de Gluckman, Fanconi anemisinde ilk başarılı KHT yi bildirmiştir ve hazırlama rejimlerine dikkati çekmiş, alkilleyici ve TBI ya olan hassasiyeti vurgulamıştır (7,8). Ülkemizde de bu amaçla uzun yıllardır hem erişkin hem de çocukta önemli çalışmalar yapılmakta ve dünya düzeyinde önemli sonuçlar alınmaktadır. Geçmişi 1970 lere dayanan pediatrik KHT nu halen 9 merkez uygulamaktadır ve bugün artık dünya standartlarında sağ kalım oranlarına ulaşılmıştır. Genel Bilgi Çocukluk çağında hematolojide KHT indikasyonları, malin olan ve olmayan hastalıklarda geniş bir hasta grubunu ilgilendirmektedir. Pediatrik Hematolojide malin olmayan hastalıklarda kök hücre transplantasyonu indikasyonları EBMT grubunun ortak kararlarına göre aşağıda özetlenmiştir (Tablo 1) (9). Tablo 1. Pediatrik Hematolojide Kök Hücre Transplantasyonu İndikasyonları (9). HASTALIK ALLO-KİT uygun kardeş ALLO-KİT MUD / 1 anj MM ALLO-KİT MMUD / >1 anj OTOLOG- KİT Primer İmmun Yetmezlikler Talasemiler Orak Hücreli Anemi (Yüksek Risk) Aplastik Anemi Fanconi Anemisi Blackfan-Diamond Anemisi MPS-1 H Hurler MPS-1 H Hurler Scheie (Ağır) MPS-VI Maroteaux-Lamy Osteopetrosis Diğer Depo Hastalıkları Otoimmun Hastalıklar Önerilmez 1 Standart Tedavi 2 Klinik Değerlendirmeye göre 3 Deneysel, önerilmez Kemik iliği yetmezliklerinde kullanılan KHT uygulaması allojenik KHT dir. AlloKHT nin başarısı, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

57 verici ile alıcı arasındaki doku grubu uyumu ile yakından ilgilidir. İdeal uyum HLA-uygun kardeşler arasındadır ve bu şans %25-30 sıklıktadır (9). Son yıllarda, doku grubu uygun kardeş veya aile içi vericisi olmayan hastalarda akraba dışı vericilerden KHT uygulanmaktadır. HLA uygun kardeş vericisi olmayan hastalarda, Dünya Kemik İliği bankasının 10 milyonu aşan gönüllülerinden HLA uygun verici aranır. Verici sayısını arttırmak amacıyla son yıllarda göbek kordonu kanı nakli de uygulamaya girmiştir. Haploidentik KHT de, vericisi olmayan ve acil nakil gerektiren hastalarda uygun bir seçenek olabilir (10). KHT de kullanılan hazırlık rejimleri, SAA lı hastalarda yüksek doz kemoterapi (Siklofosfamid (Cy), Busulfan (Bu) v.b) ± Torako-abdominal Işınlama (TAI) kombinasyonu verilebilir. Doğumsal AA de, özellikle Fanconi AA de ise düşük dozda Cy ± ATG ± TAI uygulanır (5). Son yıllarda azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimleri gündeme gelmiştir. Özellikle yaşlı ve miyeloablatif bir hazırlama rejimini tolere edemeyecek hastalarda başlayan uygulama daha sonra başka hastalıklarda da benimsenmiştir. Çocuklarda malin olmayan hastalıklarda kullanılabilir (11). Edinsel Aplastik Anemi Edinsel ve ağır aplastik anemide, HLA uygun kardeşten allokht en etkin tedavidir. Ağır aplastik anemi tanımında, <20,000/mm 3 trombosit sayısı, <500/mm 3 mutlak nötrofil sayısı (MNS) veya <1% retikülosit sayısından ikisinin varlığı + hipoplastik kemik iliği (<20% sellülerite) yeterlidir. KHT ye başlamadan önce Fanconi Anemisi olmadığı gösterilmelidir. Kalıcı engraftman sağlandığında ve yaşı küçük hastalarda sürvi >%90 dır. En az kan transfüzyonu sayısıyla KHT ye girme, GvHH proflaksisinde CSA + kısa süreli Mtx kullanımı, çok kan ürünü almış hastalarda hazırlama rejimine ATG eklenmesi graft rejeksiyonunu azaltır, sürviyi arttırır (10,12,13). SAA de KHT nin başarısı, HLA uygun KHT, immunosüpressif tedaviler, destek tedavilerle artmıştır. Son yıllarda alternatif vericilerin kullanımı da katkıda bulunmuştur (14). Ancak kronik GvHH %20-25 lik bir oranla başarıyı kısıtlamaktadır (15). Seçilecek hazırlık rejimi konusunda değişik çalışmalar yapılmaktadır. Geçmişi 1970 lere dayanan sonuçlarında değişik hazırlama rejimleri deneyerek SAA da KHT başarısını arttırmaya çalışan Seattle ekibi, 1994 de hazırlama rejimi olarak Cy + ATG kullanılmasının sonuçlarını yayınlamış ve 3-yıllık sürvinin %72 den %92 ye çıktığını göstermişlerdir. Aynı grubun uzun takipli yayınında ise, 81 SAA lı hastaya (2-63 yaş) HLA uygun akraba vericiden, Cy + ATG li hazırlama rejimi ve Mtx + CSA GvHH proflaksisi kullanılarak KHT yapılmıştı. Medyan izlem 9.2 yıldı. %96 vakada engrafman sağlandı, %24 akut GvHH ve %26 kronik GvHH görüldü ve tüm yaşayanlar immunsüpresif tedaviye cevap verdi. 6 hastada kanser (1 fatal lenfoma, 5 karsinom, tümü yaşıyor) gelişti. Sürvi %88 bulundu (6,16,17). Fludarabin eklenmesi TRM yi azaltır. MUD KHT SAA olan ve 1-2 kür ATG tedavisine yanıtsız ve tam uygun vericisi olan, aktif infeksiyonu olmayan çocuk hastalarda önerilir; yüksek dozda hücre verilmesi şarttır (13). Japonya dan bildirilen bir çalışmada ise 1986 dan beri 3 Gy TBI içeren bir rejimle KHT yapılan 17 SAA lı hasta ele alınmış ve sonuçlar başarılı bulunmuştur. Bu hastalardan 8 inde uyumlu akraba vericiden, 9 unda da alternatif vericilerden KHT uygulanmıştı. Akraba vericiden KHT de hazırlık rejiminde 3 Gy TBI + Cy (200mg/ kg) kullanılırken alternatif vericilerde ATG (10mg/ kg) eklenmişti. Engrafman oranı %88 idi. 5-yıllık sürvi %81.9 bulundu, geç komplikasyon görülmedi. Sonuçta, 3 Gy TBI da hazırlama rejiminde başarı ile kullanılabileceği vurgulandı (18). Vericinin seçiminin sonuçlara etkisi konusu da önemli bir çalışma alanıdır. EBMT nin SAA çalışma grubunun yaptığı çalışmada, ve dönemlerinde 2479 çocuk ve erişkin hastanın allokht ile tedavi edilen 1567 sinin ve immuno süpresif tedavi alan 912 hastanın sonuçları karşılaştırılmış ve 10-yıllık sürvi allokht de %73, immunsüpresif tedavide %68 (p=0.002) bulunmuştur. Sonuçlar kardeş vericilerde de artmışsa da (%74 ve %80; p=0.003), alternatif vericilerde bu fark çok belirgindir ((%38ve %65 p=0.0001). Çocuklarda da sonuçlar daha iyidir (%79 v %68, p<0.0001). İmmunosüpresif kolda artış daha azdır (%69 ve %73 p=0.29). Benzer şekilde çocukta sonuçlar daha iyidir, özellikle SAA de bu fark daha da belirgindir AA (%83 v %62, p=0.0002). Kombine ilaç kullanımı da daha iyi sonuçlar vermiştir (19). Barselona dan yapılan bir çalışmada, arasında SAA için uygun kardeş vericiden allokht yapılan 49 hasta (4-47 yaş) incelendiğinde, 1982 öncesinde hastalara hazırlama rejimi olarak siklofosfamid (Cy), GvHH proflaksisi için de Mtx Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 55

58 verilirken, 1983 ten sonra Cy e torako-abdominal RT (TAI) eklenmiş ve GvHH ı için de CSA kullanılmıştır. 10-yıllık sürvi %55±7 idi (20). Kojima ve ark.larının 37 SAA lı çocuk hastada HLA uygun kardeşten yaptıkları KHT nin 10-yıllık olaysız sağkalım sonuçlarını %97 olarak vermişlerdir (21). SAA da KHT hazırlama rejiminde yüksek doz Cy + ATG kullanımının engrafmanı arttırdığı gösterilmiştir. Champlin ve ark.larının çalışmasında 134 hastaya Cy v Cy + ATG verilmiş, tüm hastalara HLA uygun kardeşten T hücre eklenerek KHT yapılmıştır. 5-yıllık sürvi Cy grubunda %74, Cy + ATG grubunda %80 bulunmuştur, ancak başarı artışı ATG eklenmesinden çok artan destek bakıma bağlanmıştır (22). Almanya dan Urban ve ark.ları, alternatif vericiden KHT yapılan SAA larda bilinenin aksine hazırlık rejimlerinden RT nin tamamen kaldırılabileceğini ileri sürmüşlerdir. Bunun yerine Fludarabin ekleyerek aynı etkinin sağlanabileceğini göstermişlerdir (23). Edinsel SAA lı hastalarda HLA uyumsuz bir vericiden (MM) yapılan nakiller konusunda da çalışmalar sürmektedir. Uygun vericisi olmayan, immunsüpresif tedaviye yanıtsız hastalarda alternatif vericiler kullanılabilir yıllarında alternatif vericilerden KHT yapılan 318 hastayı inceleyen bir çalışmada, 66 hastaya 1 antijen MM, 10 hastaya >1 antijen MM akraba vericiden KHT yapılmıştı. 181 hastaya MUD, 51 hastaya da MMUD KHT uygulanmıştı. Genç, multipl transfüze ve Karnowsky skoru oldukça düşük bu hastalarda vericiye göre graft yerleşiminde ve total mortalite de fark bulunmadı. Ancak mortalite oranları yüksekti. Uygun alternatif vericisi olan ve immunsüpresyon tedavisine yanıtsız hastalarda erken KHT önerilmelidir (24). Göbek kordonu kanı kullanılarak yapılan transplantasyonlar (GKKT), önce FAA de denenmiş, SAA de de deneyimler sınırlıdır. IBMTR ve Eurocord un ortak çalışmasında HLA uygun kardeşten GKKT ı yapılan 113 çocuktan sadece 8 i SAA tanılıydı. Nötrofil engraftmanı yavaş olmakla beraber GvHH daha az görülmüştü ancak sürvi KİT koluyla aynıydı (25). Özellikle vericisi olmayan SAA lı çocuklarda doğacak kardeşlerden hedefli GKK depolaması önerilmelidir (26). Diğer önemli bir tartışma konusu da hücre kaynağının ne olmasıdır. Kemik iliği, engrafman öncesine ait ve potansiyel olarak immun modülatör etkiler taşıyan stromal hücreler de içerdiğinden seçilen hücre kaynağı olmuştur. Ancak bu seçim engrafman avantajı nedeniyle değildir. Örneğin Uluslararası KİT Kayıt Merkezi ile EBMT nin ortak çalışmasında, SAA lı hastalarda uygun kardeşten KHT de, kemik iliği ve PKH karşılaştırıldığında graft yetersizliği konusunda fark görülmezken, KİT uygulananlarda PKHT yapılanlara göre kronik GVHH ı daha azdı ve sürvi daha iyiydi (26,27). Tabii çocuk hastanın sıklıkla vericisi de çocuk olacağından çocuklarda kemik iliğinin daha kolay toplanabilmesi, PKHT da hücre toplanmasında vericiye verilecek büyüme faktörlerinin çok sınırlı olsa da uzun ve kısa vadedeki yan tesirleri (etik konular) de kemik iliği tercihini desteklemektedir (26,28). GvHH proflaksisi de tüm bu verici, hücre kaynağı ve hazırlama rejimi seçimleri ile ilişkili bir konudur. 20-yıllık izlemlerde CSA ya kısa süreli Mtx eklenmesinin akut GvHH ı azalttığı ve sürviyi arttırdığı gösterilmiştir ve standart kabul edilmektedir (29,30). Tacrolimus da akut GvHH nı azalttığı gösterilen bir ilaç olmakla birlikte çocuklarda SAA da deneyim yetersizdir. CSA ya benzer bir toksisitesi olduğundan monitörize edilmelidir. MMF ve Tacrolimus kombinasyonu da GvHH ı proflaksisinde başarıyla kullanılmıştır ve Mtx e bağlı engraftman gecikmesini engelleyebilmektedir. Ancak yeni ilaçların tümünün çocuklarda kullanımı konusunda deneyim sınırlıdır (26). Sonuç olarak, bugün kullanılan standart hazırlama rejimi yüksek doz Cy (50mg/kg/gün x 4) + ATG ve metilprednizolondur. Bu hazırlama rejimi aslında non-miyeloablatif ve yüksek derecede immunosüpresiftir ve graft reddini ve GvHH nı önlemek amaçlanmıştır. Post-transplant immunsüpresyonda ise CSA (5mg/kg/gün, -1 den itibaren 12 ay, 9. ayda azaltılmaya başlanır, amaç geç graft kaybını önlemektir) ve kısa süreli Mtx (15mg/kg/gün, +1. gün, 10mg/kg/gün, +3, 6, 11. gün) kullanılmaktadır. Hücre kaynağı olarak kemik iliği PKH ye göre daha başarılı sonuçlar vermektedir. Fertilite korunur ve solid tümör gelişme riski artmamıştır (13,30). MUD KHT da rejeksiyon riskinde artış, GvHH ve gecikmiş immun düzelme nedeniyle sürvi daha düşüktür. Birçok olguda ışın içeren miyeloablatif rejimler tercih edilmektedir. Tam uygun verici veya HLA-DRB1 uyumlu verici kullanımı ve Fludarabin eklenmesi TRM yi azaltır. MUD KHT SAA olan ve 1-2 kür ATG tedavisine yanıtsız ve tam uygun vericisi olan, aktif infek ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

59 siyonu olmayan çocuk hastalarda önerilir; yüksek dozda hücre verilmesi şarttır (13). SAA de KHT nin uzun vadeli yan etkileri konusu da önemli bir husustur. İntensif hazırlama rejimlerinin aksine TBI içermeyen SAA KHT protokolleri sonrası, büyüme-gelişme genellikle normaldir, fertilite korunur. Kronik GvHH ı gelişirse ona bağlı sorunlar (infeksiyon vb) sürviyi etkiler. İkincil tümörler de ciddi bir sorundur. SAA li 621 KHT yapılmış çocuğu inceleyen bir çalışmada, 20-yılda ikincil malignite geliştirme riski %14 bulunmuştur. Önceleri, ilk 2 yılda lenfoproliferatif bozukluklar sık görülürken, daha sonra özellikle RT bazlı hazırlama rejimi alanlarda ve GvHH ı proflaksisinde Azatioprin kullanılanlarda solid tümörler ortaya çıkmaktadır (26,31,32). Doğumsal Aplastik Anemi Doğumsal kemik iliği yetmezliği sendromları (DKİYS), aplastik anemisi gelişen, özel fiziksel anomalileri bulunan ve küçük yaşta özel kanserler gelişen hastalar için kullanılan bir tanımdır. Aplastik anemiyle başvuran çocukların %25 i, genç erişkinlerin %10 u doğumsaldır (33). DKİYS arasında, pansitopeni ile gidenler, Fanconi anemisi (FA), Diskeratozis konjenita (DK), Shwachman Diamond sendromu (SDS), Pearson sendromu (PS), Ailevi aplastik anemi (otozomal ve X-e bağlı tipler), tek seriyi tutanlar Diamond Blackfan anemisi (DBA), ağır konjenital nötropeni (SKN) (Kostmann sendromu), konjenital amegakaryositik trombositopeni (KAMT), Amegakaryositik trombositopeni + radius yokluğu (TAR) olarak sıralanabilir (34). Fanconi anemisi ve diskeratozis konjenita pansitopeni gelişimi yüksek genetik hastalıklardır. Fanconi anemisi otozomal resesif, spontan kromozomal frajilite ile giden, pansitopeni yanında MDS ve AML ye de dönüşebilen bir hastalıktır. Tanı sıklıkla <7 yaşta konur ve %75 de doğumsal anomaliler (kısa boy, café au lait lekeleri, hipo-hiperpigmentasyon, mikrosefali, mikroftalmi, baş parmak + radius anomalileri, vb) vardır. Tedavisinde androjenler, steroidler, G-CSF, eritropoetin ve en etkin olarak da KHT kullanılır (21). İlk KHT deneyimlerinin sonuçları kötüydü ve TRM (hazırlama rejimine bağlı), infeksiyonlar, GvHH başarıyı zorluyordu ve Gluckman ve ark.ları hazırlama rejimi olarak düşük doz Cy ve TAI yi önerdiler (7,8,35,36). DNA tamir mekanizmalarındaki bozukluk nedeniyle kromozomları frajildir ve özellikle alkilleyici ajanlara çok hassastır. Bu nedenle hazırlama rejimlerinde kullanılan Siklofosfamid (Cy) dozu çok azaltılmalıdır (20 mg/kg). TBI kullanılacaksa dozu Gy ile sınırlanmalıdır (37). Yüksek baş boyun kanserleri insidansı nedeniyle rejimlerden torako-abdominal ışınlama çıkarılmış, gereğinde yerine fludarabine konmaktadır (10,19). HLA uygun kardeş vericiler kullanıldığında 2-yıllık sürvi %70, MUD ile %20-40 olarak bildirilmektedir (38,39). Wagner ve ark.larının yılları arasında MUD KHT yapılan Fanconi anemili 98 hastayı inceleyen yayınlarında, Fludarabin hazırlama rejimlerine eklendiğinde nötrofil ve trombosit engrafmanının arttığını gösterdiler. Fludarabin li rejimlerle 3-yıllık sürvi %13 den %52 ye yükselmişti (P <.001) (40). Son yıllarda toksisiteyi azaltmak için nonmiyeloablatif fludarabine bazlı hazırlama rejimleri kullanılmaya başlamıştır. Toksisite azalmıştır, engrafman yeterlidir, ancak geç etkiler özellikle de ikincil maligniteler bilinmemektedir. T hücre ayıklaması da GvHH ı riskini azaltmıştır. Sonuç çok merkezli çalışmalarla doğrulanmalıdır (41). KHT yapılan hastalarda ikincil tümörler, özellikle oral kavitede sıktır. En sık baş-boyun skuamoz hücreli karsinomları, jinekolojik maligniteler görülür (42). EBMT SAA çalışma grubu çalışmalarında, alternatif vericilerde <8 yaş altında KHT ile %85 sürvi bildirmiştir. Protokollerinde, hazırlama rejiminde Fludarabin (30mg/m2), Cy (300mg/m2) ve ATG (3.75mg/kg x 4 gün) önerilmektedir. Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği veya PKH kullanılmaktadır. Ancak karşılaştırmalı bir çalışma yoktur (43). Eurocord kayıtlarından elde edilen sonuçlara göre, izlenen 44 FAA lı hastanın 7 sine HLA uygun vericiden, 37 sine ise uygun olmayan vericiden göbek kordunundan KHT yapılmıştır. 2- yıllık total sürvi %36 iken etkileyen faktörler olarak dondurulan çekirdekli hücre sayısı ve hazırlama rejiminde Fludarabin bulunması saptanmıştır (44). Sonuçlar EBMT MUD KHT sonuçlarıyla da uyumludur (35). FAA de Tunus tan yapılan bir çalışmada, yılları arasında FAA li 17 hastaya tam uygun kardeşten KHT yapılmıştır. Hazırlama rejimi olarak, düşük doz Cy (40 mg/kg) + busulfan (BU; 6 mg/kg) + ALG (20 mg/kg) kullanılmıştı. GvHH proflaksisi olarak da CSA + Mtx verildi. Engraftman sorunu olmamasına rağmen 3 hastada erken graft rejeksiyonu gelişti. 2 hasta 2. KHT ile kurtarıldı. Akut ve kronik GvHH %23 ve %13 oranındaydı ve 16 aylık izlemde sürvi %72 bulundu. Düşük doz Bu/Cy bir alternatif olarak başarılı bulundu (43) Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 57

60 Diskeratozis Konjenita, tanısı sıklıkla erişkin yaşa kayan, kemik iliği yetersizliği, deride atrofi ve retiküler pigmentasyon, tırnak distrofisi ve mukozada lökoplaki ile karakterize bir kemik iliği yetmezliğidir. Tanısal triad, retiküler pigmentasyon, tırnak distrofisi ve oral lökoplaki ise de her zaman bulunmaz. %9-10 hastada malignite görülür. Diskeratozis Konjenita da da steroidler, kan transfüzyonu + demir kelatörleri kullanılabilirse de, tek küratif tedavi yöntemi allokht dir. Ancak sonuçlar çok iyi değildir, endotel hücrelerinin radyoterapi ve alkilleyici ajanlara karşı artmış hassasiyeti nedeniyle erken ve geç komplikasyonlar (pulmoner, vasküler, vb) sıktır. Fludarabine bazlı hazırlama rejimleri DK da da denenmektedir (9,33,37). Türkiye de Durum 1988-Mayıs 2007 itibariyle, Türkiye de faal veya faaliyeti durmuş 10 pediatrik KHT merkezinde 949 KHT yapılmıştı, bunlardan 770 i allokht idi. Malin olmayan hastalar (n:482) %54.8 oranındaydı. Bu olguların 51 i SAA, 73 ü FAA idi. Yaşam oranı SAA da %74.5, FAA da %60.8 idi yılları arasında BLÇV-İTF Çocuk Hematoloji/Onkoloji ortak KHT merkezinde 25 FAA, 18 SAA lı çocuğa KHT yapıldı. 13 kız 12 erkek çocuktan oluşan FAA grubunun yaş ort. 7.9 (med yaş : 7, 5-14 yıl) idi. 2 hastaya 2. kez KHT yapılmıştı. 22 hastaya kardeşinden 3 hastaya anneden KHT yapılmıştı. 1 hastada tek antijen MM vardı diğerleri tam HLA uyumluydu. Hücre kaynağı 1 hastada PKH diğerlerinde kemik iliği idi. 13 hasta son vizitte hayatta idi, diğerleri kaybedilmişti. 7 kız 11 erkek çocuktan oluşan SAA grubunun yaş ort. 9.6 (med yaş : 10, 1-17 yıl) idi. Tüm hastalara 1 kez KHT yapılmıştı. Tüm hastalara kardeşinden KHT yapılmıştı bir donör sinjeneik ikiz kardeşti. Hücre kaynağı tüm hastalarda kemik iliği idi. 9 hasta son vizitte hayatta idi, 6 hasta kaybedilmişti, 3 hasta izlemden çıkmıştı. İTF Çocuk Hematoloji/ Onkoloji KHT merkezinde ise 2004 den itibaren KHT yapılan 41 hastanın 2 si SAA, 2 si FAA idi ve tümü hastalıksız hayattadır. KAYNAKLAR 1. Barrett AJ. Graft-Versus-Host Disease. In : Treleaven J, Barrett J, eds. Bone Marrow Transplantation in Practice. Edinburgh : Churchill Livingstone; p Krance RA, Heslop H, Brenner M. Bone Marrow Transplantation for Pediatric Malignancy. Burt RK, Deeg HJ, Lothian ST, Santos GW, eds. Bone Marrow Transplantation. New York : Chapman & Hall Publishers: p Trigg ME. Milestones in the development of pediatric hematopoietic stem cell transplantation 50 years of progress. Pediatr Transplantation 2002; 6: Good RA, Verjee T. Historical and current perspectives on bone marrow transplantation for prevention and treatment of immunodeficiencies and autoimmunities. Biol Bone Marrow Transpl 2001; 7: Atkinson K. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. Cambridge : Cambridge University Pres; 2000 p Storb R, Thomas ED, Weiden PL, et al. Aplastic anemia treated by allogeneic bone marrow transplantation: a report on 49 new cases from Seattle. Blood 1976; 48: Gluckman E, Berger R, Dutreix J. Bone marrow transplantation for Fanconi anemia. Semin Hematol 1984; 21 (1): Gluckman E. Bone marrow transplantation for Fanconi s anaemia. Baillieres Clin Haematol 1989; 2: Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplantation 2006; 37: Velardi A, Locatelli F. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th Edition. New York : Saunders WB Co; p Jacobson DA, Duerst R, Tse W, et al: Reduced intensity haemopoietic stem-cell transplantation for treatment of non-malignant diseases in children. Lancet 2004; 364: Locatelli F, Bruno B, Zecca M, et al: Cyclosporin A and short-term methotrexate versus cyclosporin A as graft versus host disease prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling: Results of a GITMO/EBMT randomized trial. Blood 2000; 96: Stary J, Locatelli F, Niemeyer CM, on behalf of the European Working Group on Myelodysplastic Syndrome (EWOG-MDS) and Pediatric Diseases Working Party of the EBMT. Stem cell transplantation for aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplantation 2005; 35: Kurre P, Johnson FL, Deeg J, et al. Diagnosis and Treatment of Children With Aplastic Anemia. Pediatr Blood Cancer 2005; 45: Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, et al, on the behalf of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (SAA-WP, BMT). Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2007; 92: Storb R, Etzioni R, Anasetti C,et al. Cyclophosphamide Combined With Antithymocyte Globulin in Preparation for Allogeneic Marrow Transplants in Patients With Aplastic Anemia. Blood 1994; 84 (3): ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

61 17. Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, et al. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. British Journal of Haematology 2005; 130: Inagaki J, Nagatoshi Y, Kawano Y, et al. Bone marrow transplantation in children with severe aplastic anemia using a conditioning regimen containing 3 Gy of total body irradiation, cyclophosphamide with or without antithymocyte globulin. Pediatr Transplantation 2007; 11: Guinan EC. Aplastic Anemia: Management of Pediatric Patients. American Society of Hematology Education Book 2005; Hernández-Boluda JC, Marín P, Carreras E, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: the Barcelona Hospital Clinic experience. Haematologica 1999; 84: Kojima S, Horibe K, Inaba J, et al. Long-term outcome of acquired aplastic anaemia in children: comparison between immunosuppressive therapy and bone marrow transplantation. British Journal of Haematology 2000; 111: Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: a randomized controlled study of conditioning regimens. Blood 2007; 109: Urban C, Benesch M, Sykora KW, et al. Non-radiotherapy conditioning with stem cell transplantation from alternative donors in children with refractory severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation 2005; 35: Passweg JR, Pe rez WS, Eapen M, et al. Bone marrow transplants from mismatched related and unrelated donors for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation 2006; 37; Rocha V, Wagner Jr JE, Sobocinski KA, et al. Graftversus-host disease in children who have received a cord-blood or bone marrow transplant from an HLAidentical sibling. Eurocord and International Bone Marrow Transplant Registry Working Committee on Alternative Donor and Stem Cell Sources. New England Journal of Medicine 2000; 342: Davies JK, Guinan EC. An update on the management of severe idiopathic aplastic anaemia in children. British Journal of Haematology 2007; 136: Schrezenmeier A, Bredeson C, Bruno B, et al. Comparison of allogeneic bone marrow and peripheral blood stem-cell transplantation for aplastic anaemia: collaborative study of EBMT and IBMTR. Blood 2003; 102: 267a. 28. Bennett C.L, Evens AM, Andritsos LA, et al. Haematological malignancies developing in previously healthy individuals who received haematopoietic growth factors: report from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. British Journal of Haematology2006; 135: Sorror ML, Leisenring W, Deeg HJ, et al. Re: Twentyyear follow-up in patients with aplastic anemia given marrow grafts from HLA-identical siblings and randomized to receive methotrexate/cyclosporine or methotrexate alone for prevention of graft-versus-host disease. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2005; 11: Schrezenmeier H, Bacigalupo A, Aglietta M et al. Consensus document for treating aplastic anaemia. Consensus document of a group of international experts. In: Schrezenmeier H, Bacigalupo A (eds). Aplastic Anemia, Pathophysiology and Treatment. Cambridge University Press: Cambridge, 2000, pp Deeg HJ, Leisenring W, Nims J. Long-term outcome and quality of life after marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood 1996; 88: 643a. 32. Deeg HJ, Socie G, Schoch G, et al. Malignancies after marrow transplantation for aplastic anemia and Fanconi anemia: a joint Seattle and Paris analysis of results in 700 patients. Blood 1996; 87: Alter BP. Diagnosis, Genetics, and Management of Inherited Bone Marrow Failure Syndromes. American Society of Hematology Education Book 2007; Dokal I. Fanconi s anaemia and related bone marrow failure syndromes. British Medical Bulletin 2006; 77 ve 78: Hows JM, Chapple M, Marsh JCW, et al. Bone marrow transplantation for Fanconi s anemia: The Hammersmith experience Bone Marrow Transplant 1989; 4: Gluckman E. Radiosensitivity in Fanconi anemia: Application to the conditioning for bone marrow transplantation. Radiother Oncol 1990; 18 (suppl 1): Guardiola P, Pasquini R, Dokal I, et al: Outcome of 69 allogeneic stem cell transplantations for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: A study on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2000; 95: Guardiola P, Socie G, Pasquini R et al. Allogeneic stem cell transplantation for Fanconi anaemia. Bone Marrow Transplant 1998; 21 (Suppl. 2): Guardiola P, Pasquini R, Dokal I et al. Outcome of 69 allogeneic stem transplantations for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: a study on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2000; 95: Wagner JE, Eapen M, MacMillan ML, et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for the treatment of Fanconi anemia. Blood 2007; 109: MacMillan ML, Wagner JE. Hematopoietic cell transplantation for congenital bone marrow failure. Curr Opin Oncol 2005; 17: Alter BP. Fanconi s Anemia, transplantation, and cancer. Pediatr Transplantation 2005; 9 (Suppl. 7): Sevilla J, Fernandez-Plaza S, Diaz MA, Madero L, on behalf of the Paediatric Disease Working Party of the EBMT. Hematopoietic transplantation for bone marrow failure syndromes and thalassemia. Bone Marrow Transplantation 2005; 35: Gluckman E, Pasquini R, Rocha V et al. Results of unrelated cord blood transplant in Fanconi s anaemia. Bone Marrow Transplant 2004; 33 (Suppl. 1): S Torjemane L, Ladeb S, Ben Othman T, et al. Bone Marrow Transplantation From Matched Related Donors for Patients With Fanconi Anemia Using Low-Dose Busulfan and Cyclophosphamide as Conditioning. Pediatr Blood Cancer 2005; 46: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 59

62 Çocukluk Çağı Metabolik Hastalıklarında HKHT Serap Aksoylar Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Kök Hücre Nakli Ünitesi, İzmir Metabolik hastalıklar, mukopolisakkaridozlar (MPS), lökodistrofiler ve glukoprotein metabolizmasındaki bozukları kapsayan bir grup hastalıktır. Tipik özellik; bir enzimin yada aktivitesinin eksik olması sonucu, o enzime ait spesifik substratın birikerek hücre hasarı ve fonksiyon bozukluğu oluşturmasıdır. Olguların çoğu erken yaşta nörolojik fonksiyon bozukluğunun ardından kaybedilmektedir. Metabolik hastalıkların bir bölümünde hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) tek tedavi yöntemidir [1,2]. Son 25 yılda tüm dünyada hastada ve 20 nin üzerinde metabolik bozuklukta HKHN uygulanmıştır [3]. Metabolik hastalıklarda HKHN düşünmenin temel nedeni; allojenik HKHN ile donör engrafmanı sağlandığında, hastaların lökosit ve monositlerindeki enzim aktivitesinin normale dönmesidir. Böylece alıcının monosit-makrofaj sistemini oluşturan karaciğer Kupffer hücreleri, akciğer makrofajları, derinin dendritik hücreleri, ile dalak ve lenf nodlarındaki histiositik hücreler de donör kökenli olacaktır. Ayrıca santral sinir sistemine geçen monositler nedeniyle alıcının mikroglia ve astroglia hücrelerinin de donör kökenli olması ile normal enzimatik aktivite sağlanabilecektir. Enzim düzeylerinin artması hastalığın ilerlemesini (nörodejenerasyon, karaciğer, kalp ve akciğerlerde depolanmaya bağlı fonksiyon bozukluğu) durduracaktır. Sonuç olarak bu hastalıklarda HKHN ile temel hedef; 1)yaşam sürelerini uzatmak, 2) Somatik ve eğer mümkünse nöropsikolojik gelişmeyi sağlamak, 3) Yaşam kalitesini arttırmaktır. Ancak HKHN ile görülen fayda, değişik hastalıklarda yada aynı hastalıkta farklı hastalarda bile çok değişkenlik göstermektedir ve literatürde HKHN nin tedavideki gerçek etkinliğini ve endikasyonlarını net ortaya koymak için gerekli olan uzun süreçli değerlendirmede zorluklar vardır: (1) HKHN öncesi hastaların klinik bulguları ve hastalık evresi çok değişkendir (2) organların HKHN inden gördüğü yarar değişkendir; karaciğer dalak gibi retiküloendotelial organlardaki düzelme santral sinir sistemi (SSS) bulgularından daha hızlıdır, iskelet değişikliklerinde ise düzelme minimaldir veya yoktur (3) transplantasyonla ilişkili ölümler gerçek hastalık prognozunu değerlendirmede güçlük yaratmaktadır[4,5]. Bu zorluklara rağmen Peters ve Steward 2003 yılında güncel endikasyonlar ve kontrendikasyonları gösteren bir rehber yayınlamışlardır (tablo 1)[6]. HKHN ile etkin bir şekilde tedavi edilebildiği gösterilen metabolik hastalıklar[1] : Hurler Sendromu (MPS I), Maroteaux-Lamy Sendromu (MPS VI), Sly Sendromu (MPS VII), x-linked adrenolökodistrofi (ALD), globoid hücreli lökodistrofi (GLD), metakromatik lökodistrofi (MLD), alfa-mannosidosis ve aspartilglukozaminüri dir HKHN ile yüksek olasılıkla tedavi edilebilen metabolik hastalıklar: Fukosidosis ve Gaucher Tip 1 ve 3, HKHN ile tedavi olma olasılığı olan metabolik hastalıklar: Farber lipogranulomatosis, galaktosialidosis, GM1 gangliosidosis, mukolipidosis II, multipl sulfataz eksikliği, Niemann-Pick tip B ve C, nöronal seroid lipofusinosis, sialidosis ve Wolman hastalığı dır. HKHN nin etkili olmadığı metabolik hastalıklar: Hunter Sendromu (MPS II), Sanfilippo Sendromu (MPS III) ve Morquio Sendromu (MPS IV) dur [1]. Dünyada 1980 den bu yana en fazla HKHN uygulanan metabolik hastalık Hurler sendromu ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

63 olup bunu diğer mukopolisakkaridozlar, X e bağlı geçiş gösteren ALD, metakromatik lökodistrofi ( MLD) ve Krabbe hastalığı izlemektedir[5]. Mukopolisakkaridozlar Mukopolisakkaridozlar (MPS), vücutta glukozaminoglikanların (GAG) parçalanmasını sağlayan enzimlerin eksikliği ile ortaya çıkan bir grup genetik lizozomal hastalıktır. Heparan, dermatan, keratan ve kondroitin sülfat gibi GAG lar hücre içinde birikerek önce hücre sonra doku ve sonunda organ disfonksiyonuna sebep olurlar. GAG lar tipik olarak idrarla atılır ve bu durum tarama testi olarak tanıda kullanılır. Bu grup hastalıkları Hurler sendromu ve onun varyantı Hurler-Scheie and Scheie (MPS I), Hunter (MPS II), Sanfilippo (MPS III), Morquio (MPS IV), Maroteaux-Lamy (MPS VI) ve Sly (MPS VII) sendromları oluşturmaktadır. Kronik, ilerleyici gidiş çokluorgan ve sistem tutulumu, organomegali, dismorfik yüz görünümü bu grup hastalıkların ortak klinik bulgularıdır. İşitme, görme, solunum ve kardiovasküler fonksiyonlar genellikle etkilenir. Mental retardasyon, Hurler, Hunter ve Sanfilippo sendromlarında ortaya çıkmaktadır. Hunter sendromu dışında hepsi otozomal resesif geçişli olup günümüzde bazı tiplerinde tek uzun süreçli etkin tedavi HKHN dir. Sadece Hurler, Maroteaux-Lamy (MPS VI) ve Sly (MPS VII) sendromları HKHN den fayda görmektedir [1,7,8]. Hurler Sendromu İlk 5 yaşta ölümle sonuçlanan en ağır MPS I sendromu dur. Diğer daha hafif gidişli formlarından (Hurler-Scheie and Scheie Sendromları) klinik olarak ayrılamaz. Llökositlerde α-l-iduronidaz eksikliğine bağlı heparan ve dermatan sülfat birikimi ortaya çıkar. Biriken GAG lar gelişme geriliği, karakteristik yüz görünümü, büyük tonsiller, hepatosplenomegali, kardiak bozukluk (kalp kapaklarında kalınlaşma), ağır iskelet anomalileri (eklem hareketlerinde kısıtlılık), disostosis multipleks, inguinal veya umblikal herni, sağırlık, hidrosefali ve progresif mental retardasyona neden olur. Bu olgularda beklenen yaşam süresi 10 yıldan az olup, genellikle havayolu tıkanıklığı, solunum yolu infeksiyonları veya kalp sorunları ile kaybedilirler. Tedavide HKHN ve enzim replasman tedavisi kullanılmaktadır. Dünyada HKHN uygulanan 400 den fazla Hurler sendromu vardır ve bu sendromun tedavisinde HKHN nin etkinliği gösterilmiştir [5]. HKHN tedavisi için en uygun Hurler sendromu hastaları, genel durumu stabil, normal kardiopulmoner fonksiyona ve normal entelektüel kapasiteye sahip hastalardır. Bu özellikler 2 yaş yada altındaki hastalarda karşımıza çıkmaktadır. Ağır kardiopulmoner bozukluk ve/veya orta/ağır gelişme geriliği olan hastaların HKHN ile de prognozları kötü olup, hazırlama rejimine bağlı toksite (pulmoner kanama ve/veya kalp yetmezliği) riski yüksektir. Hurler Sendromlu çocuklarda HKHN için önemli noktalar aşağıdadır[1,2,6,7]: Tanı zamanı: Progresif gelişme geriliğinin gelişmiş olması HKHN e bağlı prognozu olumsuz yönde etkilemektedir. Çoğu hasta 2 yaş civarında kalp yetmezliği, üfürüm, pnömoni, sık üst solunum yolu enfeksiyonu, gelişme geriliği gibi bulguların biri ile tanı alır. HKHN zamanı: Donör bulunması ile ilişkilidir. En iyi sonuçlar HLA_tam uygun kardeş donör ile erken yapılan HKHN iledir.ancak hastalıktan etkilenmemiş uygun kardeş donör olasılığı düşüktür ve akraba dışı donör yada kordon kanı aranması hastalıkta zaman kaybına sebep olmaktadır. Hastalık için heterozigot olan aile içi donörlerden HKHN yapılması konusu son yıllarda daha yoğun tartışılmaktadır. Akraba dışı donörlerden yapılan HKHN ile daha yüksek enzim düzeyleri sağlandığı yakın zamanda gösterilmiştir ve bu konu tartışmaya açıktır [8]. Hurler sendromunda kalıcı donör engrafmanını sağlamak sorunludur ve yeterli immunsupresyon ve myeloablasyonu sağlayan en uygun hazırlama rejimi tartışılmaktadır. Bu hastalarda kemil iliği (Kİ) mikroçevresi normal hematopoez için çok uygun değilken, yine alıcının kök hücreleri de myeloablatif tedaviye daha dirençlidir. Ayrıca hazırlama rejiminin beyin, akciğer ve kalp üzerine toksik etkileri de minimal olmalıdır. Son yıllarda Fludarabin+ Busulfan ve ATG de oluşan hazırlama rejimi ile olumlu sonuçlar bildirilmektedir [9,10] arası EBMT ye kayıtlı Hurler sendromu nedeniyle HKHN yapılan 146 hastada olguların %85 i yaşamakta, ancak %56 ı donör engrafmanı ile yaşamaktadır. T hücre deplesyonunun yapılmış olması ve düşük yoğunlukta hazırlama rejimlerinin kullanılması çok değişkenli analizde engrafman yetmezliği için risk faktörü olarak bulunmuştur [11]. Bu olgularda graft-versus-host hastalığı (GVHH) gelişme riski ve şiddeti daha yüksektir ve bu Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 61

64 nedenle en uygun donörün seçimi önemlidir. Akut GVHH geçirenlerde kognitif fonksiyonların kaybı daha belirgindir. Hastalık prognozu: Donör engrafmanının sağlanması ile solunum yolu tıkanıklığına bağlı semptomlar, hepatosplenomegali ve korneal bulanıklık hızla düzelmekte, hidrosefali durmakta, ve %30 hastada işitmede düzelme saptanmaktadır. Hastalarda kardiak fonksiyon bozukluğu ile ölüm azalmakta, büyüme ve psikomotor gelişim düzelmekte, yaşam süreleri uzamaktadır [5]. Donör engrafmanı sonrası karaciğer, tonsil, konjuktiva, BOS ve idrarda birikimin azaldığı, MRI bulgularının düzeldiği gösterilmiştir. Ancak iskelet sisteminde kondrositler içindeki birikimin azalmadığı görülmüştür. Bu nedenle iskelet deformiteleri için genellikle ortopedik girişim gerekmektedir. Uzun süreçli nörolojik gelişim HKHN sırasındaki fonksiyonlara bağlıdır. Entellektüel fonksiyonlarda stabilleşme HKHN sonrası ayda sağlanır. Donör kökenli monositlerdeki enzim aktivitesi donörünküne eşittir ve bu düzey uzun dönem nöropsikolojik fonksiyonlarla paralellik göstermektedir. Kuzey Amerika depo hastalıkları ortak çalışma grubu 54 akraba, 40 akraba dışı donörden yapılan HKHN sonuçlarını vermiş, bu olgularda akut ve kronik GVHH en önemli HKHN e bağlı ölüm nedeni olmuş, donör engrafmanı ile yaşayan hasta oranı akrabadan yapılan HKHN de %73 iken akraba dışı donörden yapılanlarda %33 olarak bulunmuştur[12,13]. Gene bu raporda mental gelişimi iyi olup (mental gelişme indeksi > 70) 2 yaşından önce HKHN yapılanlarda uzun dönem sonuçlar daha iyidir ve nörolojik düzelmenin olduğu gösterilmiştir. Posttransplant enzim düzeyleri iyi olanlarda nöropsikolojik bulgulardaki düzelme de daha iyi bulunmuştur. Hurler sendromunda posttransplant yaşam kalitesini etkileyen faktörleri daha iyi belirlemek için daha fazla çalışmaya gereksinim vardır. Hurler sendromunun atenue daha hafif gidişli formlarında (Hurler-Scheie and Scheie Sendromları) yaşam beklentisi yaşları bulduğunda tedavide HKHN ilk planda önerilmemekte, enzim replasman tedavisi daha ön planda tutulmaktadır. Maroteaux-Lamy Sendromu Lökositlerde Aril sülfataz B enzim aktivitesi eksikliği vardır.genellikle mental gelişim normaldir ancak fizik ve görme bozuklukları psikomotor performansı etkiler. Ağır formlarında somatik etkilenme Hurler sendromu gibidir. HKHN için değerlendirilen hastanın kalp-akciğer fonksiyonlarının ve bazal nöropsikolojik durumunun iyi olması önemlidir. Akciğer kanamsı önemli bir komplikasyondur. Enzim replasman tedavisi alternatif tedaviyi oluşturur[1,2,7]. X e Bağlı Geçiş Gösteren Adrenolökodistrofi X e bağlı geçiş gösteren adrenolökodistrofi (ALD) sinir sisteminde beyaz cevher, adrenal korteks ve testisleri etkileyen bir hastalıktır. Sıklığı en az 1:20000 olup erkeklerde ağır seyretmekte, taşıyıcı kızlar hafif yada orta derecede etkilenmektedir. Şimdiye kadar en az 6 farklı fenotipi tanımlanmıştır. Buna göre hastalık; (1) çocukluk döneminin hızlı ilerleyen serebral formu, (2) daha yavaş ilerleyen, spinal kordu tutan adult formu yada (3) sinir sisteminin etkilenmediği nadir formları şeklinde olabilir. Aynı aile içinde yada kardeşler arasında da farklı formlar ortaya çıkabilir. Hastalık 3 yaşından önce klinik bulgu genellikle vermez. Temel bozukluk peroksisom memranındaki defekt nedeniyle çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA) birikimidir. Adrenal yetmezlik replasman tedavisi ile düzeltilebilir (glukokortikoid ve mineralokortikoid), testis fonsiyon bozukluğu nadirdir. Ancak SSS tutulumu sıklıkla ilerleyicidir ve ölümle sonuçlanır. Demiyelinizasyon sonucu hasta birkaç yıl içinde bitkisel yaşam sonrası ölür. Hastalığın günümüzde HKHN dışında bilinen etkin bir tedavisi yoktur. Erken dönemde yapılan HKHN ile hastalığın durdurulabileceği, hatta demyelinizasyonda gerileme olabileceği gösterilmiştir. Hastalığın ileri evresi demyelinizan lezyonların kenarında oluşan monosit-makrofajların aktivasyonu ile ortaya çıkan yangısal lezyonlar ile ilişkilidir. Bu aşamada MR bulguları; tipik demyelinizasyon ve kan-beyin bariyerindeki fokal bozulmaları gösterebilir. Hastalığın bu evresinde HKHN başarısızdır [1,2,5,7]. ALD de HKHN ile en iyi başarı asemptomatik hastalarda elde edilmektedir. Ancak bu aşamada tanı koymanın çok zor olması yanında, klinik pratikte çok önemli bir çelişki ortaya çıkmaktadır. Asemptomik hastalarda hastalığın hangi formunu gelişeceği (fatal-ilerleyici? adult form adrenomyelonöropati?) bilinmemektedir. Mutasyon analizleri yada patolojik parametreler bu konuda yardımcı değildir. Bu ayrımın erken yapılabilmesi, hafif seyredecek hastaları HKHN nin riskleri ile karşı karşıya bırakma riskini ortadan kaldıracaktır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

65 HKHN öncesi MR da tutulumun yeri, demyelinizasyonun sınırları, nöropsikolojik test (IQ) sonuçları ve hastalığın ilerleyici seyirli olup olmaması posttransplant prognozu işaret edebilmekte ve HKHN endikasyonunu etkilemektedir. HKHN öncesi 3-4 ay ara ile yapılan nöropsikolojik testler ve MR bulgularında bozulma olması ilerleyici hastalığı işaret edebilir. Yine MR spektroskopi (MRS) bu konuda yardımcı olabilmektedir [14,15]. Hastalığın hızlı progresyonu, bu hastalarda HKH naklinin etkisinin ortaya çıkması için gerekli süre olan 6 ay içinde hastaların kaybına sebep olabilmektedir. HKHN nin zamanlaması: Biyokimyasal tanı konulan ve hiç nörolojik tutulum bulgusu olmayan olgular yakın takibe alınmalı, serebral hastalık başlangıcı saptandığı an HKHN yapılmalıdır. Donörün ALD için taşıyıcı olup olmamasının önemi bilinmemektedir. Nakil işlemi nörotoksik olmayan ilaçları içermeli, örneğin nörotoksitesi nedeniyle busulfan dan kaçınmalıdır. HKHN sonrası prognoz literatürde çok değişkendir. Çünkü çok heterojen bir hasta grubu vardır arası yapılan 126 heterojen HKHN olgusunda engrafman %90 sağlanmış, 5 yıllık yaşam oranlatı %53 bulunmuştur [16]. Ölüm sebepleri içinde en büyük bölümü ilerleyici hastalık alırken, akciğer kanaması ve GVHH %14 oranındadır. İlk sonuçlar; donör engrafmanı sağlanan hastalarda nöropsikolojik bulgularda stabilleşme sağlandığı şeklindedir. Ancak hafif bulgularla HKHN e giren olguların %40 ında donör engrafmanına rağmen nörolojik bulgularda progresyon izlenmiştir HKHN sırasındaki hastalığın ağırlığı en önemli prognostik işaret olarak bulunmuştur. Performans IQ u bu konuda iyi bir gösterge olarak bulunmuş, <80 olan olgularda HKHN e rağmen hastalık hızlı ilerleyerek hastanın ölümüne sebep olmuştur. Bu durumda HKHN e karar verilecek olguların çok dikkatli seçilmesi gerekmektedir. Globoid hücre Lökodistrofisi ve Krabbe Hastalığı Galaktoserebrosidaz enzim eksikliği ile karakterize otozomal resesif geçişli bir lizozomal depo hastalığıdır. Hastalık, santral ve periferal myelinin ilerleyici kaybına bağlı olarak, spastisite ve mental retardasyona sebep olur. İki farklı klinik tipi vardır: (1) erken bebeklik döneminde başlayan, irritabilite ve uyaranlara hipersensitivite gibi nonspesifik bulgularla başlayıp ilk 2 yaşta hızla ölüme götüren Krabbe hastalığı (2) adolesan veya erişkin yaşta silik bulgularla başlayıp yıllar içinde ilerleme göstererek ölümcül olan, geç başlangıçlı tipi [1,2,5,7]. Allojenik HKHN sonrası her 2 tipte de nörolojik düzelme, hem klinik hem de radyolojik olarak gösterilmiştir. Geç başlangıçlı tipte; uygun zamanlama ile yapılan HKHN ile hastalık progresyonu durdurulabilmektedir. Bu olgularda nörolojik bulgu var ise hızla HKHN yapılmalı, hasta asemptomatikse ve sadece enzim eksikliği gösterilerek tanı aldı ise beklenmelidir. Geç yada erken başlangıçlı hastalıkta izlenecek yol belirlenirken; önce nörolojik, nöropsikolojik, nöroradyolojik ve nörofizyolojik testlerle hastalığın ağırlığı ve ilerleme hızı belirlenmeli ve sonra HKHN ile hastalığın stabilize olmasına kadar gerekecek sürede (HLA belirlenmesi, donör arama, hazırlama rejimi ve HKHN, nakil sonrası enzim düzeyinin artması-donör hücrelerinden enzim üretilmesi için gereken 6-12 ay) hastalığın nasıl seyredebileceğini düşünmelidir. Bu nedenle erken başlangıçlı tipte HKHN ancak erken neonatal dönemde ve asemptomatik hastalarda (antenatal tanı almış hastalarda) yapıldığında hastalığın progresyonunu durdurabilmektedir[17]. Doğumdan sonra ilk 1 ay içinde yapılsa bile semptomu başlamış olgularda nörolojik sekeler ağır olmaktadır. Bu nedenle Krabbe hastalığında önerilen, HKHN nin sadece asemptomatik olgularda doğar doğmaz yapılmasıdır[5]. Metakromatik Lökodistrofi Metakromatik Lökodistrofi (MLD) Aril sülfataz A enzim eksikliği ile karakterize, otozomal resesif geçişli ve en sık görülen lizozomal depo hastalığıdır. SSS de beyaz cevherde ve periferal sinirlerde sülfatid birikimi myeline zarar vererek hastayı nörolojik bozukluklar ve erken yaşlarda ölüme götürür. MLD her yaşta ortaya çıkabilmektedir. Geç infantil tipi 2. yaşta ortaya çıkar ve birkaç yıl içinde ölüme sebep olurken Juvenil tip 4-12 yaşta, adult form ise adolesan dönemden 70 li yaşlara kadar ortaya çıkabilir. Tüm tiplerde yürüyüş bozukluğu, mental gerileme ve idrar kaçırma ilk bulgulardır. Erişkin form yıllar içinde yavaş ilerler ve demansla karışır. HKHN ile enzim aktivitesinde normalleşme ve idrar ve BOS da sülfatid düzeyinde azalma bu hastalarda gösterilmiş, uzun dönemde hem yaşam oranları artmış, hem de hastalık bulguları düzelme göstermiştir. HKHN için seçilecek hastalarda aşağıdaki noktalara dikkat etmek gerekmektedir [1,2,5-7]: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 63

66 Geç infantil formda olup semptomu olan hastalarda, hastalığın hızlı ilerlemesi, HKHN için gerekli süreye izin vermemektedir ve HKHN ile sonuçlar iyi değildir. HKHN, SSS bulgularında düzelme sağlarken periferal sinir sistemi bulgularında iyileşme sağlayamamaktadır. En iyi sonuçlar, biyokimyasal olarak tanı alan pre-semptomatik dönemde yapılan HKHN iledir. Ancak idrarda sülfatid bakılarak yapılacak toplumsal tarama testleri ile asemptomatik hastaların saptanması ve bunlarda yapılacak KHN deneyimi artacaktır. HKHN nin etkinliğini arttırmak için donörün homozigot Aril-sülfataz A enzim aktivitesine sahip olması yeğlenmelidir. Etkili GVHH tedavisi, mikroglia aktivasyonuna sekonder gelişecek SSS hasarlanmasına engel olacaktır. HKHN kararı verirken hastalığın ağırlığı, ilerleme hızı dikkatli değerlendirilmeli, geç infantil formda bekleyen yararın olmadığı, juvenil ve erişkin tip olguların ise belirgin fayda görebileceği bilinmelidir. Osteopetrosis Osteopetrosis kemik rezorbsiyonunu sağlayan osteoklastların fonksiyon bozukluğu sonucu, kemik dansitesinde yaygın artış ile karakterize, genetik bir hastalıktır. Artan kemik kitlesi, intrakranial alanı, kemik iliği mesafesini azaltmakta ve sinirlerin geçtiği foraminaların daralmasına sebep olmaktadır. Klinik bulgular çok değişken olup aynı aile içinde bile farklılık gösterebilmektedir. Uzun yıllar asemptomatik seyreden olgular yanında, erken yaşta ölümle sonuçlananlar vardır[1,18]. Tüm olgularda ortak bulgu kemik dansitesindeki yaygın artıştır ve bunun sonucu ortaya çıkan kemik iliği yetmezliği, periferik kanda lökoeritroblastosis, ekstrameduller hematopoeze bağlı hepatosplenomegali, optik ve akustik sinir basılarına bağlı körlük ve sağırlık, kemiklerde kolay kırılma beklenen bulgulardır. En sık görülen tipi otozomal dominant(od) geçiş gösteren, geç yaşlarda bulgu veren (Albers Schönberg hastalığı=mermer kemik hastalığı) ve normal yaşam süresi beklenen olgulardır. En ağır seyredeni ise otozomal resesif (OR) geçişli olup infantil dönemde bulgu vererek kısa sürede ölümle sonuçlanan maliyn infantil osteopetrosis (MIOP) dir. Son yıllarda nadir tanımlanan x e bağlı resesif geçiş gösteren tipi ektodermal displazi ve immun yetmezlikle gidiş göstermektedir. İnsanda osteopetrosise sebep olan çok sayıda genetik değişiklik gösterilmiş olmasına karşın halen olguların %30 inde genetik sebep bilinmemektedir. Bu genetik değişkenlik klinik değişkenliği de açıklamaktadır. En sık görülen genetik mutasyon proton pompasındadır (TCIRG1) ve olguların %50 sinden sorumludur. OR geçişli MIOP ile karşimıza çıkan 2 metabolik hastalık nörolojik tutulumla seyretmektedir. Karnonik anhidraz II enzim eksikliği olan ve daha ılımlı klinik gidiş beklenen formunda renal tubuler asidoz, mental retardasyon ve serebral kalsifikasyonlar eşlik etmektedir. Diğer OR geçişli tipi primer nörodejenerasyonla seyretmekte (nöronopatik osteopetrosis) ve nörolojik bulguların eşlik ettiği bu 2 tipte HKHN ile kemikler düzelme gösterse de nörolojik düzelme beklenmemektedir. Başlangıçta zor olsa da, nörolojik tutulumla giden bu 2 farklı formu tanımak ve HKHN kararını tartışmak önemlidir. Beyin BT de atrofi, primer retinopati ve anormal EEG bulguları nöronopatik formu düşündürmelidir. Karbonik anhidraz II eksikliği olmayanlarda nöronopatik forma neden olan OC116 ve CLCN7 genleri araştırılmalıdır [19]. Osteokastlar hematopoetik kök hücre kökenli olduğundan, osteopetrosis hastaları HKHN den yarar görmektedir[20]. Özellikle MIOP de tek tedavi seçeneği allojenik HKHN dir ve körlük-sağırlık gelişmeden yapılması önemlidir. HKHN ile birlikte hastalığın ilerlemesi durmakta bir süre sonra organomegalide ve kemik dansitesinde azalma ortaya çıkmakta, normal hematopoez sağlanmakta, büyüme ve nötrofil fonksiyonları düzelmektedir. Ancak gelişmiş olan nörolojik sekellerde geriye dönüş mümkün değildir. Özellikle yaşamın ilk 3 ayında yapılan HKHN ile sekelsiz (özellikle görmede) iyileşme sağlanabilmektedir. MIOP de yapılan HKHN nin kendine özgün riskleri vardır. Bu riskler; greft reddinin fazlalığı, karaciğerin veno-oklusiv hastalığının daha sık olması ve daha yeni tanımlanan ve olguların %25 inde ortaya çıkan (yanlışlıkla pnömonitis tanısı koyulan) ağır pulmoner hipertansiyondur. Ayrıca özellikle 12 aydan sonra yapılan nakillerde ortaya çıkan ağır hiperkalsemi dikkat çekicidir ve donör engrafmanının bir göstergesidir. En iyi sonuçlar HLA tam uygun kardeş donör ile sağlanmakta megadoz kök hücre ile haploidentik yapılan HKHN sonuçları son yıllarda umut verici görünmektedir ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

67 Tablo 1. Kalıtsal metabolik hastalıklarda HKHN endikasyonları [6] Hastalık Genetik Enzim/Protein HKHN Diğer tedaviler (A) Mukopolisakkaridozlar (MPS) MPS I OR α-l-iduronidase Hurler (MPS IH) Evet Hurler/Scheie (MPS IH/S) Evet ERT klinik araştırma Scheie (MPS IS) Hayır ERT klinik araştırma Hunter (MPS II) X- e bağlı Iduronate-2-sulfatase MPS II A Hayır MPS II B Hayır ERT klinik araştırma Sanfilippo (MPS III) OR MPS III A Heparan-N-sulfatase Hayır MPS III B N-acetylglucosaminidase Hayır MPS III C AcetylCaA:N-acetyltransferase Hayır MPS III D N-acetylglucosamine 6-sulfatase Hayır Morquio (MPS IV) OR MPS IV A Galactose 6-sulfatase Hayır MPS IV B β-galactosidase Hayır Maroteaux Lamy (MPS VI) OR Arylsulfatase B MPS VI Hafif Hayır ERT klinik araştırma MPS VI Ağır Evet Sly (MPS VII) OR β-glucuronidase Evet (B) Lökodistrofiler ve diğer beyaz cevher hastalıkları X-ALD X- e bağlı ALD protein Çocukluk ve adolesan yaşta başlayan serebral X-ALD (increased fasting plasma VLCFA) Evet X-ALD serebral değişiklik yok Hayır Lorenzo nun yağı Adult başlangıçlı serebral X-ALD ± AMN DEV Globoid-cell leukodystrophy OR Galactocerebrosidase Erken yaşta başlayan Eveta Geç yaşta başlayan Evet Metachromatic leukodystrophy OR Arylsufatase A Erken başlangıçlı Hayır Geç başlangıçlı Evet Alexander hastalığı Hayır Pelizaeus Merzbacher X- e bağlı Proteolipid protein (PLP) Hayır Vanishing white matter disease Faktor eif2b translasyonunun başlamasındaki mutasyonlar ve olası başka genetik defektler Hayır Zellweger syndrome Farklı genetik değ.ler ( VLCFA birikimi ve plasmalogen lerde eksiklik Hayır (C) Glycoprotein metabolic and diğer bozukluklar Fucosidosis OR Fucosidase DEV α-mannosidosis OR Mannosidase Evet AGU OR Aspartylglucosaminidase DEV Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 65

68 Tablo 1. Kalıtsal metabolik hastalıklarda HKHN endikasyonları [6] (Devamı) Hastalık Genetik Enzim/Protein HKHN Diğer tedaviler Cerebrotendinous xanthomatosis OR 27-Hydroxylase Hayır Fabry X- e bağlı Galactosidase A Hayır ERT klinik araştırma Farber lipogranulomatous OR Ceramidase DEV Gangliosidoses OR GM1 Galactosidase DEV GM2 GM2-activator deficiency Hayır Tay Sachs Hexosaminidase A Hayır Sandhoff Hexosaminidase A & B Hayır Gaucher OR Glucocerebrosidase Tip I Evet ERT klinik araştırma Tip II Hayır Tip III DEV ERT sınırlı yarar Glikojen depo hst. II (Pompe) OR Glucosidase Hayır Mucolipidosis II (I-cell disease) OR Phosphotransferase DEV ERT klinik araştırma Neuronal ceroid lipofuscinosis OR CLN1 (Batten) Palmitoyl protein thioesterase DEV CLN2 (Batten) Tripeptidyl peptidase I DEV Niemann-Pick OR Tip A Acid sphingomyelinase Hayır Tip B Acid sphingomyelinase Evet ERT planned Tip C Cholesterol trafficking Olabilir Hayır Osteopetrosis (OP) foc116 ve CLN7 mutasyon analizi Maliyn infantil OP TCIRG1 Evet Nörodejeneratif OP CAD yok olanlarda Hayır Carbonic anhydrase II eksikliği (CAD) DEV a Yenidoğan döneminde ve asemptomatik hastalarda OR: otosomal resesif; Evet: seçilmiş hastada rutin uygulama ; DEV: araştırılıyor veya spesifik merkezlerde pilot çalışmalar; Hayır: Şu anki deneyim ve anlayışla önerilmiyor Metabolik Hastalıkların HKHN ile Tedavisinde Klinik Uygulama Rehberi Bu olgularda en iyi sonuçlar hızla ve uygun zamanlama ile nakil merkezine ulaşan hastalarda alınmaktadır. Biyokimyasal testlerle yada enzim aktivitesi ile tanı almış asemptomatik hastalar en uygun gruptur. Nakil merkezi bu özgün hastalık grubunun izleminde deneyimli ve multidisipliner olmalı, gerek nakil öncesi gerekse nakil sonrası, nakil hekimi çok sayıda uzmanlık dalı ile birlikte hastayı yönetmelidir [6]. İlk yeğlenen donör HLA tam uygun kardeş donör olmalı, eğer yoksa gene tam veya tama yakın uygun akraba dışı donör yada haploidentik akraba donör düşünülebilir. Akraba donörlerde lökosit enzim aktivitesinin bakılması kuvvetle önerilmektedir. Hastalık için heterozigot olan (taşıyıcı) donörlerin kullanılmasının önemi konusunda net bilgi yoktur. Ancak Hurler sendromunda taşıyıcıdan yapılan nakillerde enzim düzeyinin daha yavaş düzeldiği gösterilmiştir [5,6,8]. Son yıllarda özellikle kalıtsal metabolik hastalıkların HKHN ile tedavisinde kök hücre kaynağı olarak kordon kanının kullanılması ile daha iyi sonuçlar bildirilmektedir. Bu grupta engrafman oranlarının daha iyi olduğu bildirilmekte, daha hızlı bulunabilmesi ve diğer avantajları yanında daha primitif kök hücreleri içermesi (osteoblast ve astrositlere dönüşüm kapasitesi!) bu hastalık grubunda öncelikle tercih sebebi olmaya başlamıştır [5]. Hazırlama rejimi bu grup hastalıkta değişkendir. Ancak hekim özellikle hastalıktan etkilenen spesifik organ toksiteleri konusunda (örneğin SSS tutulumu olan hastalıkta nörotoksite) dikkatli olmalı, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

69 ilaç seçiminde bu durumu göz önüne almalıdır. Düşük yoğunlukta hazırlama rejimleri denenmekte ve seçilmiş hasta gruplarında iyi sonuçlar verebileceği düşünülmektedir [5,6,10]. Kemik iliği hem hematopoetik hemde mezenkimal kök hücreyi (MKH) içermektedir. MKH kemik, kıkırdak, kas-tendon, endotel ve kemik iliği stroması gibi mezenkimal dokuları oluşturmaktadır. Başarılı HKHN sonrası mezenkimal hücrelerin alıcı kökenli kaldığının gösterilmesi, MKH nakli ile, klasik HKHN ile düzelmeyen iskelet bozuklukları ve periferal nöropatinin düzelebileceği fikrini doğurmuş ve Koc ve ark. tarafından 14 Hurler ve MLD hastasında denenmiş ve iyi tolere edilmiştir. Toksite gelişmemiş olmasına karşın, hastaların genel sağlık, mental ve fizik gelişmelerinde, özellikle kemik doku ve periferal sinir iletiminde MKH ile beklenen saptanmamıştır [6]. Özellikle son yıllarda bir çok metabolik hastalıkta eksik olan enzimi yerine koymak =enzim replasman tedavisi (ERT) mümkün hale gelmiştir ( Gaucher hastalığı, MPS I, II ve VI, Neiman-Pick A/B, Fabry hastalığı, Pompe hastalığı) [6]. Ancak verilen enzim kan-beyin bariyerini geçemediğinden nörolojik bulguları engellemek mümkün olmamaktadır ve nöronopatik hastalıklarda HKHN gereksinimi devam etmektedir. Bununla birlikte, gene de HKHN öncesi ERT kullanılması hastayı daha iyi bir klinik tablo ile HKHN e taşıyabilmekte ve engrafman şansını arttırmaktadır. Literatürde HKHN öncesi (11-12 hafta) ve sonrası (7-8 hafta) haftalık uygulanan ERT ile sonuçlar incelendiğinde bir yan etkisinin olmadığı, ancak sonuçlara olumlu yada olumsuz bir katkıda bulunmadığı, mortalite ve morbiditenin değişmediği görülmüştür[21,22]. KAYNAKLAR 1. Peters C. Metabolic diseases. In:Pediatric stem cell transplantation. Mehta P (editor). Massachusetts: Jones and Bartlett Publishers; pp Peters C. Hematopoietic cell transplantation for storage disease. In:Thomas hematopoietic cell transplantation. Blume KG, Forman SJ, Appelbaum F (editors). Massachusetts: Blackwell Publishing; pp Rovelli AM, Steward CG. Haematopoietic cell transplantation activity in Europe for inherited metabolic diseases: open issues and future directions. Bone Marrow Transplant 2005; 35(Supplement): Krivit W, Peters C, Shapiro EG. Bone marrow transplantation as effective treatment of central nervous system disease in globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, adrenoleukodystrophy, mannosidosis, fucosidosis, aspartylglucosaminuria, Hurler, Maroteaux-Lamy, and Sly syndromes, and Gaucher disease type III. Current Opinion in Neurology 1999;12: Boelens JJ. Trends in haematopoietic cell transplantation for inborn errors of metabolism. J Inherit Metab Dis 2006; 29: Peters C, Steward CG. Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone Marrow Transplantation 2003; 31: Krivit W. Allogeneic stem cell transplantation for the treatment of lysosomal and peroxisomal metabolic diseases. Springer Semin Immun 2004; 26: Church H, Tylee K, Cooper A, et al. Biochemical monitoring after haemopoietic stem cell transplant for Hurler syndrome (MPSIH): implications for functional outcome after transplant in metabolic disease. Bone Marrow Transplant 2007; 39(4): Lücke T, Das AM, Hartmann H. Developmental outcome in five children with Hurler syndrome after stem cell transplantation: a pilot study. Developmental Medicine & Child Neurology 2007; 49: Grigull L, Beilken A, Schrappe M et al. Transplantation of allogeneic CD34-selected stem cells after fludarabine-based conditioning regimen for children with mucopolysaccharidosis 1H (M. Hurler). Bone Marrow Transplant 2005; Feb; 35(3): Boelens JJ, Wynn R, O Meara A, et al. Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation for Hurler s syndrome in Europe: a risk factor analysis for graft failure. Bone Marrow Transplant 2007; 40(3): Peters C, Balthazor M, Shapiro EG, et al. Outcome of unrelated donor bone marrow transplantation in 40 children with Hurler syndrome. Blood 1996; 87 (11): Peters C, Shapiro EG, Anderson J, et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA genotypically identical sibling and HLAhaploidentical related donor bone marrow transplantation in fiftyfour children. Blood 1998; 91(7): Loes DJ, Hite S, Moser H, et al. Adrenoleukodystrophy a scoring method for brain MR observations. Am J Neuroradiol 1994; 15(9): Loes DJ, Stillman AE, Hite S, et al. Childhood cerebral form of adrenoleukodystrophy short-term effect of bone-marrow transplantation on brain MR observations. Am J Neuroradiol 1994; 15(9): Peters C, Charnas LR, Tan Y, et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international haematopoietic cell transplantation experience from 1982 to Blood 2004; 104(3): Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 67

70 17. Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, et al. Transplantation of umbilical-cord blood in babies with infantile Krabbe s disease. N Engl J Med 2005; 352(20): Coccia PF. Hematopoietic cell transplantation for osteopetrosis. In:Thomas hematopoietic cell transplantation. Blume KG, Forman SJ, Appelbaum F (editors). Massachusetts: Blackwell Publishing; pp Del Fattore A, Cappariello A, Teti A. Genetics, pathogenesis and complications of osteopetrosis. Bone 2008; 42: Driessen GJA, Gerritsen EJA, Fischer A et al. Osteopetrosis: Long-term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteopetrosis: an EBMT report. Bone Marrow Transplantation 2003; 32: Grewal SS, Wynn R, Abdenur JE et al. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in combination with hematopoietic stem cell transplantation in Hurler syndrome. Genet Med 2005; 7(2): Cox-Brinkman J, Boelens JJ, Wraith JE et al. Haematopoietic cell transplantation (HCT) in combination with enzyme replacement therapy (ERT) in patients with Hurler syndrome. Bone Marrow Transplant 2006; 38(1): ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

71 HKHT İlişkili Mikroanjiopati Atila Tanyeli Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastalıkları ve Sağlığı Anabilim Dalı Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Adana Çocuklarda hematopoetik kök hücre nakli sonrası görülen erken komplikasyonlar içerisinde transplant ilişkili mikroanjiopati %2-21 arasında değişen sıklıkta karşımıza çıkmaktadır. Kök hücre nakli için hazırlık rejimi uygulanırken, vasküler endotel, toksik ajanlar tarfından hasara uğrar. Küçük arteriol ve kapillerde mikrotrombuslar gelişir ve parsiyel obstrüksiyona yol açar. Eritrositler, bu alanlardan geçerken mekanik travmaya bunun sonucunda da hemolize ve fragmantasyona uğrarlar. Hastalarda TTP-HUS sendromun daki beşli bulgular görülür. Bunlar; anemi, trombositopeni, ateş, üremi ve nörolojik disfonksiyondur. Başlangıçtaki endotel hasarına yol açan faktörler; siklofosfamid, nitrozüreler (busulfan), platin bazlı ajanlar gibi kemoterapotikler, radyoterapi, GVHH proflaksisi için kullanılan siklosporin ve FK- 506, akut GVHH da salınan sitokinler, fungal veya CMV enfeksiyonlarıdır (1,2). Patogenez Bu durum sadece kök hücre naklinde görülen bir durum olmayıp, kemoterapi gören tüm hastalarda, hamilelikte, bakteriyal enfeksiyonlarda, HIV ve vasküler hastalıklarda da görülebilmektedir. Olayı endotel hasarının başlattığına inanılmaktadır. Endotel hasarı, mikrovasküler dolaşımda trombosit agrege edici ajan salınımına yol açar. Trombomodulin, P-selektin (GMP-140) ve tpa seviyelerinde artış saptanır (3). Olayın kemoterapi/radyoterapi den 3-6 ay sonra gelişmesi, akla endotelyal ve trombosit glikoprotein IV (CD36) veya diğer intraselüler endotelial antijenik hedeflere karşı direk otoantikor geliştiğini getirmektedir. Primer TTP de IL1, IL6, soluble IL2 reseptörü ve TNF nin plazma seviyesi artar. TTP/HUS un histopatolojik belirleyicisi, DIC de de görüldüğü gibi abondan vwf içeren, intravasküler trombosit agregatları bulunmasıdır [ soluble koagülasyon faktör aktivasyonu (fibrin depozisyonu gibi) olmaksızın]. Primer ve transplant ilişkili hastaların plazmasında anormal vwf profili vardır. Unusually large (ULvWF) multimerlerinin trombositlere bağlanma afinitesi yüksektir. Özellikle akımın daha yüksek olduğu arteriolar damarlarda, agrege olmuş trombositler nidus oluşturur, bunun üzerine ULvWF multimerleri yapışır. Plazması azaltılmış kriyopresipitat ULvWF ü redükte ederek daha az trombosit kümeleşme aktivitesine neden olur. Bu redüktaz aktivitesi nedeniyle ciddi TTP/HUS durumunda plazması azaltılmış kriyopresipitat ile kan değişimi (exchange) yapılır (1,4). Klinik Prezentasyon TTP benzeri sendrom kemik iliği alıcısında ilk kez 1980 yılında bildirilmiştir. Mikroanjiopatik hasarlanma sonucunda eritrositler fragmantasyona uğrar, immün aracılı hemoliz veya DIC olmaksızın eritrosit turnoverı artar (serum LDH seviyesi artmıştır). Periferik yaymada fragmante eritrositler görülür. Hastalarda hafif hemoliz, ciddi anemi, trombositopeni, ateş, hematüri, mental durumda bozukluk ve diyaliz gerektrirebilecek böbrek yetmezliği bulunabilir. İnsidans allojeneik transplantlarda %6-10 iken, otolog transplantlarda %0,5-1 arasındadır. Genellikle başlangıç zamanı transplantan gün sonradır (5). TTP/HUS benzeri sendromda fragmante eritrosit oranı %5-10 arasındadır. Periferde çekirdekli eritrositler görülür. Trombosit tüketimi DIC olmamasına rağmen artmıştır. Plazma vwf seviyesi patognomonik olmamakla birlikte artmıştır Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 69

72 Yapılan çalışmalarda vwf seviyesi allojeneik kök hücre alıcılarında otolog alıcılara göre daha fazla yükselmektedir. vwf nin en yüksek seviyeleri, TTP ninde klinik olarak kendini gösterdiği, transplanttan 3-4 ay sonra olmaktadır. Transplan ilişkili mikroanjiopati gelişimini etkileyen faktörler: 1- Kız cinsiyet 2- Donor tipi: Uyumsuz (unrelated) donor ve tam uyumlu olmayan (missmatch) aile içi donör de risk daha yüksektir. 3-2 ve daha büyük derecede akut GVHH varlığı 4- ATG / TBI kullanılmış olması 5- CMV 6- Özellikle sisplatin kullanılmış nöroblastoma hastaları 7- Yaş: Çocuklarda erişkinlere göre daha az sıklıkta görülmektedir. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile ilişkili mikroanjiopati için tanı kriterleri (6): 1- > %4 üzerinde şistosit varlığı 2- Uzamış yada progressif trombositopeni (<50x10 9 /l veya daha önceki trombosit sayısına göre %50 den fazla düşüş) varlığı 3- Ani ve ısrarcı LDH artışı 4- Hemoglobin konsantrasytonunda düşme veya transfüzyon ihtiyacında artma 5- Serum haptoglobulin seviyesinde düşme Tanı için tüm kriterlere ihtiyaç duyulur. Duyarlılık + özgüllük %80 dir (6). Derecelendirme Sistemi Grade 1: Klinik bulgular olmaksızın şistositozis varlığı (transplant ilişkili mikroanjiopati yok). Grade 2: Şistositozis ile birlikte kreatinin değeri 1-3 kat artmış Grade 3: Şistositozis ile birlikte kreatinin değeri 3 kattan fazla artmış Grade 4: Şistositozis ile birlikte diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği ± ensefalopati varlığı. Mortaliteyi artıran risk faktörleri; 1- transplanttan sonra 120 gün içinde TTP/HUS gelişmesi, 2- siklosporin yada FK-506 kullanımı, 3- nörolojik semptomların varlığı. Bu risk faktörleri olmayan hastalarda mortalite %12, bir risk faktörü olanlarda % 26 ve 2 den fazla risk faktörü olanlarda ise %85 tir (7). Ayırıcı Tanı Siklosporin toksisitesi İzole mikroanjiopati: Transplant sonrası siklosporin yada FK-506 alan hastaların çoğunda %1-2 civarında eritrosit fragmantasyonu görülür. Bu ilaçların toksik serum düzeylerinde (siklosporin >1500 μg/l) fragmante eritrosit %3-4 e çıkar, indirek bilirubin artar ve retikülositoz görülür. Siklosporin dozu azaltılıp, ilacın serum düzeyi terapotik düzeylere inince hemoliz ve renal etkilenim düzelir. Vitamin E transplant sonrası hemolizi iyileştirebilir. İkinci klinik senaryo, transplanttan sonraki ilk 6 ayda TTP ile sıklıkla karışan, siklosporin ilşikili santral sinir sistemi (SSS) disfonksiyonudur. Hastalar da nöbet, bilinç değişiklikleri, apraksi/ataksi veya kortikal körlük görülebilir. Bu semptomlar sıklıkla iyi kontrol edilemeyen hipertansiyon, renal tübüler asidoz ve magnezyum kaybı ile ilişkilidir. Bu durumda siklosporin doz azaltılması ile bulgular st içerisinde düzelir. Tedavide; siklosporin geçici olarak kesilmeli yada başka bir ilaçla GVHH proflaksisi yapılmalı, hipertansiyon kontrol altına alınmalı, magnezyum düzeltilmeli ve gerekirse antiepileptik ilaç kullanılmalıdır. Kortikal körlük, konuşma bozukluğu yada koması olan hastaya siklosporin yeniden başlanırsa semptomlar tekrarlayabilir. Bazı hastalarda siklosporin yerine FK- 506 ile problemsiz olarak devam edililebilmektedir. Davranış bozuklukları, bilinç değişiklikleri ve nöbetler hem siklosporin toksisitesinde hemde TTP de görülmektedir. Kortikal körlük, apraksi/ataksi daha çok siklosporin toksisitesi ile ilişkili olup geriye dönüşümlüdür (1). Tedavi İlk olarak siklosporin, takrolimus veya sirolimus kesilmelidir. Ancak etkinliği tam olarak kanıtlanmamıştır. Plazma değişimi (exchange): Plazması azaltılmış kriyopresipitat veya taze donmuş plazma ile plazma değişimi tek başına yada stafilokokal protein A immün absorbsiyonu ile kombine edilerek kullanılabilir. Etkinliği tartışmalıdır. Defibrotide: Umut veren bir tedavidir. KAYNAKLAR 1. Sniecinski IJ, O Donnel MR. Hemolitik komplications of hematopoietic cell transplantation. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ (eds). Hematopoietic cell transplantation 2nd ed. Blackwell Science, USA, 1999, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

73 2. Juckett M, Perry EH, Daniels BS, Weisdorf DJ. Hemolytic uremic syndrome following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1991;7: Valilis PN, Zeigler ZR, Shadduck RK, et al. A prospective study of bone marrow transplant-associated thrombotic microanjopathy (BMT-TM) in autologous (Auto) and allogeneic (Allo) BMT. Blood 1995;86:970a (abstract). 4. Moake JL. Studies in the pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol. 1997;34: Pettitt AR, Clark RE. Thrombotic microangiopathy following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1994;14: Ruutu T, Barosi G, Benjamin RJ, Clark RE, George JN, Gratwohl A, Holler E, Iacobelli M, Kentouche K, Lämmle B, Moake JL, Richardson P, Socié G, Zeigler Z, Niederwieser D, Barbui T; European Group for Blood and Marrow Transplantation; European LeukemiaNet. Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group. Haematologica Jan;92(1): Schriber JR, Herzig GP. Transplantation-associated thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Semin Hematol. 1997;34(2): Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 71

74 Embriyonik Kök Hücreler Emin Kansu Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Hematopoietik Stem Hücre Transplantasyon Ünitesi, Ankara Embriyonik kök hücreleri (EKH), embriyoda erken evrede bulunan totipotent kök hücreleri olarak tanımlanır. EKHler, sperm ve ovum ın fertilizasyonu sonucu oluşan ve cenin gelişiminin ilk 6-8 günlük döneminde tanımlanan embryo yu oluşturan hücrelerdir. EKHler, in-vitro döllenmeyle geliştirilmiş ve ihtiyaç fazlası olan embriyolardan elde edilebileceği gibi istem üzerine sonlandırılan gebeliklerden elde edilebilmektedir. Her iki yöntemle elde edilen insan EKH hücreleri bir birine benzer görünüm ve özelliktedirler ancak farklı anne ve babalardan elde edildikleri için ayrı kişilikte olan hücrelerdir ve etik açıdan her iki yöntemin değerlendirilmesi farklılıklar içermektedir. İnsan EKH ölümsüz nitelikte ve sınırsız farklılaşma özellikleri olan hücrelerdir. EKH den miyosit, kardiyomiyosit, nöral hücre, endotel, hepatosit ve kan hücreleri gelişebilmektedir çünkü EKHler sonunda farklılaşarak insan vücudunu meydana getirmektedir. İnsan EKHlerinin de diğer kök hücreler gibi kendilerini sınırsız yenileme (self-renewal), simetrik veya asimetrik bölünme, pluripotency ve farklılaşma (differensiasyon) özellikleri vardır. EKHleri yüksek bir çekirdek/ sitoplazma volüm oranı ve belirgin pronükleus yapisina sahiptir ve destek hücreleri üzerindeki kültürleri sırasında üç boyutlu koloniler (embryoid body) oluştururlar ve özel boyalarla mavi renkte boyanırlar. EKHlerinin farklılaşmamış hücrelere özgü yüzey belirleyicileri (SSEA3, SSEA4, Tra1-60 and Tra1-81), farklılaşmamış hücre proteini Oct-4 (transkripsiyon proteini), Sox-2 ve Nanog (self-renewal), alkalen fosfataz ve karyotip analizi kullanılmaktadır. Fare embriyonik kök hücreleri ilk kez İngiltere den Sir Martin Evans (1981) ve A.B.D. den Oliver Smithies tarafından tanımlanmıştır Nobel Tıp Ödülü Evans ve Smithies ile beraber knock-out fare modelini geliştiren Mario Capecchi ye verilmiştir. İnsan EKHleri in vitro şartlarda ilk kez 1998 yılında Wisconsin Üniversitesi nde üretilmiştir ve 2001 yılında Başkan Bush EKH hücre dizilerinin sayılarını 67 de sınırlayan bir kural getirmiştir. İnsan EKH lerin in vitro şartlarda fare fibroblast hücreleri üzerinde üremesi, SCID / Beige fareye verilince farede teratom oluşması ve kültürlerdeki diğer bazı teknik detaylar henüz tüm araştırmacılar tarafından optimize edilememiştir yılı sonu itibariyle 67 tanesi NIH e kayıtlı (www. stemcells.nih.gov/research/registry) olmak üzere 120 insan EKH hücre dizisi mevcuttur. Bu hücre dizilerinin önemli bir kısmı kültür şartlarında bazı hayvan ürünlerine maruz kalmaktadırlar. İnsan EKHleri, insan dokularının hücre kaynaklarını erken farklılaşmanın biyolojik-moleküler temellerini, ve hastalıkların tedavilerinde yol gösterebilecek bilgileri bizlere sağlaması beklenmektedir yılından bugüne insan EKH lerinin nöral, kardiak, endotelyal, hematopoietik, pankreatik, hepatik, kemik ve trofoblast hücrelerine farklılaştığı gösterilmiştir. Bu temel araştırmalar, henüz insanda tedavi amaçlı hücresel tedaviler için yeterli ve güvenli olmamakla birlikte miyokard infarktusu, Parkinson hastalığı diabetes mellitus ve osteoartrit gibi hastalıkların gelecekteki tedavilerine temel teşkil edebilecek bilgileri sağlamaktadır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

75 Mezenkimal Kök Hücrelerle Laboratuardan Kliniğe Ercüment Ovalı Karadeniz Teknik Üniversitesi ATİ Tek. Proje Koordinatörü, Karadeniz Teknik Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, Trabzon Mezenkimal kök hücre nedir Memeli kemik iliği mikro çevresi kemik homeostazisi ve hematopoezini destekleyen birçok farklı elementten oluşur. Bu elementlerden biride mezenkimal hücreler olup kas, kan, vasküler ve ürogenital sistemi oluşturan mezodermal orijinli primordial hücrelerdir. Bugün mezenkimal hücrelerin hematopoetik karakterli olmayan bir grubunun, mezenkimal ve mezenkimal dışı hücreleri oluşturan kök hücreler olduğu saptanmış olup bu hücrelere mezenkimal kök hücreler adı verilmektedir(mkh). Bu hücrelerin basit bir kemik iliği aspiratından 10 hafta içinde yaklaşık 50 kez ikiye katlanmarak çoğaltılması mümkündür(1). Bugün MKH ler bir çok farklı dokudan (yağ dokusu, tendonlar, snoyyal membran, placenta, amnion mayi, karaciğer, umblikord ve dişten) elde edilebilmektedir. MKH ler homojen bir topluluk olmayıp içerisinde değişik kök hücreleri barındırmaktadır. Multipotent erişkin progenitör hücreler(mapc) ve multilineage uyarılabilir kök hücre(miami) ve çok küçük embriyonik hücre benzeri kök hücreler(vsel) bunlardan en ilginç olanlarıdır. Bu hücrelerin klasik MKH ve hemapoetik kök hücrenin öncülü olduğu düşünülmektedir. Önemli olan bir bulguda MKH sayısının yaşla ters orantılı olarak değiştiğidir. Yapılan araştırmalar fötal MKH lerin sadece sayısal açıdan değil erişkin kök hücrelerden doku gelişiminde, hücre bölünmesinde ve immünolojik antijen sunumunda rol oynayan genler açısından da önemli farklılıklar taşıdığını göstermektedir(2,3). Ancak MKH laboratuarda farklılaştırılması-üretilmesi ile bu farklıklar kaldırabilmektedir. Tablo 1. MKH lerin fenotipik özellikleri(4). Molekül Diğer isimleri/özellikleri Pozitif Moleküller CD13 Aminopeptidaz CD29 İntegrin CD44 H-CAM hyaluronik asit bağlayıcı CD54 ICAM-1 CD11a ve b ile bağlanır CD58 LFA CD59 Protectin membran atak kompleks inhibitörü CD61 GPIIb/IIIa CD71 Transferin reseptörü CD73 SH3 ve SH4 reseptörü C90 Thy-1 CD102 ICAM-2 CD105 SH-2 /endogilin TGF-beta reseptörü CD106 VCAM-1 CD109 PAF CD140b PDGF reseptör b CD164 MUC-24 CD166 ALCAM CD172a SIRP-alfa STRO-1 BMP-R1 Bone morfojenik protein reseptörü MHC klas-i CD271 Düşük afiniteli nevre growth factör reseptörü Negatif Moleküller CD3 LFA-1 CD11a CD14 Endotoksin-lipopolisakkarit reseptörü CD15 LPS bağlama CD28 CD80 ligandı CD31 CD38 bağlar CD33 CD34 Siyaloadezin CD62(L selectin) ligandı CD40 B hücre isotip çevirici CD45 LCA CD80 B7-1 CD 28 ve CTLA-4 ligandı CD86 B7-2 CD 28 ve CTLA-4 ligandı CD117 c-kit stem cell faktör CD133 AC133 CD144 Cadherin-5 MHC klas-ii Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 73

76 MKH temel biyolojisi ve fonksiyonları(3,4) Kemik iliğinden izole edilen mononuklear hücreler kültüre edildiğinde %98 i iğsi, fenotipik olarak birbirine benzeyen hücrelerden oluşan koloniler elde edilir. Ancak bu koloniler içinde 3 ayrı grup olduğu bilinmektedir. a - ince iğsi hücreler ve b büyük kübik hücreler, c- küçük hızlı çoğalan hücreler(vsel=very small embrionic like, Diğerlerinin taşıdığı stro-1 antijenini taşımazlar. Tablo-1) Bu hücrelerin 3 temel fonksiyonu vardır: 1. Matrix yapımı: MKH ler fibronectin, laminin, collegen, proteoglikan gibi matrix proteinlerini sekrete ederler. 2. Sitokin desteği:il-1a ve b, IL-6,7,8,11,14,15, SCF, LİF, GM-CSF, HGF, TGF-beta, Trombopoetin sekrete ederler. Bu sitokinlerle hematopoetik hücreleri desteklerler 3. İmmünosupressif karakterleri: MKH HLA klas II antijenlerini ve co-stimülatuar antijen sunmazlar. Hatta ortama inflamatuar sitokinler ilave edildiğinde de HLA klas I ve II sunumu yaparlarken co-stimülatuar antijen sunumu yapmamaları nedeniyle anerjiyi indükleyebilmektedirler. MKH başta T hücreler olmak üzere dendritik hücre ve diğer immün sistem hücreleri üzerine immünomodülatuar etkileri mevcuttur. Tablo-2 de bağışıklığı baskılayıcı mekanizmaları özetlenmiştir. Tablo 2. MKH in bağışıklığı kontrol eden mekanizmaları(4) Mekanizma Model TGB-beta ve HGF sekresyonu İnsan mixt lenfosit reaksiyon (MLR) çalışması IDO sekresyonu(indolamin İnsan MLR çalışması 2,3deoksijenaz) PGE2 sekresyonu İnsan lenfositlerinin Mitojen(PHA) ile stimülasyonu Anerji indüksiyonu Murine mitojen stimülasyonu İmmün sistem hücrelerinde G1 hücre siklüs inhibisyonu İmmün sistem hücre apoptozisi NO sekresyonunda azalma MKH Üretilmesi Mürine Antijenik peptide ile uyarılmış lenfosit uyarımı İnsan MLR Murine Bugün MKH üretiminde değişik protokoller kullanılmaktadır. Temel teknik plastiğe yapışma özelliği gösteren Kemik iliği mononüklear hücrelerinin 5-7 günde yaptıkları kolonilerin 14. gün toplanarak yeniden pasajlanmasıdır. Bu teknikte temel nokta hücrelerin düşük yoğunlukta kültüre edilmeleridir( hücre/cm 2 ). En sık kullanılan medium DMEM-LG(Dulbecco s modified Eagle s medium-low glucose) olup,%10 Fetal kalf serum veya AB pozitif serum ile desteklenirler(3,5-7) Bu metodla hücreler 38 defa ikiye katlanabilirler. İnvitro üretim esnasında 3 safha ile karşılaşılır(3). a. Yavaş üreme dönemi(4 gün) b. Hızlı üreme dönemi(ikiye katlanma zamanı 30 saat olup toplam 15 pasaj hücreler hızla çoğalırlar.) c. Duraklama dönemi( hızlı üreme döneminden sonra hücreler duraklar ve ikiye katlanma zamanları 16 güne uzar ve bu durumda 4-5 pasaj daha yavaşta olsa çoğala bilirler) MKH üretiminde bir çok faktör rol oynamaktadır. PDGF, EGF nin MKH gelişiminde özellikle önemlidir. Alfa inteferon ve IL-4 ise inhibitör faktör olarak rol oynamaktadır(6). MKH in Farklılaşma yetenekleri Bu gün MKH hücrelerin heterojen bir grup oldukları bir birlerinden farklı yetenekleri olan hücre karışımı oldukları düşünülmektedir(mapc- Multipotent erişkin kök hücresi,vsel-çok küçük embriyonik hücre benzeri hücreler, MİAMİ- Erişkin kemik iliği kaynaklı indüklenebilir multilineage hücre ve hbmsc: İnsan kemik iliği kaynaklı kök hücresi, bu hücrelerin en tanınmış olanlarıdır ve MKH kolonilerinin %1-0.1 ni oluşturmaktadırlar). Bu gün MKH in her üç germ yaprağından kaynaklanan hücrelere dönüşebildikleri gösterilmiştir(3). MKH lerin Klinik Uygulamaları Tıpta kullanılan tedavi edici ajanların mekanizmalarının çözülememiş olması ve bilinmezlikleri bu ajanların kliniklerde kullanımını engellememiştir. Bunun en tipik örneği aspirindir. Aspirinin anti inflamatuar, antipiretik olarak kullanılmaya başlandıktan 70 yıl sonra 1971 de onun bu işleri nasıl yaptığı anlaşılabilmiştir. Bu tip bir senaryo ile bugünde hücresel tedavilerde karşı karşıyayız ve bu senaryonun en güçlü elemanlarından biride MKH dir(1). MKH ler kolay elde edilebilir olmaları, güçlü çoğalma ve farklılaşma kapasiteleri ile rejeneratif tıpın önemli elemanı haline gelmişlerdir. Bu özellikleri ile hücresel biyoloji ve gen tedavilerinin temel elemanlarından biri olan MKH ler bu gün bir çok klinik çalışmada denenmektedir. MKH konaktaki iyileştirici etkisi kompleks bir hadise olup hasarlı dokunun özelliklerine ve sinyal sistemine bağlı olarak değişkenlik göstermektedir. MKH dokulara bir kez yerleştikten sonrada uzun süreli ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

77 ve sabit bir engraftman göstermektedir(8). Bu noktada MKH lerin. Hasarlı dokulara lokal enjeksiyonu dışında sistemik enjeksiyon sonrası da hasarlı dokulara göç edebildikleri bilinmektedir(9). Bu raporda MKH in sadece klinik çalışmalardaki kullanımı özetlenecektir. a. Hematolojik patolojilerde MKH(1) Bu güne kadar yapılan çalışmalar MKH lerin engraftmanı desteklediği başta graft versus host(gvhd) hastalığı olmak üzere allogeneik transplat yan etkilerini azalttığı gösterilmiştir(10). Yapılan çalışmalarda MKH x10 6 /kg hücre aralığında uygulanmış olup, bu gün için etkin dozun 1-2x10 6 /kg aralığında olduğu kabul edilmektedir. Özellikle allogeneik transplantasyonda akut ve kronik GVHD kontrolünde bugün ikinci basamak ve birinci basamak olarak tedavi seçeneği olarak çalışılan bu hücreler şu ana kadar olan verilerin olumlu ve tedavinin emniyetli bulunması nedeniyle ABD de FDA tarafından hızlı faz III çalışma durumuna(fast-tract study)alınmış ve sonucu kasım ayında açıklanacaktır. b. Kalp Hastalıklarında MKH(1) Bu gün kalp hastalıklarında değişik hücresel tedavi ürünleri enfarktüs sonrası 30 dan fazla çalışmada uygulanmış ve etkili ve güvenli oldukları rapor edilmiştir. MKH uygulanan iki klinik çalışma vardır. Bu çalışmalardan birinde 8-10 x10 9 diğerinde 1-2 x10 6 hücre intra koroner olarak verilmiştir. Her iki çalışmada da kontrol grubuna göre önemli düzelmeler gözlenmiştir.(11,12) c. Vasküler hastalıklar(3): Kardiak hastalıklardakine benzer bulguların vasküler hastalıklarda rapor edilmiş ve uygulamaların emniyetli, etkili olduğu rapor edilmiştir. d. Osteogenezis imperfecta(oi) tedavisinde MKH(1,3) OI kollegen tip sentezinde bozukluğa yol açan 100 den fazla genetik defektin bilindiği bir hastalıktır. Allogeneik kök hücre naklinin bu hastalarda faydalı olduğu uzun süredir bilinmekteydi. Ancak doku uyumu olmayan bir erkekten elde edilen MKH lerin inutero uygulandığı bebekteki olumlu veriler bu alanda MKH nin önünü açabilecek gibi durmaktadır. Genetik manuple otolog MKH uygulamalarında da olumlu sonuçlar edilmiştir. e. Nörolojik hastalıkarda MKH Nörolojik hastalıklarda yapılan ilk çalışma mazini ve ark 2003de yayınladığı ALS çalışmasıdır. Bu çalışmada 7 hastaya intra tekal olarak MKH ler T7-9 seviyesinden enjekte etmişlerdir. Bu hastalarda 6 ay sonar yapılan değerlendirmede işleme bağlı bir olumsuzluk rapor edilmezken proksimal kas tonüsünde azalma ilerliyen yıllarda hastalığın progresyonunda durma rapor etmişlerdir(13). Bu ilk rapor bu alanda MKH önemli yeni yaklaşımlara işaret etmektedir. Nörolojik bilimlerde yapılan bir başka çalışmada Hurler (Otozomal Lizozomal depo hastlığı-mucopolysakkoridozis) ve Metakromatik leukodistrofi(otozomal lökodistrofi) de 2-6 x10 6 allogeneik MKH ler intra venöz olarak infüze edilmiş ve olumlu değişiklikler rapor edilmiştir(14). Spinal kord hasarlarında MKH ile yapılmış bir çalışma yoktur ancak Park ve arkadaşlarının(15) yaptığı bir çalışmada kemik iliği kök hücreleri lezyon alanına enjekte edilmiş ve iv GM-CSF kullanılmış ve olumlu nörolojik değişiklikler rapor edilmiştir. f. Otoimmün hastalıklarda MKH lerin laboratuarda ve hayvan çalışmalarında saptanan immunomodulatuar etkileri klinikte GVHD dışında önemli uygulama alanları olacağını göstermektedir. Bu alandaki ilk veri Crohn hastalığı olup MKH lerin bu hastalıkta yapılan araştırmaların son derece iyi olması nedeniyle ABD de FDA tarafından hızlı faz III çalışma durumuna(fast-tract study) alınmış ve sonucu yakında açıklanacaktır. İrandan yapılan bir başka çalışmada ise Multible skleroziste MKH uygulamasının umut verici olduğuna işaret edilmektedir. g. Diğer alanlar: MKH lerin klinikte kullanıldığı bir başka uygulama alanı da kronik iyileşmeyen yara ve diabetik ülserlerde yapılan çalışmalardır. Bu ilk çalışmalarda sonuçlarının yüz güldürücü olduğu vurgulanmaktadır(17,18). h. Türkiye deki MKH uygulamaları Bu gün Türkiye den yapılmış klinik MKH uygulaması ile ilgili tek yayın Çaylan R ve ark(19) tarafından yayınlanan olgu sunumudur. Bu sunumda yapılan destek tedavisi ve sinir greft uygulamasından 2 ay sonra klinik düzelme göstermeyen, iatrojenik fasial paralizi bir hastada bir hastada otolog MKH uygulaması sonucu paralizinin House-Brackmann grade VI den grade III e düzeldiğini rapor etmişlerdir. Ülkemizden bu alanda yapılan ilk çalışma ise bu kongrede poster Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 75

78 Tablo 3. Sucak ve ark rapor ettiği GVHD tedavisindeki hastaların, yapılan uygulamanın özellikleri ve sonucu. Tanı/Yaş/cins Tedavi GVHD Tipi/evresi Zamanı GVHD Tedavisi MKH dozu Uygulama zamanı KML 1 20/B 2 AML 22 B 3 AML 34 E 4 ALL 24 E 5 AML 25 B 6 AML 23 E 7 AML 22 E 8 AML 17 B 9 Thalasemi major 5E BuCy BuCy BuCy Kronik/yaygın karaciğer Akut/IV-GİS II-cilt Kronik/yaygın karaciğer 115 MMF,MP,Tacrolimus 12 Cyc-A,MP,Tacro, Dacluzimab,infliximab 1x x106 12x x106 GVHD cevabı/zamanı Hastalık durumu 165 KY/inf 20 günü CR Sınırlı K-GVHD TY/2. inf 13 günü 995 Cyc-A,MP,MMF 27x KY/ inf 5.gün 47. gün relaps TBICy Akut/ II-cilt ve GİS 45 Cyc-A,MP 2x x KY /inf 4. günü BuCy Kronik/yaygın cilt 214 Cyc-A,MP,MMF 12.6x KY/inf 4. günü CR BuCy Akut/ IV-Karaciğer 43 Cyc-A,MP,ATG,MMF 9x106?? CR BuCy Akut /IV-GİS ve cilt 21 Cyc-A,MTX,,Tacr,Rapamisin ATG,Anti-TNF Flud. Busul. ATG Akut /Yaygın-GİS x x106 CR CR Ex Relaps 1x106/kg 103 D/ inf 14. günü ex Ex- GVHD KY/İnf 21. günü Ex Sepsis BuCy Akut/III Gİs-karaciğer 68 Cyc-A, Steroid, Tacrolimus 1x106/kg 95 KY /5.gün Ex Sepsis, DİC olarak sunulmuştur. Sucak G ve ark. steroide ve sekonder GVHD tedavisine dirençli 9 olguda yaptıkları allogeneik MKH uygulamalarını tartışmışlardır(tablo-3). Bu çalışmada hastalara ortalama 0.54 x10 6 /kg(0.06-1x10 6 /kg) MKH uygulanmış ve uygulamadan 10.7(4-21) gün sonra % 87.5 olumlu yanıt(12.5 tam yanıt %75 kısmi yanıt) elde edildiği rapor edilmektedir. Sonuç Hücresel tedavilerin sıkça konuşulacağı bu dönemde özellikle GVHD de ve Crohn hastalığında MKH lerle ilgili çalışmaların faz I ve II sinin atlanarak direk faz III çalışmalara alınmış olması, MKH lerin diğer alanlarda özelliklede otoimmün hastalıklarda ve rejeneratif tıpta hesaplanandan daha kısa sürede klinik kullanıma gireceği göstermektedir. Bu alanda ülkemiz bilim adamlarına düşen geri kalmadan bu alanda gerekli çalışmaları organize etmektir. KAYNAKLAR 1. Giordino A, Galderesi U, Marino IR. From the laboratory bench to the patients bedside: An update on clinical trials with mesenchymal stem cells. J Cell Physiol. 211:27-35: Gotherstrom C, West A, Liden J, Uzunel M, Lahesmaa R, Le Blanc K. Difference in gene expression between human fetal liver and adult bone marrow mesenchymal stem cells. Haematologica. 90: : Bobis S, Jarocha D, Majka M. Mesenchymal stem cells:characteristics and clinical applications. Fol Histochemica Cytobiologica. 44: : Tyndall, Walker,UA, Cope A, Dazzi F De Bari C,Fibbe W, Guiducci S, Jones S, et al. Immunomodulatrory properties of mesenchymal stem cells: a review based on an interdisciplinary meeting held at the Kennedy Institute of Reumatology Division London UK, 31 october Artritis Research Therapy 9: : Karaöz E, Ovalı E. Kök Hücreler. Ati Teknoloji yayın no:1. Trabzon Brunder Sp, Jaiswal N, Haynesworth SE. Growth kinetics self renewal and osteogenic potential of purified human mesenchymal stem cells during extensive subultivation and following cryopreservation. J Cell Biochem 64: : Kocaoemer A, Kern S, Kl Uter H, Bieback K. Human AB Serum and Thrombin-Activated Platelet-Rich Plasma Are Suitable Alternatives to Fetal Calf Serum for the Expansion of Mesenchymal Stem Cells from Adipose Tissue. Stem Cells. 25: : Devine SM, Hoffman R. Role of mesenchymal stem cells in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Hematol 7: : Niyibizi C, Wang S,Mi Z, Robbins PD. The fate of mesenchymal stem cells transplanted into immunocompetent neonatal mice : implications for skeletal gene therapy via stem cells. Mol Ther 9: : Lazarus HM, Koç ON, Devine SM, Curtin P Maziarz RT et al. Cotransplantation of HLA- İdentical sibling culture-expanded mesencyhmal stem cells and haematopoietic stem cells in haematologic malignancy patients. Biol Blood Marrow transplant. 11: : ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

79 11. Chen SL, FangWW,Ye F, Liu YH, Qian J, Shan SJ, Zhang JJ, Chunhua RZ, Liao LM, Lin S, Sun JP. Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 94:92 95: Urbich C, Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: Characterization and role in vascular biology. Circ Res 95: : Mazzini L, Fagioli F, Boccaletti R, Mareschi K, Oliveri G, Olivieri C, Pastore I, Marasso R, Madon E. Stem cell therapy in amyotrophic lateral sclerosis: A methodological approach in humans. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4: : Koc ON, Day J, Nieder M, Gerson SL, Lazarus HM, Krivit W. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH). Bone Marrow Transplant 30: : Park HC, Shim YS, Ha Y, Yoon SH, Park SR, Choi BH.Treatment of complete spinal cord injury patients by autologous bone marrow cell transplantation and administration of granulocyte macrophage colony stimulating factor. Tissue Eng; 11: : Mohyeddin Bonab M, Yazdanbakhsh S, Lotfi J, Alimoghaddom K, Talebian F, Hooshmand F, Ghavamzadeh A, Nikbin B. Does mesenchymal stem cell therapy help multiple sclerosis patients? Report of a pilot study. Iran J Immunol.4:50-7: Falanga V, Iwamoto S, Chartier M, Yufit T, Butmarc J, Kouttab N, Shrayer D, Carson P. Autologous bone marrow-derived cultured mesenchymal stem cells delivered in a fibrin spray accelerate healing in murine and human cutaneous wounds. Tissue Eng.131: : Vojtassák J, Danisovic L, Kubes M, Bakos D, Jarábek L, Ulicná M, Blasko M. Autologous biograft and mesenchymal stem cells in treatment of the diabetic foot. Neuro Endocrinol Lett.;27 Suppl 2:134-7: Caylan R, Bektas D, Dikmen T, Bektas Ö, Omay SB, Ovali E. Mesenchymal stem cells in iatrogenic facial nerve paralysis: a possible role in the future. Eur Arch Otorhinolaryngol. 10: : Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 77

80 Steroide Dirençli Akut GVHH Hakan Göker Hacettepe Tıp Fakültesi, Erişkin Hematoloji-KiT Ünitesi, Ankara Graft-vs-Host Hastalığı (GVHH), allojeneik hematopoietik kök hücre nakillerinden (ALLOKHT) sonra görülen en sık ve ciddi komplikasyonlardan biridir. Graft-vs-Host Hastalığı (GVHD) patofizyolojisini anlamak efektif profilaksi ve tedavi yöntemleri geliştirmede önemlidir. GVHD profilaksisi için immunosupresif ajanlar; siklosporin veya tacrolimus ile birlikte metotrexat (MTX) uygulanması ve bazende mikofenolat (MMF) gibi ajanlar sık kullanılan profilaksi ajanlarıdır. Genellikle, ilk 100 günde gelişen GVHD akut ve 100 günden sonra farklı pato-biyolojik mekanızmalar neticesinde görülen GVHD ise kronik GVHD olarak tanımlanır. Bazen klinik olarak ve zaman açısından da farklı olarak geç dönemde akut GVHD özellikle non-ablatif transplantlarda görülebilir; bu nedenle, bu zaman-bazlı tanımlamadan daha doğru olan, klinik olarak akut veya kronik GVHD olarak tanımlamaktır. GVHD profilaksisine rağmen ALLOKHT hastalarının, % 9-50 sinde evre II-IV klinik olarak ciddi akut GVHD gelişmektedir. Tedavide uygulanan en etkili ajan steroidlerdir. Sıklıkla, metilprednisolon 2 mg/kg uygulanır ve 2. haftanın ardından tedrici azaltılarak 8-10 hafta sonra steroidler kesilebilirse de bazı hastalarda daha uzun sürede verilebilir, ama uzun süreli steroid tdv.si ile komplikasyonlar artmaktadır. Siklosporin, takrolimus yahut da verilmemisse MMF gibi immunosupresif ajanlar tedavi yanıtını arttımak için eklenebilir. Gastrointestinal (GI) a GVHD de oral beklametazon un, sistemik IV steroid tedavisine eklenmesinin yanıtları arttırdığı ( % 41 vs %71) gözlenmiştir.primer 2 mg/kg steroid tedavisiyle, akut GVHD gelişen olguların yaklaşık % sinde tedaviye tam yanıt alınırken; geri kalan hastalarda steroide-dirençli, refrakter a GVHD diye adlandırdığımız klinik olarak tedavisi zor bir durumla karşılaşılır. Steroide-Refrakter akut GVHD nin tanımlanması ile ilgili her ne kadar bir konsensus yoksa da, genellikle 72 saatlik Standard dozda (2 mg/kg) metil-prednizolon tedavisine rağmen progresyon gösteren veya 3-5 günlük steroid tedavisiyle düzelmeyen akut GVHD olarak tanımlanır. Bu hastalarda ciddi morbidite ve mortalite söz konusudur. Steroide-Refrakter akut GVHD de, ATG gibi ajanlar klasik olarak sıklıkla kullanılmışsa da anlamlı klinik yanıtlar azdır. Bir kontrollü klinik çalışmada ATG alan ve almayanlarda yanıt ve sağkalımlar arası fark bulunmamıştır. ATG genellikle cilt a GVHD sinde bazen yarar sağlayabilir. Steroide-Refrakter akut GVHD de, kontrollü klinik çalışmalar azdır. MMF, Steroide-Refrakter Tablo 1. Steroide-Refrakter akut GVHD de, Etkilen Organa Göre Tedavi de Kullanılan Bazı Ajanlar CİLT: - ATG, - denileukin diftitox, - Monoclonal antikorlar (Alemtuzumab vs.), - Fotoferez yöntemleri (PUVA, EKP gibi), - Kemoterapi (Siklofosfamid, pentostatin vb) - MMF, takrolimus, sirolimus vb. ajanlar KC.: GI.: - ATG - Fototerapi (EKP gibi) - Kemoterapi (Siklofosfamid, pentostatin vb) - MMF, takrolimus vb - Absorbe-olmayan steroidler (beklometazon vb) - Oktreotid - TNF-Blokajı (Etanercept, infliximab vb. ajanlar) - Mezenkimal Kök Hücrelerin Uygulanması (medyan: 1-2 x 106/kg dozunda) ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

81 akut GVHD de kullanılan ajanlardan biridir; MMF ile cilt, karaciğer (KC.) ve GI a GVHD de klinik yanıt oranları sırasıyla % 44, %31 ve % 22 bulunmuştur. MMF daha önce verilmemişse, hastalara uygulanabilir. MMF verilen hastalarda 2-yıllık sağkalım % 33 bulunmuştur. A kutanöz GVHD ile ekstrakorporeal fotoferezle (ECP) bazen iyi klinik yanıtlar alınabilmektedir. Son yıllarda, MKH (mezenkimal kök hücreleri) de, steroide-refrakter akut GVHD de kullanılmış ve yüzgüldürücü sonuçlar alınmıştır. MKH ler, mixt lenfosit reaksiyonunu baskılamak vb mekanizmalarla allojeneik reaksiyonları azaltarak a GVHD tedavisinde anlamlı klinik yararlar sağlayabilir. Özellikle, tedaviye dirençli akut GI GVHD de MKH tedavisiyle oldukça yüzgüldürücü sonuçlar alınmaktadır. Aşağıdaki tabloda Steroide-Refrakter akut GVHD de kullanılan bazı ajanlara yer verilmiştir. (Tablo 1.) Steroide-Refrakter akut GVHD de, çeşitli immunosupresif ajanlar genellikle yüz güldürücü olmayan sonuçlarla kullanılmıştır. Bu nedenle bu klinik durumla karşılaşılan ve uygulanan tedavi yaklaşımlarıyla iyi klinik yanıt alınamayan hastaların kontrollü klinik çalışmalara sokulması doğru ve muhtemel yeni tedavilerin geliştirilmesi açısından uygun bir yaklaşım olacaktır. Mezenkimal kök hücreleriyle, steroide-refrakter akut GVHD de geniş kapsamlı kontrollü klinik çalışmalar yapılması alınan bu ilk yüz güldürücü klinik sonuçların teyit edilmesi açısından önemli olacaktır. KAYNAKLAR 1. Goker H, Haznedaroglu IC, Chao NC. (2001) Experimental Hematology. 29: Acute graft-vshost disease: Pathobiology and management. 2. Deeg HC. (2007) Blood. 109: How I treat refractory acute GVHD. 3. Kim SS. (2007) Ann Pharmacother Vol 41. Treatment Options in Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease Following Hematopoietic Stem Cell Transplantation. 4. Ringden O et al. (2006) Transplantation. 81: Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Therapy-Resistant Graft-versus-Host Disease. 5. Flowers ME, Kansu E, Sullivan KM. (1999) Hematol Oncol Clin North Am. 5: Pathophysiology and treatment of graft-versus-host disease Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 79

82 Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromu (SOS) Gülsan Sucak Türköz Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Erişkin Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (SOS), eski adı ile veno okluziv hastalık hematopoetik kök hücre naklinin (HKHN) sık görülen, ve öldürücü olabilen bir komplikasyonudur (1-3). Solid organ transplantlarından sonra da bildirilmiştir (4). Önceleri veno okluziv hastalık olarak adlandırılması 1950 li yıllarda Jamaika da tanımlanan bir çeşit karaciğer toksisitesi ile olan benzerliğinden kaynaklanmaktadır (5). Oysa hepatik venüllerin her zaman olaya katılmasının gerekmediği, esas itibarı ile sinüzoid endotelinin zedelenmesi ile hastalığın başladığının açığa çıkması ile Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromu olarak yeniden isimlendirilmiştir(1,6). Bitkisel çaylar, pirolizidin alkaloidleri, gemtuzumab ozagamisin, imatinib mesylate, yüksek doz kemoradyoterapi ile yapılan hazırlık rejimleri ve diğer kemoterapötik ilaçlar başlıca nedenlerindendir (3,6) Etyopatogenez Karaciğer asinuslarının zon 3 olarak adlandırılan sentrilobüler bölgesindeki sinusoidal endotel hücreleri ve hepatositlerde zedelenme, hepatik venüllerde subendotelial ödem, endotel hasarı sonucunda gelişen lokal bir hiperkoagülabilite ve buna bağlı olarak gelişen fibrin mikrotrombüsleri, venüllerde daralma, venöz akım tıkanması, intrahepatik post sinusoidal portal basınç artışı, fibrozis ve son olarak hepatosit nekrozu gelişmesi söz konusudur. Karaciğer stellat hücrelerinin aktive olması ile bu hücrelerden PAI-1 ve vazoaktif bir madde olan endotelin salgılanır. Lokal düzeyde devam eden koagulasyon, F VII, Protein C ve Antitrombin III ün kullanıma bağlı azalmasına neden olur, büyük von Willebrand multimerlerinin, trombomodulin, P - E selectin, doku faktör yolağı inhibitörü (TFPI)ı ve PAI-1 artışı ve platelet transfüzyonlarına direnç de hep endotelin zedelenme sonucu aktive olması ve bir taraftan da artmış portal basınç ile ortaya çıkan hipersplenizme bağlıdır. PAI-1 artışının aktive olmuş plateletlerden salgılanan tarnsforming growth faktör β (TGF-β) tarafından tetiklendiği, ve tanısal ve prognostik bir belirteç olduğu da bilinmektedir (7) Hepatosit hasarı sonucu bozulan bir dolaşım bozukluğu değil, karaciğer dolaşımının bozulması ve portal hipertansiyon sonucunda hepatosit nekrozu gelişmesi söz konusudur. Bu SOS unu pek çok diğer kronik karaciğer hastalığından ayıran önemli bir özelliğidir. Portal basınç artışı hepatomegali, asit ve kilo artışı ile kendisini gösterir. Klinik bulgular tam ortaya çıkmadan hemen önce böbreklerde fraksiyonel Na itrahında azalma meydana gelir. Bu erken bir portal hipertansiyon bulgusu, azalan Nitrik Oksid (NO) ve doğrudan renal tubuler hasar sonucu ortaya çıkan bir etkidir. Fibrozis hastalığın başlangıcından bir kaç hafta sonra geç evrelerde görülür. Postmortem biyopsilerde hapatik sinuzoid ve venüllerin subendotelial kallagen fibrilleri ile tümü ile veya kısmen tıkandığı gösterilmektedir (3). T hücre deplesyonu yapılan allojeneik nakillerde, otolog HKHN de daha az, HLA uyumsuz HKHN de daha sık SOS görülmesi immunolojik mekanizmaların rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Hepatik sinüzoidlerde ABO antijenlerinin bulunması özellikle minör ABO uyumsuzluğu olan olgularda immunolojik mekanizmaların SOS gelişmesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Görece olarak az sayıda da olsa SOS lu olguların gözden geçirildiği bir çalışmada ABO uyumu ve SOS ilişkisi araştırılmış, ancak anlamlı bir farklılık bulunmamamıştır (8). Bu konunun kesinlik ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

83 kazanması için daha fazla sayıda hasta ile yapılan çalışmalara ihtiyaç vardır. Siklofosfamid(Cy) SOS insidansı en yüksek kemoterapötik ajanlardan birisidir. Cy metabolitlerinden acrolein önemli bir endotel toksinidir. Aynı şekilde Cy metabolitlerinden karboksi etil fosforamid mustard (CEPM) düzeylerine göre hastalar 4 gruba ayrıldığında CEPM düzeyi en yüksek grupta olan hastalar en düşük gruba göre 5.6 kez daha yüksek olasılıkla -hastalık yinelemesi dışında faktörlere bağlı olarak ölmektedir (6). Bu Cy metabolizmasının kişiden kişye değişebileceğini, standart doz uygulamalrından çok ilaç düzeyi ölçmek sureti ile doz ayarlaması yapılan Cy dozlamasının toksisteyi azaltabileceğini düşündürmektedir. Tüm beden ışınlaması (TBI ) da SOS için risk faktörlerinden birisidir. Radyasyona bağlı hepatosit hasarı TBI sırasında uygulanan dozlardan daha yüksek olmasına karşın HKHN sırasında karaciğer toksistesi görülmektedir. HKHN hazırlık rejimlerinde daha yüksek doz TBI ile daha sık SOS görülmesi nedeni ile TBI 6 fraksiyone dozda ve 1200 cgy ile sınırlandırılmıştır. TBI nın Cy ile birlikte kullanılması durumunda SOS görülme sıklığı artmaktadır. Busulfan (Bu) ın da karaciğerde oksidatif stres yaarattığı ve heptositlerdeki glutatyon düzeylerini azaltarak karaciğer hasarını arttırdığı bilinmektedir. Busulfanın aslında siklofosfamidin hepatotoxic ürünlerinden 4- hidroksi siklofosfamid ve CEPM düzeylerini arttırmak sureti ile hepatootoksiteyi arttırdığı bu nedenle Bu/Cy rejiminin Cy /bu rejiminden daha toksik olduğu, da bilinmektedir (9). Bu bağlamda hazırlık rejimlerinde busulfanın intravenöz formunun tercih edilmesi veya oral busulfanın kan düzeylerinin ölçülerek doz belirlenmesi önerilmektedir (6). Gemtuzumab Ozagamisin (GO) in de SOS ile ilişkisi tanımlanmıştır (10). GO, karaciğerdeki CD33 + AML hücreleri, Kupfer hücrelerie stellat hücrelerine toksini ulaştırmaktadır (7). Aynı şekilde imatinib mesilatın da vasküler endotelial growth faktörü (VEGF) inhibe etmek sureti ile endotel fonksiyonlarını etkileyebildiği gösterilmiştir. İmatinib sonrasında SOS gelişen bir olgu nedeni ile İmatinib ile SOS gelişiminin ilişkili olabileceği sorgulanmıştır (11) Allojeneik HKHN sırasında graft versusu host hastalığı (GVHH) profilaksisi amacı ile kullanılan skllosporin A ve metotrexat da SOS gelişmesinde rol oynamaktadır (12). Kemoradyoterapi dışında HKHN nin erken dönemlerinde çeşitli nedenlerle artış gösteren TNF alfa IL-1, Il-2 gibi sitokinler ve siklosporin prokoagulan aktivitenin daha da artmasına yol açacaktır. Hepatik kan akımının engellenmesi ile hepatik venlerde nitrik oksit (NO) düzeyleri azalacak ve NO azalmasına bağlı vazokonstriksiyon ile hepatosit hasarı daha da artacaktır (3). Klinik Bulgular HKHN ni takip eden 3 haftası içerisinde kilo artışı (%2 ve üzeri), sağ üst kadran ağrısı, hepatomegali, asit ve hiperbilurubinemi ile seyreder ( 1,3,6). İnsidansı % mortalite oranları ise % 0-67 arasında bildirilmiştir (7,8). Klinik seyri hafif, orta ve ağır olmak üzere sınıflandırılmıştır. İnsidansı, tanı transplant süresinin kısalması, azaltılmış yoğunluklu tedaviler, HCV enfeksiyonlarının azalması ile gittikçe azalmakta ise de transplant hastaları ve hekimlerinin önemli bir sorunu olmaya devam etmektedir. Özellikle bazı risk faktörlerini taşıyan ve yoğun tedavi gerektiren hastalarda SOS önemli bir mortalite nedeni olmayı sürdürmektedir. Hafif olgular tedavi gerektirmeyen ve tümü ile düzelen olgular, orta şiddetteki olgular ; tuz kısıtlaması, diüretikler, ağrı kesiciler ile tedavi edilen ve tümü ile düzelen olgular, ağır olgular ise tedavi gerektiren ve 100. güne kadar düzelmeyen veya ölümle sonuçlanan olgular olarak tanımlanmıştır (2). Bu günümüz koşullarında ve güncel tedavi yöntemleri göz önüne alındığında retrospektif ve yeterli olmayan bir klinik sınıflandırmadır. Yeni ve görece etkin tedavi yöntemleri ve bunların erken olarak uygulanması ile ağır seyirli sınıfında olabilecek SOS olguları düzelebilmektedir. Risk Faktörleri SOS gelişiminde pek çok risk faktörü tanımlanmıştır. Bunlar arasında erişkinlerde ileri çocukluk çağında daha genç yaş, karın bölgesine radyoterapi, yüksek doz tüm beden ışınlaması (TBI), HKHN öncesinde yüksek ALT, AST düzeyleri, nakil öncesi %90 ın altında Karnofsky skoru, nakil sırasında ilerlemiş primer hastalık, HLA uyumsuzluğu, akraba dışı nakiller, enfeksiyon nedeni ile tedavi almakta olan hastalara hazırlık rejimlerinin verilmesi, ikinci HKHN, bulunmaktadır (7) (Tablo 1). Transplant tipi ve altta yatan hastalık da SOS gelişiminde rol oynayan önemli bir faktör olup otolog kök hücre nakilleri sırasında SOS allojeneik nakillere göre daha seyrek gelişir. Multiple Myeloma da SOS komplikasyonunun çok daha az görüldüğü bir hastalık iken özellikle çocukluk çağı transplantlarda Talasemi Majör tek başına SOS açısından artmış bir risk faktörüdür (7,13,14). Talasmilerdeki artmış riskin karaciğerde Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 81

84 demir birikimine bağlı olması kuvvetle olasıdır. Aynı şekilde allojeneik HKHN de SOS gelşme riski otolog nakillere gör 3 kat daha fazla görülmektedir (7). Periferik kök hücre nakillerinde SOS daha az görülmektedir; bu durumun erken engrafman belki de hepatik endotelial re- engrafmanın da gerçekleşmesi ile ilgili olabileceği öne sürülmektedir (7). Bu risk faktörleri önemli olmakla beraber değiştirilebilir düzeltileblir risk faktörlerinin tanımlanabilmesi, HKHN öncesinde bu risk faktörlerinin ortadan kaldırılması ile SOS gelişmesini azaltacaktır. Yüksek riskli hastalarda profilaksi uygulamaları da göz önünde bulundurulması gereken bir tedavi yaklaşımıdır. HKHN öncesi yüksek ferritin değerlerinin de SOS gelişimi açısından önemli bir risk faktörü olduğu öne sürülmektedir ( 8,15-17). HKHN hastalarında nakil öncesi yüksek ferritin düzeyleri ve artmış demir yükü, hastalık ya da kemoradyoterapiler nedeni ile aksamış eritropoez, sık yapılan transfüzyonlar, mukozit nedeni ile artmış demir emilimi gibi nedenlere bağlıdır. Hemakromatozis mutasyonu olan olgularda da HKHN sırasında SOS un sık görülmesi (18), demir SOS ilişkisinin üzerinde daha fazla durulması gerektiğini göstermektedir. SOS gibi ölümcül seyredebilecek bir komplikasyon ile ilişkisinin ötesinde nakil öncesi yüksek ferritin düzeyleri mukozit, enfeksiyon sıklığı, mantar enfeksiyonları, ateşli gün sayısı, graft versus host hastalığı gibi diğer erken komplikasyonlar ile ve sağ kalım ile ilişkili bulunmuştur (17,19-24). SOS hastalarında da uzun dönemde karaciğerde artmış demir birikimine yol açtığı gösterilmiştir. Artmış demirin transferrine bağlı olmayan serbest demir (NTBI ) oranında artış ile birlikte olduğu, serbest demirin ise artmış serbest oksijen radikalleri ve glutatyon azalması ile oksidatif stres oluşturduğu, bununda sinusoid endotelinde hasara yol açabileceği bilinmektedir. Bu durum SOS ve artmış demir yükü ilişkisinin açıklanabilmesi bakımından önemlidir. HKHN öncesi yüksek ferritin düzeyleri bulunan hastalar demir bağlayıcı ajanlar, flebotomi + eritropoetin gibi tedavi yöntemleri ile demir yükü azaltılabilirse SOS ve diğer kısa ve uzun vadeli transplant komplikasyonlarının azaltılabilmesi mümkündür. Öte yandan, özellikle karaciğerinde artmış demir yükü olan hastalarda glutatyon düzeyleri azalacak ve hazırlık rejimlerindeki kemoterapötik ajanların da glutatyonu tüketmesi ile hepatik glutatyon düzeyleri düşecektir. Bir glutatyon öncüsü olan N- Asetil Sistein kemoterapötik ajanların metabolizmasını etkilemeksizin glutatyon düzeylerini arttırmaktadır(25). Bu N- Asetil Sistein in yüksek riskli hastalarda hazırlık rejimi sırasında ki serbest oksijen radikal oluşumunun en belirgin olduğu dönemdir (26) - profilaktik olarak kullanılmasının yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Daha öncesine ait karaciğer hastalığı, hepatit, abdominal travma gibi SOS açısından risk faktörü olarak tanımlanan durumların tamamında hepatositlerde glutatyon azalması söz konusudur. Bu durum karaciğer asinusunun zon 3 olarak adlandırılan bölgesinde bir duyarlılık yaratacak ve Bu, Cy, carmustine (BCNU) gibi glutatyonu daha da azaltma potansiyeli olan kemotrapötik ajanların antioksidan ve toksik etkisini arttıracaktır (3) Matriks Metallo Proteinaz (MMP) aktivitesi de redoks durumundan etkilenmekte ve artış göstermektedir. Hayvan modellerinde MMP inhibisyonu ile SOS gelişiminin engellenebildiği gösterilmiştir (27). Prognoz SOS olgularının şiddeti ve prognozunun belirlenmesinde Seattle kriterleri yaygın olarak kullanılmaktadır (1) ( Tablo 2). Öte yandan SOS açısından riskli olguları, SOS gelişimini erken dönemde saptamayı ve diğer benzer hastalıklar ile ayırıcı tanı yapmayı sağlayacak biyolojik belirteçlerin varlığı önemlidir. Örneğin SOS lu hastalarda serum plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyi, prokollagen III prokollagen III prekürsör peptid ( P-III-P ) düzeylerinde artış olduğu tanımlanmıştır. Hazırlık rejimi öncesinde artmış P-III-P ve düşük Protein C düzeylerinin SOS gelişecek hastaların önceden saptanmasında işe yaradığı, serum hyaluronic asit, vwf parçalayan ADAMTS13, AT III ve Ca 125 de erken SOS habercisi belirteçler olarak tanımlanmış ise de faydalı olabilirse de SOS tanısı için daha spesifik belirteçlere ihtiyaç vardır (3,11,28). Tanı/ Ayırıcı Tanı Ayırıcı tanıda hepatik agvhd, siklosporin toksistesi, kalb yetmezliği, hepatitis lenta, kolestatik karaciğer hastalığı, viral enfeksiyonlar, primer hastalığın karaciğer tutulumu gözden geçirilmelidir. Abdominal Doppler ultrasonografi ilk basamak görüntüleme testlerindendir. USG tümöral infiltarsyon ve safra yolları ile ilgili hastalıkların dışlanabilmesi açısından da önemlidir. Hepatomegali, asit, safra yollarında genişleme olmaksızın hepatik venlerin belirginliğinin azalması, safra kesesi duvar kalınlığının artması splenomegali, portal venin çapının artmış olması, paraumblikal ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

85 venlerin görüntülenebilmesi portal ven akımının yavaşlaması, akım yönünün değişmesi portal ven trombozu hepatik arter akımında artmış direnç indeksi SOS lu olgularda görülebilecek sonografik bulgulardır (6). Ertürk ve arkadaşları HKHN sonrası biyopsi tanısı ile GVHH ve SOS tanıları kesinleşen 18 hastada yaptıkları tomografik değerlendirmede periportal ödem, asit ve daralmış sağ hepatik venin SOS, ince barsak duvar kalınlaşmasının ise GVHH lehine olduğunu gösterdiler (29). Manyetik Rezonans Görüntüleme ile, hepatik venlerde bir tıkanıklık olmaksızın yamasal sinyal artışı, hepatomegali, hepatik venlerde daralma, periportal kalınlaşma, safra kesesi duvarında T2 ağırlıklı görüntülerde hiperintens görünüm ve asit izlenmektedir (30). Tanının kesinleştirilmesinde en doğru bilgiyi karaciğer biyopsisi vermektedir. Hastalığın görüldüğü dönem olan ilk 30 gün, platelet sayısı ve hemostatik parametreler açısından yüksek kanama riski taşıdığı için genellikle transjuguler yöntem uygulanmaktadır. Otuz bin/μl ve üzerinde platelet sayıları ile gerçekleştirilebilir. Transjuguler biyopsi ve hepatik ven basınç gradientinin ölçülmesi, tanı ve prognoz belirlenmesi açısından faydalı ise de bu uygulama yaygınlaşmamıştır. Hem yamasal tutulum özelliği nedeni ile farklı bölgelerden, birden fazla biyopsi alınabilmesi hem de hemostaz testleri bozuk hastalarda dahi uygulanabilmesi avantajlarıdır. Hepatik ven basınç gradientinin 10 mm Hg nın üzerinde olması tanısal, 20 mmhg nın üzerinde olması ise olumsuz prognoz belirleyicisidir(3). Transjuguler biyopsi sırasında hepatik venöz basınç gradientinin 10 mmhg nın üzerinde bulunması çok spesifik bir bulgudur. Biyopsi bulgularında sentrilobüler bölgedeki sinuzoid endotel bütünlüğünün bozulduğu, Disse aralığında eritrositlerin damar dışına çıktığı, hepatositlerde nekroz, sinüzoidlerde fibrozis ve stellate hücrelerde aktivasyon görülür. Daha geç evrelerde ise sinüzoid ve venüllerde belirgin kollagen oluşumu izlenir (6) Tedavi SOS olgularının % 80 i tümü ile iyileşmektedir. Bazı olgular basit semptomatik önlemler ile bazı hastalar ise hemofiltrasyon hemodializ mekanik ventilasyon gibi ciddi desteğe ihtiyaç duymaktadır. Bu nedenle tedaviye başlarken bir risk gruplaması yapılması önerilmektedir. Bilirubinlerdeki ve vücut ağırlığındaki artış oranı, böbrek ve akciğer fonksiyonlarının etkilenmiş olması platelet transfüzyon direnci, ALT/ AST nin 750 IU nin üzerine çıkması ensefalopati olumsuz klinik seyir ve yüksek mortaliteye işaretlerdir. Destek tedavisi: Tuz kısıtlaması, diüretikler, torasentez- parasentez, ağrılı karaciğer için narkotik analjezikler, koagulopatinin düzeltilmesi transfüzyon desteği, antibakterieller ile bakteriel translokasyonun engellenmesi hemofiltrasyon/hemodializ, mekanik ventilasyon. Destek tedavisi dışında tam başarısı gösterilmiş bir teadvi yoktur. Trombolitik tedavi: Hepatik venüllerdeki mikrotrombüsler göz önünde bulunarak fibrinolizin arttırılmasına yönelik tedaviler, t-pa + heparin. t-pa il MOF ve renal ya da respiratuar yetmezlik yok ise randomize çalışmalarda % 30 lara varan yanıt oranları bildirikmiştir. Ancak % 24 olguda ciddi kanama komplikasyonu gelişmektedir. Bu nedenle t-pa ile fibrinolitik tedavi erken dönemde verilebilirse de ilerlemiş olgularda verilmemelidir (31). PgE 1, antitrombin III ve Protein C nin etkin olduğu gösterilememiştir (28). Defibrotid; SOS tedavisinde kullanılan ajanlar arasında en etkilisi olup, domuz ve sığır mukoza hücrelerinden elde edilen bir polideoksi ribonükleik asittir. Profibrinolitik, antitrombotik, antiiskemik ve antiinflamatuar etkiye sahiptir. Sistemik kanamaya yol açmaksızın endotel zedelenmesini düzenler, sitotoksik etkiyi engellemeksizin sinüzoidal endoteli korur. Vasküler endotele adenosine reseptörleri A1 ve A2 aracılığı ile bağlanır, endojen prostaglandinler olan Prostaglandin I2 ve E2 ve thrombomodulin TFPI ve t-pa düzeylerini arttırır, PAI-1 ve trombin oluşumunu azaltır. Lökositlerin endotele adhezyonunu ve lökosit yuvarlanmasını, trombin oluşumunu engeller, endotel hücrelerinin fibrinolitik aktivitesini arttırır ve dolaşan PAI-1 düzeylerini azaltır, doku faktörü ve endotelin aktivitesini azaltır, Prostaglandin I2 ve E2, nitrik oksid trombomodulin sentezini arttırır, adenozin reseptörlerini uyarır (32). Defibrotidin bu etkisi mikrovasküler yatağa özgü olup, periferik vasküler hastalıklar, hemolitik üremik sendrom ve trombotik trombositopenik purpurada da kullanılabileceği öne sürülmektedir (7). Tedavi dozu mg/kg/gündür. Randomize çalışmalardaki tam yanıt oranları % 36 ile % 76 arasında, ilk 100 günlük sağ kalım ise %32-50 olarak bildirilmekte, önemli bir sistemik yan etkisi ise bulunmamaktadır (33-35).Randomize faz II çalışmada 25 ve 40 mg/kg/ gün dozları arasında bir etkinlik farkı olmadığı gösterilmiştir (36). Diğer tedaviler : N-Asetil Sistein in olumlu etkisi bildirilmişse de AT III ve protein C yararsızdır. Prednisone, Pg E1 topikal nitratlar, glutamin, E vitamini denen tedaviler arasındadır (6,7). Transjuguler intrahepatik portosistemik shunt (TIPS); Bu konudaki sandart uygulama kılavuzlarında, HKHN sırasında gelişen SOS un prognozunu Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 83

86 Tablo 1. Sinüzoidal obstrüksiyon Sendromu için risk faktörleri - Önceden var olan karaciğer hasarı (viral hepatit, artmış transaminaz, kronik karaciğer hastalığı) - Daha önce yüksek doz kemoradyoterapi almış olmak - Karına radyoterapi, Yüksek doz tüm beden ışınlaması - Siklofosfamidli hazırlık rejimleri - Busulfan ve siklofosfamid hazırlık rejiminde önce Busulfan kullanılması - Sabit busulfan dozu, intarvenöz yerine oral busulfan - Öyküde SOS - Tqanı transplant arasındaki sürenin uzaması - HKHN öncesi son 3 ayda Gemtuzumab Ozagamisin (GO) kullanımı - Myeloablatif hazırlık rejimleri - HKHN öncesi Artmış ferritin değerleri - C282Y alel mutasyonu taşıyıcıları değiştiremediği gerekçesi ile yer almamaktadır. TIPS uygulanan SOS lu hastalardan % 20 si hayatttadır. Tedavide gecikme bu başarısızlıktan sorumlu olabilir. Karaciğer nakli sonrası gelişen SOS larda uygulanabilir (3). Karaciğer nakli : maliniteler ve MOF de kontaindike olduğu için sorunlu olabilir. SOS dışında klinik iyileşme oranı çok yüksek hastalarda düşünülebilir. Profilaksi Tablo 2. Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromu için tanı/ prognoz ölçütleri ( Seattle) (*) Hafif Orta Ağır Kilo artışı (% artış) % % % En yüksek bilurubin değeri (mg/dl) Ödem ( % olgu) 23% 70% 85% Asit ( % olgu) 5% 16% 48% İlk 100 gün mortalitesi 3 % 20% 98% Yüksek SOS oranları ile seyreden hazırlık rejimlerinde değişiklikler yapılabilir: Ancak prospektif randomize çalışmalar ile bu değişikliklerin tedavi etkinliğini azaltmadığını gösterme gerekir. Örneğin TBI/ CY rejimlerinde Cy dozunu azaltmak, Bu Cy rejimlerinde Siklofosfamidi Busulfandan önce vermek, veya bu rejimdeki endoksanı fludarabin ile değiştirmek ve non myeloablatif rejimler (3) SOS sıklığının azaltılmasında önleyici tedbirler olabilir. Oral glutamin, N-Asetil sistein, Pg E1, heparin (37) profilakside yararları tartışmalı olsa da kullanılan ajanlardır. Imran ve arkadaşları 3 randomize kontrollü, 9 tane de iyi tasarlanmış kohort çalışması olmak üzere toplam 12 klinik çalışma ve 2782 hastaya ait verilerin değerlendirmesini yaptığı metaanaliz çalışmasında profilaktik antikoagulasyonun SOS sıklığını istatistiksel olarak anlamlı olmayan oranlarda azalltığını gösterdi. Ancak bu 12 çalışmada hasta grupları antikoagulan ajanlar ve tedavinin başlanması açısından önemli farklılıklar bulunması nedeniyle bir çıkarıma gitmek sağlıklı olmayabilir. Bu metaanalize dahil ed,ilen 3 randomize çalışmadan ikisinde heparin profilaksisinin SOS sıklığını anlamlı olarak azaltmış olması dikkat çekicidir (38). Tay ve arkadaşlarının 4 randomize kontrollü, 2 historik kontrollü çalışmayı dahil ettiği bir metaanalizde Ursodeoksikolik asitin profilaktik kullanılmasının sadece SOS görülme sıklığını değil nakil ilişkili mortaliteyi de anlamlı bir şekile azallttığı gösterilmiştir (39). Defibrotid in profilakside kullanımı ile ilgili tamamlanmış randomize çalışma yoktur. Profilaktik defibrotid + heparin tedavisi verilen 52 olgu ile sadece heparin profilaksisis alan historik 52 olgunun karşılaştırıldığı bir çalışmada SOS insidansının azaldığı gösterilmiştir (40). 58 olguluk bir başka profilakstik defibrotid çalışmasında da morbidite ve mortalitede belirgin azalma bildirilmiştir (41). 43 hastalık küçük bir randomize çalışmada profilaktik taze donmuş plazma tedavisi erilen hastalarda transplant sonrası SOS gelişiminin anlamlı olarak daha az olduğu gösterilmiştir. Plazma verilen hastalarda vwf düzeyleri verilmeyen gruba göre daha düşük bulunmuştur. SOS dan hemen önce büyük vwf multimerleri artmış olarak saptanmakta ve SOS ve büyük vwf multimerleri arasında ilişki gösterilmiştir, bu çalışmada plazmanı ADAMTS13 düzeylerini arttırmak sureti ile faydalı olduğunu göstermektedir ADAMS13 karaciğer stellat hücreler tarafından üretilmektedir ve SOS lu olgularda sentezinin azaldığı gösterilmiştir (42). KAYNAKLAR 1. Mc Donald GB, Hinds MS, Fisher LD et al Venoocclusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation : A cohort study of 355 patients Annals of Internal Medicine 1993; 118: Deleve LD, Shulman HM, Mc Donald GB Toxic Injury to hepatic sinusoids: sinusoidal Obstruction Syndrome (Veno-Occlusive Disease) Seminars in Liver Disease 2002; Senzolo G, Germani G, Cholangitas E et al Veno occlusive disease: Update on clinical management World J Gastroenterol 2007; 13(29) Martins A, Monteiro E, Freire A et al Hepatic venoocclusive disease after liver transplantation: an unusual case report European Society of Organ Transplantation 2007; 20: Bras G, Jallife DB, Stuart KL. Veno-oclusive disease of the liver with non portal type of cirrhosis occurring in Jamaica Arch Pathol 1954; 87: Mc Donald GB Sinusoidal Obstruction Syndrome ( Formerly known as veno-oclusive disease of the liver: Etiology, diagnosis, prevention and treatment American Society of Hematology, Education Book 2004, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

87 7. Ho VT, Linden E, Revta C et al. Hepatic veno-occlusive disease ( VOD) after hematopoietic stem cell transpalnatation : Review and update on the use of Defibrotide Semin Thromb Hemost 2007; 33: Sucak GT, Akı SZ, Yagci M et al. Treatment of sinusoidal obstruction syndrome with defibrotide: A single center experience. Transplant Proceedings 2007;39: Meresse V, Hartman O, Vassal G et al Risk factors for hepatic veno-occlusive disease after high dose busulfan containing regimens followed by autologous bone marrow transplantation : a study in 136 children Bone Marrow Transplant 1992; 10: Lannoy D, Decaudin Blaguérenne G et al Gemtuzumab Ozagamicin induced sinusoidal obstructive syndrome treated with defibrotide : a case report Journal of Clinical Pharmacy and Therapetics 2006; 31: Yakushijin K, Matsui T, Okamura A et al Successful treatment with Defibrotide for sinusoidal obstruction syndrome after hematopoietic stem cell transplantation Kobe J Med Sci 2005; 51 (4) Essel JH, Thompson JM, Harman GS et al Marked increase in veno- occlusive disease of the liver associated with methotrexate use for graft versus host disease prophylaxis in patients receiving Busulfan/ cyclophosphamide Blood 1992 ; 79: Carreras E, Rosinol L, Terol MJ et al Veno- occlusive disease of the liver after high dose cytoreductive therapy with busulfan and melphalan for autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma patients Biology of Blood and Marrow Transplantation 2007 ; 13: Clopes a, Sureda A, Sierra j et al Abscence of venoocclusive disease in a cohort of multiple myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation with targeted busulfan dosage Eur J Haematol 2006; 77: Morado M, Ojeda E, Garcia BJ, et al. Serum ferritin as a risk factor for veno-occlusive disease of the liver.prospective cohort study. Hematology 2000;6(5): J Bouligand Maitre AL Veltau-Couanet D et al Elevated plasma ferritin and busulfan pharmacodynamics during high dose chemotherapy regimens in children with malignant solid tumors Clinical Pharmacology & Therapeutics 2007 ; 82: Armand P, Kim HT, Cutler CS et al. Prognostic impact of elevated pretransplant serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem cell transplantation. Blood 2007;109(10): Kallianpur AR, Hall LD, Yadav M et al. Posttransplant events. The hemochromatosis C282Y allele: a risk factor for hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2005;35: Miceli MH, Dong L, Grazziutti ML et al. Iron overload is a mjor risk factor for severe infection after autologous stem cell transplantation:a study of 367 myeloma patients. Bone Marrow Transplant 2006;37: Kamble RT, Selby GB, Mims M et al. Iron overload manifesting as apparent exacerbation of hepatic graft versus host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12: Maertens J, Demuynck H, Verbeken EK et al Mucormycosis in allogeneic bone marrow transplant recipients:report of five cases and review of the role of iron overload in the pathogenesis. Bone Marrow Transplant 1999;24: Altes A, Remacha AF, Sadra P, et al Frequent severe liver iron overload after stem cell transplantation and its possible association with invasive aspergillosis. Bone Marrow Transplant 2004;34: Altes A, Remacha AF, Sadra P et al Early clinical impact of iron overload in stem cell transplantation. A prospective study. Ann Hematol 2007;86: Angelucci E, Muretto P, Nicolucci A et al. Effects of iron overload and hepatitis C virus positivity in determining progression of liver fibrosis in thalassemia following bone marrow transplantation. Blood 2002;100(1): Sjöö F, Aschan J, Barkholt L et al N acetyl- L- cysteine does not affect the pharmacokinetics or myelosuppressive effect of busulfan during conditioning prior to allogeneic stem cell transplantation Bone Marrow Transplantation 2003; 32: Gordon LI, Brown SG, Tallman MS, et al. Sequential changes in serum iron and ferritin in patients undergoing high dose chemotherapy and radiation with autologous bone marrow transplantation:possible implications for treatment related toxicity. Free Rad Biol Med 1995;18(3): Deleve LD, Wang X, Tsai J et al Sinusoidal Obstruction Syndrome ( veno-occlusive disease ) in the rat is prevented by matrix metalloproteinase inhibition Gastroenterology 2003; 125: Haussman U, Fischer j, Eber S et al Hepatic venoocclusive disease in pediatric stem cell transplantation : impact of pre-emptive antithrombin III replacement and combined antithrombin III/defibrotide therapy 29. Erturk SM, Mortéle Kj Binkert CA et al CT features hepatic venoocclusive disease and hepatic graft versus host disease in patients after hematopoietic stem cell transplantation AJR Am J Roentgenol Jun;186(6): Morté KJ, Van Vlierberghe H, Weisner W et al Hepatic veno-occlusive disease: MRI findings Abdom Imaging 2002 ; 27: Bearman SI, Shuhart MC, Hinds MS, McDonald GB. Recombinant human tissue plasminogen activator for the treatment of estalished severe venoocclusive disease of the liver after bone marrow transplantation. Blood 1992; 80 (10): Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 85

88 32. Kornblum N, Ayyanar K, Benimetskaya L et al Defibrotide, a polydisperse mixture of single-stranded phosphodiester oligonucleotides with lifesaving activity in severe hepatic veno-occlusive disease: clinical outcomes and potential mechanisms of action Oligonucleotides 2006; 16: , Chopra R, Eaton JD, Grassi A et al Defibrotide for the treatment of hepatic venoocclusive disease: results of the European compassionate-use study. British Journal of Haematology 2000; 111: Richardson PG, Murakami C, Jin Z et al Multiinstitutional use of Defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failiure : response without significant toxicity in a high risk populaation and factors predictive of outcome Blood 2002; 100: Çorbacıoğlu S, Greil J, Peters C et al. Defibrotide in the treatment of children with veno-occlusive disease (VOD): a retrospective multicentre study demonstrates therapeutic efficacy upon early intervention Bone Marrow Transplantation 2004; 33: , Richardson P, Soiffer R, Antin JH et al Defibrotide(DF) for the treatment of severe veno-occlusive disease ( VOD) and multi-organ failure (MOF) post SCT: final results of a phase II multi-center radomized, dose finding trial Blood 2006; 108: 43a 37. Song SJ, Seo JJ, Moon HN et al Propylactic low dose heparin or Prostoglandin E1 may prevent severe veno-occlusive disease of the liver after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Korean children K Korean Med Sci 2006; 21: Imran H, Tleyjeh IM, Zirakzadeh A et al Use of prophylactic anticoagulation and the risk of hepatic veno-occlusive disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta-analysis Bone Marrow Transplantation 2006; 37: Tay J, Tinmouth A, Fergusson D et al Systematic review of controlled clinical trials on the use of ursodeoxycholic acid for the prevention of hepatic veno-occlusive disease in hematopoietic stem cell transplantation Biology of blood and marrw transplantation 2007; 13: Chalandon Y; Roosnek E, Mermillod M et al. Prevention of veno-occlusive disease with defibrotide after allogeneic stem cell transplantation Biol Blood Marrow Transplant 2004; 10: ) 41. Dignan F, Gujral D, Ethell M et al Prophylactic defibrotide in allogeneic stem cell transplantation: minimal morbidity and zero mortality from venoocclusive diseasebone Marrow Transplantation 2007; 40: 79-82) 42. Matsumoto M, Kawa K, Uemura M et al Prophylactic fresh frozen plasma may prevent development of hepatic VOD after stem cell transplantation via ADMTS13-mediated restoration of von Willebrand factor plasma levels Bone Marrow Transplantation 2007; 40: ) ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

89 Engraftman Yetmezliğinde Yaklaşım Yener Koç JACIE müfettişi, EBMT CIC-919 Yeditepe Üniversitesi Stem Hücre Transplantasyon Ünitesi, Kozyatağı, Istanbul Stem hücre transplantasyonunda başarı kriterlerinden birisi de verilen hematopoietik ana hücrelerin hastanın kemik iliğine yerleşerek yaşam için gerekli olan kan elemanlarını dışarıdan yardım gerekmeyecek şekilde üretmeye başlaması ve devam ettirmesidir. Stem hücre infüzyonundan sonraki haftalar içinde gerçekleşen bu sürece engraftman adı verilmektedir. Engraftman myeloid seri, lenfoid seri ve trombosit engraftmanı olarak alt gruplara ayrılabilir, her bir serinin yerleşmesi kan sayımları ve nonmyeloablatif transplantlarda kimerizm testleri ile takip edilebilir. Engraftman yetersizliği günümüzde %5 in altında bir oranda görülmektedir 1-4. Engraftman kriterleri (EBMT) 5,6 3 gün süre Nötrofil > 0.5 x 10 9 / L seyreder ise myeloid engraftmanın bu 3 günün 1. gününde olduğu rapor edilir. 3 gün süre Trombosit > 20 x 10 9 / L seyreder ve 7 gün boyunca trombosit transfüzyonuna gerek olmamışsa trombosit (megakaryositik) engraftmanın bu 7 günün 1. gününde olduğu rapor edilir. Nonmyeloablatif ilik nakillerinde nötrofil ve trombosit sayıları belirtilen değerlerin altına düşmeyebilir. Genellikle transplantasyon sonrası +8 ve +21 günler arasında hastaların %85 inde engraftman sağlanmış olur. Bu sürenin üzerine çıkılmış ve nötrofil sayısı < 0.5 x 10 9 / L seyrediyor ise gecikmiş engraftman sözkonusudur günden sonra hala nötrofil sayısı < 0.5 x 10 9 / L seyrediyor ise engraftmanın olmadığına karar verilir. Engraftman olduktan sonra graftın kaybedilmesine ikincil graft yetersizliği (secondary/late graft failure) adı verilir. Bu duruma yol açan nedenlerden birisi de +50. günden sonra ortaya çıkabilen rejeksiyonlardır. Allojenik ilik nakli sonrası günde hem eritrosit, hem de trombosit transfüzyon bağımlılığının olup olmadığı kaydının tutulması gerekir. Engraftman yetersizliğine neden olan faktörler Yetersiz sayıda stem hücre infüzyonu 2. T-hücre deplesyonu 3. Ağır infeksiyonlar 4. Graft versus host hastalığı (GVHD) 5. Yetersiz hazırlayıcı rejim 6. İmmünolojik direnç HLA doku grubu uyumsuzluğu -Rejeksiyon 7. İlaç toksisitesi 8. Kemik iliği mikroçevresinin yapısal/fonksiyonel bozukluğu Engraftman yetersizliğinde tedavi yaklaşımları Tedavi yaklaşımlarının temel prensiplerinin belirlenmesine rağmen, engraftman yetersizliğine seyrek rastlandığı için ve çeşitli tedaviler randomize olmayan çalışmalar veya denemeler şeklinde verildiğinden bu konuda standart bir yaklaşım belirlenmemiştir 9. Temel yaklaşımlar aşağıdaki listede özetlenmiştir 1. İkinci kez stem hücre infüzyonu a. Aynı vericiden b. Farklı vericiden 2. Donör lenfosit infüzyonu (DLI) Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 87

90 3. Otolog stem hücre infüzyonu 4. Koloni uyarıcı faktör (CSF) kullanımı 5. İmmünsupresyonun artırılması 6. Relapsın tedavi edilmesi 7. GVH hastalığı ve İnfeksiyonların kontrol altında tutulması Aynı veya farklı vericiden periferik kan veya kemik iliğinden toplanan stem hücreler kullanılabilir. Aynı verici kullanılır ise rejeksiyonu azaltacak şekilde hazırlayıcı rejim değişiklikleri yapılabilir. Bunlar arasında nonmyeloablatif rejim kullanıldı ise myeloablatif rejime geçilmesi, ATG eklenmesi veya dozunun artırılması, daha yüksek sayıda stem hücre kullanılması, kemik iliğini infiltre eden malign hastalığın remisyona sokulması sayılabilir. İkinci kez transplantasyon farklı bir vericiden yapılacak ise yukarıda belirtilen yaklaşımlara ek olarak HLA uyumsuzluk derecesinin azaltılması, daha önceden aile transfüzyon vericisi olmamış aile içi uyumlu ve farklı bireylerin verici olarak seçilmesine dikkat edilebilir. Engraftmanın kolaylaşması aferez ürününde için 3x10 8 /kg çekirdekli hücre verilmesi gerektiği yaygın olarak kabul edilmektedir 10. Başarılı engraftman için gerekli CD34+ hücre sayısı 6x10 6 /kg olarak yaygınlıkla kabul edilmesine rağmen engraftman yetersizliği sonrasında yapılan ikinci tranplantlarda 10x10 6 /kg CD34+ hücre verilmesi tercih edilmektedir 10. Haploidentik t-hücre deplesyonlu transplantlarda engraftmanın sağlanması için çok yüksek dozlarda (megadose) stem hücre infüzyonu gerekebilir 11. Engraftman yetersizliği sonrasında ikinci transplant yapılan olgularda engraftman başarısı %70, transplanta bağlı 100 günlük mortalite %30, 3 yıllık yaşam ise %50 civarında rapor edilmektedir 12. Sadece ATG verilerek hazırlayıcı rejim olmadan ek stem hücre alan hastalarda da uzun süreli yaşam sağlanabildiği rapor edilmiştir 13. Geç engraftman yetersizliğinin tedavisinde stem hücreden zengin DLI tedavisi olumlu sonuç sağlayabilir 14. İkinci transplantlarda periferik kandan elde edilen stem hücrelerin kemik iliği kaynaklı olan stem hücre koleksiyonuna üstünlüğü gösterilmemiştir. Engraftman yetersizliği durumunda kimerizm çalışması ile mixed kimerizm saptanmış ise CSF kullanımı yararlı olabilir 9. Aynı durumda ek immünsupresif tedavi veya anti T-hücre seroterapi yi takiben, DLI tedavisi de uygulanabilir 15. CSF kullanımında kombine tedavinin (G- CSF+GM-CSF) tek ilaç tedavisine üstün olduğu gösterilememiştir 16. Engrafman yetersizliğinin önceden engellenmesi ve riskin azaltılması amacı ile onmyeloablatif transplantlarda kimerizmin yakın takip edilerek gerekli DLI tedavilerinin zamanında verilmesi, T- hücre deplesyonu uygulanan olgularda yeterli stem hücre dozunun sağlanması, infeksiyon ve GVH hastalığının etkin tedavi edilmesi, graft fonksiyonunun azaldığı durumlarda immünsupresyonun artırılması, hazırlayıcı rejimlerde özellikle HLA uyumsuzluğu ve akraba dışı transplantlarda ATG veya anti T-hücre seroterapilerinin yeterli dozlarda uygulanması önemli rol oynamaktadır. Engraftman yetersizliği tedavi seçeneklerinin standardize edilebilmesi için bu komplikasyonu yaşayan hastaların randomize çalışmalara katılması (BMT-CTN ve benzeri) için hasta ve transplant uzmanlarının teşvik edilmesi gereklidir. KAYNAKLAR 1. Thomas E, Storb R, Clift RA et al. Bone-marrow transplantation (first of two parts). New Engl J Med 1975; 292: Thomas ED, Storb R, Clift RA et al. Bone-marrow transplantation(second of two parts). New Engl J Med 1975; 292: Davies SM, Weisdorf DJ, Haake RJ et al. Second infusion ofbone marrow for treatment of graft failure after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1994; 14: Donohue J, Homge M, Kernan NA. Characterization of cells emerging at the time of graft failure after bone marrow transplantation from an unrelated marrow donor. Blood1993; 82: Davies SM, Ramsay NK, Haake RJ, Kersey JH, Weisdorf DJ, McGlave PB, Blazar BR : Comparison of engraftment in recipients of matched sibling of unrelated donor marrow allografts. Bone Marrow Transplant Jan;13(1): EBMT criteria, form MED-A, Thomas Hematopoietic Cell Transplantation: Outcomes influenced by genetic disparity between the donor and the recipient. Blume, Forman, Appelbaum (Eds.) Blackwell publishing Ltd. 2004, USA. Chapter 3, p Thomas Hematopoietic Cell Transplantation: Outcomes influenced by genetic disparity between the donor and the recipient. Blume, Forman, Appelbaum (Eds.) Blackwell publishing Ltd. 2004, USA. Chapter 3, p SN Wolff : Second hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of graft failure, graft rejection or relapse after allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplantation (2002) 29, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

91 10. Storb R, Prentice RL, Thomas ED et al. Factors associated with graft rejection after HLA-identical marrow transplantation for aplastic anaemia. Br J Haematol 1983; 55: Aversa F, Tabilio A, Velardi A et al. Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. New Engl J Med 1998; 339: Guardiola P, Kuentz M, Garban F et al. Second early allogeneic stem cell transplantations for graft failure in acute leukaemia, chronic myeloid leukaemia and aplastic anaemia. French Society of Bone Marrow Transplantation. Br J Haematol 2000; 111: Remberger M, Ringden O, Liungman P et al. Booster marrow or blood cells for graft failure after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22: Selleri C, Raiola A, De Rosa G et al. CD34+ enriched donor lymphocyte infusions in a case of pure red cell aplasia and late graft failure after major ABO-incompatible bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22: Byrne JL, Stainer C, Cull G et al. The effect of the serotherapy regimen used and the marrow cell dose received on rejection, graft-versus-host disease and outcome following unrelated donor bone marrow transplantation for leukaemia. Bone Marrow Transplant 2000; 25: Weisdorf DJ, Verfaillie CM, Davies SM, Filipovich AH, Wagner JE Jr, Miller JS, Burroughs J, Ramsay NK, Kersey JH, McGlave PB, et al. Hematopoietic growth factors for graft failure after bone marrow transplantation: a randomized trial of granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) versus sequential GM-CSF plus granulocyte-csf. Blood Jun 15;85(12): Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 89

92 HKHT Sonrası Pulmoner Komplikasyonlar Özlem Özdemir Kumbasar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Çok sayıda hastalığın tedavisinde giderek artan sıklıkta uygulanan hematopoietik kök hücre nakli (HKHN) önemli akciğer sorunlarına yol açmaktadır. HKHN sonrası olguların %50-60 ında akciğer komplikasyonları gelişmekte (Tablo 1) ve bu komplikasyonlar ciddi morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır. Örneğin HKHN sonrası invazif mekanik ventilasyon desteği gereken olgularda mortalite %90 civarıdır. HKHN sonrası hem akciğer infeksiyonları hem de infeksiyon dışı akciğer komplikasyonları gelişebilmektedir. Bağışıklık baskılanmasının düzeyine göre posttransplant dönem engraftman öncesi (0-30 gün), erken posttransplant ( gün) ve geç posttransplant (100 günden sonrası) dönem olarak sınıflandırılmaktadır. Her dönemde belirli akciğer komplikasyonları daha sık görülmektedir. Engraftman öncesi dönemde bakteriler ve mantarlarla infeksiyonlar sorun oluşturur; nötropenik dönem boyunca olası infeksiyon etkenleri açısından allogeneik ve otolog nakil alıcıları arasında fark yoktur. Hücresel immünitenin baskılandığı erken posttransplant dönemde sitomegalovirus (CMV), Pneumocystis jiroveci ve Aspergillus sorun olur. Geç dönemde ise CMV ve varisella zoster (VZV) infeksiyonları, Epstein-Barr ile ilişkili posttransplant lenfoproliferatif hastalık, toplum kökenli viruslar, kapsüllü bakteriler önemlidir. Ülkemiz gibi tüberkülozun sık görüldüğü toplumlarda bu dönemde tüberküloz da gelişebilir. İnfeksiyon dışı komplikasyonlar da belirli dönemlerde görülür. Örneğin akciğer ödemi, diffüz alveoler kanama ve engraftman sondromu-periengraftman solunum sıkıntısı sendromu ilk 30 günde sık görülürken idyopatik pnömoni sendromu erken ya da geç dönemde ortaya çıkabilir. Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonunun İnfeksiyon Dışı Akciğer Komplikasyonları Akciğer Ödemi HKHN sonrası ikinci-üçüncü hafta içinde ortaya çıkar. Genellikle dispne, takipne olur, kilo artışı ve dinlemekle tabanlarda raller saptanır. Hipoksemi, akciğer grafisinde difüz interstisyel infiltratlar bulunur; interstisyel infiltratlara plevra sıvısı eşlik edebilir. Akciğer ödemi kapiller hidrostatik basınç artışı veya pulmoner kapiller geçirgenliğin artması sonucunda gelişir; aynı hastada her iki mekanizma bir arada bulunabilir. Kullanılan kemoterapötik ve immünsüpresif ilaçların neden olduğu kalp veya böbrek fonksiyon bozuklukları akciğer ödemi oluşumunda rol oynayabilir. Hastaya fazla miktarda sıvı verilmesi de akciğer ödemi oluşumunu kolaylaştırabilir. İlaçlar, total vücut ışınlaması ve septik olaylar akciğer kapiller geçirgenliğini artırarak nonkardiyojenik akciğer ödemine de yol açabilir. İnterstisyel akciğer ödeminin radyolojik görünümü difüz, bilateral buzlu cam opasiteler ve bunlara eşlik eden Kerley B çizgileri ile karakterizedir. Genellikle kardiyomegali görülmez. Sıvı kısıtlaması ve diüretik tedavi ile düzelme sağlanabilir. Diüretik tedaviye radyolojik yanıt diğer kardiyojenik ödem olgularına göre daha yavaştır (8-17 gün). Bazı olgularda solunum yetmezliği gelişebilir ve mekanik ventilasyon gerekebilir. Hepatik veno-okluzif hastalık geliştiğinde sıvı retansiyonuna bağlı olarak akciğer ödemi, plevra sıvısı görülebilir ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

93 Tablo 1. HKHN Geçiren Hastalarda Görülen Akciğer Komplikasyonları Erken Komplikasyonlar (100 günden önce) Bakteriyel infeksiyonlar (1-30 gün) Fungal infeksiyonlar (1-30 gün) PCP (Pneumocystis jiroveci) ( gün) Herpes virus pnömonisi (1-30 gün) Sitomegalovirus pnömonisi ( gün) Akciğer ödemi İdyopatik pnömoni sendromu Difüz alveoler hemoraji Engraftman sendromu Radyasyon pnömonisi Plevra sıvısı Sitolitik trombüs Mediastinal amfizem Geç Komplikasyonlar (100 günden sonra) Bakteriyel infeksiyonlar Kronik GVHD İdyopatik pnömoni sendromu Bronşiyolitis obliterans Bronşiyolitis obiliterans organize pnömoni Sekonder alveoler proteinoz Sekonder maligniteler Radyasyon fibrozisi Venookluzif hastalık İdyopatik Pnömoni Sendromu İdyopatik pnömoni sendromu, infeksiyon olmaksızın ortaya çıkan, klinik olarak pnömoni tablosu ile uyumlu diffüz akciğer zedelenmesidir. National Heart, Lung and Blood Institute kemik iliği transplantasyonu sonrası görülen idyopatik akciğer zedelenmelerini idyopatik pnömoni sendromu (IPS) olarak tanımlamak için gerekli kriterleri belirlemiştir. IPS tanısı için aktif alt solunum yolu infeksiyonu olmadan yaygın alveoler zedelenmenin olması gerekir (Tablo 2). IPS sıklığı ortalama %10 civarındadır; %2-%17 arasında değişen oranlar bildirilmiştir. Tablonun ortaya çıkış zamanı için ortanca günler arsında değişmektedir; ancak 14. gün gibi erken bir dönemde çıkabileceği gibi geç komplikasyon olarak da bildirilmiştir. Tablo 2. İdyopatik Pnömoni Sendromunun Tanı Kriterleri Yaygın alveoler zedelenme bulguları: Akciğer grafisi ya da BT de multilobar infiltratlar Pnömoni ile uyumlu yeni gelişen semptom ve bulgular (öksürük, dispne, raller) Fizyolojik bozukluk (hipoksemi, restriktif solunum fonksiyon bozukluğu) İnfeksiyonunun olmadığının kanıtlanması: BAL ın bakteriyel patojenler açısından negatif olması veya antibiyotik tedavisi ile klinik düzelme sağlanamaması. BAL ın diğer etkenler (virüs, mantar, mikobakteri) için negatif olması. Hastanın durumu uygunsa transbronşiyal biyopsi Mümkün olursa infeksiyonu ekarte etmek için 2-14 gün içinde destekleyici ikinci bir test (BAL tekrarı veya açık akciğer biyopsisi) Klinik tablo nonspesifiktir; genellikle ateş, dispne, kuru öksürük, takipne bulunur. Hipoksemi ve hiperventilasyon sıktır. Başlangıç sıklıkla hızlıdır, tablo günler içinde gelişir; ama idyopatik pulmoner fibrozisli olgulardaki gibi sinsi bir başlangıç da olabilir.. Akciğer grafisinde difüz, nonlobar alveoler ve/veya interstisyel infiltratlar görülür. IPS tanılı hastaların radyolojik bulguları olarak ince retiküler opasiteler, interlobuler septalarda kalınlaşma, mikronodüller, küçük ya da büyük nodüller; bilateral difüz alveoler opasiteler; barotravma komplikasyonu olan pnömomediastinum, pnömotoraks bildirilmiştir. IPS tanısı büyük oranda uyumlu tablo varlığında bronkolveoler lavaj (BAL) ile infeksiyonun ekarte edilmesine dayanır. Hastanın durumu uygunsa transbronşiyal biyopsi yapılabilir, transbronşiyal biyopsinin yapılamadığı veya yetersiz kaldığı durumlarda video yardımlı torakoskopik biyopsi ya da açık biyopsi düşünülebilir. Akciğer biyopsilerinde difüz alveoler hasar (diffuse alveolar damage-dad), organize veya akut pnömoni, interstisyel lenfositik infiltrasyon izlenir. Benzer histopatolojik değişiklikler infeksiyöz pnömonilerde de görülebildiği için mikrobiyolojik ve histolojik değerlendirmelerle infeksiyon etkenlerinin ekarte edilmesi önemlidir. IPS nin kanıtlanmış özgül bir tedavisi yoktur. Genellikle yüksek doz kortikosteroidler (1-16 mg/ kg/gün metilprednizolon) kullanılmıştır, başarılı sonuç bildiren anekdotal yayınlar olmasına karşın kortikosteroidlerin tedavi ya da profilakside etkinliği kanıtlanamamıştır. Destek tedavi ve infeksiyonların önlenmesi, infeksiyon geliştiğinde uygun tedavisi önemlidir. Etanercept ile solunum fonksiyonlarında düzelme sağlanan IPS olguları bilidrilmiştir; ancak bu konuda daha fazla desteğe gerek vardır. Ortalama mortalite %74 civarındadır (%60-90). Bir yıllık sağ kalım oranı %15 in altındadır. Mekanik ventilatör desteği gereken IPS li olgularda ölüm oranı %100 e yakındır. Difüz Alveoler Hemoraji Hem allogeneik hem de otolog HKHN sonrası görülebilen ciddi bir komplikasyondur. Difüz alveoler hemoraji (DAH) sıklığı %2-21 (yaklaşık Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 91

94 Resim 1. AML nedeniyle allogeneik periferik kök hücre nakli uygulanan 38 yaşında kadın hasta, transplantasyon sonrası 15. ayda BO tanısı aldı. Akciğer grafisinde hiperinflasyonla uyumlu bulgular izleniyor. %5) arasında bildirilmiştir. Risk faktörleri arasında yaşın >40 olması, solid tümör varlığı, total vücut ışınlaması almış olmak, ilaç toksisitesi ve akciğerlere nötrofil akışı sayılmaktadır. Bu tablonun oluşumunda akciğerlere nötrofil akışının neden olduğu inflamasyonun önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Tombositopeni bir risk faktörü olarak belirtilse de trombosit sayıları DAH ın ortaya çıkışında ya da tablonun ağırlığında belirleyici olarak bulunmamıştır. DAH ile protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı ve trombositopeni düzeyinin ilişkisi yoktur, trombosit transfüzyonu ile DAH düzeltilemez. Klinikte ani başlangıçlı dispne, kuru öksürük, ateş ve hipoksemi vardır. Hemoptizi olguların %20 den azında görülür, bu da hemorajinin gözden kaçırılmasına neden olabilir. Genellikle post tansplant 2.-3.hafta içinde (5-40. günler arasında) görülür. Radyolojik anormallikler nonspesifiktir, başka nedenlere bağlı alveoler hemorajinin radyolojisinden farklı değildir. Başlangıçta santral ve alt akciğer zonlarında hafif interstisyel ve alveoler patern olur, lezyonlar hızla ilerler ve genellikle her iki akciğeri yaygın olarak tutar. Nadiren tek taraflı tutulum olabilir. Radyoloji akciğer ödemi ve opportunistik infeksiyonlarla karışır. Resim 2. KML tanısıyla HKHN uygulanan 19 yaşında kadın hastada posttransplant 6. ayda dispne, öksürük, balgam yakınmalarıyla başvurdu. BO tanısıyla izleme alınan hastanın toraks BT sinde mozaik havalanma görülüyor. Tanıda fiberoptik bronkoskopi ve BAL değerlidir. Tanı kriterleri: -)pnömoni belirti ve bulgularının olması, -)infeksiyonun ekarte edimesi, -)farklı subsegmental bronşlardan giderek daha kanlı görünümde BAL ın alınması ve BAL ın sitolojik incelenmesinde %20 veya daha fazla oranda hemosiderin yüklü makrofaj görülmesi olarak sayılabilir. Akut kanamadan sonra hemosiderin yüklü makrofajların çıkışı için saat gerekir, hemosiderin yüklü makrofajlar 2-4 haftada kaybolur. DAH ın erken döneminde BAL hemosiderin yüklü makrofajlar açısından negatif çıkabilir. Erken dönemde diğer olasılıkları ekarte etmek için BAL yapılması gerekir. Ancak hemosiderin yüklü makrofajları görerek tanıyı desteklemek için 2-5 gün içinde ikinci bronkoskopi yapılmalıdır. Mortalite çok yüksektir, %80 civarındadır (%44- %100). Başlangıç tablosunda solunum yetmezliği önemli görünürse de takipte en önemli 2 ölüm nedeni multiple organ yetmezliği ve sepsistir. Erken tanı ve erken dönemde yüksek doz steroid başlanması prognozu bir miktar düzeltmektedir. Steroid uygulanmasında 5 gün 4-5 doza bölerek 1 gram metilprednizolon vermek, sonra 3 gün 1mg/ kg uygulamak ve 2-4 haftada azaltarak kesmek şeklinde şemalar önerilmektedir. Bir çalışmada steroide aminokaproik asit eklenmesinin mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Engraftman sendromu-periengraftman solunum sıkıntısı sendromu Otolog HKHN sonrası nötropeniden çıkış döneminde görülen bir komplikasyondur. %5-11 gibi bir insidans bildirilmiştir. Allogeneik transplantasyon sonrası benzer bir tablo tanımlandıysa da bunun akut GVHD den ayırılması gereklidir. Patogenezde engraftman sırasında salınan proinflamatuar ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

95 Resim 3. AML nedeniyle HKHN yapılan hastada BOOP a bağlı infiltratların BT görünümü sitokinlerin rolü olduğu düşünülmektedir. Granülosit koloni stimule edici faktör kullanılması bu sendromun görülme sıklığını ve tablo geliştiğinde tablonun ağırlığını artırabilir. Görülme zamanı ortancası 11 gündür (4-25 gün). Nötrofil engraftmanından (mutlak nötrofil sayısı 0.5x10 9 /L olduktan) sonraki 5 gün içinde tablo ortaya çıkar. İnfeksiyon veya kalp yetmezliği olmaksızın ateş, deride raş, akciğer grafisinde infiltratlar ve hipoksemi olur. BAL infeksiyon etkenleri açısından negatifdir ve nötrofilik alveolit görülebilir. Destek tedavi uygulanır. Akciğer tutulumunun belirgin olduğu olgularda yüksek doz steroid tedavisi ile hızla düzelme sağlanabilir. IPS ve DAH e göre daha iyi prognozludur. Olguların sadece 1/3 ü yoğun bakım desteğine ihtiyaç duyar, %26 gibi bir mortalite oranı bildirilmiştir. Mediastinal Amfizem HKHN alıcılarında interstisyel pnömonitisin komplikasyonu olarak mediastinal amfizem bildirilmiştir; bazen de interstisyel pnömoni ortaya çıkmadan mediastinal amfizem gelişebilmektedir. Nadir bir komplikasyondur. Pulmoner Sitolitik Trombüs Ateş ve toraks BT de multiple periferik nodüllerle seyreden bir komplikasyondur. Allogeneik HKHN alıcılarında, GVHD varlığında ortaya çıkar. Ateşin ortaya çıkış zamanının ortancası 72 gündür (8-343 gün); ardından toraks BT de pulmoner nodül gelişir. Açık akciğer biyopsisinin histolojik Resim yaşında erkek hastaya KML nedeniyle HKHN yapıldı. Kronik GVHD ve BO tanısı olan hastada BO tanısından 5 ay sonra tüberküloz gelişti. Tüberküloz tanısı konan döneme ait akciğer grafisi görülen hasta tüberküloz tedavisi ile düzeldi. Transplantasyondan yaklaşık 4 yıl sonra BO ve solunum yetmezliği nedeniyle kaybedildi. incelemesinde orta ve büyük damarları tıkayan hücresel yıkım ürünlerini düşündüren nekrotik, bazofilik tromboemboli amorf materyali izlenmiştir. Vakülit bulgusu, viral inklüzyon, fungal ve bakteriyel elemanlar gösterilememiştir. Bilinen bir tedavisi yoktur. Bu komplikasyona bağlı ölüm bildirilmemiştir. Venookluzif hastalık Transplantasyondan aylar sonra çıkabilen nadir bir pulmoner vasküler komplikasyondur. Progresif dispne, pulmoner hipertansiyon bulguları ve hipoksemi olur. Klinik tablo ve hemodinamik parametreler venookluzif hastalığı düşündürse de kesin tanı için açık akciğer biyopsisi gerekir. Agresif indüksiyon, konsolidasyon ve hazırlama rejimi için yüksek doz kemoterapi kullanılması ve birden fazla transplant uygulaması risk faktörleri olarak bildirilmiştir. Yüksek doz kortikosteroid tedavisi etkin olduğuna dair yayınlar vardır. Solunum Fonksiyon Testlerinde Bozulmalar HKHN sonrası solunum fonksiyon testlerinin (SFT) izlendiği çok fazla çalışma yapılmıştır. Çalışmalarda difüzyon kapasitesinde düşme, restriktif defekt ve obstrüktif defekt gelişebildiği gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda 1.saniye zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1), zorlu vital kapasite (FVC), total akciğer kapasitesi (TLC) ve difüzyon kapasitesi (DLCO) değerlerinin posttransplant 6 ay civarında Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 93

96 düşük bulunduğu ancak posttransplant 1 yılda bu değerlerin kısmen düzeldiği ve bu fonksiyonel bozulmaların fazla belirtiye neden olmadığı bildirilmiştir. Yüksek doz busulfan, siklofosfamid SFT değerlerindeki geçici bozulmalardan sorumlu tutulurken, GVHD, postransplant pulmoner infeksiyonlar ve akciğerlere yüksek dozda radyasyon uygulanmasının fonksiyonel düzelmeyi geciktirdiği ya da tam düzelme olmasını engellediği iddia edilmiştir. HKHN sonrası SFT ile ilgili çalışmaları değerlendiren sistematik bir incelemede DLCO ve TLC deki azalmanın çok sık ve kısmen reversible olduğu, obstrüksiyonun çok daha nadir olduğu vurgulanmıştır. TLC de %15 den fazla kaybın nonrelaps mortaliteyi 2 kat artırdığı bildirilmiştir. Bronşiyoloitis Obliterans ve Obstrüktif Hava Yolu Hastalığı Bronşiyolitis obliterans (BO) başlıca küçük iletici hava yollarını etkileyen fibrotik bir akciğer hastalığıdır. Bu tablo için daha tanımlayıcı olan konstriktif bronşiyolit terimi de kullanılabilir. Konstriktif bronşiyolitte patolojik olarak peribronşiyoler inflamasyondan peribronşiyoler fibrozis ve submukozal skarlaşma ile bronşiyol lumenin tümüyle tıkanmasına kadar değişen bulgular saptanır. Çok değişik nedenlerle bronşiyolitis obliterans oluşabilir. Bu nedenlerden biri de kemik iliği transplantasyonudur. Akciğer transplantasyonu yapılan olguların %50 sinde kronik graft rejeksiyonunun göstergesi olarak bronşiyolitis obliterans gelişir. Bronşiyolitis obliterans histopatolojik bir terimdir. BO nun çok sık görülmesi ve her zaman histopatolojik tanı konamaması nedeniyle klinik olarak bronşiyolitis obliterans sendromu tanımlanmış ve bazal FEV1 değerine göre sınıflama yapılmıştır. Doku tanısı ile ilgili sorunlar nedeniyle HKHN sonrası BO için bazı yayınlarda obstrüktif hava yolu hastalığı (obstructive airways disease-oad) terimi kullanılmaktadır. Bu yazıda BO ve OAD terimlerinin her ikisi de kullanılacaktır. BO gelişen olguların büyük çoğunluğu kronik GVHD si olan allogeneik HKHN alıcılarıdır. Ancak literatürde otolog HKHN sonrası da BO gelişen az sayıda olgu bildirilmiştir. Klinik olarak hastalar genellikle öksürük, progresif efor dispnesi, hışıltı, üst solunum yolu infeksiyonu düşündüren yakınmalarla başvurur. Fizik incelemede raller, ronküsler ve squeak (squawk) duyulabilir. Akciğer grafisi normal olabileceği gibi hiperinflasyon bulguları da izlenebilir (Resim 1). Toraks yüksek rezolüsyonlu BT de (YRBT) mozaik patern, hava hapsi, bronş/bronşiyolektazi izlenir. Ekspiratuar YRBT de hava hapsi daha belirgin olur (Resim 2). Tanı için altın standart akciğer biyopsisi ise de uyumlu klinik tablo ve solunum fonksiyon testi bozuklukları tanı için yeterli kabul edilmektedir. Solunum fonksiyon testlerinde (SFT) progresif, irreversible hava yolu obstrüksiyonu, ve hava hapsi saptanır. Tanı için kesin kriterler yoktur. Bazı çalışmalar FEV1<%80, FEV1/FVC<%70 kriterini kullanırken, bazı çalışmalarda FEV1<%80, FEV1/FVC<%80, MMFR(maksimum ekspirasyon ortası akım hızı)<%50, RV(rezidüel volüm)>%120 krtiterlerinden en az üçünün bulunması BO ile uyumlu olarak değerlendirilmiştir. Çok ağır obstrüksiyonu olan olgularda FEV1/FVC %70-%80 arasında bulunup, kısmen düzelme sağlandığında bu oranın <%70 olduğu görülebilmektedir. Bu nedenle FEV1/FVC<%80 i kabul etmek ve MMFR gibi diğer obstrüksiyon parametreleri ve hava hapsi parametrelerini değerlendirmek gerekir. Olguların DLCO değerleri genellikle düşüktür, DLCO/ VA(alveoler volum) normal ya da normale yakındır. Tanı kriterleri ile ilgili tartışmalar sürmektedir. Bir çalışmada beklenenin yüzdesi olarak FEV1 deki yıllık azalmanın >%5 olması, dökümante edilen en düşük FEV1/FVC değerinin <0.8 olması kriterleri kullanıldığında, hastaların izlemlerinde eski kriterlere göre BO tanısı alan olgu sayısından çok daha fazlasına OAD tanısı konduğu bildirilmiştir. BO insidansı değişik serilerde allogeneik HKHN sonrası %2-20 oranında bildirilmektedir. İleri yaş, kronik GVHD, GVHD profilaksisi için metotreksat kullanımı, serum Ig düzeylerinde düşüklük risk faktörleri arasında sayılmaktadır. Siklosporin A profilaksisinin OAD sıklığını azalttığına dair yayınlar vardır. Sık alt solunum yolu infeksiyonu ve Pseudomonas ve diğer gram negatiflerle kolonizasyon görülebilmektedir. Spontan pnömotoraks, pnömomediasten ve cilt altı amfizemi gibi komplikasyonlar bildirilmiştir. Prognoz kötüdür, 3 yıllık mortalite %65 olarak bildirilmektedir. Genel olarak kabul gören bir tedavi yoktur. İnfeksiyöz alevlenmelerin tedavisi, bronkodilatörler ve immünsüpresif tedavinin artırılması en çok uygulanan yaklaşımlardır. Solunum fonksiyon testlerinde düzelmenin tedavinin ilk aylarında beklenmesi gerektiğini, SFT de hiç ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

97 düzelme sağlanamıyorsa immünsüpresif tedaviyi uzatmanın anlamlı olmadığını bildiren çalışmalar vardır. Günlük pratikte bu olguların izleminde inhale steroid ve bronkodilatörler yaygın olarak kullanılmaktaysa da kombine inhaler steroid ve uzun etkili beta2agonist tedavisinin işe yaradığı sadece bir çalışma ile gösterilmiş ve daha çok sayoda hastanın daha uzun süre izlendiği çalışmaların gerekliliği vurgulanmıştır. Bronşiyolitis Obliterans Organize Pnömoni (BOOP) HKHN sonrası BOOP gelişen olgu sunuları ve küçük olgu serileri vardır. Daha çok allogeneik transplantasyon sonrası bildirilmiştir; ancak otolog nakil sonrası gelişen olgular da vardır. Geç dönemde gelişen komplikasyonlardandır. Ateş, öksürük, dispne ile başlar. Akciğer grafisi ve toraks BT de yamalı infiltratlar, buzlu cam alanları (Resim 3) ve nodüller izlenir. Radyolojik infiltratlar sıklıkla bilateral, nadiren tek taraflıdır. Solunum fonksiyon testlerinde restriktif defekt, difüzyon kapasitesinde düşme izlenir. Olguların çoğunda hipoksemi gelişir. Kesin tanı histopatolojik inceleme ile konur. Bazen transbronşiyal biyopsi yeterse de sıklıkla açık biyopsi gerekir. BO dan farklı bir tablodur. İsim karışıklığını engellemek için organize pnömoni-kriptojenik organize pnömoni (COP) teriminin kullanılması önerilmektedir. Tedavide steroid kullanılır. Tedavi yanıtı oldukça iyidir. Makrolid tedavisi ile de olumlu sonuçlar bildirilmiştir. Sekonder Maligniteler HKHN geçiren hastada löseminin nüksünün yanı sıra sekonder malignite gelişme riski vardır. Akciğerde lösemik infiltratlar gelişebileceği gibi, akciğer sekonder malignitenin başlangıç yeri ya da metastaz bölgesi olabilir. Posttransplant lenfoproliferatif hastalık nadir de olsa akciğeri tutabilir. Görünümü genellikle nonspesifiktir. En sık değişik boyutlarda, kavitasyon içermeyen nodüller görülür, tek kitle lezyonu da bildirilmiştir. Sekonder Pulmoner Alveoler Proteinozis Alveol boşluklarının PAS pozitif, proteinöz bir materyalle dolumu ile seyreden pulmoner alveoler proteinoz, HKHN uygulanmış az sayıda olguda reversible bir solunum yetmezliği nedeni olarak bildirilmiştir. Tanı BAL sıvısının karakteristik ultrasrüktürel bulgularının gösterilmesi ile konur. Plevra Patolojileri HKHN sonrası sıvı yüklenmesi, infeksiyonlar, yüksek doz kemoterapi, iyatrojenik, malignite nüksü, plevra tutulumu ile giden sekonder maligniteler ya da posttransplant lenfoproliferatif hastalık gibi nedenlerle plevra sıvısı toplanabilir. BO gelişen hastalarda komplikasyon olarak pnömotoraks gelişebilmektedir. Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonunun İnfeksiyöz Akciğer Komplikasyonları HKHN uygulanan hastalarda uygulamanın evresine, sonuçta bağışıklık baskılanmasının türü ve yoğunluğuna göre değişen infeksiyöz akciğer komplikasyonları görülür. Hastanın nötropenik olduğu preengraftman döneminde nötropenik hastada sorun olan etkenlerle pnömoniler görülür. Bu dönemde febril nötropeni atakları için empirik olarak geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanılması nedeniyle bakteriyel pnömoniler azalmıştır. Uzamış nötropeni nedeniyle Aspergillus başta olmak üzere funguslarla akciğer infeksiyonları oluşabilir. İnvazif pulmoner aspergilloz (IPA) HKHN alıcılarının % inde geliştiği bildirilmektedir ve mortalite %30-90 arasındadır. Genellikle KİT sonrası ilk birkaç haftadan sonra engraftmanın gecikmesi ile oluşur, kortikosteroid kullanımı ve GVHD varlığında daha sıktır. Genel olarak IPA için risk faktörlerine bakıldığında HKHN en önemli risk faktörlerindendir. Hastalarda ateş, öksürük, balgam, dispne olur. IPA olasılığını akla getiren iki belirti plöretik göğüs ağrısı ve hemoptizidir. Plöretik göğüs ağrısı vasküler invazyona bağlı küçük pulmoner infarktüsler nedeniyle oluşur. Hemoptizi genellikle hafiftir, ama masif de olabilir. Nötropenik hastada hemoptizinin en sık nedenlerinden biri IPA dır; nötrofillerin çıkışı ile oluşan kavitasyona bağlı olduğu düşünülmektedir. Aspergillusa bağlı olarak hava yollarında ülserleşme ve plak oluşumunun eşlik ettiği ağır inflamasyonla seyreden izole trakeobronşit de oluşabilir. Akciğer grafisinde kaviteli ya da kavitesiz nodüller, alveoler konsolidasyon alanları, plevra tabanlı kama şeklinde gölgeler izlenir. Yüksek rezolüsyonlu BT nin yaygın kullanımı IPA nın erken tanısını artırmıştır. Çevresinde halo bulunan nodüller ve hava-hilal belirtisi gösteren nodül varlığı IPA tanısı için patognomonik olma Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 95

98 sa da çok değerlidir. Ağır bağışıklık baskılanması olan bu olgu grubunda solunum yolu örneklerinde Aspergillus saptanması anlamlı kabul edilmelidir. Solunum yolu örneklerinden BAL sıvısı özgüllük ve duyarlılığı en yüksek olan materyaldir. Serumda galaktomannan ve beta-glukan bakılması tanıda değerlidir. BAL da galaktomanna bakılması ile ilgili çalışmalar vardır. BAL sıvısı ve serumda polimeraz zincir reaksiyonu ile Aspergillusun aranması da çalışılan yöntemlerdendir. Antifungal tedavi uygulanır. Tedaviye rağmen mortalitesi yüksektir. Erken postengraftman döneminde hücresel ve humoral immün yetmezlik vardır. Bu dönemde fungal ve viral infeksiyonlar sorun oluşturur. Bakteriyel infeksiyonlar daha seyrektir; ama kateteri çıkarılmayan hastalarda gram pozitif ajanlarla pulmoner infeksiyonlar gelişebilir. HKHN alıcısında en sık viral pnömoni nedeni sitomegalovirusdur (CMV). En sık posttransplant 6-12 haftalar arasında görülür; ancak yaygın profilaksi uygulamaları ile erken dönemde CMV pnömonisi azalmış ve 100 günden sonraki geç dönemlerde sorun olmaya başlamıştır. CMV pnömonisinde ateş, kuru öksürük, dispne, hipoksemi ve difüz infiltratlar olur. Akciğer grafisinde difüz retiküler, nodüler patern, alveoler gölgeler; BT de buzlu cam opasitelerin eşlik ettiği küçük nodüler gölgeler izlenir. BAL da inklüzyon cisimlerinin görülmesi tanıda değerlidir. BAL da CMVnin saptanmasının tanısal değeri tartışmalıdır. Ancak BAL da CMVnin izole edildiği asemptomatik olgularda daha sonra pnömoni gelişme riski çok yüksek olduğu için preemptif tedavi düşünülmelidir. Tedavide gansiklovir kullanılır. Pneumocystis jiroveci pnömonisi (PCP) erken postengraftman döneminde en sık sorun oluşturursa da her dönemde görülebilir. Trimetoprim/ sulfametoksazol profilaksisi nedeniyle PCP HKHN alıcılarında çok azalmıştır. Profilaksi uygulanamadığında gelişebilir. Genellikle akut başlangıçlıdır. Ateş, dispne, hipoksemi ve difüz infiltratlarla seyreder. Akciğer grafisinde difüz retiküler gölgeler yaygın konsolidasyona ilerleyebilir. BT de buzlu cam alanları izlenir. LDH yüksekliği belirgindir. Tanıda indüklenmiş balgam ve BAL değerlidir. Serumda beta-glukan yüksekliğinin tanıda işe yarayabileceği belirtilmektedir. Tedavide TMP/SMX kullanılır. Geç postengraftman döneminde kapsüllü bakteriler sorun olur. HKHN geçirmiş bir hasta geç dönemde toplum kökenli pnömoni ile başvurduğunda etken olarak öncelikle S.pneumoniae, H.influenzae ve atipikler akla gelmelidir. HKHN geçirmiş hastalarda tüberküloz riski yüksektir (Resim 4). Bu hasta grubunda tüberküloz kemoprofilaksisi konusu tartışmalıdır. Hastalarda sıklıkla yaşanan karaciğer fonksiyon testi bozuklukları INH profilaksisi konusunda çekince yaratmaktadır. Tüberküloz gelişen olgularda standart dörtlü antitüberkülo tedavinin sonuçları başarılıdır. Kök Hücre Nakli Yapılan Hastada Solunum Yetmezliği HKHN e bağlı akciğer komplikasyonları gelişen olguların yaklaşık yarısında yoğun bakım ünitesinde izlem gerekmektedir. KİT uygulanan olguların %10-21 inde mekanik ventilasyon desteği gerektiği bildirilmektedir. Solunum yetmezliği gelişmesi ve mekanik ventilasyon gereksinimi açısından risk faktörleri arasında hasta yaşı (>21), malignitenin relapsı, alıcı-verici arasında HLA uygunsuzluğu sayılmaktadır. HKHN sonrası solunum yetmezliği gelişip mekanik ventilatöre bağlanan hastaların gerek kısa dönem gerekse uzun dönem sağ kalım oranları çok düşüktür. Kısa dönem sağ kalım oranı %0-17 arasında, 6 ay sağ kalım ise %5 in altında olarak bildirilmektedir. Çalışmalarda yaşın >40 olması, transplantasyondan sonra ilk 90 gün içinde solunum yetmezliği gelişmesi, yüksek APACHE II skoru, vazopressör kullanımı, karaciğer ve böbrek yetmezliği kötü prognoz kriteri olarak tartışılmıştır. Tanısal Yaklaşım HKHN sonrası solunum sitemi belirtileri veya radyolojik infiltratları çıkan hastada tablonun ortaya çıkış zamanı ve olgunun risk faktörlerine göre ampirik antibiyotik başlanmalıdır. Mantar infeksiyonu için yüksek risk taşıyan olgularda fokal infiltrat varlığında veya tradyolojik görünüm kuvvetle mantar infeksiyonu düşündürdüğünde ya da galaktomannan pozitifliği ile desteklendiğinde ampirik antifungal eklenmesi düşünülmelidir. PCP için profilaksi almayan, difüz infiltratları olan, hipoksemik, LDH sı yüksek hastada PCP akla gelmelidir. Difüz infiltratlı olgularda CMV olasılığı da tartışılmalıdır. Ampirik tedavi başlanan hastada tanıya yönelik olarak BT ve bronkoskopik incelemeler planlanmalıdır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

99 Tablo 3. Solunum Yetmezliği Gelişen Transplant Alıcısında Difüz İnfiltrat Nedenleri İnfeksiyon dışı İdyopatik IPS ARDS Alveoler hemoraji Ödem Kalp yetmezliği Volüm fazlalığı Kapiller kaçak sendromu (ARDS, Akut GVHD) Lösemik infiltrat Yağ embolisi İnfeksiyöz Viral Fungal Pneumocystis carinii Toxoplazmoz Genel olarak HKHN sonrası gelişen pulmoner komplikasyonların çoğunun tanısında BAL yararlıdır. İnfeksiyonlar ve DAH BAL ın tanıda en değerli olduğu sorunlardır. Solunum yetmezliği gelişen ve difüz infiltratları olan hastada da en önemli tanısal yaklaşım fiberoptik bronkoskopi ve BAL dır (Tablo 3). Bazı olgularda daha invazif girişimler gündeme gelebilir. Difüz lezyonlarda transbronşiyal akciğer biyopsisinin BAL a katkısı çok azdır, trombositopenik hastada güvenli değildir. Torakotomi ya da daha az invazif bir yaklaşımla torakoskopik olarak açık akciğer biyopsisi alınabilir. Açık biyopsi fokal lezyonlarda da işe yarar. Cerrahi rezeksiyon fokal fungal bir lezyonda hem tanı hem tedavi yöntemi olabilir. Ancak fungal infeksiyonlarda alınan büyük biyopsi örneğine karşın büyük infarktüs ve kanama alanları nedeniyle yanlış negatiflik olabilir. Posttransplant infeksiyon dışı komplikasyonların tanısında SFT değerlidir. Solunum semptomu olan, radyolojisi normal ve infeksiyonu olmayan olguda SFT de obstrüksiyonun saptanması daha ileri incelemeler olmadan BO tanısı koydurabilir. KAYNAKLAR 1. Afessa B, Peters SG. Major complications following hematopoietic stem cell transplantation. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: Affesa B., Tefferi A., Litzow MR. Diffuse Alveolar Hemorrage in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Bergeron A, Belle A, Chevret S, et al. Combined inhaled steroids and bronchodilators in obstructive airway disease after allogeneic stem cell transplantation Bone Marrow Transplantation 2007; 39: Budak Alpdogan T., Tangün Y., Kalayoglu Besısık S., et al. The frequency of tuberculosis in adult allogeneic stem cell transplant recipients in Turkey Biol Blood Bone Marrow Transplantation 2000;6: Chan CK., Hyland RH., Hutcheon MA. Pulmonary complications following bone marrow transplantation. Clin Chest Med 1990;11: Chien JW., Martin PJ., Gooley TA., et al. Airflow obstruction after myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: Chiou TJ., Tung SL., Wang WS., et al. Pulmonary function changes in long term survivors of chronic myelogenous leukemia after allogeneic bone marrow transplantation: a Taiwan experience. Cancer Investigation 2002;20: Crawford SW. Idiopathic pneumonia syndrome and respiratory failure after marrow transplantation. Semin Respir Crit Care Med 1996; 17: Crawford SW., Pepe M., Lin D., et al. Abnormalities of pulmonary function tests after marrow transplantation predict nonrelapse mortality. Am J Respir Crit Care Med 1995;152: Crawford SW, Clark JG Bronchiolitis associated with bone marrow transplantation. Clin Chest Med 1993;14: Folz RJ. Mechanisms of lung injury after bone marrow transplantation. Am J Respir Cell Mol Biol 1999;20: Folz RJ. Allogeneic Stem Cell Transplant, Lung Disease and Airflow Obstruction. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: Gallanis M., Litzow MR., Tefferi A., Scott JP Spontaneous pneumomediastinum in a patient with bronchiolitis obliterans after bone marrow transplantation Bone Marrow Transplantation 1997;20: Gore EM., Lawton CA., Ash RC., et al. Pulmonary function changec in long term survivors of bone marrow transplantation Int J Radiation Oncology Biol Phys. 1996;36: Huaringa AJ., Leyva FJ., Signes-Costa J., et al. Bronchoalveolar lavage in the diagnosis of pulmonary complications of bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplantation 2000; 25: Kotloff RM, Ahya V, Crawford S. Pulmonary complications of solid organ and hematopoietic stem cell transplantation Am J Respir Crit Care Med 2004;170: Khurshid I., Anderson LC. Non-infectious pulmonary complications after bone marrow transplantation. Postgrad Med J 2002;78: Ooi GC., Pah WC., Ip M. High resolution computed tomography of bronchiolitis obliterans syndrome after bone marrow transplantation Respiration 1998;65: Özdemir Kumbasar Ö., Arat M., Koç H., Alper D. Kemik iliği transplantasyonuna bağlı bronşiyoloitis obliterans Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001,49: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 97

100 20. Palmas A., Tefferi A., Myers JL., et al. Late onset noninfectious pulmonary complications after allogeneic bone marrow transplantation. Br J Haematology 1998;100: Paz HL., Crilley P., Patchefsky A., et al. Bronchiolitis obliterans after autologous bone marrow transplantation. Chest 1992;101: Peters SG, Afessa B. Acute Lung Injury after hematopoietic stem cell transplantation Clin Chest Med 2005; 26: Scaglione S, Hofmeister C, Stiff P. Evaluation of pulmonary infiltrations in patients after stem cell transplantation Hematologica 2005; 10: Shorr A.F., Moores L.K., Edenfield W.J., et al. Mechanical ventilation in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Chest 1999;116: SoubaniAO., MillerKB., Hassoun PM. Pulmonary complications of bone marrow transplantation. Chest 1996;109: Soubani AO., Chandrasekar PH. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis Chest 2002;121: Suzuki T., Saijo Y., Ebina M., et al. Bilateral pneumothoraces with multiple bullae in a patient with asymotomatic bronchiolitis obliterans 10 years after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation 1999;23: Trisolini R., Stanzani M., Agli LL., et al. Delayed noninfectious lung disease in allogeneic bone marrow transplant recipients Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001;18: Wanko SO, Broadwater G, Folz RJ, Chao NJ. Diffuse alveoler hemorrhage: a retrospective review of clinical outcome in allogeneic transplant receipents treated with aminocaproic acis. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12: Wilczynsky SW., Erasmus JJ., Petros WP. et al. Delayed pulmonary toxicity syndrome following high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation for breast cancer Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Winer-Muram HT, Gurney JW, Bozeman PM., Krance RA. Pulmonary complications after bone marrow transplantation. Radiol Clin North Am 1996;34: Woodard JP., Gulbahce E., Shreve M., et al. Pulmonary cytolytic trombi: a newly recognized complication of stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2000;25: Yen KT, Lee AS, Krowka MJ, Burger CD. Pulmonary complications in bone marrow transplantation: a practical approach to diagnosis and treatment. Clin Chest Med 2004; 25: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

101 Kemoterapiye Bağlı Gonadal Hasar: Doğurganlık Korunabilir mi? Murat Sönmezer Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Ankara Giriş Son yıllarda kanser tedavisinde meydana gelen gelişmelere bağlı olarak kansere bağlı ölüm oranlarında belirgin azalmalar izlenmektedir (1). Ancak kanser tedavisi için kullanılan çok ajanlı kemoterapi rejimleri veya radyoterapi uzun dönemde belirgin bazı yan etkiler ile ilişkilidir: büyüme problemleri, kardiyovasküler problemler, nörogelişimsel bozukluklar, malign tümörler ve overyan yetmezlik (2). Kanser tedavisi sonrasında uzun dönem sağkalım ve kür oranları arttıkça kanser tedavisinin geç etkileri ve bu etkilerin hastanın yaşam kalitesi üzerindeki olumsuz sonuçları çok daha fazla önem kazanmaya başlamıştır. Kanser tedavisine bağlı olarak ortaya çıkan over yetmezliği hastayı hem menopoz, hem de infertilite riski ile karşı karşıya bırakmaktadır. Bu hastalar yüksek doz kemoradyoterapi ile sterilize olmasalar dahi, erken gebelik kayıpları, prematür eylem ve düşük doğum ağırlığı riski ile karşı karşıya kalmaktadırlar (3). Kanser tedavisi öncesinde fertilitenin korunmasına yönelik birçok yöntem bulunmaktadır. Bunlar arasında klinik olarak yaygın bir şekilde kullanılan embriyoların dondurularak korunmasından (kriyoprezervasyonundan), overyan doku kriyoprezervasyonu gibi halen deneysel sayılabilecek tekniklere kadar uzanan biri dizi yöntem bulunmaktadır. Kemoterapi ve Overyan Yetmezlik Kemoterapötik ajanların overin steroid üreten hücreler (granuloza ve teka hücreleri) ve oosit üzerindeki etkisi prematür over yetmezliği ve kalıcı infertilitedir (4). Metotreksat ve 5 fluorourasil gibi hücre siklusuna spesifik ajanlardan farklı olarak, hücre siklusuna spesifik olmayan alkile edici ajanlar aktif fazda olmayan primordial foliküllere de zarar vermektedir. Over yetmezliği açısından bilinen en önemli ajan bir alkile edici kemoterapötik olan siklofosfamidtir. Tablo 1 de sitoksik ajanlar overyan yetmezlik oluşturma derecesine göre sıralanmıştır. İleri yaştaki hastalar, daha az sayıda primordial foliküle sahip olduklarından, genç kadınlarla karşılaştırıldığında daha yüksek overyan yetmezlik riski ile karşı karşıyadır. Aynı kemoterapötik ajan yüksek dozlarda yüksek overyan yetmezlik riski ile ilişkilidir. Kullanım süresinden çok kullanılan kümülatif doz önemlidir. Kemoterapi sırasında veya kemoterapi bitiminden hemen sonra esas olarak gelişmekte olan foliküllerin akut hasarına bağlı bir çok hastada irregüler menstruasyon veya amenore izlenmekte, zaman içerisinde ise bu hastaların bir kısmı regüler menstrüel paterni geri kazanmaktadır (5). Aynı zamanda, özellikle genç hastalarda, bu dönemde hipergonadotropik hormonal paternden normogonadotropik paterne geçiş de izlenebilmektedir. Ancak bu hastalar ilerleyen dönemlerde yine de overyan yetmezlik riski ile karşı karşıyadır. Ovulasyonun toplam overyan foliküler havuzun yarısının hasarına rağmen devam edebileceği bulgusu, hemen kemoterapi bitiminde veya zaman içinde geri dönen menstrüel paterne bakarak overyan yetmezlik olmadığı şeklinde bir karar vermenin doğru olmadığını göstermektedir (6). Overyan yetmezliğin derecesinin en doğru şekilde saptanabilmesi ancak direkt olarak primordial foliküllerin histolojik incelenmesi ile konulabilir ki, bu pratik olarak mümkün değildir. İyonizan Radyasyon ve Overyan Yetmezlik Overlerin direkt olarak radyoterapi alanı içinde yer alması veya iyonizan radyasyonun dağılan Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 99

102 Tablo I. Kemoterapötik ajanların overyan yetmezlik riskine göre sınıflandırılması Yüksek risk Siklofosfomid Klorambusil Melfalan Busulfan Nitrojen mustard Prokarbazin Orta risk Sisplatin Adriyamisin Paklitaksel Düşük risk/risk yok Metotreksat 5-Fluorourasil Vinkristin Bleomisin Aktinomisin D etkisine maruz kalması sonucunda over yetmezliği oluşabilir. İyonizan radyasyon doz bağımlı bir şekilde primordial folikül sayısında azalmaye neden olmaktadır (7). Altı Gy den daha yüksek overyan doz sıklıkla geri dönüşümsüz overyan yetmezlik ile ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda oosit için LDL 50 dozu 2-4 Gy olarak saptanmıştır. Radyoterapiye maruz kalınan yaş, radyoterapi dozu, fraksinasyon şeması, radyoterapi yaygınlığı ve tipi (abdominal, pelvik, eksternal, intrakaviter) overyan yetmezlik gelişimi açısından geçerli prognostik faktörlerdir. Genel olarak radyoterapi tek bir seferde verildiğinde, parçalanmış dozlara oranla daha çok toksiktir. Çocukluk çağı tümörleri nedeni ile total vücut ışınlaması yapılan ve uzun dönem sağkalım elde edilmiş hastalarda, overler radyoterapi alanı içinde kaldığında overyan yetmezlik oranı %68 olarak saptanırken, overler radyoterapi alanının sınırında veya dışında yer aldığında bu oran %14 e kadar düşmüştür. Başka bir çalışmada 20-30Gy eksternal abdominal radyoterapi alan 38 çocuğun %97 sinde ya pubertal gelişim izlenmemiş, ya da erken menopoz oluşmuştur (8). Bu hastalarda pubertal gelişimin olmaması ya da gecikmesi overyan yetmezliğin ilk belirtisi olabilir. Yüksek doz radyoterapi alan hastalarda overyan yetmezlik bulguları izlenmese de, azalmış uterin kan akımı ya da azalmış uterus hacmine bağlı olarak erken gebelik kayıpları, prematür doğum veya intrauterin gelişme geriliği gibi gebelik komplikasyonları izlenebilmektedir. Tablo 2. Fertilite korunması için endikasyonlar 1. Malign Hastalıklar a. Çocukluk çağı kanserleri Hodgkin s ve non-hodgkin s lenfoma Ewing s sarkomu Pelvik osteosarkom Wilm s tumörü Genital rabdomyosarkom Burkitt lenfoması Lösemiler Nöroblastom b. Erişkin kanserleri Meme kanseri Infiltratif duktal Evre I-III Infiltratif lobular Evre IV Serviks kanseri Yassı hücreli serviks kanseri Adeno/adenoskuamöz kanser Gastrointestinal Sistem Kanserleri 2. Otoimmün ve hematolojik hastalıkları Sistemik lupus eritematozis Behçet hastalığı Steroid dirençli glomerülonefritler Romatoid artrit İnflamatuar barsak hastalıkları Progresif sistemik skleroz Juvenil idyopatik artrit Multipl skleroz Pemfigus vulgaris Otoimmün trombositopeni Orak hücreli anemi Aplastik anemi 3. Benign over hastalıkları 4. Pelvik radyasyon alan hastalar 5. Profilaktik ooforektomi BRCA I and II mutasyon taşıyıcıları 6. Kök hücre transplantasyonu Overyan doku kriyoprezervasyonu yapılacak ise overyan metastaz riski ekarte edilmelidir. Fertilite Korunması İçin Kimler Adaydır? Sitotoksik kemoradyoterapi son zamanlarda sadece malign hastalıkların tedavisinde değil, aynı zamanda malign olmayan bazı sistemik hastalıkların tedavisi için de kullanılmaktadır. Benign over hastalıkları ve radikal cerrahi yapılan kadınlar da bu listeye eklenebilir (Tablo 2). Çocukluk Çağı Kanserleri. Çocukluk çağı kanserlerine bağlı kür oranları kemoterapi ve radyoterapide meydana gelen gelişmelere bağlı olarak son 30 yılda belirgin olarak artmıştır. Özellikle akut lenfoblastik lösemi ve Hodgkin lenfoma başta olmak üzere bir çok çocukluk çağı kanserinde kür oranları %80 lerin üzerine çıkmıştır (9). Bunların dışında Willm s tümörü, nöroblastona, Ewing s sarkomu, pelvik osteosarkom ve genital rabdomy ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

103 osarkoma sahip olan hastalar sitotoksik tedaviye bağlı olarak overyan yetmezlik riski ile karşı karşıyadır. Çocuklarda fertilite korunması söz konusu olduğunda, ovulasyon indüksiyonu ve oosit toplama işlemi yapılamayacağından embriyo ve oosit kriyoprezervasyonu teknikleri hem etik, hem de pratik değildir. Günümüzde çocuk hastalarda elimizde geçerli tek seçenek overyan doku kriyoprezervasyon işlemidir. Meme Kanseri. Meme kanseri reprodüktif çağdaki kadınlarda en sık olarak görülen kanserdir ve tüm kadın kanserlerin %32 sini oluşturmaktadır. Meme kanseri tedavisinde günümüzde en sık olarak siklofosfamid + metotreksat + 5 fluorourasil (CMF) ve adriyamisin + siklofosfomid (AC) veya paklitaksel + adriyamisin + siklofosfomid (TAC) kulanılmaktadır (10). CMF ile ortalama overyan yetmezlik oranı %68, AC ile ise %43 oranında bildirilmiştir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda bu rejimlere paklitaksel eklenmesinin overyan yetmezlik derecesini arttırdığı gösterilmiştir. Meme kanserinde cerrahi tedavi ile kemoterapi arasında sıklıkla 6 haftalık bir süre vardır. Bu süre embriyo veya ooosit krioprezervasyonu öncesinde gereken overyan stimulasyon ve oosit toplama işlemi için yeterlidir. GnRH antagonsitlerinin de kullanım alanına girmesinden sonra in vitro fertilizasyon siklusunun tamamlanması için gereken süre 2 haftaya kadar inmiştir. Konvansiyonel ovulasyon indüksiyon rejimlerinin meme kanserli hastalarda kullanımı, oldukça yüksek östrojen düzeylerine neden olduğundan önerilmemektedir. Son zamanlarda güvenlik profili daha geniş olan tamoksifen ve aromataz inhibitörlerinin kullanıldığu yeni ovulasyon indüksiyon prokolleri kullanım alanına girmiştir (11-15). Serviks Kanseri. Serviks kanseri cerrahi tedavisi sonrasında pelvik radyoterapi alan hastalarda overyan transpozisyon geçekleştirilebilir. Eğer radyoterapi duyarlılığını arttırmak için kemoterapi kullanılacak ise overyan kriyoprezervasyon yapılabilir. Alternatif olarak bir over transpoze edilip, diğer over korteksi dondurabilir (16). Overyan stimulasyon işlemi için yeterli zaman olsa dahi, transvajinal oosit aspirasyon işlemi sırasında kanserli serviksten kanama riski sözkonusudur. Pelvik Radyoterapi Alan Hastalar. Bazı solid pelvis tümörlerinde lokal tümör kontrolünü arttırmak ya da prognozu iyileştirmek amacı ile radyoterapi kullanılmaktadır. Bunlar arasında; Ewing sarkomu, osteosarkom, retroperitoneal sarkom ve bazı benign kemik tümörleri yer alır. Ayrıca rektal kanserin tedavisinde de radyoterapi önemli bir tedavi seçeneği olarak yer alır. Bu hastalarda oosit, embriyo veya overyan doku kriyoprezervasyonu gerçekleştirilebilir. Primer tümörün tedavisinde abdominal cerrahi yapılacak ise aynı anda overyan transpozisyon yapılabilir. Benign Over Hastalıkları. Bazı benign over hastalıkları ya hastalığın yaygınlığından dolayı, ya da yapılan cerrahiye bağlı olarak over rezervide azalmaya neden olmaktadır. Bu gibi benign nedenlerden dolayı ooferektomi gerçekleştirilecek olan hastalarda over dokusunun sağlam korteksi kriyoprezervasyon amacı ile kullanılabilir (17). Proflaktik Ooferektomi. BRCA-1 and BRCA- 2 mutasyonları taşıyan hastalarda yaşam boyu kümülatif over kanseri geliştirme riski sırası ile yaklaşık %60 ve %10-20 dolaylarındadır. Yaşam boyu meme kanseri geliştirme riski ise BRCA-1 taşıcıları için %80-90 dolaylarındadır. Peritoneal bir kanser gelişimi önlenemese de, bu hastalarda meme ve over kanseri riskini azaltmak için çocuk doğurma isteği tamamlanır tamamlanmaz, ya da yaşlarında proflaktik ooforektomi önerilmektedir (18). Çocuk doğurma isteğini 35 yaşından sonrasına erteleyen hastalarda proflaktik ooferektomi işlemini takiben overyan doku kriyopreservasyonu işlemi gerçekleştirebilir. Hastalar gebelik isteminde bulunduklarında, transplantasyon işlemi kolay monitorizsyon ve gerektiğinde çıkarılabilmesi amacı ile heterotopik (normal over lokalizasyonundan farklı bir bölge) bir bölgeye yapılmalıdır. Bu hastalar aynı zamanda, şu an için deneysel bir teknik olan, dondurulmuş çözülmüş overyan korteksten elde edilen oostlerin in vitro maturasyonu için aday olabilirler. Otoimmün Hastalıklar. Sistemik lupus, Behçet hastalığı, steroid rezistan glomerulonefritler, inflamatuar barsak hastalıkları ve pemfigus vulgaris gibi bazı otoimmün hastalıklar ile, aplastik anemi, orak hücreli anemi ve otoimmün trombositopeni gibi bazı hematolojik hastalıkların tedavisinde yüksek dozda siklofosfomid kullanılmaktadır. Bu hastalarda overyan yetmezlik riski söz konusu ise oosit, embriyo ya da overyan doku kriyoprezervasyonu gerçekleştirilebilir (19). Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu. Otolog ya da allogenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT) artan oranda malign (ör: meme kanseri, mutlipl myelom, lenfoma) ve malign olmayan hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 101

104 HSCT den yarar gören malign olmayan hastalıklar arasında immünsüpresif tedaviye dirençli otoimmün hastalıklar, genetik olarak anormal kök hücreleri ile ilişkili hastalıklar (ör: hemoglobinopatiler) ve kemik iliği hücre eksikliği olan hastalıklar (ör: aplastik anemi) yer alır (CTR). HSCT öncesinde kullanılan hazırlayıcı rejimler aşırı yüksek dozda kemoterapi ya da tüm vücut ışınlaması içermektedir ve bu yüzden ileri derecede over yetmezlik riski ile ilişkilidir. Örneğin akut myeloid lösemide en sık olarak kullanılan hazırlayıcı rejim siklofosfamid/ tüm vücut ışınlaması ya da busulfan/ siklofosfamid içermektedir ki, her iki protokol de %80 aşan oranlarda parsiyel ya da komplet overyan yetmezlik ile ilişkilidir (20). Erişkin hastalarda yeterli zaman var ise konvansiyonel IVF sonrasında oosit ya da embriyo kriyoprezervasyonu yapılabilir. Eğer tedavinin geciktirilmesi olası değil ise, ovulasyon indüksiyonu ve IVF için yeterli zaman yok ise, ya da hasta çocuk ise overyan doku kriyoprezervasyonu gerçekleştirilebilir. Fertilitenin Korunması - Seçenekler Embriyo Kriyoprezervasyonu. Günümüzde embriyo kriyoprezervasyonu (dındurularak korunması) birçok IVF merkezi tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır. Embriyo kriyoprezervasyon işlemi sitotoksik kanser tedavisi öncesi IVF siklusu için yeterli zaman var ise, hasta bir partnere sahip ise, ya da donör sperm kullanmayı kabul ediyorsa ilk seçenek olarak hastalara sunulmalıdır. Günümüzde embriyo kiryopreservasyonu ile gebelik oranları birçok merkezde taze embriyolar ile elde edilen gebelik oranlarına yaklaşmıştır. Dondurulmuş çözülmüş embriyoların transferi sonrasında kümülatif gebelik oranları %60 ı geçmektedir (21) Meme kanserli hastalarda cerrahi tedavi ile kemoterapi arasında sıklıkla 6 haftalık bir aralık vardır ve bu dönemde IVF gerçekleştirilebilir. Ancak IVF öncesinde kullanılan konvansiyonel ovulasyon indüksiyon protokolleri, doğal siklusların 10 katına kadar çıkan suprafizyolojik serum estradiol düzeylerine neden olduğundan meme kanserinde kullanımı önerilmemektedir. Özellikle meme kanseri aile öyküsü olan hastalarda konvansiyonel ovulasyon indüksiyonu var olan bir meme kanseri üzerinde promoter etkisi yapabilir (22) Son zamanlarda güvenlik profili daha geniş ve kovansiyonel tedavilerle benzer etkinliğe sahip, gonadotropinler ile birlikte tamoksifen ve aromataz inhibitörlerinin kullanıldığı yeni edavi rejimleri kullanım alanına girmiştir (11,12). Tamoksifen kullanımı ile ilişkili problemlerden biri tamoksifen ile gerçekleştirilen ovulasyon indüksiyonunun doğal sikluslardan daha yüksek östrojen düzeylerine yol açmasıdır. Ancak bu yükseklik teorik olarak bir risk oluşturmaz, çünkü meme kanseri nedeni ile uzun süreli tamoksifen kullanan hastalarda da kronik olarak yüksek östradiol düzeyleri izlenmektedir (23). Ayrıca tamoksifen hem suprafizyolojik östradiolün meme dokusu üzerindeki etkisini reseptör düzeyinde bloke etmekte, hem de östrojen reseptör bölgesinde kompetetif antagonistik etki ile meme kanser hücrelerinin gelişimini engellemektedir. Matür ve İmmatür Oosit Kriyoprezervasyonu Embriyo kriyoprezervasyonu bir partnere sahip olmayan hastalarda donör sperm kullanlmayacak ise bir seçenek olarak düşünülmez. Bu hastalarda oosit kriyoprezervasyon işlemi gerçekleştirilebilir. Embriyo kriyoprezervasyonundan farklı olarak, olgun oositler dondurma-çözme hasarına daha duyarlı olduklarından oosit kriyoprezervasyonu ile ilişkili başarı oranları oldukça düşüktür. Yakın zamanda yapılan bir metaanalizde injekte edilen oosit başına fertilizasyon oranı %62.5, canlı doğum oranı ise %3.1 olarak bulunmuştur (24). İmmatür oositler kriyohasara karşı daha dirençli olsa da, şimdiye kadar immatür oosit kriyoprezervasyonu sonucu bildirilmiş gebelik sayısı oldukça azdır. Overyan Doku Kriyoprezervasyonu Sitotoksik tedavi ertelenemiyor ise, ya da hasta bir çocuk ise overyan doku kriyoprezervasyonu yapılabilir. Overyan doku kriyoprezervasyonu için klinik endikasyonlar oosit kriyoprezervasyonu ile oldukça benzerdir (25). Kortikal overyan fragmanlar pelvise (ortotopik) ya da ön kol veya alt abdominal bölgede deri altına (heterotopik) transplante edilebilir. Overyan doku kriyoprezervasyonu ile ilişkili ilk deneyler 1950 li yıllara dayannmakatdır, ancak gonadal fonksiyonların yeniden kazanılması ve gebelikler modern kriyoprotektan ajanların ve programlı dondurma cihazlarının üretilmesinden sonra olmuştur (26). Daha sonra yapılan çalışmalarda insanlarda overyan transplantasyon sonrasında overyan fonksiyonların ve menstruasyon geri döndüğü bildirilmiştir (17,27,28). Çok yakın bir zamanda kriyoprezervasyon işleminden 6 yıl sonra kür olan bir meme kanseri hastasının abdominal bölgesine subkütan olarak transplante edilen dondurulmuş-çözülmüş over dokusundan embriyo elde edilmiştir. Ancak bu embriyonun transferi gebelik ile sonuçlanmamıştır (29). Bu çalışmayı takiben lenfoma hastalarında ortotopik ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

105 overyan transplantasyon sonrasında spontan olarak veya IVF ile gebelikler bildirilmiştir (30,31). Pelvik-abdominal radyoterapiye bağlı oluşabilecek gonadal yetmezliği önlemek amacı ile taze over dokusu heterotopik olarak üst ekstremiteye vasküler yapıları ile birlikte anostomoz edilebilir (32). Ancak bu işlem kemoterapi alacak hastalar için geçerli değildir. Yakın bir zamanda monozigotik ikiz bir hastadan prematür over yetmezliği oluşan ikiz kardeşine taze over dokusunun transplantasyonu sonrasında gebelik elde edildiği bildirilmiştir (33). Overyan Doku Kriyoprezervasyonun Riskleri Primer Tümörün Tekrar Transplantasyonu. Bu overyan kortikal dokuların ototransplantasyonu ile birlikte overe metastataz yapmış primer tümörün ekilmesi ile ilişkili teorik riski içermektedir. Reprodüktif çağda izlenen tümörlerin büyük bir kısmının overe metastaz yapma riski relatif olarak düşüktür (34). Lösemi, Burkitt lenfoma ve nöroblastoma ise bunlardan farklı olarak over metastazı riski yüksek olan malign hastalıklardır. İnfiltratif lobular kanserden farklı olarak daha geç yaşlarda ortaya çıkan ve en sık izlenen histolojik alttip olan infiltratif duktal meme kanserinin erken evrelerde overe metastazı riski oldukça düşüktür (15,35). Hodgkin lenfoma ile ilişkili hayvan çalışmalarında overyan metastaz riskinin yüksek olmadığı gösterilmiştir (36). Overyan metastaz riski yüksek ise overyan transplantasyon amacı ile kriyoprezervasyon işlemi gerçekleştirilmemelidir. Mikrometastaz riskinin ekarte edilebilmesi için alınan overyan kortikal doku fragmanları üzerinde immünhistokimyasal çalışmaları da içeren dikkatli bir histolojik inceleme yapılmalıdır. Uygun olduğunda, overyan kortikal doku içerisinde metastatik olan çok az sayıdaki kanser hücresini saptayabilecek özel moleküler belirteçler kullanılabilir (37) Overyan kriyoprezervasyon için potansiyel olarak riskli bir diğer grup BRCA mutasyon taşıcıyıcılarıdır. BRCA 1 ve 2 mutasyon taşıyıcılarının yaşam boyu over kanseri geliştirme riski sırası ile %60 ve %10-20 dir. Bu hastalara, over kanseri riskini düşürmek amacı ile veya meme kanseri tedavisinin bir parçası olarak proflaktik ooforektomi önerilmektedir. Ancak bu yüksek risk yaşına kadar belirgin değildir (38). BRCA taşıyıcılarında okült over kanseri riski % arasında değiştiğinden kortikal fragmanların ayrıntılı histolojik analizi zorunludur, ancak buna rağmen over kanseri riski tamamen ekarte edilemez. Overyan Graftların Transplantasyon Sonrası Fonksiyonu. Overyan greftlerin yaşam süresi transplantasyon işleminin hemen sonrasındaki iskemi döneminde oluşan belirgin folikül kaybı nedeni ile sınırlıdır (17,39,40). Bu nedenle overyan transplantasyon işlemi ancak hasta gebelik için her yönü ile hazır olduğunda hastanın medikal onkoloğu onay verir ise gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi Sırasında Foliküler Atrezi Oranını Düşürmek Amacı ile Gonadal Süpresyon. Kemoterapi sırasında veya öncesinde GnRH analogları ile yapılan gonadal süpresyonun gonadal yetmezliği önleyip önleyemediği tıpta en çok tartışılan konulardan biridir (15,41,42). Bazı hayvan çalışmalarında böyle bir stratejinin olası yararı gösterilmiş ise de, bu konuda yeterli büyüklükte ve yeterli güce sahip bir insan çalışması bulunmamaktadır (43-45). İnsanlarda bu güne kadar yapılmış tek prospektif çalışmada Hodgkin hastalığı nedeni ile kemoterapi alan hastalarda GnRH anoloğu kullanmanın fertiliteyi korumadığı gösterilmiştir (46). Pelvik radyoterapi uygulanacak ise GnRH analog kullanımı yararsızdır. Ayrıca primordial foliküller FSH reseptörleri içermediğinden, GnRH analog kullanımı biyolojik olarak da herhangi bir temele dayandırılamamaktadır. Geniş kapsamlı randomize prospektif çalışmalarca desteklenmediği sürece kemoterapi alan hastalara GnRH analogları ile eş zamanlı tedavi gonadal yetmezliği önlemek amacı önerilmemelidir. Overyan Transpozisyon Overyan foliküller iyonizasyon radyasyona ileri derecede duyarlıdır. Overyan hasar oranı ve buna bağlı olarak gelişen prematür over yetmezliği riski hastanın yaşı ve overlerin maruz kaldığı radyasyon dozuna bağlı olmakla birlikte aynı anda verilen kemoterapi ile bu oran daha da artmaktadır. Kemoterapi almadan sadece pelvik radyoterapi alan hastalarda overlerin radyoterapi alanının dışına taşınması gonadal fonksiyonları korumak için geçerli bir seçenektir. Ancak işlemin başarı oranı %16 ile %90 arasında değişmektedir. Başarısızlık nedenleri arasında saçılan radyasyon, vasküler hasar, fallop tüplerinin infarktı, hasta yaşı ile overlerin işlem sırasında kurşun lehlalar ile korunup korunmaması yer alır. Komplikasyonlar arasında overlerin eski bölgesine geri dönmesi, over bölgesinde ağrı, over kistlerinin oluşumu yer alır (34). Ayrıca işlem sonrasında gebeliğin Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 103

106 doğal yollardan oluşması zordur. Eğer yardımcı üreme tekniklerine gereksinim duyulur ise overlerin taşınmış olduğu bu yeni bölgeden oosit toplama işlemi teknik olarak zor olabilir. Antiapoptotik Tedaviler Radyasyona bağlı gonadal hasar oranını azaltmak amacı ile kullanılan antiapoptotik tedavilerin insanlarda başarısı gösterilememiş olmakla, birlikte fare çalışmalarında umut vaat edici sonuçlar ortaya çıkmıştır (47) Donör Oosit Kullanımı ve Gestasyonel Taşıyıcılık Genç hastalardan elde edilen oositler ile yapılan in vitro fertilizasyon bu hastalar için bir diğer tedavi alternatifi olarak karşımıza çıkmaktadır. Günümüzde donör oositlerle yapılan IVF sikluslarında başarı oranı embriyo transferi başına %60 ları yaklaşmıştır. Histerektomi yapılan, pelvik radyoterapi alan, yüksek rekürens riski taşıyan ve yaşam boyu aromataz inhibitörleri kullanan meme kanseri hastalarında veya meme kanseri tedavisi sonrasında tamoksifen ve aromataz inhibitörleri kullanım süresinin tamamlanmasını beklemek istemeyen hastalarda gestasyonel taşıyıcılık bir alternatif olarak değerlendirilebilir. Kaynaklar 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin 56: Leung W, Hudson MM, Strickland DK, Phipps S, Srivastava DK, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Sandlund JT, Kun LE and Bowman LC. Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2000;18: Chiarelli AM, Marrett LD and Darlington GA. Pregnancy outcomes in females after treatment for childhood cancer. Epidemiology 2000;11: Oktay K, Kan MT and Rosenwaks Z. Recent progress in oocyte and ovarian tissue cryopreservation and transplantation. Curr Opin Obstet Gynecol 2001;13: Brewer M, Gershenson DM, Herzog CE, Mitchell MF, Silva EG and Wharton JT. Outcome and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma. 1999;J Clin Oncol 17: Meirow D, Lewis H, Nugent D and Epstein M. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool. Hum Reprod 1999;14: Gosden RG, Wade JC, Fraser HM, Sandow J and Faddy MJ. Impact of congenital or experimental hypogonadotrophism on the radiation sensitivity of the mouse ovary. Hum Reprod 1997;12: Wallace WH, Shalet SM, Crowne EC, Morris-Jones PH and Gattamaneni HR. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1989;1: Brenner H, Kaatsch P, Burkhardt-Hammer T, Harms DO, Schrappe M and Michaelis J. Long-term survival of children with leukemia achieved by the end of the second millennium. Cancer 2001;2: Sönmezer M and Oktay K. Fertility Preservation in Young Women Undergoing Breast Cancer Therapy. Oncologist 2006;11: Oktay K, Buyuk E, Davis O, Yermakova I, Veeck L and Rosenwaks Z. Fertility preservation in breast cancer patients: IVF and embryo cryopreservation after ovarian stimulation with tamoxifen. Hum Reprod 2003;18: Oktay K, Buyuk E, Libertella N, Akar M and Rosenwaks Z. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation. J Clin Oncol : Oktay K. Further evidence on the safety and success of ovarian stimulation with letrozole and tamoxifen in breast cancer patients undergoing in vitro fertilization to cryopreserve their embryos for fertility preservation. J Clin Oncol 2005;23: Gagnon Y and Tetu B. Ovarian metastases of breast carcinoma. A clinicopathologic study of 59 cases. Cancer 1989;64: Oktay K and Sönmezer M. Ovarian tissue banking for cancer patients: fertility preservation, not just ovarian cryopreservation. Hum Reprod 2004;9: Martin JR, Kodaman P, Oktay K, Taylor HS. Ovarian cryopreservation with transposition of a contralateral ovary: a combined approach for fertility preservation in women receiving pelvic radiation. Fertil Steril. 2007;87: Oktay K, Economos K, Kan M, Rucinski J, Veeck L and Rosenwaks Z. Endocrine function and oocyte retrieval after autologous transplantation of ovarian cortical strips to the forearm. J Am Med Assoc 2001;286: Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, Scheuer L, Hensley M, Hudis CA, Ellis NA, Boyd J, Borgen PI and Barakat RR. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002;346: Sönmezer M, Shamonki MI and Oktay K. Ovarian tissue cryopreservation: benefits and risks. Cell Tissue Res 2005;322: Thibaud E, Rodriguez-Macias K, Trivin C, Esperou H, Michon J and Brauner R. Ovarian function after bone marrow transplantation during childhood. Bone Marrow Transplant 1998;21: Veeck LL, Bodine R, Clarke RN, Berrios R, Libraro J, Moschini RM, Zaninovic N and Rosenwaks Z. High pregnancy rates can be achieved after freezing and thawing human blastocysts. Fertil Steril 2004;82: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

107 22. Sönmezer M, Akar M and Oktay K. Strong family history in women who were diagnosed with breast cancer after in vitro fertilization. Abstract, ASRM, Shushan A, Peretz T and Mor-Yosef S. Therapeutic approach to ovarian cysts in tamoxifen-treated women with breast cancer. Int J Gynaecol Obstet 1996;52: Oktay K, Cil A, Veeck L and Bang H. Comparative Efficiency of IVF Between Frozen-thawed and Fresh Oocytes: A Meta-analysis. Abstract, ASRM, Sönmezer M and Oktay K. Preservation of Fertility in Patients Undergoing Cytotoxic Therapy. www. uptodate.com, version 15.3, Gosden RG, Baird DT, Wade JC and Webb R. Restoration of fertility to oophorectomized sheep by ovarian autografts stored at -196 degrees C. Hum Reprod 1994;9: Oktay K, Economos K, Kan M, Rucinski J, Veeck L and Rosenwaks Z. Endocrine function and oocyte retrieval after autologous transplantation of ovarian cortical strips to the forearm. J Am Med Assoc 2001;286: Oktay K and Karlikaya G. Ovarian function after transplantation of frozen, banked autologous ovarian tissue. N Engl J Med 2000;342: Oktay K, Buyuk E, Veeck L, Zaninovic N, Xu K, Takeuchi T, Opsahl M and Rosenwaks Z. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;363: Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, Martinez-Madrid B and van Langendonckt A. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364: Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalel Y, Schiff E and Dor J. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005;353: Hilders CG, Baranski AG, Peters L, Ramkhelawan A and Trimbos JB. Successful human ovarian autotransplantation to the upper arm. Cancer 2004;101: Silber SJ, Lenahan KM, Levine DJ, Pineda JA, Gorman KS, Friez MJ, Crawford EC and Gosden RG. Ovarian transplantation between monozygotic twins discordant for premature ovarian failure. N Engl J Med 2005;353: Sönmezer M and Oktay K. Fertility preservation in female patients. Hum Reprod Update 2004;10: Curtin JP, Barakat RR and Hoskins WJ. Ovarian disease in women with breast cancer. Obstet Gynecol 1994;84: Kim SS, Radford J, Harris M, Varley J, Rutherford AJ, Lieberman B, Shalet S and Gosden R. Ovarian tissue harvested from lymphoma patients to preserve fertility may be safe for autotransplantation. Hum Reprod 2000;16: Oktay KH and Yih M. Preliminary experience with orthotopic and heterotopic transplantation of ovarian cortical strips. Semin Reprod Med 2002;20: Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, Timmerman MM, Brody LC and Tucker MA. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997;336: Oktay K, Nugent D, Newton H, Salha O, Chatterjee P and Gosden RG. Isolation and characterization of primordial follicles from fresh and cryopreserved human ovarian tissue. Fertil Steril 1997;67: Wolner-Hanssen P, Hagglund L, Ploman F, Ramirez A, Manthorpe R and Thuring A. Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue to the right forearm 4(1/2) years after autologous stem cell transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84: Blumenfeld Z. Ovarian cryopreservation versus ovarian suppression by GnRH analogues: primum non nocere. Hum Reprod 2004;19: Oktay K, Sönmezer M, Oktem O, Fox K, Emons G, Bang H.Absence of conclusive evidence for the safety and efficacy of gonadotropin-releasing hormone analogue treatment in protecting against chemotherapy-induced gonadal injury. Oncologist. 2007;12: Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, Ben- Shahar M and Haim N.Prevention of irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma by a gonadotrophin-releasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. 1996;Hum Reprod 11: Recchia F, Sica G, De Filippis S, Saggio G, Rosselli M and Rea S. Goserelin as ovarian protection in the adjuvant treatment of premenopausal breast cancer: a phase II pilot study. Anticancer Drugs 2002;13: Franke HR, Smit WM and Vermes I. Gonadal protection by a gonadotropin-releasing hormone agonist depot in young women with Hodgkin s disease undergoing chemotherapy. Gynecol Endocrinol 2005;20: Waxman JH, Ahmed R, Smith D, Wrigley PF, Gregory W, Shalet S, Crowther D, Rees LH, Besser GM and Malpas JS. Failure to preserve fertility in patients with Hodgkin s disease. Cancer Chemother Pharmacol 1987;19: Morita Y, Perez GI, Paris F, et al. Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acid sphingomyelinase gene or by sphingosine-1-phosphate therapy. Nat Med 2000;6: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 105

108 Transplant Ünitelerinde Hastalarda ve Çalışanlarda Psikolojik Problemler ve Çözüm Yolları Gülcan Peykerli İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Kliniği, İstanbul İlik transplantasyonu günümüzde son derece önemli ve başarılı bir tedavi seçeneğidir. Bununla birlikte transplantasyon prosedürü hem hasta hem de doktor, hemşire ve diğer sağlık çalışanları açısından fiziksel ve ruhsal olarak son derece zor bir tedavi yöntemidir. Bu sebeple psikolojik boyutu ile İlik transplantasyonu olan hastanın tek başına değerlendirilmesi eksik, yetersiz kalır. Hasta, ailesi ve sağlık ekibi bir bütün olarak ele alınıp değerlendirilmeli, gerekli psikolojik destek ve sağaltım sağlanmalıdır. Bu çalışmada hasta ailesi ve sağlık ekibinde oluşan psikolojik zorlanmalar ve çözüm yolları ele alınıp tartışılacaktır. Konu başlığı açısından aileler ele alınmadığı için ailelerle çok az değinilecek olmasına rağmen uygulamada hasta çocuğa verilen önem ve zamana yakın seviyede aile de ele alınmalıdır. Biliyoruz ki birinde olan psikolojik sorun diğerini de etkilemekte ve sağlık ekibi ile ilişkilerini uyumlarını bozmakta, tedavide aksamalara yol açabilmektedir. Hastalarda Görülen Psikolojik Problemler Çocukların hastalıktan etkilenmelerinde çocuğun yaşı, bilişsel ve duygusal yapısı içinde bulunduğu gelişim evresi, nakil öncesi dönemde, transplantasyon döneminde ya da sonrası dönemde olmasına göre değişir.(1) Kaliteli bir psikolojik yardım için bütün hastaların henüz daha nakil öncesi dönemde kapsamlı bir biçimde psikolojik değerlendirilmesinin yapılması önemli ve gereklidir. İlik transplantasyonu her şeyden önce prosedürü gereği son derece zorlayıcı bir tıbbi uygulamadır. Yapılan çalışmalarda hastaların %51 inde duygusal üzüntü, sıkıntı ve anksiyete %20 sinde ise depresyon bildirilmiştir. Psikolojik boyutu araştıran birçok çalışmalarda önemli seviyede emosyonel üzüntü bulunmuştur. Yine yapılan bu çalışmalarda hastaların kaygısı en çok hastanede yattıkları sürede arttığı, taburcu olduktan sonra ise azaldığı bildilmektedir. (2) Transplantasyon çocuklar için bir yandan yaşamı tehdit eden bir tedavi yöntemi özelliğine sahipken öte yandan aynı zamanda yaşamı koruyan onların hayatını kurtaracak olan bir tedavi yöntemidir ve çocuklar bunun farkındadırlar.(3) Tedaviden hem korkmak hem de bu acı ve risk taşıyan tedaviyi istemek, bunun kendisi için tek çözüm, kurtarıcı olduğunu düşünmek, bilmek. Bu iki zıt düşünce ve bunun yarattığı kaygıyla, çatışmayla baş etmek gerçekten çok zordur. Böyle bir deneyim çocuklar için bir kriz halini alabilmekte, travmatik etki yaratabilmektedir. Kriz tanımı gereği olay ya da durumun kişinin baş etme mekanizmaları ve yeteneğini aşan, tolere edilemez zorlukta algılanışıdır. Burada olayın algılanması, nasıl algılandığı önemlidir. Bir krizin analizinde üç nokta önemlidir. I. Kriz ortamının doğası II. Bireyin kişilik özellikleri( yaş,gelişim evresi,kriz öncesi ev okul akran uyumu problemle karşılaştığında baş etme yöntemi,kırizi nasıl algıladığı) III.Olayın süresi, ve bireyin destek sisteminin( çekirdek ya da geniş aile,okul, arkadaş çevre) gücü.(4) Bir kriz ile baş etmek çocuk için gerçekten çok zordur. Bu yüzdendir ki bu hastalarla yapılan çalışmalarda depresyon,uyku bozukluğu, anksiyete, çevreye ilgisizlik kayıtsızlık, içe dönme,huzursuzluk, regresyon, merkezi sinir sistemini etkileyen nörotoksik ilaçlar nedeni ile oluşan organik mental sendrom gittikçe artan korku, ayrılık anksiyetesi görülmekte.(5) ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

109 Bu çocuklarda görülen bir diğer psikolojik sorun da Pediatrik Medikal Travmatik Stres dir. Pediatrik Medikal Travmatik Stres (PMTS) çocuğun ve ailesinin ağrı, yaralanma, tıbbi uygulamalar ve invasiv ya da korkutucu tedavi deneyimlerine fizyolojik ve psikolojik tepki oluşturması olarak tanımlanmıştır. PMTS, Travma Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB) ile ilişkili olmakla birlikte bununla sınırlı değildir. Travma Sonrası Stres Bozukluğu yaşamı tehdit eden bir strese maruz kalınmasının yol açtığı stredir. Travma Sonrası Stres Bozukluğunda yaşanan olayın korkunç olması ve çaresizlik hissi önemlidir. Pediatrik Medikal Travmatik Stres (PMTS) modelinde üç faz vardır. Faz I.Potansiyel olarak travmatik olayın oluşumu ve onun hemen sonrasındaki dönem. Faz II. Tedavi ve olayın başlangıcında fiziksel sekelin ortaya çıkardığı akut, halen devam eden ve süregelen travmatik stres tepkisi Faz III. Akut fiziksel sorun ve tedavisi yapıldığı ya da sonlandırıldığında da devam eden travmatik stres tepkisini içerir. Önemli nokta potansiyel travmatik olay doğrusal çizgisel değil, tekrarlayıcı döngüsel olmasıdır. Burada olayın geçek boyutundan ziyade kişi tarafından nasıl algılandığı önemlidir.(6-7) İlik transplantasyonunun çocuk için zorlayıcı boyutunun izleri ve aldığı tedavinin özellikle total vücut ışınlamasının etkileri hastaneden taburcu olmakla bitmemektedir. Özellikle total vücut ışınlamasının etkisi total vücut ışınlaması üç yaşından önce yapılmışsa daha ciddi olmaktadır. Yapılan nöropsikolojik testlerde dikkat dağınıklı ve diğer entelektüel fonksiyonlarda, matematik skorlarında, kısa süreli hafızada bozulma görülmektedir.(8-9) Hastalar transplantasyonun geç yan etkileriyle sadece entelektüel fonksiyonlar açısından değil ruhsal açıdan da uğraşmak zorundalar. Yapılan çalışmalarda hastalarda nakilden ancak iki yıl sonra travma sonrası stres bozukluğunun etkileri geçmektedir. Hastane döneminde yaşanan izolasyon, okula gidememe, fiziksel değişiklikler, kişisel ve aile stresleri çocukların uyum becerilerini azaltmaktadır. (8)İlik transplantasyonu olan ergenlerde sağlıklı ergenlere oranla daha düşük benlik saygısı, bilişsel süreçlerde zayıflık, kuruluk ve bastırma mekanizmasının çok fazla kullanılmasının daha fazla olduğu yapılan araştırmada görülmektedir.(10) Gerek transplantasyon döneminde gerekse sonrasında birçok zorlanmalarla karşılaşıp buna uyum sağlamaya çalışan çocuklar için aile desteği son derece önemlidir. Hatta pediatrik ilik transplantasyonu hastalarında aile desteği diğer birçok pediatrik hastalardan ( hemodializ vb ) daha önemlidir. Beklenmedik ciddi medikal komplikasyonlarda fiziksel sonucu etkileyen faktörler arasında çocuğun fonksiyonel bozukluğu, aile disfonksiyonu, ebeveynlerde psikopatolojinin olması yer almaktadır ve ilik transplantasyonu prosedürüne iyi uyum sağlayamayan ebeveynlerin çocuklarının prognozu daha kötü olabilmektedir.(11) Bunun yanı sıra aile içi stresörler,değişen aile rolleri, ekonomik durum hastanenin eve uzaklığı,ölümden aşırı korkma da ebeveynin stresinde uyumunda önemli unsurlar arasındadır.(5) Ebeynler için hastaneye yatış öncesi ve nakilden sonraki yedi güne kadar olan süre stresin en yoğun olduğu zamandır.yapılan çalışmalarda hastane döneminde annelerde %66 oranında depresyon görülürken, taburcu olduktan sonra %52 inde depresyonun azaldığı görülmüş. Bir diğer çalışmada annelerin % 50 sinde anksiyete, % 8 inde depresyon görülürken bir başka çalışmada 115 annenin %20 si yaygın anksiyete bozukluğu majör depresyon ve panik bozukluğu tanısı almıştır. Annelerde aynı zamanda travma sonrası stres bozukluğu da görülmekte.(12) Ebeveynlerin elem keder duymalarındaki en önemli belirleyici çocuğun hastalığı ve transplantasyondan önceki dönemdeki psikolojik durumlarıdır. Çocuğun tedavi döneminde yaşadığı psikolojik sorunlarla ebeveynin kendi psikolojik sorunları arasında ilişki vardır. Ebeveynin kaçınma mekanizmasını kullanması daha az uyum sağlamasına dolayısıyla da daha fazla elem keder yaşamasına yol açmaktadır. Aslında buradaki kaçınma mekanizması, uyumsuzluk depr esyonlarındandır.(13) Annelerin depresyonlarındaki önemli sebepler arasında evdeki sağlam çocuklarına karşı sanki onları terk etmiş hissine kapılmaları yer almaktadır. Bu dönemde evdeki sağlam kardeşlerde de psikolojik sorunlar meydana gelmektedir. Özellikle donör olan kardeş donör olmanın getirdiği baskı ve sorumluluğun etkisi altında zorlanmaktadırlar. Donörlerde yüksek oranda anksiyete, düşük benlik saygısı görülmektedir.(5) Çalışanlarda Görülen Psikolojik Problemler Kemik iliği nakli hastalar ve ailesi için olduğu kadar sağlık ekibi için de stres yüklü tedavi yöntemidir. Strese yol açan faktörler kemik iliği nakil ünitesindeki izolasyonun sağlık ekibi özellikle hemşireler Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 107

110 için de geçerli olması, çalışma saatleri gibi çalışma koşullarından kaynaklanabileceği gibi kişilik özelliklerinden, psikolojik yapılarından da kaynaklanabilmektedir. İş stresi iş tatmini ile yakından ilgidir ve sağlık çalışanlarını önemli ölçüde etkilemektedir. İş tatmini ise zihinsel ve psikolojik problemlerle yakın ilişkilidir. Düşük düzeydeki iş tatmini duygusal mesleki tükenmeye, benlik saygısında azalmaya, anksiyete ve depresyona yol açmaktadır. (14) Sağlık çalışanlarında özellikle doktorlarda detaycı mükemmeliyetçi kişilik son derece yaygındır. Bu özelik onlarda işe aşrı düşkünlük duyuları izole etme eğilimi görülmekte kişilik yapıları önemli bir unsur oluşturmaktadır.(15, 16) Transplantasyon ünitesi gibi iş ve psikolojik yükün fazla olduğu servilerde doktorlar arasında yaşanan mesleki tükenmişlik % arsındadır.(17) Yine böyle yoğun ünitelerde nöbet tutan doktorlarda kalp atımında anomali, aritmi görülmektedir. (18) Hemşirelerin yaşadığı mesleki tükenmişlikte ise kendi otonomilerini, profesyonel güçlerini yeteri kadar bilip değerlendirmemeleri, bunda iş organizasyonundaki yetersizlikler de rol oynamaktadır.(19) Hastalarda Görülen Psikolojik Problemler İçin Neler Yapılabilir? Burada en önemli nokta çocuğun yaşı ve içinde bulunduğu gelişim evresidir. Okul öncesi çocuklarda soyut düşünce henüz tam gelişmediği için ona hastalığı ve yapılacak işlemler somutlaştırılarak resimle oyunla anlatılmalıdır. Çünkü oyun çocuğun işi dir. Oyun çocuğun bir şeyi en yi öğrenme yoludur, oyun keşfetme yoludur, çocuk her şeyi, dünyayı oyun yoluyla öğrenir. Piaget e göre oyun soyut düşüncelerle somut deneyimler arsındaki yarığın boşluğun köprüsüdür ve oyundaki sembolik fonksiyonlar son derece önemlidir.(1-20) Bu yüzden servise yatarken çocuğun yanına oyuncaklarının alınmasına izin verilmeli ve oyun terapisinden yararlanarak çocuğun hastalığına ve hastaneye uyum sağlamasına, yaşadığı sıkıntıların, zorlukların etkisinin azaltılmasına bunların travma sonrası stres bozukluğuna dönüşmesini önlemeye çalışılmalıdır. Okul döneminde olan çocukların öğretmen ve arkadaşlarıyla telefon, bilgisayar yoluyla iletişimlerinin sürdürülmesine yardımcı olunmalıdır. Ağrı ve acılı işlemler çocuğun yaşam kalitesi üzerinde son derece etkili olduğu için ağrı kontrolü son derece önemlidir. Ağrı kontrolünde ağrı kesici ilaçlarla birlikte psikolojik destek de verilmelidir. Psikolojik destekte aşağıdaki psikoterapi ve psikolojik yöntemlerden yararlanılmaktadır. Kognitif davranışçı yaklaşım, Göz Hareketleri ile Duyarsızlaştırma ve Yeniden Yerleştirme (Eye Movement Desensitization Reprocessing ) EMDR tekniği Gevşeme egzersizleri Hipnoz yöntemleri. Ağrı yönetiminin başarılı bir şekilde yapılması hem hasta hem de ebeveynler için son derece önemlidir. Hasta ve ailesi ile sağlık ekibi arasında kurulan iletişimin kalitesi, karşılıklı empati kurmayı başarıp başaramamaları her iki taraf için de çok önemlidir. Servis psikoloğundan bu konuda yardım, destek alınması çok önemlidir. Çalışanlarda Görülen Psikolojik Problemler İçin Neler Yapılabilir? Çalışanların mesleki tükenmişlikten korunabilmeleri için * Sosyal hayatlarına önem vermeleri, * Spor yapmaları, * Kemoterapi ilaçlarını hazırlarken ya da hasta dosyasını incelerken vb. rahatsız edilmeden konsantre olarak çalışabilecekleri ortamlarının olması, * Güvenilir dostlarının olması, * Zamanı iyi kullanabilme becerisini geliştirmeleri * Görev sınır ve sorumluluklarının net olması, * Sadece kendilerini beğenip her şeyi ben yaparım tarzı düşünce ve davranışlarını değiştirmeleri * Hastalarla kurdukları ilişkide empati yapmaya sempati yapmamaya özen göstermeleri gerekirse bu konuda servis psikoloğundan yardım almaları, * Psikolojik sorunları, zorlanmaları için kendi uygun gördükleri ilacı alıp kullanmak yerine profesyonel yardım almaları (15-19) Yukarıda sayılan noktalar çalışanların mesleki streslerini azaltmada yardımcı olabilmektedir. Kemik iliği transplantasyonu hastalar, hasta ailesi için olduğu kadar sağlık ekibi için son derece zorlayıcı bir tedavi yöntemidir. Ekibin ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

111 çalışma koşullarının iyileştirilmesi, bunun yanı sıra psikolojik desteğin sağlanması sadece onlar için değil onların bakım verdiği hastalar için de son derece önemlidir. KAYNAKLAR 1. B D. Carter, W G. Kronenberger, J Baker, et.al.:( 2003),Inpatient Pediatric Consultation-Liaison: A Case Controlled Study. (28),6, , 2. P C Trask, A Paterson, M Riba, et. Al.: (2002),. Assessment of Psychological Distress in Prospective Bone Marrow Transplant Patients, Bone Marrow Transplantation 29, M Günter, M Karle, A Werning, T Klingebiel :(1999), Emotional Adaaptation of Children Undergoing Bone Marrow Transplantation. Can J Pschiatry 44, N. B. Webb:(1991), Assessment of Child in Crisis, (ed).n. B. Webb, Play Theraphy with Children in Crisis, J A Slater : (2002), Psychiatric Issues in Pediatric Bone Marrow, Stem Cell and Solid Organ Transplantation, M. Lewis, (ed), Child and Adolescent Psychiatry A Comprehensive Textbook, Lippincott Williams&Wilkıns Philadelphia USA, A E Kazak, ABPP, N Kassam-Adams, S Schneider, et.al. :(2006), An Integrative Model of Pediatric Medical Trumatic Stres, Journal of Pediatric Psychology, 31,(4), C D Mcknigth, S N. Compton, J S March : (2004), Posttraımatic Stres Disorder, T L Morris, J S March (ed), Anxiety Disorders in Children and Adolescent second ed. The Guilford Pres.USA, M J Kupts, B Penati B Camitta, et.al. : (2002), Cognitive and Psycosocial Functioning of Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplanta Patients : A prospective Longitudinal Study, Bone Marrow Transplantation (1), 30, J L Perkins, A S Kunin-Batson N M Youngren et.al. (2007) Lon-term Follow up of Children Who Uderwent Hematopoietic Cell Transplant for AML or ALL at less than 3 years of age, Pediatric Blood Cancer, 49, G Peykerli ( 2003) Kemik İliği Nakli Olan Malign Hastalıklı Ergenlerin Psikolojik Değerlendirmesi, Doktora tezi. 11. P L Dobkin, R M Poirier, P Robaey et.al.: (2000),Predictors of Physical outcomes in Pediatric Bone Marrow Transplantation, Bone Marrow Transplantation (26), 5, S Manne, K DuHamel, J Ostroff,et.al.: (2004), Anxiety, Depressive, and Postttraumatic Stres Disorders Among Mothers of Pediatric Survivors of Hematopoietic Stem CellTransplantation, Pediatrics, (113) 6, S Phipps, M Dunavat, MS, Shelly Lensing, MS and Shesh N. Rai.: (2005),Psycosocial Predictors of Distres in Parents of Children Undergoing Stem Cell or Bone Marrow Transplantation, Journal of Pediatric Psychology (2), 30, , 14. E.B.Faragher, M. Cass, C.L.Cooper : (2004 )The relationship between job satisfaction and health: a meta analysis.occupational and Environmental Medicine 62, G.J. Riley : (2004),Understanding the Stresses and Strains of Being a Doctor. MJA. 181(7), , 16. S M Willcock, M G Daly, C C Tennat and B J Allard: (2004), Burnout and Psychiatric Morbidity in New Medical Graduates, MJA,181 (7), E T Creagan : (2004) Burnout and Balance : How to Go The Distance in the 21 st Century, Special Report, Journal of the Moffitt Cancer Center,11,4, C S Parshuram, S Dhanani,J A. Krish and P N Cox : (2004), Fellowship Training Workload, Fatigue and Phsical Stres: A Prospective Observational Study, CMAJ, March 16, 19. M Anderson :(2005) Psychodynamic Analysis of Nurses Work in Long Term Care Units: Between Plesure and Suffering, Rech Soins Infirm; (80) Abstract 20. G L. Landreth: (2002) The Meaning of Play, Play Therapy, Brunner-Routledge,Great Britain, G Peykerli : (2002) Kanser Ağrılarına Psikososyal Yaklaşım, Çocukluk Çağında Ağrı, Ed: A Yücel, N S Özyalçın, Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbu, Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 109

112 Pediatrik HKHT Savaş Kansoy Ege Üniversitesi Pediyatrik KİT Ünitesi TPHD KİT Çalışma Gurubu, İzmir Ülkemizde, pediyatrik KİT merkezlerinin kurulması 1988 yılından sonra gerçekleşmeye başlamış olup, halen dokuzu aktif olarak çalışan 11 pediyatrik KİT merkezi faaliyet göstermektedir. Pediatrik KİT Çalışma Gurubu, yaptığı düzenli toplantılar sonunda pediatrik hastalıklardaki endikasyonları belirlemiş olup web siteleri aracılığı ile hematoloji ve onkoloji ve pediatri uzmanlarına sunmuştur. Ayrıca, hazırlama rejimleri, GVHH profilaksi ve tedavisi, CMV infeksiyonlarında genel yaklaşım, transplant sonrası aşılama programı gibi konularda standardizasyonun sağlanması için gerekli çalışmaları büyük ölçüde tamamlamıştır. Ülkemizde yapılan tüm pediatrik transplantasyon verilerinin iki yıl önce kayıt altına alınmaya başlamasından sonra 2008 yılında online erişimli veritabanı na geçilmiştir. Ocak 2008 itibari ile yapılan veri analizlerine göre, o güne kadar kayıtlı olan 1067 transplant (TX) içinde %80.8 allojenik, %19.2 otolog transplant yapıldığı görülmektedir (Tablo-1). Hastalar, ortalama 7.65±5.0 yaş, ortanca 7.25 yaş (1 ay - 22 yaş ) gibi bir dağılım göstermektedir. Kız ve erkek oranları sırasıyla %39.0 ve %61.0 dır. Yıllara göre dağılıma bakıldığında, son yıllarda total transplant sayıları ile birlikte allotx sayılarının da giderek arttığı, 2007 yılı sonunda toplamda yıllık 139 gibi bir rakama ulaşıldığı görülmektedir. Ülkemizde bugüne kadar yapılmış pediyatrik transplantların yarısının son dört yılda gerçekleştirilmiş olması da dikkati çekmektedir (grafik-1). Erişkin yaş gurubuna göre çok farklı hastalık dağılımı gösteren pediyatrik transplant olgularında, başta hemoglobinopatiler, immunyetmezlikler, edinsel ve konjenital aplastik anemiler ile osteopetrozis gibi maliyn olmayan hastalıklar %52.4 lük bir gurubu oluşturmaktadır. Bu gurupta, T.major 217 olgu ve immun yetmezlikler 136 olgu, aplastik Tablo 1. Pediyatrik KİT Merkezleri Olgu Sayısı 1. Akdeniz ÜTF Ankara ÜTF Çukurova ÜTF Ege ÜTF GATA Gazi ÜTF 8 7. Hacettepe ÜTF İstanbul ÜTF BLÇV- İÜTF Tepecik EH Dokuz Eylül 4 Topl Şubat 2008 Grafik 1. Allo ve TümTX Yıllara Göre Dağılım ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

113 uygulamaların da önemli yer tuttuğu (%22.2) anlaşılmaktadır. HLA doku gurubu tam identik vericilerin oranı %82.1 olup, 45 olguda haploidentik nakil ve 39 hastada da akraba dışı nakil gerçekleştirilmiştir. Maliyn hastalıklar içinde allojenik nakillerde, birinci tam remisyondaki 163 olguya transplant uygulanırken, ikinci remisyondaki 58, üçüncü remisyondaki 10 ve remisyonda olmayan 34 olguya da TX uygulanmıştır. Remisyon elde edilemeyen gurupta AlloTX da %29.5 ve otolog TX da %23.8 sağkalım elde edilmiştir. Grafik 2. Tanı Dağılımı (tüm ve allo) anemiler 135 olgu ile ilk üçü oluştururken, maliyn gurupta AML 186 olgu, ALL 88 olgu, KML 43 olgu ile yer almaktadır (grafik-2). Tüm gurubun yüzde 19.2 sini oluşturan otolog nakillerde AML 56 olgu, nöroblastoma 64 olgu, lenfomalar (Hodgkin hastalığı dahil) 40 olgu ve diğer tümörler 28 olgu ile yerini almaktadır. Transplantlarda kök hücre kaynağı olarak en çok kemik iliği (%52.3), daha sonra periferik kök hücre (%40.8) ve kordon kanı (%2.5) kullanılırken, çeşitli ürün kombinasyonlarına da (%3.6) başvurulduğu görülmektedir. Allojenik nakillerde hücre kaynağı olarak kemik iliği %61.4 oranında, otolog nakillerde ise periferik kök hücre (PKH) %69.2 oranında tercih edilmişdir. Erişkin yaş guruplarından farklı olarak çocukluk çağındaki nakillerde kemik iliği özellikle allojenik nakillerde eski yerini korumaktadır. Allojenik nakillerde donör olarak, çoğunlukla identik kardeşler (%77.8) kullanılırken, anne ile baba, yakın akraba ve akraba dışı verici ile AlloTX lar içinde 55 olguya iki, altı olguya ise üçüncü kez transplant yapılmıştır. Otolog gurupta ise sadece 4 olguya ikinci kez transplant yapılmıştır. Posttransplant yaşam oranlarına baktığımızda, maliyn guruptaki tüm olguların %61.5 inin yaşamlarına olaysız devam ettikleri, %2.5 olgunun ise izlemi terk ettiği görülmektedir. Bu hastaların %81.8 i primer hastalık nüksü olmadan yaşamlarına devam etmiş veya etmektedir. Tüm hastaların %52.4 ünü oluşturan ve allojenik uygulamalar yapılan non-maliyn guruptakilerin ise %75.0 oranında yaşamlarına devam ettiği ve özellikle immun yetmezlik gurubunda olmak üzere toplam 34 hastada haploidentik uygulamanın yer aldığı dikkati çekmektedir. Talasemi major gurubunda 217transplant içinde %82.8 oranında transplant sonrası transfüzyonsuz yaşam devam etmektedir. Transplant sonrası talasemik rekonstitüsyon 38 hastada (%18.9) görülmüştür. Retransplant yapılan 24 talasemi hastası içinde şu anda yaşayan 17 hastanın 14 ü transfüzyonsuz yaşam sürmektedir. Grafik 3. Tüm Pediyatrik Olgular (Kaplan-Meier) Grafik 4. PostTX Yaşam (Tx Tarihi : < ) Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 111

114 Tablo 2. Non-maliyn gurup (allo) Hastalık n= yaşam(%) nüks (%) S.cell 7 6 (85.7) 2 ( 28.5 ) SAA (74.5 ) 3 FAA (60.8) 3 İmmun yet (66.4) 3 ( 2 ) Osteopetroz (60.0) 1? T.major (82.8 ) 37 ( 19.9 ) toplam (75.0) 46 (10.4 ) Tablo 3. Maliyn gurup (allo) Hastalık n= yaşam % nüks (%) ALL (57.8) 14 (21.8) AML (58.0) 23 (20.5) KML (73.0) 7 (18.9) JMML 11 3 (27.3) 4 (36.3) MDS (72.0) 3 (14.0) Lenfomalar 6 4 (66.6 ) 2 (33.3) Solid Tümör 8 5 (62.5 ) - Toplam (60.2) 53 ( 20.5) Tablo 4. AlloTX Survi (ay) (n=) Ortalama ALL ± 8.8 AML ±7.2 KML ±8.1 MDS ±7.7 T.Major ±8.6 SAA ±9.3 FAA ±10.9 SCID ±8.1 Dğ.İmmYetm ±8.8 Osteopetr ±22.5 Yaşam analizlerine göre, tüm allojenik gurup içinde posttx yaşam süreleri ortalama 9.73±0.36 yıl, otolog gurupta ise ortalama yaşam süresi ise 6.48±0.56 yıldır. Tüm gurupta PostTX yaşam, ortalama 9.10 ± 0.3 yıldır. İlk 100 gündeki transplanta bağlı mortalite olarak tanımlayacağımız kayıplar, allojenik gurupta %15.2, otolog gurupta %12.9 olup, tüm gurupta ise %14.7 dir. Grafik 5. AML de yaşam (otolog ve allo) Bilindiği gibi, nöroblastomalar pediyatrik transplantlar içinde otolog nakillerden çok yarar gören bir solid tümör olarak ayrı bir öneme sahiptir. İleri evre hastalıkta 10 yıllık hastalıksız sağkalım %10 kadardır. İleri evre nöroblastomalı 64 olgumuzun 27 si halen izlenmekte olup, bunların 24 ü (%37.5) primer hastalık nüksü göstermeden yaşamlarına devem etmektedir ve olaysız ortalama yaşam 2.77±1.17 yıldır. Grafik 6. ALL de yaşam (Kaplan-Meier) Grafik 7. Nöroblastoma da yaşam (Kaplan-Meier) ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

115 Grafik 8. Talasemi major (Kaplan-Meier) Grafik 9. Ağır aplastik anemi Grafik 10. Fanconi Aplastik Anemi (post TX>100 gün n=56/74 olgu) Grafik 11. SCID (post TX >100 gün n=51/77 olgu) Ayrıca, 186 olgu ile en büyük hasta guruplarından birini oluşturan AML de gerçekleştirilen 56 otolog nakilin %50.9 u halen izlemde olup, ortalama yaşam süreleri 7.94±3.08 yıldır. Onbeş yıllık süreçte, Kaplan-Meier analizlerine göre allojenik nakillerde tüm sağkalım %64.2, otolog nakillerde tüm sağkalım ise %38 dir, tüm gurupta ise %62.7 dir (grafik-3). Aralık 2003 öncesinde yapılan tüm transplantların analizinde, 558 transplant içinde %53.1 inin yaşamlarını sürdürdüğü görülmektedir. Grafik 12. Diğer immun yetmezlikler (post TX>100 gün n=22/39 olgu ) Yaşayan tüm hastaların %76.3 ü posttransplant dönemde primer hastalık nüksü olmadan yaşamlarına devam etmektedir. Transplanta bağlı mortalite ve diğer nedenlere bağlı kayıplar da göz önüne alındığında bu sonuç daha da önemli olmaktadır Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 113

116 den önce yapılan tüm transplantlar değerlendirildiğinde, otolog 131, allojenik 451, toplam 552 olgunun yaşam analizlerinde, olguların %53.1 inin yaşamına devam ettiği görüldü. Sonuç olarak, ülkemizde 20 yıllık bir geçmişe sahip olan pediyatrik kemik iliği kök hücre transplantları bugün önemli sayılara ulaşmış olup, yaklaşık yarısının son dört yılda yoğunlaştığı görülmektedir. Transplant merkezlerinin ve de mevcut merkezlerin kapasitelerinin artması ve endikasyon yelpazesinin genişlemesi ile giderek çoğalan TX sayıları ile birlikte, önümüzdeki yılların değerlendirmeleri daha da anlamlı olacaktır. KAYNAKLAR 1. Pediyatrik Hematoloji Derneği Kemik İliği Kök Hücre Çalışma Gurubu Aktiviteleri ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

117 Ülkemizde Erişkin Allojeneik Hematopoetik Hücre Transplantasyonu (HHT) Deneyimi, 2006 Güncellemesi: Akraba Dışı Transplantlar Artıyor Mutlu Arat Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Kök Hücre Nakli Ünitesi EBMT CIC 8405 Turkish Transplant Registry (TTR) datamanager Giriş ve Tarihçe: EBMT (Avrupa Kan ve Kemik İliği Transplantasyonu Kurumu) kapsamında Avrupa da transplant aktivitesinin düzenli olarak yıllık standart bir formatta toplanmasına Alois Gratwohl ün öncülüğünde 1990 da başlanmıştır (1) de toplam transplant sayısı 4000 civarında iken 2006 de bu rakamın i aştığı rapor edilmiştir (2) yılındaki Avrupa aktivite taraması verileri ışığındaki TTR tarafından hazırlanan rapor geçtiğimiz kongrede sunulmuştu. Bu sunum aynı zamanda Riyad da yapılan International Congress on Bone Marrow and Stem Cell Transplantation da davetli ulusal aktivite olarak sunuldu ve toplantının özetleri BMT de suppl. olarak basılmak üzere kabul edildi. Bu aktivite EBMT 2008 kongresine de poster olarak kabul edildi. Bu şekilde uzun yıllar sonra yeniden ulusal transplant aktivitemiz uluslararası arenada yerini almış oldu (3,5). Tarihçe Veri toplanması ve doğrulanması: EBMT aktivite taraması (EBMT-AT) çalışma prensipleri önceki TTR karşılaştırmalı raporunda belirtilmiştir. Her EBMT merkezi yıllık formları zorunlu olarak doldurulmalıdır, inaktif merkezler içinde bu geçerlidir. Avrupa da 43 ülkeden 615 merkez verilerini bildirmişlerdir. Ülkemizden 2006 yılında 26 merkez 790 ilk nakil, toplamda 823 işlem bildirmişlerdir (394 allo ve 396 oto). Bu konuda her türlü yayın, bilgi ve forma adresinden ulaşılabilir sonrası indirgenmiş yoğunlukta hazırlık rejimleri (İYHR), 2005 yılı ile birlikte otolog sonrası allo transplantlar (İYHR), çift transplantlar, ve doksanlı yılların sonundan beri de kordon kanı kök hücrelerinin kullanımı bilgileri de toplanmaktadır formlarında hematopoietik hastalıklar dışındaki endikasyonlar için yapılan hücresel tedavilerinde toplanmasına başlanmıştır. Ülkemiz ve EBMT, TTR: Ülkemizde resmi kayıtlı transplant aktivitesi 1980 lerde başlamış ve 1990 ı takiben hız kazanmıştır. Türk Transplant Kayıt sistemi Türk Hematoloji Derneği bünyesindeki transplant merkezlerini kapsamayı benimsemiş ve EBMT ilkeleri çerçevesinde ve EBMT online veri toplama alt yapısını (Promise) ülke çapında yaygınlaştırıp kullanarak düzenli veri toplanmasını ve işlenmesini hedeflemiştir yılından beri EBMT ye CIC 8405 no. ile kayıtlı olup Avrupa Aktivitesi Taramasında katkısını sürdürmektedir ( Yıllık verilerin toplanmasına eksik kalan merkezler TTR ye bildirilmekte ve merkezlerin verileri zamanında göndermeleri özendirilmeye çalışılmaktadır. Merkezler: 2008 yılında ülkemizden EBMT kayıtlı merkez sayısı 30 a ulaşmıştır yılı aktivitesine göre Avrupa da ekiplerin %34 ü 20 den az transplant yapmaktayken, tr./yıl %35, tr./yıl %22 ve ancak %9 u 100 ün üzerinde nakil yapmaktadır. Ülkemizde 2006 bildirimlerine göre 25 aktif merkezden dördü ve biri 100 ün üzerinde aktivite göstermektedir. Merkezlerin %44 ü 20 den az transplant bildirmiştir. Aktif pediatrik merkezlerin ağırlıklı olarak allojenik HHT yaptıkları gözlenmiştir. Erişkin merkezlerde otolog/allojenik oranları daha dengelidir. Pediatrik merkezler içinde sadece iki merkez arası transplant hızına ulaşmışlardır. Toplam Transplant Aktivitesi: Ülkemizde 1998 e kadar 200 altında seyrederken, takiben her sene 100 artış izlenmiş, arası bu Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 115

118 artış eğilimi yavaşlamakla birlikte devam etmiştir da ilk defa 800 üzeri transplant rapor edilmiş ve yıllık 200 üzerinde bir artış gösterilmiştir. Allo transplant sayısı 400 ü aşmıştır. Toplam transplant ve allo transplant hızımız sırasıyla ve /10 Milyon kişidir. Avrupa ülkeleri arasında yerimiz nüfusumuza göre oranlandığında oldukça düşüktür. Komşumuz Yunanistan da bu hız olup, çoğu Avrupa Birliği ülkesinde toplam transplant hızı >400 ve allo tr. hızı da >150/10 Milyon kişidir. Allojenik/Otolog transplant: EBMT ve CIBMTR kapsamındaki genel yıllık dökümlerde otolog transplant sayısı allojenik transplantların iki katına yakın fazlalıktadır. Ülkemizde 1999 yılına kadar tezat bir seyir gözlenmiş ve allojeneik işlemler otologdan fazla yapılmıştır li yıllardan itibaren otolog sayısı allojenik transplant sayısına yetişmiş ve hemen hemen her yıl eşit sayıda allo ve oto transplant yapılmaya başlanmıştır. Bu eğilimin gelişmekte olan ülkeler ve yakın doğu ülkelerinde de izlenen bir görünüm olduğu söylenebilir (4). Bu olgunun nedenleri arasında allo transplantlara daha fazla öncelik verilmesi, otolog transplant adaylarının medikal onkologlarca yeterince transplant merkezlerine refere edilmemesi ve otolog işleminin hem toplama hem de nakil gibi iki basamaklı yapısının zaten bekleme listeleri ile boğuşan merkezler için ayrı bir sıkışıklık yaratması sayılabilir. Allojenik hematopoetik hücre transplantasyonu (AHHT): Bu yazının ana konusunu allojenik transplantlar oluşturmaktadır dan beri rapor edilen toplam allojenik transplant sayısı 4000 i aşmıştır. Allo HHT aktivitesinin zamana göre dağılımına bakıldığında 1997 de 100/yıl sayısına ulaşıldığı, 2002 de 200/yıl ve 2005 de de 300/yıl ın üzerinde işlem yapıldığı ve bu senede 400 seviyesinin geçildiği izlenmektedir (Şekil 1). Allojeneik transplantların yıllık artış hızı EBMT-AT genel seyrini bu sene yakalamıştır. Kök hücre kaynağı seçimi 1990 larda kemik iliği (Kİ) lehine iken 1995 sonrasında yeni açılan merkezlerin de periferik kök hücreleri (PKH) yeğlemesi ile hızlı bir PKH kullanımında artış gözlenmiştir yılında %50 yi aşmıştır ve bu artış eğilimi devan etmektedir. EBMT 2006 Avrupa-AT de allo HHT de PKH kullanımı %71 dir. Kordon kanı %5 olarak rapor edilirken ülkemizde de pediatrik grupta daha ağırlıklı olmak üzere allojeneik kordon kanı kullanımı artmaktadır (13) sonu itibarı ile toplam 33 kordon kanı (%3) bildirilmiştir. Vericiler yakın zamana kadar akraba ve çoğunlukla da HLA uyumlu kardeşlerdir. Ender olgularda HLA doku grubu özdeş anne, baba ve yeğenlerinde kullanıldığı bilinmektedir. Doku grubu uyumsuz nakil sıklığı son derece azdır. Akrabadışı HLA uyumlu ve uyumsuz transplant sayılarında Avrupa ülkelerini belirgin biçimde gerisinde kalınmıştır yılını takiben 34 akraba dışı transplant bildirilmiş olup ayrı bir arkadaşımız tarafından dökümleri verilecektir yılında yapılan allo HHT lerin %7 si alternatif vericilerden (akrabadışı ve kordon kanı) yapılmışken EBMT-AT de bu oran %44 dür (2). Hazırlık rejimi olarak Avrupa verileri ile hemen hemen tam uyumlu bir şekilde 1998 yılından itibaren indirgenmiş yoğunlukta hazırlık rejimlerinin (İYHR) kullanımında artış izlenmekteydi. Ancak 2006 de ülkemizde kullanım oranı azalma göstermiştir de %23 ten 71/418 (%17) ye gerilemiştir, Avrupa EBMT-AT de kullanım oranı geçen sene ile aynı olup %34 dür (Şekil 2). Tanılara göre Akut Lösemiler: Ülkemizde de dünyada ve Avrupa da olduğu gibi sırabaşı transplant endikasyonudur (Şekil 3). Ülkemizde yılları arasında yapılan allo HHT lerin çoğunluğu akut miyeloblastik lösemi (AML) olgularıdır. Kronik Miyelositer Lösemi: Son 17 yılda 480 KML olgusuna allo HHT yapılmıştır. Tüm allo Allo HHN Merkez Sayı Allo HHN İYHR Şekil 1: Ülkemizde toplam allojenik HHT ve transplant merkez sayıları (n= 4372) Şekil 2: Ülkemizde yılları arası allo HHT aktivitesi ve indirgenmiş yoğunlukta hazırlık rejimi kullanımı 2006 da %17 dir ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

119 HHT olgularının %22 sini oluşturmaktadır yılına kadar kronik faz KML de gözlenen artış eğilimi, imatinib sonrası dönemde hızla kaybolmuş ve EBMT-AT eğrileri ile tamamen uyumlu olarak transplant hızı belirgin bir şekilde azalmış ve azalmaya da devam etmektedir (Şekil 4) Allo HHN Akrabadışı Kordon Kanı Malin Olmayan: Allojenik HHT lerin %20 sini oluşturmaktadırlar. Bu grupta edinsel aplastik anemi, talassemi ve kalıtsal hastalıklar bulunmaktadır. Pediatrik merkezler bu grupta yapılmış olguların çoğunluğunu üstlenmişlerdir. EBMT-TA yıllık seyrinde bu grup olgularda allo HHT aktivitesi durağanken bizde özellikle son yıllarda transplant hızında pediatrik merkezlerin katkısı ile belirgin bir ivme izlenmektedir. Kordon kanı kullanımının bu duruma katkısı bulunduğu bir gerçektir (Şekil 3). Lenfoproliferatif hastalıklar: İki binli yıllara kadar bu grupta allojeneik HHT nin adı geçmezdi. Fakat hemen hemen EBMT-TA ile uyumlu bir biçimde son iki yılda bu alanda da gözle görülür transplant hızı artışı izlenmektedir. Fakat bu sene allohht lerin sadece %5 ini oluşturmaktadır (Şekil 3). Sonuçlar: Ülkemizde yıllık toplam transplant sayısı 2006 sonunda 800 barajını ve allo transplant sayısı da 400 ü aşmıştır. Bizde bu oran 395/70 Milyon = 56/10 Milyon dur. Bu hızın en az 3 katına çıkması hedeflenmelidir. Transplant endikasyonlarında zamana göre eğilimlerde EBMT-TA ile büyük bir uyum izlenmekte olup, sayısal azlık ön plandadır. En çarpıcı farklı transplant yapma eğilimi akraba dışı transplantlarda yani verici kaynağında gözlenmektedir. Son yapılan taramada EBMT-TA da merkezlerin %45 i akrabadışı vericilerden işlem yaparken ülkemizde bu oran %7 de kalmıştır. Kardeş verici bulma olasılığının ülkemizde daha yüksek olduğu bilinmesine rağmen, temel nedenin ekonomik olduğu kanıtlanmıştır. Ülkelerin dünya bankası kriterlerine ( Şekil 4: Ülkemizde yılları arası akrabadışı allo-hht aktivitesi. göre ekonomik güçlerinin (kişi başına düşen ulusal gelir) yüksek, orta ve düşük olarak sınıflandırıldığı regresyon analizlerinde hem hastalık gruplarına göre hem de toplam transplant hızlarına göre belirgin istatistiki korelasyon olduğu gösterilmiştir (2). Transplant hızlarının artması sadece hekimlerin ve hastane yöneticilerinin bir fonksiyonu değil aynı zamanda ulusal ekonomik gücümüzün da bir yansıması olarak değerlendirilebilir. KAYNAKLAR Gratwohl A. Bone marrow transplantation activity in Europe European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 1991;8: ( registry6.html#publications) 2. The EBMT activity survey 2006 on hematopoietic stem cell transplantation: focus on the use of cord blood products. A Gratwohl1, H Baldomero1, K Frauendorfer2, V Rocha3, J Apperley4 and D Niederwieser5, for the Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy ISCT and the European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT (JACIE). BMT 2008; 1-19 ( html#publications) 3. Blood and marrow transplantation activities among adult patients in Turkey. Blood and Marrow Transplantation Subcommittee, Turkish Society of Hematology. Cytotherapy. 2000; 2 (5): Proceedings of the International Congress on Bone Marrow and Stem Cell Transplantation, November , King Faisal Cancer Research Center, Riyadh, Saudi Arabia. Teşekkür Tüm TTR kayıtlı transplant merkezlerine, TTR aktivitesine verdiği gönüllü destekten dolayı Dilek Durşen e, EBMT Act. Survey verileri için Helen Baldomero ve Allois Gratwohl e, EBMT Registry alt komitesinden Carmen Ruiz Elvira ve Shelley Hewerdine a PROMISE verileri için teşekkür ederim Akut Lösemi KML Lenfoma&MM Solid T Non-Malin Şekil 3: Ülkemizde yılları arası tanılara göre allojenik HHT aktivitesi Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 117

120 Akraba Dışı Pediatrik Nakiller M. Akif Yeşilipek Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Antalya Allojenik hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) çocukluk yaş grubunda hematolojik malignensiler başta olmak üzere bazı kanser hastalıklarında, kemik iliği yetmezlik sendromlarında ve doğuştan kazanılmış olan birçok hastalıkta hayat kurtarıcı bir tedavi yöntemi olarak uygulanmaktadır. Rutin uygulamalarda tam uyumlu kardeş ve anne-babalar verici olarak kullanılmaktadır. Ancak hastaların ancak %30 unun HLA tam uyumlu akraba vericisi bulma şansına sahip olabilmesi alternatif verici arayışlarını gündeme getirmiştir. Bu olgular için alternatif olarak haploidentik akraba vericiler, akraba dışı vericiler ve allojenik kordon kanları (KK) kullanılmaktadır. HLA uyumu nakil başarısını etkileyen en önemli faktördür. Moleküler çalışmalarda sağlanan gelişmeler ile son yıllarda alıcı-verici HLA gruplarının yüksek rezolüsyon tiplemesi ile 4 basamaklı olarak belirlenerek allel uyumlu vericilerin kullanılması akraba dışı nakillerde klinik başarıyı artırmıştır. Ayrıca uluslar arası taramaya açık birçok kemik iliği ve kordon kanı bankaları oluşturulmasıyla binlerce hastaya akraba dışı nakil ile yaşam şansı verilmiştir. Bugün için kemik iliği bankalarında dan fazla gönüllü verici, kordon kanı bankalarında da den fazla allojenik kullanıma yönelik kordon kanı kayıtlıdır. Bir hastanın uyumlu canlı verici bulma şansı %40 70 arasında, 4/6 uyumlu kordon kanı bulma olasılığı ise >%90 olduğu bildirilmektedir. Seyrek rastlanan HLA grubuna sahip olan bir hasta için tam uyumlu olmayan bir KK ünitesinin kullanılabilmesi önemli bir avantajdır. Ayrıca verici tarama işlemleri kordon kanında birkaç günde sonuçlanabildiği halde akraba dışı kemik iliği veya periferik kan kök hücre vericilerinde 3 4 ayı bulabilmektedir. Anthony Nolan Enstitüsü (ANT) kendi deneyimleri ışığında verici seçimi konusunda bazı önerilerde bulunmuştur: 1. Bir allel uyumsuzluğu iyi tolere edilmektedir, 2. HLA-A uyumsuzlukları iyi tolere edilmektedir, 3. HLA-B uyumsuzluğu genel yaşamı olumsuz etkilemektedir, kaçınılmalıdır, 4. HLA-C uyumsuzluğu genel yaşamı etkilememekte ancak akut ve kronik GVHD riski yükselmektedir, 5. GVH yönünde KIR ligand uyumsuzluğu nakil ilişkili mortaliteyi artırmakta ve genel yaşamı olumsuz etkilemektedir, mümkünse kaçınılmalıdır, 6. Özet olarak; eğer Class I uyumsuzluktan kaçınılamıyorsa ilk tercih HLA-A uyumsuzluğu olmalıdır. Daha sonra HLA-C uyumsuzluğu (eğer GVH yönünde KIR uyumsuzluğu yoksa) en son olarak ise HLA-B uyumsuzluğu veya GVH yönünde KIR uyumsuzluğu olan HLA-C uyumsuz verici seçilmelidir. 7. Yüksek nakil ilişkili mortalite, GVHD riski ve düşük genel yaşam oranı nedeniyle Class II uyumsuzluktan kaçınılmalıdır. HLA dışında verici seçiminde şu ölçütler göz önünde tutulmalıdır: 1. Yaş: Genç yaşlardaki vericiler tercih edilir, 2. Cins, parite: Erkek vericiler, yoksa doğum yapmamış kadın vericiler tercih edilmeli, 3. ABO uyumlu vericiler tercih edilmelidir, 4. CMV durumu dikkate alınmalıdır, 5. İdeal verici yoksa; kadın verici CMV (+) vericiye, CMV (+) verici yaşlı vericiye tercih edilmelidir. NMDP ise sadece yaşın önemli olduğunu bildirmektedir. Hematolojik kanserli çocuklarda uygulanacak hematopoetik kök hücre nakillerinde; I. tercih: Tam uyumlu kardeş verici / kardeş kordon kanı, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

121 II. tercih: Tam uyumlu akraba verici / akraba dışı (10/10) verici / Kordon kanı (6/6) III. tercih: Tam uyumlu olmayan akraba (5/6) / tam uyumlu olmayan akraba dışı (9/10) / tam uyumlu olamayan kordon kanı (5/6) olması önerilmektedir. Akraba vericisi bulunamayan olgulardaki allojenik nakillerde kordon kanı kullanımı son yıllarda hızla artmaktadır. ABD de çocuk hastalarda akraba dışı vericiden yapılan nakillerin %50 sinden, erişkin hastalarda ise %20 sinden fazlası kordon kanı naklidir (KKN). Japonya da da 2003 yılında yapılan tüm nakillerin yarısından fazlasında kordon kanı kullanıldığı bildirilmiştir KK nın en başta gelen dezavantajı ise sınırlı hücre sayısıdır. Hücre sayısının düşük olması yamanma gecikmesine veya yetersizliğine yol açabilmektedir. Ayrıca bu sorun için ek kök hücre toplama veya yamaya destek olmak amacıyla donör lenfosit infüzyonu yapmak için hücre toplama şansı yoktur. KKN de bugün için kabul edilebilir hücre sınırı infüze edilen CD34+ hücre olarak 1.7X10 5 hücre/kg, dondurulmuş çekirdekli hücre olarak ise 2.5X10 7 hücre /kg dır. Her ne kadar kordon kanı bankaları verici bebekleri izlese de henüz tanı konulmamış bir kalıtsal hastalık ihtimali her zaman bir risk faktördür. KKN de yamanma gecikmesi nedeniyle nötropenik ve trombositopenik dönemin daha uzun olması mortalite ve morbiditeyi olumsuz etkilemektedir. Nakil başarısında HLA uyumu ve hücre sayısı en önemli belirleyici faktörlerdir. Yüksek hücre sayısının HLA uyumsuzluğunun olumsuz etkilerini kısmen telafi edeceği düşünülerek dondurulmuş hücre sayısı 2.5X10 7 nin üzerinde olan en iyi HLA uyumlu KK tercih edilmesi önerilmektedir. Birden fazla HLA uyumsuzluğunda HLA A,B,DR bölgelerinde en az bir antigenin uyumlu olmalıdır. Hücre sayısının nakil başarısında önemli bir faktör olması nedeniyle verilen hücre sayısını artırmayı hedefleyen çalışmalar hızlanmıştır. Düşük hücre sayısını artırmaya yönelik yöntemler; 1. Ex vivo expansion, 2. KK ve T-hücre deplesyonu uygulanmış periferik kan kök hücrelerinin (PKKH) birlikte kullanımı, 3. Birden fazla KK kullanımıdır. Ex-vivo çalışmalarda CFU-GM ve CD34+ hücre sayısı artırılabildiği halde yamanma süresine etkisi gösterilememiş, akut ve kronik GVHD riski yüksek bulunmuştur. Ayrıca yüksek nakil ilişkili mortalite ve relaps nedeniyle genel yaşam oranının düşük olduğu görülmüştür. Çoğaltılan hücrelerin geç infüzyonu ve çoğaltma uygulamaları sırasında yama kalitesinde bozulma nedeniyle kinetik çalışma sonuçlarının başarısız olduğu bildirilmiştir. Bazı araştırıcılar da kordon kanı ile birlikte bir başka vericiden PKKH verilmesini önermişlerdir. Bu uygulamada amaç kordon kanı yamanmasını beklerken geçici erken nötrofil yamanması ile zaman kazanmaktır. Bu yöntem ile kısa süreli PKKH nötrofil yamanması ile nakil sonrası dönemdeki enfeksiyon sıklığının azaldığı ve genel yaşam oranının arttığı bildirilmiştir. Son yıllarda erişkin olgularda birden fazla kordon kanı kullanılarak yeterli hücre sayısına ulaşmayı amaçlayan bazı çalışmalar yayınlanmıştır. Ancak iki üniteden fazla kordon kanı kullanılarak yapılan nakillerde yama yetmezliği oranının yüksek olduğu görülmüştür. İki ünite kullanılan nakillerde ise zamanla kordon kanlarından biri baskın olarak tam kimerizm gelişmekte diğeri kaybolmaktadır. Hangi kordon kanının tam kimerizm geliştireceği bilinmemektedir. Çift ünite KK nakillerinde kullanılacak her iki ünitenin de HLA tam uyumlu olması gerekmemektedir. Ayrıca HLA uyumsuzluğunun aynı bölgede olması da gerekli değildir. Her ünitede TNC >1.5X10 7 /kg ve iki ünitede toplam TNC >3.0X10 7 /kg olmalıdır. Ayrıca allojenik bir vericiden mezenkimal hücre verilmesi veya kordon kanının intraosseos uygulanmasının yamanma başarısını artıracağını ileri süren yayınlar vardır. Türkiye de çocuk hastalarda rutin akraba dışı nakil Haziran 2005 tarihinde Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Kök Hücre Transplantasyon Ünitesinde başlamıştır. Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Kök Hücre Transplantasyon Ünitesinde Haziran 2005 ile Ocak 2008 tarihleri arasında toplam 35 olguya 36 akraba dışı nakil uygulanmıştır. Tanılara göre sıralanacak olursa 5 er olgu ALL ve SCID, 4 er olgu AA, AML, ALD, 3 olgu HLH, 2 şer olgu Kostmann, KML, Fanconi anemisi, birer olgu da ALCL, WAS, Fukosidoz, Hurler tanıları ile başvurmuştu. Kök hücre kaynağı olarak 20 olguda kordon kanı, 10 olguda periferik kan, 6 olguda da kemik iliği kullanılmıştır. Yapılan taramalar sonucu Almanya dan 14, İtalya dan 7, İspanya ve Belçika dan 4, İsrail ve Fransa dan 2, Avustralya, Taiwan, ABD den 1 er hastamıza kök hücre bulunmuştur. Bir hastamıza da yurtiçi vericiden nakil yapılmıştır. Bir olguya çift ünite kordon kanı kullanılmıştır. İlk 100 günü kapsayan dönemde (nakil ilişkili ölüm) 5 olgu kaybedilmiştir Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 119

122 Akraba Dışı Erişkin Nakiller Aynur Uğur Bilgin Ankara Üniversitesi Hastanesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara HLA uygun kardeş vericiden allogeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu hematolojik malignitelerde, kemik iliği yetmezlik sendromlarında ve konjenital geçişli bir çok hastalıkta giderek daha fazla kullanılan ve hastaya kür şansı sunabilen tek tedavi yöntemidir. Bununla birlikte transplantasyon planlanan hastaların yaklaşık % 30 u HLA tam uyumlu kardeşten kök hücre nakli şansına sahiptir. Bu durumda kardeş dışı akraba ve/veya akraba dışı alternatif vericilerden allogeneik kök hücre nakli yapılması diğer bir seçenektir. HLA uyumlu akraba dışı verici, akraba dışı kordon kanı ve aile içi HLA uyumsuz veya haploidentik kök hücre nakilleri günümüzde alternatif vericilerden yapılan başlıca transplantasyon şekilleridir. Son yıllarda akraba dışı vericiden kök hücre kaynağı olarak kemik iliği yerine periferik kan ve kordon kanı kullanımına doğru bir eğilim olduğu görülmüştür. Yirmi yaşın üzerindeki hastalarda yılında kök hücre kaynağında kemik iliği kullanımı %59 iken bu rakam yılında %42 lere inmiştir (1). Akraba dışı gönüllü vericilerden yapılan transplantasyon sayısı giderek artmaktadır yılları arasındaki Uluslararası Kemik İliği Nakli Veri Tabanında (IBMTR) verilerine göre 20 yaşın altındaki hastaların %50 sine akraba dışı vericiden (%40 ı kordon kanı) transplantasyon yapılırken bu rakam 20 yaşın üzerindeki hastalar için %44 olarak bulunmuştur. Yapılan çalışmalar sonucunda akraba dışı ve akraba vericiden transplantasyon sonuçlarının benzer olması akraba dışı verici ve kordon kanı kullanımının giderek artmasına sebeb olmuştur. Yine son 10 yıldır akraba dışı vericiden umblikal kordon kanı transplantasyonlarının sayısı giderek artmıştır (1). Bugün bu noktaya gelinmesinde 44 ülkede 57 gönüllü verici sağlayan merkez, 23 ülkede 36 kordon kanı sağlayan merkez önemli yer tutmaktadır. 24 aralık 2007 tarihi itibarıyla gönüllü verici sayısı e ulaşmıştır. Ek olarak; donör seçiminin en uygun hale getirilmesi, daha etkin immunsupresif ilaçların kullanımı ve destek tedavilerinin daha yoğun olması akraba dışı transplantasyon başarısının ve dolayısıyla kullanımının artmasında yer alan önemli faktörlerdir. EBMT verileri allogeneik HKHT nın üçte birinden fazlasının akraba dışı vericiden sağlandığını göstermektedir. Akraba dışı vericiden transplantasyonda akut ve kronik graft versus host hastalığı (GVHH) görülme sıklığının yüksek olması başarıyı kısıtlayan en önemli etkenlerdir. Akraba dışı transplantasyon deneyimi ile ilgili raporların çoğu alıcı ve verici arasındaki HLA-A, B ve DR uyumuna serolojik ve miks lökosit kültür yöntemleri ile bakılmasını içermektedir. Son yıllarda alıcı verici arasındaki HLA uyumuna DNA bazlı-moleküler tipleme teknikleri restriction fragment-length polymorphism (RFLP) ve sequence-spesific oligonucleotide probe hybridization (SSOP) ile bakılmaya başlanmıştır. Bu yöntemle serolojik olarak HLA uyumlu gibi görünen birçok donörün gerçekte moleküler seviyede uyumlu olmadığı gösterilmiştir. Bu durum daha uygun vericilerin kullanılmasına ve dolayısıyla GVHH görülme sıklığında azalmaya yol açmıştır. Akraba dışı uygun gönüllü verici bulma şansı hastanın etnik özelliklerine ve HLA tiplendirmesine göre değişmektedir. Bazı etnik özelliklere sahip bireyler için uygun akraba olmayan verici bulabilme şansı % kadar yüksek olabilirken, bu rakam etnik azınlığa sahip bir bireyde ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

123 %10 lara kadar düşebilmektedir (2,3). Ek olarak bütün bu işlemler belirli bir süre almaktadır. Bu nedenle günümüzde birçok ülke kendi gönüllü verici bankalarını kurma eğilimindedir. Türkiye de bu amaçla ilk kez 1998 yılında İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi nde akraba dışı gönüllü verici bankası takiben de Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi nde akraba dışı gönüllü verici ve kordon kanı bankası kurulmuştur. Bugün her iki merkezde aktif olarak çalışmakta ve Dünya kemik iliği bankası ve Dünya kemik iliği verici federasyonuna üye olarak hizmet vermektedir. Türkiye de akraba dışı vericiden kök hücre nakli İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Hematoloji Bilim Dalı Kemik İliği Nakli Ünitesinde 19 Şubat 2002 tarihinde, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesinde ise 2 Temmuz 2002 tarihinde ilk kez gerçekleştirilmiştir. Takiben birçok merkezde akraba dışı uygun vericiden allogeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu yapılmaya başlanılmıştır. İlk akraba dışı vericiden transplantasyon olgusundan sonra Türkiye de bu güne dek 50 hastaya 53 akraba dışı transplantasyon gerçekleştirilmiştir. Akraba dışı vericiden transplantasyon yapılan merkezler ve transplantasyon sayıları bildirilmiştir (Tablo1). Ankara Üniveristesi Tıp Fakültesi Temmuz Ocak 2008 yılları arasnda 25 hastaya 26 akraba dışı transplantasyon yaparak Türkiye de en çok akraba dışı transplanatsyon deneyimine sahip olan merkez durumuna gelmiştir. Tablo 1. Türkiye de gerçekleştirilen akraba dışı vericiden transplantasyon olguları Merkez Transplant sayısı (n) Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi 26 İstanbul Üniveristesi, İstanbul Tıp Fakültesi 8 Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi 8 İstanbul Üniveristesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi 1 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi 4 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi 2 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi 3 Gülhane Askeri Tıp Akademisi 1 Gönüllü verici sağlanan ülkelerin başında Almanya (n: 25) gelmektedir. Bunun nedeni burda yaşayan türklerin daha fazla olması yine etnik özelliklerimizin benzemesi olabilir. Almanya yı, Türkiye: 10, İngiltere: 2, Amerika: 3, Finlandiya: 1, İsrail: 2, İtalya: 1, Fransa: 1, İspanya: 2, Belçika: 1, Kıbrıs: 2 verici ile takip etmektedir. Hastalarımızın ortanca yaşı: 31 (18-60), erkek/kadın: 33/ 20 dir. HKHT için hastalık endikasyonları sırasıyla akut lenfoblasik lösemi (ALL) (n: 15), akut myeloid lösemi (AML) (n: 18), myelodisplastik sendrom (MDS) (n: 7), lenfoma (n: 4), multipl myeloma (MM) (n: 5), fankoni aplastik anemi (FAA) (n: 2), ve kronik myeloid lösemidir (KML) (n: 2). Hastaların transplantasyon öncesi hastalık durumlarına bakıldığında; Tam remisyon (Birinci tam remisyon: 6, İkinci tam remisyon: 4, 3. tam remisyon: 2): 12, refrakter-relaps: 23, parsiyel remisyon: 9, transfüzyon bağımlı MDS: 9 hasta vardır. Tanı ile transplantasyon arası ortanca geçen süre ise ay (4-139) olarak bulunmuştur (Tablo 2). Hastaların hazırlama rejimlerine bakıldığında çoğunluğunun myeloablatif hazırlama rejimi (n: 37), 16 hastanın ablatif olmayan hazırlama rejimi ile transplantasyona alındığı izlenmiştir. Kök hücre kaynağı olarak 44 hastada periferik kan, 6 hastada kordon kanı, 3 hastada kemik iliği kullanılmıştır. Yirmiiki hastada (Grade I-II: 16, Grade III-IV: 6 GVHH izlenirken, 31 hastada akut GVHH izlenmemişti (24 hastada GVHH gelişmemiş, Tablo 2. Türkiye de Şubat Ocak 2008 yılları arasında gerçekleştirilen akraba dışı vericiden yapılan transplantasyonların özellikleri Değişkenler Hasta N= 53 Ortanca yaş (yıl) 31 (18-60) Tanı: AML/ALL MDS Lenfoma MM FAA KML 33 (18/15) Ortanca tanı-transplantasyon süresi (gün) (4-139) Kök hücre kaynağı Periferik kan Kemik İliği Kordon kanı Hazırlama rejimi yoğunluğu İndirgenmiş yoğunlukta Miyeloablatif GvHH profilaksisi CsA-Mtx CsA-MMF CsA-MP CsA Nötrofil engraftmanı Ortanca nötrofil engraftmanı (0,5x10^9/L), gün Trombosit engraftmanı Ortanca trombosit engraftmanı (0,5x10^9/L), gün % 77 17,5 (8-47) % 57 16,5 (8-57) Akut GvHH sıklığı % 47,8 Kronik GvHH sıklığı % 39,1 1 yıllık toplam sağkalım olasılığı % 32,7 ± % 7, Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 121

124 Grafik 2. Transplantasyon sırasında hastalık durumu remisyonda olan olmayan hastaların 1 yıllık sağ kalım eğrileri Grafik 1. Transplantasyon yapılan hastaların 1 yıllık sağ kalım eğrisi 7 hasta engraftman olmadan kaybedilmiştir). Değerlendirilebilen hastalar arasında kronik GVHH 9 hastada ( Sınırlı: 5, yaygın: 4 hasta) izlenmiştir (Tablo 2). Tüm hastaların 1 yıllık yaşam süreleri %32.77±7.77 bulunurken, remisyonda transplantasyona alınan hastalar ile remisyonda girmeyen hastaların yaşam sürelerine ayrı ayrı bakıldığında; 1 yıllık yaşam süresi %67.9± karşın %22.51±7.83 idi (Grafik 1 ve 2). Ölüm sebebleri; 9 hasta transplantasyon ilişkili mortalite, 9 hasta posttransplantasyon enfeksiyon, 6 hasta primer hastalık, 3 hasta Grade III-IV GVHH, 4 hasta engraftman yetmezliği ve buna bağlı enfeksiyoz komlikasyonlar ile kaybedilmiştir. Türkiye de akraba dışı vericiden deneyimi yansıtan bu verilerde görüldüğü üzere hastalarımızın 1 yıllık sağkalım oranları %32.77±7.77 olarak bulunmuştur. Bu durumu Türkiye de akraba dışı transplantasyon programına alınan hastaların tanı transplantayson arasında geçen sürenin çok uzun olması, transplantasyon öncesi kemoterapi yüklerinin çok fazla olması, hastaların primer-sekonder refrakter-relaps durumunda iken transplantasyona alınması ve hastaların komorbidite indekslerinin yüksek olması ile açıklamak mümkün gibi görünmektedir. Transplantasyon sırasında remisyonda olan ve olmayan hastaların verileri ayrı ayrı analiz yapıldığında sonuçların anlamlı daha iyi olması bu varsayımımızı desteklemektedir. IBMTR verilerine göre yılları arasında HLA tam uyumlu kardeşten myeloablatif transplantasyon yapılan 8617 hastanın verileri 3380 akraba dışı transplantasyon hastasının verileri karşılaştırıldığında transplantasyon sırasındaki hastalık durumu ve donör tipi post transplantasyon yaşam süresine en etkili faktörler olarak tespit edilmiştir. HLA tam uyumlu kardeşten transplantasyon yapılan hastalarda 3 yıllık yaşam süresi iyi, orta ve yüksek riskli hastalarda sırası ile %60 ± %1, %50 ± % 2 ve %26 ± %1 iken bu oranlar akraba dışı vericiden transplantasyon yapılanlarda %41 ± %2, %42 ± % 2 ve %19 ± %1 olarak bulunmuştur. Yine 20 yaşın altındaki ve üstündeki hastalarda 3 yıllık yaşam süresi iyi, orta ve kötü riskli hastalara için sırasıyla %63 ± %2, %59 ± %4, %35 ± %4 ve %59 ±%1, %47 ± %2 %25 ±%1 dir. Yüz günlük mortalite üzerine etkili olduğu tespit edilen faktörler altta yatan hastalık ve transplantasyon sırasındaki hastalığın durumu olarak tespit edilmiştir. Remisyonda HLA tam uyumlu kardeşten transplantasyon yapılan hastalarda oran %8 14 iken, aktif hastalık ile transplantasyon yapılanlarda %30, transplantasyon ilişkili ölümün başlıca sebepleri ise graft versus host hastalığı, enfeksiyon ve toksik organ hasarı olarak değerlendirilmiştir. Ek olarak aktif hastalık ile transplantasyona giren hastalarda erken dönemde hastalık relapsı yüksek olarak bulunmuştur. Günümüzde birçok çalışmada akraba ve akraba dışı vericiden transplantasyon yapılan hastalarda yaşam süreleri benzerdir. Birinci veya ikinci remisyonda myeloablatif hazırlama rejimi ile allogeneik transplantasyon yapılan 64 hastada 2 yıllık hastalıksız sağkalım arasında akraba ve akraba ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

125 dışı transplantasyon yapılan hastalar arasında bir fark bulunmamıştır (%77 ve %71) [4]. Yine ortanca yaşları 60 (44 70) sekonder AML veya MDS tanılı hastalar arasında akraba ve akraba dışı transplantasyon sonuçları benzer olarak bulunmuş, 2 yıllık yaşam süresi arasında da fark tespit edilmemiştir (%25 ve %39) [5]. 1. komplet remisyonda iken transplantasyon yapılan 264 ALL li hastanın 5 yıllık hastalıksız yaşam süreleri akraba ve akraba dışı transplantasyon verileri benzerken (%45 e karşın %42) transplantasyon ilişkili mortalitede aynı bulunmuştur [6]. Yine John Moore ve arkadaşlarının, akraba dışı tam uyumlu vericiden transplantasyon yaptıkları105 hastanın verilerinin aynı sayıda tam uyumlu akraba vericiden transplantasyon verileri ile karşılaştırıldığı bir çalışmada; 5 yıllık yaşam süresi iyi riskli ve kötü riskli gruplar arsında benzer olarak bulunmuştur (%62 ve %40, %21ve %25). Transplantasyon ilişkili mortalite oranları arasında 2 grup arasında fark yokken, iyi riskli grupta relaps oranı akraba dışı transplantasyon yapılanlarda %28 ve %16, kötü riskli grupta %39 ve %29 olarak tespit edilmiştir (7). Bizim sonuçlarımızın literatürdeki çalışmalara göre görece farklı olmasının en önemli sebepleri yukarıda da bahsedildiği üzere tanıdan transplantasyona geçen sürenin uzun olması, hastaların çoğunluğunun refrakter-relaps hastalık durumunda iken transplantasyona alınmasıdır. Çok merkezli uluslararası çalışmalarda da bu durumdaki hastalar için transplantasyon başarı şansı düşük olarak bildirilmektedir. Ek olarak Türkiye de akraba dışı transplantasyon yapan merkez sayısı Ankara, İstanbul, Kayseri ile sınırlıdır ve ilgili merkezler her yıl giderek artan talebi karşılayamaz durumundadır ki bu durum bazen hastalar için hayati olabilecek bir zaman kaybına neden olabilmektedir. Bu nedenle ülke deneyimleri kendi koşulları ve bilimsel verileri ışığında değerlendirilmelidir. Günümüzde birçok merkezde hastaya transplantasyon endikasyonu konulduğu anda akraba verici varlığı kontrol edilmekte bulunmadığı takdirde hasta akraba dışı verici tarama programına alınmaktadır. En iyi koşullarda bile uygun verici bulunması ve transplantasyon aşamasına gelinmesi 8 10 haftayı bulabilmektedir ki bu süre bazı hastalar için hayati önem taşımaktadır. Bu nedenle hematolojik malignitesi olan ve allogeneik transplantasyona aday olan bir hasta için tanı konulduğu anda ilgili merkezlerle temasa geçilerek verici taramasının başlatılması ve hasta için en uygun transplantasyon zamanının daha en baştan belirlenmesi zorunlu görünmektedir. Ülkemizde akraba dışı transplantasyon yapan merkez sayısı ve buna paralel olarak merkez deneyimleri giderek artmakta ancak sayılar gün ve gün artan talebi karşılayamaz durumdadır. Sonuç olarak merkezlerin kendi hastasına akraba dışı transplantasyon yapabilir hale gelmesi, merkezler arası güçlü bir koordinasyon ve işbirliği ile zaman kaybetmeden hastanın transplantasyona verilmesi bir çok sorunu ortada kaldıracak gibi görünmektedir. Bütün bu koşullar sağlanıldığı takdirde ise Türkiye de akraba dışı vericiden transplantasyon sonuçlarının daha yüz güldürücü olacağı aşikardır. KAYNAKLAR 1. ibmtrdatabase ( 2. Hansen JA, Petersdof E, Martin P et al,hematopoetic stem cell transplants from unrelated donors. Imunol Rev 1997; (157) Beatty PG, Mori M, Milford E. Impact of racial genetic polymorphism on the probability of finding an HLA-matched donor. Transplantation 1995; (60) Russell JA, Savoie ML, Balogh A, et al. Allogeneic transplantation for adult acute leukemia in first and second remission with a novel regimen incorporating daily intravenous busulfan, fludarabine, 400 cgy total-body irradiation, and thymoglobulin. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(7): Kröger N, Shimoni A, Zabelina T, et al. Reducedtoxicity conditioning with treosulfan, fludarabine and ATG as preparative regimen for allogeneic stem cell transplantation (allosct) in elderly patients with secondary acute myeloid leukemia (saml) or myelodysplastic syndrome (MDS). Bone Marrow Transplant. 2006; 37(4): Kiehl MG, Kraut L, Schwerdtfeger R, et al. Outcome of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: No difference in related compared with unrelated transplant in first complete remission. J Clin Oncol. 2004; 22(14): Moore J, Nivison-Smith I, Goh K et al. Equivalent survival for sibling and unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant May;13(5): Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 123

126 Göbek Kordonu Stroması Kaynaklı Kök Hücrelerin Özellikleri ve Farklılaşma Potansiyelleri Alp Can Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, Ankara Yetişkin insan vücudunda ve embriyonda (özellikle erken dönemde) varlığı gösterilen kök hücreler üzerinde in vitro hem de in vivo deneylerde birçoğunun çeşitli dokuları oluşturmak üzere farklılaşabildiği gösterilmiştir. Bunlar arasında en yoğun araştırılan hücrelerden birisi de mezankimal kök hücreleri (MKH) dir. Esasen kemik iliği ve periferik kanda araştırılan MKH nin 20 den fazla dokuda varlığı saptanmıştır [1]. SSEA-4 pozitif olan MKH den bir grubu da, göbek kordonu içinde yer alan stroma hücreleridir. Esasen bu hücreler, taşıdıkları yüzey özellikleri açısından MKH ile embriyonik kök hücreler arasında değerlendirilebilir [2]. İlk kez 2003 yılında Mitchell ve ark. [3] tarafından kök hücresi potansiyelleri ortaya konan bu hücreler üzerinde yapılan çalışmalar son beş yılda Ocak 2008 itibariyle 28 e ulaşmış [2], özellikle mezankimal seri hücreleri olan adiposit, kondrosit, osteosit ve myosite olan farklılaşmalar dikkati çekecek kadar ümit vaat edici biçimde ortaya konmuştur (Tablo 1). Bunun da ötesinde bazı araştırmalarda işlevsel sinir hücrelerine dek varan farklılaşma gerçekleştirilmiştir [4, 5]. Bu hücrelerin ksenotransplantasyonlarında bile (insandan fareye veya domuzdan sıçana) alıcıda immün yanıt oluşmamış ve doku reddi ile karşılaşılmamıştır. Biz de son dört yılda gerçekleştirdiğimiz deneylerde bu hücrelerin tipik bir kök hücre gibi davrandıklarını, bir başka deyişle kendini yenileme ve multipotent özelliklerine sahip olduklarını gösterdik [2, 6] (Şekil 1). Bu hücreler kemik iliği kökenli MKH e kıyasla daha yüksek bir çoğalma kapasitesine ve replikatif senesansa ulaşmada daha uzun süre farklılaşmadan çoğalabilme özelliklerine sahiptiler. Bunun da ötesinde kordon stromasından izole ettiğimiz hücreleri dondurup bir süre sonra çözerek dondurma-çözme işlemlerine ne denli duyarlı/ dayanıklı olduklarını sınadık. Sonuçlarımız, %74 oranındaki hücrenin çözülme sonrası yaşamlarını ve işlevlerini koruduğunu gösterdi. Göbek kordonu stroması, özellikle kök hücre çalışmalarının yoğunlaştığı 2003 yılından bu yana burada yer alan hücrelerin yapısı ve işlevi açısından tekrar ele alınması gereken bir doku haline gelmiştir. Yaptığımız in situ işaretleme ve mikroarray çalışmaları bir göbek kordonu kesitinde en az 3 ayrı kompartman olduğunu ve her birinde de farklı yapıda ve ex vivo farklanma yeteneği olan hücrelerin yer aldığını göstermektedir (Şekil 2). En yoğun incelenen hücreler, klasik olarak Wharton jölesi denen bölgedeki intervasküler hücrelerdir (IVH ler). Az sayıda çalışma umbilikal arter ve Tablo 1. İnsan göbek kordonu stroma hücrelerinin in vitro ve in vivo farklılaşma potansiyelleri. Farklılaşma türü Hücre tipi İn vitro Adiposit Kondrosit Osteosit Kardiyomyosit İskelet kası myositi Nöron/gliya öncüsü Dopaminerjik nöron Endotel hücresi İn vivo Dopaminerjik nöron Fotoreseptör onarımı Endotel hücresi İskelet kası myositi Kaynak: Can ve Karahüseyinoğlu, Stem Cells, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

127 Şekil 1. Dondurma sonrası çözülmüş insan göbek kordonu stroma hücrelerinden deneysel kültür koşullarında in vitro farklılaştırılmış hücre serileri. (A) Adiposit, (B) Kondrosit içeren kıkırdak mikroküresi, (C) Osteoblast aktivitesi sonucu oluşan kemik dokusu, (D) Sinir öncü hücreleri (Kaynak: Karahuseyinoglu ve ark., Stem Cells, 2007; Can ve Karahüseyinoğlu, Stem Cells, 2007). venlerin çevresindeki hücreler olarak perivasküler hücreleri (PVH ler) konu almıştır. Subamniyotik hücrelerse henüz deneysel olarak ayrıştırılmamış olup gerek yapısal gerekse kök hücre potansiyelleri bilinmemektedir. IVH ve PVH lerin in vitro kültür ortamlarındaki farklılaşma potansiyelleri genellikle birlikte değerlendirilmektedir. Bu hücreler insan embriyonik kök hücrelerin kültürlerinde besleyici tabaka olarak da başarıyla kullanılmıştır [7]. Bu durum göbek kordonu stroması kök hüclerinin ekstraselüler salgısı olan GDNF ye bağlı olabilir [5]. Kök hücresi uygulamalarının karşısında duran sorunlardan birisi, kişinin kendine ait veya başkasından alınacak hücrelere uygun zamanda ulaşılabilir olmasıdır. Kişinin kendine ait hücrelerin dondurulması, özellikle kordon kanından Şekil 2. Yaptığımız çalışmalara [2, 6] göre insanda göbek kordonu yapısal ve işlevsel olarak üç ayrı kompartmana ayrılmaktadır ve burada yer alan hücreler birbirinden farklı çoğalma ve diğer hücrelere farklılaşma eğilimi göstermektedirler. Perivasküler hücreler iyi derecede farklılaşmış myofibroblastlar olarak kabul edilmekte ve mezanşimal seri hücrelerden bazılarına farklılaşabilmekte iken intervasküler hücrelerin faklılaşma potansiyeli daha geniştir. elde edilen hücrelerin dondurulmasıyla uzunca bir süredir yürütülmektedir, ancak potansiyel kullanımlarının yanı sıra kordon kanından elde edilen MKH in yetersiz tarafları da son yıllarda ortaya konmuştur. Dolayısıyla özellikle büyük miktarlarda, ulaşılabilir alternatif kök hücre kaynaklarının önemi giderek artmıştır. Ancak, kök hücre kaynağı olarak özellikle solid dokulardan izole edilecek hücrelerin dondurularak saklanması çok verimli bir yöntem olmayabilir. Çünkü dokunun kişiden alındıktan hemen sonra oldukça gelişmiş bir laboratuvarda hücrelerin diğer doku bileşenlerinden ayrıştırılması gerekir ki, bu işlem en iyi koşullarda 6-8 saat süren pahalı bir yöntemdir [2]. Bunun yerine hücrelerin kaynağı olan dokunun kontrollü bir biçimde dondurulmasını veya vitrifikasyonu, ardından gerektiğinde çözülerek kök hücrelerin izole edilmesinin daha ekonomik ve güvenilir olacağı görüşündeyiz. KAYNAKLAR 1. Tuan RS, Boland G, Tuli R. Adult mesenchymal stem cells and cell-based tissue engineering. Arthritis Res Ther. 2003;5: Can A, Karahuseyinoglu S. Concise review: human umbilical cord stroma with regard to the source of fetus-derived stem cells. Stem Cells. 2007;25: Mitchell KE, Weiss ML, Mitchell BM, Martin P, Davis D, Morales L, Helwig B, Beerenstrauch M, Abou- Easa K, Hildreth T, Troyer D, Medicetty S. Matrix cells from Wharton s jelly form neurons and glia. Stem Cells. 2003;21: Fu YS, Cheng YC, Lin MY, Cheng H, Chu PM, Chou SC, Shih YH, Ko MH, Sung MS. Conversion of human umbilical cord mesenchymal stem cells in Wharton s jelly to dopaminergic neurons in vitro: potential therapeutic application for Parkinsonism. Stem Cells. 2006;24: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 125

128 5. Weiss ML, Troyer DL. Stem cells in the umbilical cord. Stem Cell Rev. 2006;2: Karahuseyinoglu S, Cinar O, Kilic E, Kara F, Akay GG, Demiralp DO, Tukun A, Uckan D, Can A. Biology of stem cells in human umbilical cord stroma: in situ and in vitro surveys. Stem Cells. 2007;25: Hiroyama T, Sudo K, Aoki N, Miharada K, Danjo I, Fujioka T, Nagasawa T, Nakamura Y. Human umbilical cord-derived cells can often serve as feeder cells to maintain primate embryonic stem cells in a state capable of producing hematopoietic cells. Cell Biol Int ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

129 Kordon Kanı Transplantı, Nereye Gidiyoruz? Mehmet Ertem Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Genel Bilgi ve Tarihçe Son yıllarda allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HKHT), pekçok maliyn ve nonmaliyn hematolojik hastalıklarda standart bit tedavi yaklaşımı haline gelmiştir. (1,2). Ancak allojenik HKHT gereken hastaları sadece %25-30 u için doku tipi uygun olan kardeş veya aile içi bi verici bulunabilmektedir. Bu nedenle allojenik HKHT gereken durumların çoğunda aile dışından doku tipi uygun olan bir vericinin bulunması gerekmektedir. Gerekli vericilerin bulunubilme şansını arttırabilmek amaçı ile pekçok ülkede kemik iliği donör kayıt sistemi geliştirilmiş. Günümüzde dünya çapında bu sisteme dahil olmuş gönüllü sayısı 11.5 milyonu aşmıştır. Ancak her geçen gün artan bu gönüllü kemik iliği donör sayısına karşın her zaman uygun donör bulma olanağı olmamakta ve ayrıca kayıt sisteminden uygun donör bulunsa bile bu kişinin son yaşadığı yerin bulunması, halen gönüllü olup olmadığının veya sağlık durumunun buna uygun olduğunun teyit edilmesi, uygunsa transplant öncesi gerekli olan incelemelerin tamamlanması ve tüm bunlar sonunda halen uygun bir donör olduğu kabul edilirse donöre uygun olan bir zamanda kemik iliğinin toplanıp hastaya ulaştırılması oldukça zaman almaktadır. Özellikle yüksek risk akut lösemi hastaları ve immünyetmezlik gibi hastalık durumlarında uygun bir verici bulabilmek için geçen bu süre çok büyük önem taşımaktadır. Bu nedenlerle allojenik transplantasyonlarda kök hücre kaynağı olarak kemik iliği veya periferik kanın kullanılmasına alternatif olarak doğumdan sonra genellikle atılmakta olan kordon kanının kullanılması gündeme gelmiştir. Kordon kanının hematopoietik kök hücre açısından zengin olduğu ilk olarak 1970 li yılların başında yapılan çalışmalar ile gösterilmiş ve sonrasında kordon kanının kök hücre transplantasyonu için bir kaynak olarak kullanılabileceği ise ilk olarak 1982 yılında Edward A. Boyse tarafından öne sürülmüştür (3-5). Bu hipotezi kanıtlayabilmek için yıllarında hayvanlarda yürüttülen çalışmalar sonucunda ablasyona uğratılmış farelere embriyo kanı verilerek hematopoietik hücrelerin yeniden yapılandırılabileceği gösterilmiştir (5). Yapılan hayvan çalışmalarının sonucunda bu yaklaşımın insanlarda da uygulanıp uygulanamıyacağı gündeme gelmiştir. Bu amaçla Broxmeyer ve arkadaşları insan kordon kanının en efektif toplama ve saklama yöntemlerini araştırmaya başlamışlardır. Bu yürütülen araştırmalarda 100 den fazla kordon kanının dondurma işlemi öncesi ve sonrasındaki kök hücre sayıları, bu hücrelerin viabilitesi ve ürünün sterilitesi incelenmiştir (6). Kordon kanının en uygun toplama ve saklama yöntemleri bu araştırmalar sonucunda belirlenmesi ile resmi olmayan ilk kordon kanı bankası da bu laboratuvarın içerisinde kurulmuştur (7). Yine bu laboratuvarda Fanconi aplastik anemili bir çocuğun sağlıklı ve doku tipi uygun olduğu gösterilmiş kardeşinin kordon kanı toplanarak saklanmıştır. Bu saklanan kordon kanı ile ilk transplantasyon Paris te 6 Ekim 1988 de Gluckman ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir (8). İlk olarak uygulanan bu kordon kanı transplantasyonundan (KKT) sonra bu hastanın halen tamamen normal hematolojik değerlerle birlikte sağlıklı olduğu belirtilmektedir (9). Daha sonra 1991 yılıda, lösemi tanısı ile iki çocuğa daha kardeşlerinin kordon kanı verilerek HKHT uygulanmıştır (10,11). Bu ilk başarılı klinik deneyimlerin sonucunda kordon kanının daha yaygın olarak aile dışı hastalar için de kullanımı gündeme Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 127

130 gelmiştir. Bu amaç doğrultusunda doğum sonrası genellikle kullanılmayıp atılan kordon kanlarının toplanıp, dondurularak saklanması ile ilk kordon kanı bankacılığı New York Kan Merkezi bünyesinde resmi olarak 1992 yılında başlatılmıştır. Yine aynı yıl içerisinde kordonkanı transplantasyonunun gerçek fayda ve risklerini en kısa zamanda en doğru olarak saptayabilmek için Uluslararası Kordon Kanı Transplantasyon Kayıt Sistemi oluşturulmuştur (5). Allojenik kordon kanı bankacılığının başlatılması sonucu Kurtzberg ve arkadaşları ilk olarak aile dışı bir bireyin kordon kanını kullanarak, 1993 yılında başarılı bir HKHT gerçekleştirmişlerdir. Bunların sonucunda giderek artan sayıda KKT uygulanmış ve aile içi (related) veya aile dışı (unrelated) bireylerin kordon kanını kullanılarak yapılan ilk allojenik kordon kanı transplantasyonu (KKT) hasta serileri sırasıyla 1995 ve 1996 yıllarında yayınlanmıştır (12,13). İlk deneyimlerden günümüze gelindiğinde, toplam 8000 den fazla çocuk ve erişkin hataya kordon kanı transplantasyonu uygulanmış ve son yıllarda giderek artan sıklıkla tercih edilen bir kök hücre kaynağı halie gelmiştir. (14). Aralık 2007 tarihi itibari ile tüm dünya çapında 23 ülkede bulunan toplam 38 tüm allojenik kordon kanı bankalasında kullanılmaya hazır olarak bekleyen üniteden fazla kordon kanı bulunmaktadır ( org). Son yıllar içinde kordon kanının giderek artan sıklıkta HKHT amaçlı kullanılması ile birlikte klinik deneyimler artmış ve gerçekten kemik iliğine bir alternatif olup olmadığının daha yeterli verilere dayanılarak tartışılabilmesi mümkün olmuştur. Kordon Kanı Hücrelerinin Farklılıkları Kordon kanı hücrelerinin erişkin kemik iliği hücrelerine göre daha immatür olmasının hematopoietik kök hücre transplantasyonu açısından bazı teorik avantajları vardır. Bu farklı özelliklerin ilki ve en önemlisi kordon kanındaki hematopoietik kök hücrelerin erişkin kemik iliğindeki kök hücrelerden kalitatif olarak bazı farklılıklar göstermesidir; kordon kanı, kök hücrelerin daha immatür olan altgrubu (in vivo long-term repopulating stem cells) açısından erişkin kemik iliğine göre daha zengindir. Bu özellikteki kordon kanı kök hücreleri in vitro olarak daha büyük hematopoietik koloniler oluştururlar, büyüme faktörü gereksinimleri daha farklıdır, in vitro kültürlerde daha fazla ekspanse olabilirler ve daha uzun telomeraza sahiptirler (15). Kordon kanı kök hücrelerinin in vitro olarak bu özelliklere sahip olması teorik olarak kemik iliğine göre daha az sayıdaki kök hücre miktarı ile hematopoietik engraftmanın gerçekleşebilirliğini desteklemektedir. Kordon kanı hücrelerinin ikinci önemli farklılığı ise doğum sırasındaki immün sistemin immatür olmasıdır. Kordon kanı lenfositleri naif ve immatürdür; çifte (double)-negatif CD3+ hücreler açısından daha zengindirler ve daha az sitokin üretirler. Kordon kanı lenfositleri interferon-γ, interlökin-4 (IL-4), ve IL-10 için yeterli fakat IL-2 için çok az mrna transkriptleri eksprese ederler. Ancak poliklonal T-hücre repertuvarı tam olarak gelişmiştir ve düşük seviyede CD95 nedeniyle de apoptozisten korunabilirler (16). Sonuç olarak, erken NK ve T-hücre sitotoksitesi yetersizdir fakat sekonder aktivasyon olabilir. Bu preklinik çalışmalar sonucu, teorik olarak kordon kanı transplantasyonu sonrası daha fazla aktive T-lenfosit içeren kemik iliği transplantasyonuna oranla daha az akut ve kronik GVHH gelişmesi fakat GVL etkisinin de korunması beklenebilir (17). Bu teorik avantaj, tam uygun olmayan bireylerin kordon kanının kemik iliğine göre daha az komplikasyonla kullanılabilirliğini düşündürmektedir. Klinik Deneyimler A. Çocuklarda aile içi bireylerden kordon kanı transplantasyon deneyimleri Allojenik kordon kanı bankalarının yeni kurulmaya başlandığı ilk yıllarda kordon kanı transplantasyonlarının çoğu aile içi bireylerin kordon kanları kullanılarak çocuk hastalara uygulanmıştır. Bu ilk veriler kordon kanı transplantlarını güveilir ve etkin olup olmadığı konusunda çok önemli ilk bilgiler sağlamıştır. Avrupa Kordon Kanı Transplantasyon Kayıt Sistemi (Eurocord) nin 2000 yılında yaptığı değerlendirmeye göre aile içi bireylerden kordon kanı kullanılarak toplam 138 çocuğa KKT uygulanmıştır (9). Bunların 114 ü doku tipi tam uygun olup 24 ünde 1-3 antijen uygunsuzluğu vardır. Bu hastalarda kullanılan hazırlama rejimleri yaşa ve primer hastalığa bağlı olarak değişim göstermekle birlikte GVHH profilaksisi olarak genellikle sadece siklosporin (CsA) kullanılmıştır. Median yaşı 5 yıl (0-14 yaş aralığı) olan bu hasta grubunun median izlem süresi 41 aydır. İki yıllık yaşam şansı malinitelerde %46, aplastik anemilerde %76, hemoglobinopatilerde %100 (%35 inde thalasemik geri dönüş), ve metabolik hastalıklarda %79 olarak bulunmuştur. Transplantasyon sonrası nötrofil engraftmanı %83± 4 olguda median 26 günde (8-60 gün) gelişmiştir. Akut GVHH ( grade II) %20 ve kronik GVHH %6 hastada gelişmiştir. Bu hasta grubu içindeki ileri ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

131 evre lösemi hastalardaki en önemli mortalite nedenini relaps oluşturmaktadır (18,19). Çocuk hastalara doku tipi tam uygun kardeşlerden uygulanan kordon kanı transplantasyonu (KKT) ile kemik iliği transplantasyonu (KİT) sonuçları GVHH riski, hematopoietik engraftman zamanı ve yaşam şansları açısından karşılaştırmak için Eurocord kordon kanı transplantasyon kayıt sistemi ile uluslararası kemik iliği transplantasyon kayıt sistemi nin verileri kullanılarak karşılaştırmalı bir çalışma yapılmıştır (18). Bu çalışmada yılları arasında çocuk hastalara tam uygun kardeşlerden yapılan 113 KKT ile 2052 KİT sonuçları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmadaki KKT uygulanan hastaların KİT uygulanan hastalara göre daha küçük yaşta (median 5 ve 8 yıl, p<0.001), daha düşük ağırlıkta (median 17 ve 26 kg, p<0.001) olduğu ve GVHH için daha az sıklıkta MTX kullandıkları (%28 ve %65, p<0.001) izlenmiştir. Bu hastalara verilen median çekirdekli hücre miktarı KKT lerde KİT e göre çok daha düşüktür (0.47 x 10 8 /kg ve 3.5 x 10 8 /kg, p<0.001). Yapılan çoklu değişken (multivaryasyon) analizlere göre KKT uygulanan hastalarda akut GVHH oranının (rölatif risk,0.41;p = 0.001) ve kronik GVHH oranının (rölatif risk, 0.35; P = 0.02) KİT e göre daha düşük olduğu gösterilmiştir. KKT uygulananlarda ilk 1 ay içindeki nötrofil engraftmanın (rölatif risk, 0.40; p<0.001) ve trombosit engrafmanının (rölatif risk, 0.20; p<0.001) KİT e göre daha geçikmiş olduğu fakat genel (overall) yaşam oranının her iki grupta benzer olduğu (P = 0.43) görülmüştür. Özet olarak, bu en kapsamlı çalışmada tam uygun kardeşlerden uygulanan KKT larında GVHH riskinin KİT e göre daha düşük olduğu, nötrofil ve trombosit engraftmanının daha geç olduğu ve yaşam oranlarının çok benzer olduğu gösterilip kordon kanının kemik iliğine alternatif bir kök hücre kaynağı olarak kabul edilebileceği sonucuna varılmıştır. B. Çocukluk çağı akut lösemilerinde aile dışı kordon kanı ile kemik iliği transplantlarının karşılaştırılması Çocuk hastalara aile dışı kordon kanı transplantasyon uygulamalarının geniş kapsamlı ilk değerlendirmesi 2000 yılında Avrupa Kordon Kanı Transplantasyon Grubu olarak çalışan Eurocord tarafından yapılmıştır. Eurocord kayıtlarına göre 2000 yılı itibariyle aile dışı bireylerden kordon kanı kullanılarak toplam 291 çocuğa KKT uygulanmıştır (9). Bu hastaların çoğunluğunu akut lösemi hastaları (ALL=107 ve AML=50), doğuştan metabolizma hastalıkları (n=61) ve kemik iliği yetmezlikleri (n=28) oluşturmaktadır. Donör ile doku tipi sadece 50 hastada tam uygun, %83 hastada ise 1-4 antijen uygunsuzdur. Median yaşı 5 yıl ( yıl arasında) olan bu hastalara verilen median çekirdekli hücre sayısı 4.5 x 10 7 /kg ( ) olup hastaların median izlem süresi 21 aydır (1-64 ay). Bu hastaların KKT sonrası hastalıksız yaşam oranı maliyn hastalıklarda %36, kemik iliği yetmezliklerinde %21 ve doğuştan metabolizma hastalıklarında %51 dir. Nötrofil engraftmanı transplant sonrası 60 ncı günde olguların %82 sinde median 29 günde (10-60 gün) gelişmiş ve akut GVHH ( grade II) insidansı %39 bulunmuştur. Çocuk hastalarda kordon kanı transplantasyonunun en sık uygulandığı hastalık gurubu olan akut lösemilerde aile dışı donörlerden (unrelated) uygulanan kordon kanı ve kemik iliği transplantasyon sonuçlarını karşılaştırmak amacı ile çok merkezli, retrospektik bir çalışma yine Eurocord ile EBMT grupları tarafından ortak olarak yapılmıştır (20). Bu çalışmada akut lösemili toplam 541 çocuğa uygulanan 99 KKT, 180 T-hücre deplesyonu sonrası kemik iliği transplantasyonu (T-KİT) ve 262 KİT sonuçları hasta, hastalık ve transplantasyona ait değişkenler göz önüne alınarak karşılaştırılmıştır. Bu 3 grup arasında doku uygunluğu belirgin farklılık göstermektedir; doku tipi uygunsuzluğu KKT ların %92 si, T-KİT lerin %43 ü ve KİT lerin ise sadece %18 inde vardır. Risk faktörleri göz önüne alınmadan bu 3 grup karşılaştırıldığında 2-yıllık hastalıksız yaşam KKT, T-KİT ve KİT gruplarında sırası ile %31, %37 ve %43 oranında bulunmuştur. Ancak prognostik değişkenlere göre hesaplandığında 3 grup arasında hastalıksız yaşam açısından belirgin bir fark izlenmemiştir. Tüm değişkenler göz önüne alındığında KKT da KİT e göre hematopoietik engraftmanın daha geç olduğu (HR=0.37; p<0.001), transplanta bağlı mortalitenin daha yüksek olduğu (HR=2.13; p<0.01) ve akut GVHH nın daha az olduğu (HR=0.50; p<0.001) görülmüştür. T-hücre deplesyonu uygulanmış KİT alıcılarında ise deplesyon uygulanmamış KİT alıcılarına göre akut GVHH nın daha az (HR=0.25; p<0.0001) ve relaps riskinin ilk 100 gün içinde daha fazla (HR=1.96; p<0.02) olduğu izlenmiştir. Kronik GVH hastalığı T-KİT ve KKT sonrası daha az (p< ve p<0.002) olarak gelişmiş ve mortalite genelde T-KİT grubunda daha yüksek oranda izlenmiştir (p<0.07). Özet olarak, prognostik değişkenler göz önüne alındığında bu 3 grubun uzun dönemde birbirlerine hiçbir üstünlüğü yoktur. Kordon kanı transplantasyonu sonrası engraftmandaki geçikme ve transplanta bağlı mortalite oranında artma, KİT sonrası daha yüksek oranda gelişen Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 129

132 GVHH ile dengelenmektedir. Sonuç olarak bu kapsamlı çalışma, kordon kanının tam uygun kemik iliği bulunamayan akut lösemili çocuklar için çok uygun bir kök hücre kaynağını oluşturacağını göstermektedir. Bu çalışmanın desteklediği, KKT sonrası GVHH riskinin daha az olmasına karşın lösemi hastaları için artmış bir relaps riskinin olmadığı bulgusu ileride daha fazla transplant sayısı ile yapılacak karşılaştırmalı çalışmalar ile de desteklenirse kordon kanının immün sistemin immatür olmasına karşın içerdiği normal fonksiyona sahip NK hücreleri veya diğer hücreler ile antilösemik etkiyi gösterbildiği kanıtlanmış olacaktır. Yukarıda ayrıntılı olarak tartışılan çalışma ile eş zamanlı olarak yapılan bir başka çalışmada da aile dışı bireylerden yapılan tam uygun kemik iliği transplantasyonları ile 0-3 antijen uygunsuz kordon kanı transplantasyonları uygunçift (matched-pair) analizi yapılarak karşılaştırılmış ve çocuk hastalar için uygun bir seçenek olduğu sonucuna varılmıştır (21). Çok yakın bir zaman içinde çocuk akut lösemili hastalarda aile dışı donörlerden uygulanan KKT ile KİT sonuçlarını karşılaştıran çok geniş kapsamlı bir başka çalışma daha yayınlanmıştır (22). Bu çalışmada Amerika Birleşik Devletlerinde unrelated kordon kanı almış olan toplam 503 akut lösemili çocuk hasta (HLA-A, -B ve -DRB antijenleri açısından 35 i tam uygun, 201 i bir antijen ve 267 si iki antijen uygunsuz) ile unrelated kemik iliği almış 282 akut lösemili çocuk hastanın (HLA-A, -B, -C ve DRB antijenleri açısından 116 sı tam uygun ve 166 sı bir veya iki antijen uygunsuz) karşılaştırılması yapılmıştır. Sonuç olarak yapılan bu çalışmada 5 yıllık lösemisiz yaşam oranları tam uygun Kİ için %38, kısmi uygun Kİ için %37, tam uygun kordon kanı (KK) için %60, düşük ve yüksek hücre sayısı olan bir antijen uygunsuz KK için sırası ile %36 ve %45 ve iki antijen uygunsuz KK için %33 olarak bulunmuştur (22). Tüm hastalar hastalıksız yaşam oranları dışında engraftman, GVHD ve TRM açısından da değerlendirildiğinde aile dışı donörlerden elde edilen kordon kanının en az kemik iliği kadar etkin olduğu ve hatta hücre sayısı ile HLA uygunluğu yeterli olduğunda unrelated kemik iliğine göre daha üstün olduğunu desteklemektedir. C. Erişkin akut lösemilerinde aile dışı kordon kanı ile kemik iliği transplantlarının karşılaştırması Erişkin hastalara kordon kanı transplantasyonu uygulamasının uygun olup olmadığının kapsamlı olarak ilk değerlendirilmesi Eurocord tarafından 2000 yılına kadar aile dışı bireylerden kordon kanı transplantasyonu uygulanmış 108 erişkin hasta üzerinden yapılmıştır(9). Bu çalışmada hastaların median yaşı 26 yıl (15-53 yıl) ve median ağırlığı 60 kg ( kg) olup hastalara median 1.7 x 10 7 /kg ( ) çekirdekli hücre verilmiş ve median 20 ay ( ay) takip edilmiştir. Bu hastaların 32 si ALL, 23 ü AML, 37 si KML, 12 si MDS ve 4 ü non- Hodgkin lenfoma tanısı ile izlenmekte ve KKT u öncesi 20 sine otolog KİT uygulanmış fakat başarısız olmuştur. Sadece 6 hastaya doku tipi tam uygun kordon kanı verilmiştir, diğerleri 1-3 antijen uygunsuzdur. Bir yıllık yaşam oranı, tüm hastalar için %27 olup kronik faz KML ve 1-2 nci tam remisyondaki akut lösemi hastaları için %39 ve ileri evredekiler için %17 dir. Nötrofil engraftmanı transplant sonrası ilk 60 günde olguların %81 inde median 32 günde (13-60 gün) gerçekleşmiştir. Verilen çekirdekli hücre sayısının 1.7 x 10 7 /kg dan daha fazla olması nötrofil engraftmanını çok olumlu olarak etkilemiştir (p = 0.01). Akut GVHH ( grade II) insidansı %38 olarak bulunmuştur ve en sık ölüm nedenlerini enfeksiyon ve GVHH oluşturmuştur. Relaps oranı düşük olmakla birlikte izlem süresi çok kısadır. Bu değerlendirme sonucunda kordon kanının doku tipi tam uygun kemik iliği donörü olmayan erişkin hastalar için de uygun bir seçenek oluşturduğu ancak başarısı açısından hücre sayısının çok önemli olduğu sonucuna varılmıştır. Bilimsel açıdan çok önemli olan bu saptamadan sonra kordon kanı özellikle akut lösemi hastalarında olmak üzere erişkinler için daha sık olarak kullanılmaya başlanmıştır. Erişkin akut lösemili hastalarda uygulanan kordon kanı transplantlarının sonuçlarını daha sağlıklı değerlendirebilmek amacı ile bu hasta grubunda kordon kanı ile kemik iliği transplantasyon sonuçları eş zamanlı olarak hem Avrupa da hem de Amerika Birleşik Devletleri nde yapılan çok merkezli çalışmalarda karşılaştırılmıştır (23,24). Bu çok merkezli araştırmalardan Avrupa da yapılan çalışmada aile dışı donörlerden kordon kanı almış 98 (sadece %6 sı HLA tam uygun) ve kemik iliği almış 584 (hepsi HLA tam uygun) akut lösemili erişkin hasta karşılaştırılmıştır. Sonuç olarak her iki kök hücre kaynağı arasında hastalıksız yaşam, engraftman oranı, akut ve kronik GVHD ve transplantasyona bağlı mortaliteler açısından anlamlı bir farklılık görülmemiştir (23). Benzer zamanda ve benzer tarzda Amerika Birleşik Devletleri nde yapılan çok merkezli çalışmada ise lösemili erişkin hastalardan aile dışı donörlerden kordon kanı alan 150 hasta (hiçbiri HLA tam uygun değil ve 34 ü bir 116 sı iki antijen uygunsuz) ile kemik iliği alan ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

133 450 hasta (367 si HLA tam, 83 ü kısmi uygun) karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada da her iki farklı kök hücre kaynağı arasında anlamlı bir olmamasıne karşın en iyi sonuçlar doku tipi tam uygun kemik iliği hastalarında elde edilmiştir (24). Çok merkezli ve oldukça kapsamlı bu iki çalışmanın sonucunda kordon kanının erişkin hastalar için doku tipi tam uygun kemik iliği donörü bulunmadığı zaman uygun bir seçenek olduğuna karar verilmiştir. Ayrıca çok yakın bir zamanda Japonya da yapılan tek bir merkezli bir çalışmada lösemi tanısı ile aile dışı donörlerden kordon kanı transplantı uygulanan 100 erişkin hasta ile aile içi (related) donörlerden kemik iliği (n=55) veya periferik kan (n=16) kök hücre transplantı uygulanan toplam 71 hasta karşılaştırılmıştır (25). Bu çalışmada unrelated kordon kanı ile related Kİ veya PKKH transplantları karşılaştırıldığında hastalıksız yaşam, relaps ve transplanta bağlı mortalite oranları sırası ile şu şekilde bulunmuştur: %70 e karşın %60, %17 e karşın %26 ve %9 a karşın %13 (25). Bu sonuçlar aile dışından kordon kanı transplantının aile içinden Kİ veya PKKH transplantlarına bile alternatif olabileceğini ön görmektedir. Özellikle erişkin hastalar için olmakla birlikte tüm kordon kanı transplantlarının başarısı açısından kordon kanı ile alıcıya verilen hücre sayısının çok büyük önemi olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle hücre sayısının erişkinlerde KKT endikasyonları açısından sınırlandırıcı olmasına çözüm olarak kordon kanı kök hücrelerinin ex vivo ekpansiyonu ve ayrıca çift ünite kordon kanının birlikte kullanılması gündeme gelmiştir. Aşağıda bu konular kısaca tartışılacaktır. Kordon Kanının Ex Vivo Ekspansiyonu Kordon kanında sınırlı miktarda kök hücrenin bulunması bu önemli kök hücre kaynağının erişkinler için kullanımını sınırlamaktadır (9,26). Ayrıca çocuk hastalarda kullanıldığında bile nötrofil ve trombosit engraftmanı kemik iliği transplantasyonuna göre daha geç olmaktadır (18-21). Kordon kanı kök hücrelerinin ex vivo ekspansiyonu ile bu güçlüklerin üstesinden gelinmesi ve erişkin hastalar için de daha rahat kullanılabilirliği hedeflenmektedir. Teorik olarak hastaya kordon kanı ile verilecek kök hücre ve progenitör hücrelerin sayısının in vitro ortamda arttırılması ile hematopoietik engraftman hızlandırılabilir, enfeksiyon riski azaltılabilir ve erişkin hastalar için daha güvenle kullanılabilir. Bu nedenlerle başlatılmış preklinik çalışmalarda kordon kanındaki kök hücrelerin ex vivo olarak ekspansiyonunun sağlanabildiği gösterilmiş ve bunun klinik açıdan önemi sorgulanmaya başlanmıştır (27). Günümüzde kordon kanı hücrelerinin ex vivo ekspansiyonun klinik önemini araştırmak için yapılmış olan toplam 3 çalışmanın ön bulguları yayınlanmıştır (28-30). Bu çalışmaların en kapsamlısı olan Kurtzberg ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada toplam 28 hastaya myeloablatif tedaviden sonra kordon kanının yarısı herhangi bir işlem uygulanmadan verilirken diğer yarısı PIXY, Flt-3L ve EPO gibi büyüme faktörleri ile toplam 12 gün ex vivo ekspansiyon uygulandıktan sonra verilmiştir. Sonuç olarak ex vivo ekspansiyon uygulanmış kordon kanının iyi tolere edildiği fakat myeloid, eritroid ve trombosit engraftmanı açısından tarihsel kontrollere göre belirgin bir farkın olmadığı bulunmuştur (28). Sadece bir çalışmada ex vivo ekspansiyonun trombosit engraftmanını biraz hızlandırdığını destekler bulgular elde edilmiştir (29). Sonuç olarak günümüzde kordon kanının ex vivo ekspansiyonunun klinik olarak olumlu etkilerinin olduğunu destekler hiçbir inandırıcı veri yoktur (31). Zaman içinde bu alanlarda ilerlemelerin olması kuvvetle beklenmekle birlikte günümüzde kordon kanının toplanması, volüm azaltılması, dondurulup saklanması ve çözülerek verilmesinde kullanılan tekniklerin, kordon kanında en fazla hücre elde etmeyi sağlıyacak şekilde geliştirilmesinin pratik anlamda çok önemi vardır. Birden Fazla Kordon Kanının Birlikte Kullanımı Kordon kanı transplantasyonunuda hematopoietik kök hücre sayısını arttırmanın bir yolu birden fazla kordon kanını bir arada kullanmaktır. Bu yaklaşım ilk olarak 1972 yılında denenmiş ve akut lenfoblastik lösemili bir hastaya 8 farklı kordon kanı bir arada verilmiştir (32). Bu uygulama sonrasında sadece bir kordon kanı ile engraftman sağlanabilmiş fakat kalıcı olmayıp kısa sürede rejeksiyon gelişmiştir. Daha sonra hematolojik malinitesi veya solid tümörü olan 7 hastaya 2 ila 12 kordon kanı bir arada verilmiştir (33). Bu çalışmalar ile eş zamanlı olarak çoklu kordon kanı transplantasyonunda hayvan deneyleri de gerçekleştirilmiş ve sonuç olarak birden fazla kordon kanı ünitesinin bir arada kullanılması ile yapılan transplantasyonlardan sonra farelerde daha yüksek oranda başarı sağlandığı ve koyunlarda ise uzun dönemde sadece bir kordon kanının diğerlerine baskın olarak engraftman sağladığı gösterilmiştir. (33) Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 131

134 Yakın zaman içinde, hematolojik hastalarda birden fazla kordon kanını bir arada kullanarak yapılan transplantasyonlarla ilgili olarak en kapsamlı faz I/II klinik araştırmanın sonuçları Barker ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır (34). Bu çalışmada yaşları 13 ila 53 arasında olan toplam 23 yüksek risk hastaya myeloablatif hazırlama rejimi sonrasında doku tipi kısmen uygun olan 2 farklı ünite kordon kanı bir arada verilmiştir. Bu hastaların %25 inde kısa dönemde her iki kordon kanı hücreleri ile engraftman sağlanmış olmasına karşın tüm hastalarda günde sadece bir kordon kanı hücrelerinin engraftmanının devam ettiği gösterilmiştir. Bu hastalarda GVHH oranı daha yüksek olmamakla birlikte engraftman oranının daha yüksek olduğu ve transplanta bağlı mortalitenin de daha düşük olduğu gösterilmiştir. Uzun süreli engraftman sağlayan kordon kanı ünitesindeki CD 34+ hücre sayısının verilen ve kalıcı engraftman sağlayamayan diğer kordon kanı ünitesine göre daha fazla olmasına dayanarak diğer ünitenin engraftmanının kısa süreli olmasının nedeninin GVH reaksiyonu olduğu düşünülmektedir. Yakın zamanda yayınlanmış diğer bir çalışmada azaltılmış doz hazırlama rejimi (reduced intensity) sonrası iki farklı donörden iki ünite kordon kanının yaklaşık 4 saat farkla verilmesini erişkin hastaların iyi tolere ettiği ve transplanta bağlı mortalitenin %14 gibi oldukça düşük olduğu, 1-yıl hastalıksız yaşamın %67 olduğu gösterilmiştir (35) Bu çalışmada ayrıca miks kimerizm olan olgularda daha sık kronik GVH hastalığı gelişmiştir. Günümüzde özellikle erişkin hastalarda 2 farklı ünite kordon kanının bir arada kullanılması ile transplantasyonun başarısının daha da arttırılabileceğini kesin olarak kanıtlanmamış da olsa oldukça umut vericidir. KAYNAKLAR 1. Urbano-Ispizua A, Schmitz N, de Witte T, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2002; 29: Çetin M, Ertem M. Çocukluk çağı hastalıklarında kemik iliği transplantasyonu endikasyonları. Katkı 2002; 23: Knudtzon S. In vitro growth of granulocyte colonies from circulating cells in human cord blood. Blood 1974; 43: Gabutti V, Foa R, Mussa F, Aglietta M. Behavior of human hematopoietic stem cells in cord and neonatal blood. Haematologica 1975; 4: Wagner JE, Kurtzberg J. Allogeneic umbilical cord blood transplantation. In: Broxmeyer HE, ed. Cellular Characteristics of Cord Blood Transplantation. AABB Press Bethesda, Maryland 1998: Broxmeyer HE, Douglas GW, Hangoc C, et al. Human umbilical cord blood as a source of transplantable hematopoietic stem/progenitor cells. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: Broxmeyer HE. The past, present, and future of cord blood transplantation. In: Broxmeyer HE, ed. Cellular Characteristics of Cord Blood Transplantation. AABB Press Bethesda, Maryland 1998: Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi s anemia by means of umbilical cord-blood from HLH-identical sibling. N Eng J Med 1989; 321: Gluckman E. Current status of umbilical cord-blood hematopoietic stem cell transplantation. Experiment Hematol 2000; 28: Wagner JE, Broxmeyer HE, Byrd RL, et al. Transplantation of umbilical cord-blood after myeloablative therapy: analysis of engraftment. Blood 1992; 79: Vilmer E, Sterkers G, Rahimy C, et al. HLA-mismatched cord blood transplantation in a patient with advanced leukemia. Transplantation 1992; 53: Wagner JE, Kernan NA, Steinbuch M, et al. Allogeneic sibling umbilical cord-blood transplantation in children with malignant and non-malignant disease. Lancet 1995; 346: Kurtzberg J, Laughlin M, Graham M, et al. Placental blood as a source of hematopoietic stemm cells for transplantation into unrelated recipients. N Eng J Med 1996; 335: Kamani N, Spellman S, Hurley CK, et al. State of art review: HLA atching ad outcome of unrelated donor umbrical cord blood tranplants. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: Noort WA, Falkenburg JHF. Hematopoietic content of cord blood. In: Cohen SBA, Gluckman E, Madrigal A, et al. (eds) Cord blood characterisrics: role in stem cell transplantation. 2000; London: Martin Dunitz, pp: Garderet L, Dulphy N, Douay C, et al. The umbilical cord-blood αβ T-cell repertoire: characteristics of a polyclonal and naïve but completely formed repertoire. Blood 1998; 91: De La Sella V, Gluckman E, Bruley-Rosset M. Graft versus host disease and graft versus leukemia effect in mice grafted with newborn blood. Blood 1998; 92: Rocha V, Wagner JE, Sebocinski KA, et al. Graftversus-host disease in children who have received a cord-blood or bone marrow transplant from an HLA-identical sibling. N Eng J Med 2000; 342: Gluckman E, Rocha V, Boyer Chammard A, et al. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. N Eng J Med 1997; 337: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

135 20. Rocha V, Cornish J, Sievers EL, et al. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 2001; 97: Barker JN, Davies SM, DeFor T, et al. Survival after transplantation of unrelated donor umbilical cord blood is comparable to that of human leukocyte antigen-matched unrelated donor bone marrow: result of a matched-pair analysis. Blood 2001; 97: Eapen M, Rubinstein P, Zhang M, et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukemia: a comparison study. Lancet 2007; 369: Rocha V, Labopin M, Sanz G, et al. Transplant of umbilical-cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with leukemia. N Eng J Med 2004; 351: Laughlin MJ, Eapen M, Rubinstein P, et al. Outcome after transplantation of cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with leukemia. N Eng J Med 2004; 351: Takahashi S, Ooi J, Tomonari A, et al. Comparative single-institute analysis of cord blood transplantation from unrelated donors with bone marrow or peripheral blood stem cell transplants from related donors in adult patients with hematologic malignancies after myeloablative conditioning regimen. Blood 2007; 109: Sanz GF, Saavedra S, Planelles D, et al. Standarized, unrelated donor cord blood transplantation in adults with hematological malignancies. Blood 2001; 98: Denning-Kendall PA, Nicol A, Horsley H, et al. Is in vitro expansion of human cord blood cells clinically relevant? Bone Marrow Transplant 1998; 21: Kurtzberg J, Jaroscak J, Martin ppl, et al. Augmentation of umbilical cord blood transplantation with ex vivo expanded cells, a phase I trial using the replicell system. Blood 1999; 94(suppl 1): 571a. 29. Shpall EJ, Quinones R, Jones R, et al. Transplantation of adult and pediatric cancer patients with cord blood progenitors expanded ex vivo. Blood 1999; 94 (suppl 1): 712a. 30. Stiff P, Pecora A, Parthasarathy M, et al. Umbilical cord blood transplants in adults using a combination of unexpanded and ex vivo expanded cells: preliminary clinical observations. Blood 1998; 92: 646a. 31. Devine SM, Lazarus HM, Emerson SG. Clinical application of hematopoietik progenitor cell expansion: current status and future prospects. Bone Marrow Transplant 2003; 31: Ende M, Ende N. Hematapoietic transplantation by means of fetal (cord) blood: A new method. Virginia Med J 1972; 99: Broxmeyer HE, editor. Cord blood: biology, immunology, banking and clinical transplantation. Bethesda, MD: AABB Press; Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, et al. Transplantation of 2 partially HLA-matched umbilical cord blood units to enhance engraftment in adults with hematological malignancy. Blood 2005; 105: Ballen K, Spitzer TR, Yeap BY, et al. Double unrelated reduced-intensity umbilical cord blood transplantation in adults. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 133

136 Kök Hücre Nakilleri ve Geri Ödemeler Mutlu Arat Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Maliyet hesaplamasının kapsamı oldukça geniştir. Bu hesaplamalar sadece hekimler ve geri ödeme kurumları tarafından değil, ilgili uzmanlık dernekleri temsilcileri, profesyonel sağlık ekonomisti, geri ödeme uzmanı ve transplant hekimleri ve yetkili resmi kuruluşların da katılımı ile oluşan bir ekibin yapabileceği karmaşık, zahmetli ve uzun bir süreçtir. Yurtdışı maliyetlerin ülkemize tıpa tıp adapte edilmesi de doğru bir uygulama olmamasına rağmen mutlaka dikkate alınmalıdır. Değişik sağlık işletmelerinin faturalarını yan yana koyup toplayıp çıkararak bir rasyonel sonuca varılması rasyonel ve çağdaş bir yaklaşım değildir. Yürürlükte olan BUT 2007 paket fiyatları aşağıda görülebilir. Üniversite hastaneleri ile eğitim ve araştırma hastanelerinde sadece yanında (*) işareti olan paket işlemler uygulanacak ve faturalandırmada bu listede yer alan bu fiyatlara %10 ilave edilecektir. Önceden nasıldı? Önceden merkezler her hangi bir paket kapsamında çalışmıyorlardı. Fee for service olarak nitelendirilen ve uzun yıllardan beri ülkemizde uygulanan ve gelişmiş ülkelerde çoktan uygulamadan kalkmış olan bir ödeme kapsamındaydı. Merkezler her türlü BUT Ek8 de kayıtlı laboratuar, radyoloji, hastanecilik vb. hizmetleri buradaki kodları karşılığı faturalandırıyorlar ve paralarını alıyorlardı. BUT Ek8 nakil ilgili kalemler aşağıda izlenebilir; Tablodan da anlaşılacağı gini nakil işlemi sadece 296,7 TL olup hekimlerin karar aşamasından, plan, ayaktan ve yatarak takip, komplikasyonlar ile mücadele vb. hiçbir hizmet kalemi bedellendirilmemiştir. Paket fiyata geçilerek yukarıda vurguladığım handikapların önüne geçileceğinin rahatlıkla öngörülebilir. Peki neden BUT 2007 ile birlikte ortaya çıkan gelişmeler bizleri tatmin etmemiştir. Bu nedenlerden bazıları aşağıda sıralanmaktadır; 1. Transplant maliyetini etkileyecek faktörler gözardı edilmektedir, Bu faktörler nelerdir; a. Verici özellikleri: Kardeş mi veya akraba verici mi? Yoksa akraba dışı mı? Çıkan pakette bu belirtilmemiştir. Tablo 1. BUT 2007 Transplant paket tanımları 2343 Kemik İliği Nakilleri Kemik iliği paket fiyatlarına, donör tarama ücretleri dışında her türlü tetkik, tahlil, işlem, kan ve kan bileşenleri, tıbbi malzeme ve ilaç ücreti dahildir. Paket fiyat, nakil öncesi 15 günü ve nakil sonrası 60 günü kapsar P Yurt içi kemik iliği bankalarından kemik iliği temini Vericinin ileri testleri, sağlık kontrol masrafları, kemik iliğinin toplanması, saklanması, alınan kemik iliğinin yine Türkiye deki bir nakil merkezine götürülmesi ve gerektiğinde vericinin yada kemik iliğinin taşınması için görevlendirilen kuryenin ulaşım ve konaklaması dahil , P Hematopoietik hücre nakli, allojeneik (*) , P Hematopoietik hücre nakli, otolog (*) , ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

137 Tablo 2. BUT 2007 Ek8 hematopoietik hücre nakli ilgili kalemler ve bedelleri Sıra No KOD İşlem Açıklamalar Birim Fiyat (YTL) Steril oda (kemik iliği nakli için) Yemek, yatak, hasta vizit hizmetlerini kapsar 119, Steril ünitede bakım hizmeti (günlük) 59, Aferez İşlemleri Aferez işlemleri malzeme hariç fiyatlandırılmıştır Aferez, donör trombosit aferezi (1 seans) 59, Aferez, donör granülosit aferezi (1 seans) 59, Aferez, Stem hücre toplanması ( 1 seans) 89, Aferez, Fotoferezis (1 seans) 89, Ekstrakorpereal Fotoferez Tedavisi (1 seans) İşlem kiti, fistül iğnesi, uvadex, UV-A lambaları, izotonik serum, heparin, erişim katateri ve her türlü tıbbi- teknik işlemler dahildir , Kemik İliği Nakilleri Ameliyathanede genel anestezi altında allojeneik kemik iliği alınması 296, Hematopoietik kök hücre ayrımı 59, Hematopoietik hücre nakli, allojeneik 296, Hematopoietik hücre nakli, otolog 296, Kemik iliği nakli amaçlı hematopoetik kök hücre pozitif seleksiyonu (CD 34 pozitif) 74, Kemik iliği nakli amaçlı kullanılmak üzere hematopoetik kök hücrelerin kanser 118,70 hücrelerinden arıtılması Kemik iliği nakli-operasyon aşaması 296, Kemik iliği ürününden eritrosit deplesyonu 59, Kordon kanından kök hücre nakli 296, Kök hücre dondurulması 100 ml ye kadar, malzeme hariç 118, Kök hücre dondurulması programlı 100 ml ye kadar, malzeme hariç 152, Kök hücre saklanması (kord kanına uygulanmaz) en fazla üç ay süreyle, hasta başına günlük 6, Kök hücre infüzyonu 44, Kök hücre mobilizasyonu 74, Yurt içi doku veri bankalarınca uluslararası doku veri bankalarında akraba olmayan kemik iliği verici taraması (1. Aşama) 11, Yurt içi doku veri bankalarınca uluslararası doku veri bankalarında akraba olmayan kemik iliği verici taraması Yurt içi doku veri bankalarınca yurt içindeki doku veri bankalarında akraba olmayan kemik iliği verici taraması Yurt içi doku veri bankalarınca yurt içindeki doku veri bankalarında akraba olmayan kemik iliği verici taraması Adres serolojik yöntem doku tipi doğrulama ve onay alma dahil her donör için ayrı 189,90 (1. Aşama) 11,90 Adres serolojik yöntem doku tipi doğrulama ve onay alma dahil her donör için ayrı 189,90 b. Alıcı özellikleri: Komorbid problemi var mı? Çocuk mu? Erişkin mi? Yaşlı mı? >55 c. Hastalık Tanısı: Akut lösemi mi yoksa diğer mi? Tanı kullanılacak rejimi de değiştirmektedir d. Hastalığın durumu: Tedaviye dirençli mi?, Duyarlı mı? Dirençli olgularda maliyet kaçınılmaz yüksek olacaktır. Güncel paket bedeli ile merkezler bu tür olgulara nakil yapmaktan kaçınacaktır. Planlı ikili üçlü nakil programının parçası mı? O şekilde paket nasıl hesaplanacaktır? e. Nakil sayısı: 1. nakil mi? Nakil sonrası ilerleyen hastalık mı?? f. Transplant tipi, hazırlık rejimi: ablatif (standart), ablatif olmayan (indirgenmiş yoğunlukta, non-ablatif vb.) masrafları değiştirecektir g. Kök hücre kaynağı: perfierik kök hücre, kemik iliği, kordon kanı, eldeleri ve masrafları değişkendir!!! h. İlk 60 günlük takip: Komplikasyonların tanımı: Rejime bağlı toksisite, akut GVHH, VOD vb. tanımlanmamıştır, hastaların %25-35 i transplant ilk 100 günde yuğun bakıma devredilebilir. Bu konular paket kapsamında görüşülmediği gibi bu tanıları uyan hiç bir ICD kodu da yoktur. Hastalrın moleküler, kimerik takipleri, donör lenfosit infüzyonu işlemleri paket kapsamındadır, re-infüzyon, add-back 2. nakil gibi durumlar kapsamda detaylandırılmamıştır. Hastaların ne zaman kapsam dışına çıkacakları ayrıntıları belirtilmemiştir Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 135

138 2- Maliyet hesapları: a. Tetkikler (Lab, radyoloji, vb.) : -15 den başlıyor, alıcı verici hazırlıkları, viral değerlendirmeler, HLA konfirmasyonları, pretx konslar pakete sokulmaya çalışılmış b. İlaç: Hazırlık rejimleri, 2 de belirttiğim konulara göre değişkenlik gösterecektir. Ülkemizde halen parenteral melfalan, BCNU (karmustin), tiyotepa bulunmuyor ve yurtdışından ithal ediliyor. Paket kapsamında üniversite eczanelerinin bu ilaçları temin edip kullanması gerekiyor. Mevzuat olarak getirtse dahi (olanağı yok, TEB ile anlaşma yapılması gerekli) satma şansı yok, çünkü ülke kodeksinde olmadığı için satılamıyor fiyatı yok. Sonuç: Üniversite döner sermayaleri fiyatlandıramadıkları ilacı alamıyacaklardır. Anti timosit globulin (sadece Fresenius ATG bulunabiliyor, Thymo- ve Lymphoglobulin bekleniyor) öncelikle Akrabadışı nakil hazırlık rejimlerinde in vivo T hücre azaltımı için, edinsel aplastik anemi ve Fankoni de hazırlk rejiminin standart parçası olarak ve steroide refrakter GVHH de en önemli silah olarak kullanılıyor. Tedavi maliyeti bedeli bir paketin yarısına ulaşabilir hatta aşabilir. Diğer önemli bir problemde endikasyonlarında yok denildiği için TCSB den izin alınarak (1 ayda) acil durumlarda kullanılabilmesi. Akut GVHH de infliksimab, diğer T karşıt antikorlar, mikofenolat mofetil, sirolimus da solid organ tx. için ruhsatlı fakat kemik iliği nakli için ruhsatı bulunmayan ilaçlar. Transplant hekimleri mevzuat havuzunda bu şekilde her hasta için uğraş vermek ve bireysel izin almak zorunda. c. Malzeme: Kemik iliği toplama kitinden, periferik kök hücre toplama setine kadar değişkenlik gösteriyor, çoğunluk ülkemizde mevcut. d. İnsan gücü, hizmet: i. Hekimler: Böyle bir kalem hematoloji için yok. Ama cerrah ve invazif iç hastalıkları bilimleri için fazlası ile mevcut. Neden transplant hazırlık, transplant programı kapsamında değerlendirme, rejim planlama, peritransplant takip ve post transplant takip ayrı olarak bedellendirilmiyor. Hepimiz bu işler için saatler harcıyoruz günlerce kafa yoruyor, okuyor yazışıyor ve hastamız için en iyisine karar veriyoruz. Bir transplant hekimi 5 yıllık iç hastalıkları, takiben 3 yıllık hematoloji yan dal ve peşinden en az 1 senelik, toplam 10 seneye yakın bir eğitim ve deneyimi gerektiriyor. Peki bedeli ne?? Neden tüm dünya da (Bkz. ASH web sayfası geri ödemeler) her kalemin bedeli varken bu kognitif yetenek gerektiren alanlarda bir geri ödeme yok. Kognitif bilimlerinde bu kalemlerine özgün ödeme yapılmalıdır. Aksi takdirde bu bilimdalında değil transplant hekimi, kemoterapi verecek bir hematolog dahi bulunamayacak hale geleceğiz!!! ii. Yardımcı sağlık personeli: Artık devletten hemşire ve hasta bakıcı bulmak çok zor, çoğu sözleşmeli ve sayıca yetersiz, paraları döner sermayeden karşılanıyor. En az her 3 hastaya 1 hemşire ve 2 hastaya 1 hasta bakıcı gerekli. Sosyal hizmet uzmanı, psikolog, diyet uzmanı, fizyoterapist her büyük transplant merkezinde bulunması gereken ögeler. Güncel durumda hiç bir merkez bu kişileri çalıştıramıyor. iii. Ambulans vb. hasta özgün hizmetler? e. Merkezin idamesi: Elektrik, su, ısınma, hastanecilik (temizlik, güvenlik, yemek) bu hizmetlerin hepsi döner sermayeden sağlanan gelirler ile özel şirketlerce veriliyor, devlet katkısı yok, bu masraf kalemleri nasıl karşılanacaktır? f. Amortisman: HEPA filtre, kapılar, kullanılan özel montörler, bakım servis ücretleri, değişme masrafları, tamir ve yenilenmeleri, vb. bu masraflar gözardı ediliyor ama KHNÜ yönergesinde bulunması şart koşuluyor. Hem zararına çalışan negatif balansı olan bir KİT ünitesi hem de sürekli masraf gerektiriyor, güncel hastanecelikte bu durumu yöneticilere kabul ettirmek oldukça zor. Ne önerilebilir; Genel Tanımlar ve Fiyatlar: OTO: *Otolog kök hücre desteğinde yüksek doz kemoterapi (tekli): YTL. Nakilden en az 90 gün sonra ikinci bir ardışık nakil için OTO paket ödemesi yapılabilir. ALLO-A*Allojeneik Hematopoietik Kök Hücre Nakli (Akraba: Kardeşler, birinci ve ikinci dereceden akrabalar): YTL ALLO-AD*Allojeneik Hematopoietik Kök Hücre Nakli (Akrabadışı, her türlü kan bağı olmayan vericiden): YTL (yurt dışından kök hücre satın alınması ve getirtilmesi masrafları hariç) ALLO-KK *Allojeneik Kordon Kanı (göbek kordonu bankalarından alınan) Nakli: YTL (yurt dışından kök hücre satın alınması ve getirtilmesi masrafları hariç) ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

139 Ameliyathanede genel anestezi altında otolog veya allojeneik amaçlı kemik iliği toplanması Yatış, lab, set, ilaç, malzeme ve anestezi dahil Paket olarak her şey dahil Ek 9 a) konmalıdır Hematopoietik kök hücre ayrımı KALDIRIILACAK 59, Hematopoietik hücre nakli, allojeneik KALDIRILACAK 296, Hematopoietik hücre nakli, otology KALDIRILACAK 296, Kemik iliği nakli-operasyon aşaması KALDIRILACAK 296, Kordon kanından kök hücre nakli KALDIRILACAK 296, Kök hücre infüzyonu KALDIRILACAK 44, Kök hücre mobilizasyonu KALDIRILACAK 74, ALLO-HP *Haploidentik (HLA doku grubu yarı yarıya benzer olan vericiden) Hematopoietik Kök Hücre Nakli: : YTL OTO-M *Otolog Kök Hücre Mobilizasyonu, Toplanması ve Saklanması: YTL (Paket ilaç ve malzeme, toplama, dondurma, saklama, çözme ve infüzyon da olmak üzere her şey dahil, aynı ay içinde birden fazla tahakkuk edilemez. Bir otolog nakil için yeterli hücre toplanamayan olgular paket kapsamına alınmaz hizmet başına faturalandırılır) DLI *Donör Lenfosit İnfüzyonu: YTL (Her seans ayrı faturalandırılır, toplama, malzeme, ilaç dahil, paket) (Hastalık relapsında verilen kemoterapi ve yapılan hizmetler pakete dahil değildir) ALLO-P **Allo Transplant Hastası Polk Hizmeti sadece hizmet bedeli olarak, 45. günden sonra tahakkuk edilebilir, ay içinde 4 den fazla tahakkuk edilemez): 100 YTL. Açıklama: Bu bir paket kalemi değildir ve EK8 de tanımlanması gereklidir. EK 8 de tanımlanmış olan Kİ nakilleri kapsamında değişiklik yapılmalıdır; Allo-Ön Hazırlık: Alıcı verici işlemleri hizmet başına ödeme kapsamında olacaktır. Paket Kapsamı: -15 den +45 e kadar her türlü tetkik, ilaç, malzeme, kan ürünü, radyolojik inceleme, radyoterapi ve hizmeti içerir Vericiden kök hücre toplanmasını içerir (işlem öncesi -15 den önce toplananların masrafları da pakete dahil edilecek ve ayrı faturalandırılmayacaktır) Verici ve alıcı doku gruplarının doğrulama analizini içermez Yurt içi ve dışı Verici Bankalarının Kök Hücre Bulma ve kök hücrelerin getirtilmesi masraflarını içermez ** Allo transplant alıcıları tanıları ne olursa olsun poliklinikte hizmet başına ödeme kapsamında olacaklardır (malin olmayan: aplastik anemi, Fankoni anemisi, talasemiler, orak hücreli anemi, kalıtsal depo hastalıkları vb. durumlar) Otolog Transplantta OTO-H OTO paketine dahil değildir. Kurumların paket kapsamındaki işlemleri hastane dışından (başka merkezden) sağlamaları halinde ortaya çıkan bedel transplant merkezinin paket kapsamından düşülür ve ilgili merkeze SGK tarafından fatura karşılığı ödenir. Paket Kapsamı Dışına Çıkılacak Durumlar: Engrafman gerçekleşmeden + 15 günden önce aplazide (pansitopeni) kaybedilen olgularda paketin yarısı ödenir, engrafman sonrası gelişen komplikasyonlara sekonder kaybedilen olgularda paket ödemesi yapılır. Paket kapsamına çıkıldıktan sonra transplant alıcıları tanıları ne olursa olsun hizmet başı ödeme kapsamına girerler. Hastanın uzamış (48 saat) yoğun bakım desteği (Hemodiyaliz, hemofiltrasyon, mekanik ventilasyon, dolaşım desteği ve invazif monitorizasyon gereksinimi) almasına neden olabilecek durumlarda %10 paket bedeline eklenir; İnfeksiyon, sepsis, yaygın damar içi pıhtılaşma (DİK) Rejime bağlı 3. ve 4. derece ekstramedüller toksisite (NCIC ye göre) (nöro-müsküler, gastrointestinal, renal, hepatik) ye sekonder İleri derece karaciğerin veno oklüzif hastalığına sekonder Erken pulmoner komplikasyonlara sekonder Akut graft vs host hastalığı: İleri evre (klinik ve patolojik olarak kanıtlanmış, Evre 3 veya 4), kortikosteroid tedavisine yanıtsız (dirençli) olgular İlaç Temini: Paket kapsamındaki hazırlık rejimi dışı ilaçlar hastane eczanelerince mevzuata uygun olarak temin edilecekler ve pakete dahil Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 137

140 Allojeneik Transplantasyon Hastaya Allo HHT Konsey Kararı Alınır Verici Taranır. Kardeş veya Akraba Verici Var. ALLO-A (kardeş verici var) -15 den +45 e kadar her türlü tetkik, ilaç, malzeme, kan ürünü, radyolojik inceleme, radyoterapi ve hizmeti içerir Vericiden kök hücre toplanmasını içerir (işlem öncesi -15 den önce toplananların masrafları da pakete dahil edilecek ve ayrı faturalandı rılmayacaktır) Yurt içi ve dışı Verici Bankalarının Kök Hücre Bulma ve kök hücrelerin getirtilmesi masraflarını içermez TAKİP, hizmet başına ödeme. ALLO-P poliklinik hekim hizmet bedeli Akraba verici yok. Akraba dışı verici Var. -15 den güne kadar paket kapsamı t, zaman Paket kapsamı dışında alıcı ve verici hazırlıkları ayaktan veya yatarak yapılır. ALLO-AD (akrabadışı verici var) -15 den +45 e kadar her türlü tetkik, ilaç, malzeme, kan ürünü, radyolojik inceleme, radyoterapi ve hizmeti içerir Vericiden kök hücre toplanmasını içerir (işlem öncesi -15 den önce toplananların masrafları da pakete dahil edilecek ve ayrı faturalandırılmayacaktır) Yurt içi ve dışı Verici Bankalarının Kök Hücre Bulma ve kök hücrelerin getirtilmesi masraflarını içermez RELAPS, Hastalık Tekrarı Kemoterapi, hizmet başı ödeme kapsamında olacaktır. Eğer bu durum ilk 45 günde gerçekleşirse, paket kapsamında kabul edilecektir. Donör Lenfosit İnfüzyonu: DLI (PAKET) Her seans ayrı faturalandırılır, vericiden lenfosit toplanması, malzeme, ve ilaç dahildir. TAKİP, hizmet başına ödeme. ALLO-P poliklinik hekim hizmet bedeli Re-Transplant (Aynı vericiden) veya İkinci Transplant Farklı Vericiden ( ) Paket kapsamına girecek ve ikinci kere faturalandırılacaktır. -15 den güne kadar paket kapsamı t, zaman Otolog Transplantasyon Hastaya OTO HHT Konsey Kararı Alınır OTO-M *Otolog Kök Hücre Mobilizasyonu, Toplanması ve Saklanması: YTL (Paket ilaç ve malzeme, toplama, dondurma, saklama, çözme ve infüzyon da olmak üzere her şey dahil, aynı ay içinde birden fazla tahakkuk edilemez. Bir otolog nakil için yeterli hücre toplanamayan olgular paket kapsamına alınmaz hizmet başına faturalandırılır) Yeterli hücre toplandıysa nakle devam edilir. OTO Otolog kök hücre desteğinde yüksek doz kemoterapi (tek): YTL. Nakilden en az 60 gün sonra ikinci bir ardışık nakil için OTO paket ödemesi yapılabilir. TAKİP, hizmet başına ödeme. özel poliklinik hekim hizmet bedeli yoktur. Paket kapsamı dışında hasta değerlendirmesi ve evrelendirilmesi yapılacaktır. t, zaman ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

141 olacaklardır. Hazırlık rejiminde kullanılan sitositatik ve immunosüpressif ilaçlar paket dışı olarak hastane eczanesinden ya da dışarıdan reçete karşılığı temin edileceklerdir. Ülkemizde bulunmayan ve TCSB ruhsatı olmayan yurtdışından getirtilecek ilaçlar TEB sorumluluğunda olacak ve TCSB İlaç Eczacılıktan Onay alınacaktır. TEB, konsey raporu ve reçete karşılığı ilacı temin edecek, TCSB Sağlık Hizmetleri Gn Md endikasyon dışı başvurusuna gerek duyulmayacaktır. Faturalama Bilgileri: Transplant konsey kararı ile birlikte ayrıntılı transplant epikrizinde gelişen komplikasyon(lar)a bağlı detaylar belirtilir. Yoğun Bakım Epikrizleri de eklenir. ICD Kodu: Z Kemik İliği Nakli Faturalarda tanılar; Primer Hastalık Tanısı Z Kemik İliği Nakli ve KOD (Örn. OTO) Olarak yazılacaktır. Ödemeler Hangi Merkezlere Yapılır? ALLO-A: TCSB Tx listesinde olanlar, ALLO-AD, ALLO-KK, ALLO-H: TCSB listesinde ve EBMT ( s-ctry.asp linkinde Türkiye ve çıkan merkezlerin ayrıntıları, details kısmında incelenebilir) Geçerli akraba dışı akreditasyona sahip olanlar OTO: TCSB Tx (Bkz BUT) listesinde olanlar Antiviral, anti fungaller ve antibiyotiklerde EHU imzası şartı aranmayacaktır. Transplant merkezi TCSB İlaç Eczacılık. Md den alınan endikasyon dışı ilaç kullanımı onayı, etik kurallar ve onamlar çerçevesinde transplant merkezlerinin insiyatifine bırakılmalıdır. Bütün bunlarla birlikte olmazsa olmaz kural; bu paket bedellerinin fatura tarihini izleyen dört hafta içinde kuruma net olarak ödemesi ve avans kapsamında değerlendirilmemeleridir. Faturalarda anlaşmazlık çıkması halinde oluşturulacak olan bir Tx Faturaları Danışma komisyonu arabuluculuk yapacaktır. Her yıl sonunda SGK ile çalışan merkezlerin yapılan resmi Tx sayısı TCSB ve TTR kayıtlarından alınarak veriler karşılaştırılacak ve ortaya çıkan faturalar ortak komisyon tarafından değerlendirilerek tanımlama bedelleri güncellenecektir. Transplantta kullanılacak ilaçlar: Hazırlık rejiminde kullanılan sitostatik ajanlar Busulfex 60mg amp busulfan iv Carboplatin 450mg ampul Carboplatin Carboplatin 150mg ampul Carboplatin Fludarabine 50mg ampul Fludarabine monofosfat Alkeran 50mg ampul Melfalan* Amsacrin 100 mg ampul Amsakrin* Carmustine 100mg flk BCNU* Immunosupressif Ajanlar (GVHH profilaksisi ve tedavisi) Rapimmun tb, iv sirolimus Certican tb, iv everolismus Budenofalk tb. Budesonid ATG Fresenius 100mg flk, Cellgene-Thymoglobulin Tavşan kaynaklı anti T- lenf Glob. Sandimmun ampul 25, 50, 100mg kaps, Oral Siklosporin A süspansiyon, ampul, göz damlası, topical krem Cellcept mg tb Myfortic tb. Prograf 1mg caps, ampul Diğer Destek Tedavi Ajanları Ursofalk kaps. * ülkemizde bulunmayan ajanlar Mikofenolat mofetil Mikofenolat mofetil Takrolimus Ursodiol Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 139

142 Ulusal Kök Hücre Verici Bankası Kurulması Hayri Özsan 9 Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, İzmir Allojenik kök hücre nakli günümüzde birçok hastalığın tedavisinde önemli bir alternatifi oluşturmaktadır. Dünya istatistiklerine baktığımız zaman allojenik kök hücre naklini gerektiren hastaların yaklaşık %25-30 kadarı aile içinde uygun donör bulma şansına sahiptir. Akraba dışı HLA uyumlu vericilerden yapılan transplantasyonlarda da başarılı sonuçların elde edilmesini takiben akraba donörü bulamayan hastalara uygun donör bulabilmek adına kök hücre verici bankaları kurma çabalarına girilmiş ve bu alanda günümüze kadar çok önemli bir yol katedilmiştir. Akraba donörü bulamayan hastalar için bir diğer kaynak ise kordon kanı kök hücreleridir ve kordon kanı bankacılığı (allojenik) konusunda da önemli gelişmeler ve yapılanmalar ortaya çıkmıştır. Dünya çapında gönüllü verici sayısı u aşmıştır, depolanmış olan kordon kanı sayısı ise civarındadır. Birçok ülke ulusal kök hücre kayıt sistemini kurmuş olup, bazı ülkelerde birden fazla kök hücre verici bankası mevcuttur. Bu alanda Avrupa ve dünyada önemli bir hizmet veren BONE MARROW DONORS WORLDWIDE (BMDW) kayıtlarında 43 ülkeden 59 kök hücre veri merkezi yer almaktadır (Ülkemizde etkin olan iki merkezi de içermektedir). Ayrıca 23 ülkeden 38 kord kanı bankası da sisteme kayıtlıdır. Akraba dışı HLA uyumlu verici bulma şansı 1/400 ile 1/ arasında değişebilmektedir. Nadir HLA tiplerinde uygun donör bulma şansı milyonda bir rakamlarına düşebilmektedir. Elbette aynı kökene sahip kişilerin uyumlu donör bulma şansı kendi popülasyonlarında çok daha fazladır. Ulusal banka ve kayıt sisteminin oluşturulması, o ülkeye özgü olasılıkların ve allel sıklıklarının ortaya konması yönünden çok büyük önem taşımaktadır. Gereksinimi olan hastalar için öncelikle ulusal arşivin taranması, donör bulunamayan hastalarda uluslararası taramaların gerçekleşmesi, şüphesiz ki olması gereken doğal süreçtir. Ülkemizde akraba içi uygun donör bulma olasılığı %45-50 lere yaklaşabilmektedir. Sonuç olarak %50 kadar hastada akrabalarından uyumlu donör bulunamamakta ve akraba dışı HLA uyumlu vericiye gereksinim duyulmaktadır. Ülkemizde sağlıklı bir kemik iliği bankası oluşturulması iyi bir organizasyon ve koordinasyon ile gerçekleşebilir. Halen aktif olarak çalışmakta olan BMDW üyesi iki doku tipi veri bankası vardır. Ancak bu merkezlerin tüm iyi niyetli, özverili çalışmalarına karşın yeterli koordinasyon, entegrasyon ve yeterli verici havuzu sağlanamamıştır. Önemli sorunlardan biri de finansman sorunudur (gönüllülerin HLA tiplemesi, diğer incelemeleri...). Ulusal kök hücre verici bankası Ülkemizde akraba vericisi olup nakil için bekleme sırasında olan birçok hasta vardır. Dahası akraba dışı HLA uyumlu kişilerden yapılan transplantlarda yatış süresi daha uzundur, bu da bekleme sırasına ek olumsuz katkıda bulanacak bir faktördür. Sonuç olarak kök hücre verici bankasının geliştirilmesi ile ilişkili çabalar devam ederken süratle kök hücre transplantasyonu alanındaki sorunların giderilmesi, akrabasından HLA uyumlu donörü olup bekleme sırasındaki hasta havuzunun eritilmesi gereklidir. Bunun için de var olan merkezlerin kapasitelerinin arttırılması, koşullarının düzeltilmesi (hematolog, uzman doktor, hemşire, yardımcı personel, mekan, ilaç endikasyon, ruhsat ve geri ödemelerde düzenlemeler, vb), yeni uluslararası düzeyde transplant merkezlerinin kurulması (ülke içi dağılımların planlanması) şarttır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

143 Oluşturulabilecek bir Ulusal Kök Hücre Verici Bankası Koordinasyon Merkezi devlet desteği ve gücü ile, ancak siyasi otoriteden bağımsız çalışmalı, kendine özgü bütçesi olmalıdır. Bu merkezin görevleri Ulusal gönüllü verici HLA doku tipi veri arşivinin oluşturulması, verilerin toplanması ve işlenmesi, donör giderlerinin finansmanı, Uluslararası açılım, akreditasyon ve tarama koordinasyonu o World Marrow Donor Association (WMDA) akreditasyon sürecinin başlanması, minimum kriterlerin yerine getirilmesi ve kalıcı akreditasyon. Varolan ve yeni kurulacak olan (coğrafi dağılıma uygun) doku tipi merkezlerinin yapılanması ve akreditasyonunun desteklenmesi; European Federation for Immunogenetics (EFI) veya the American Society for Histocompatibility and Immunogenetics (ASHI) veya Australian and South East Asian Tissue Typing Association (ASEATTA) akreditasyonları Gereksinimi olan hastalarda uygun donör taramasının yapılması Donörü bulunan hastaların nakil işleminin gerçekleşebilmesi için gerekli prosedürlerin yerine getirilmesi Kordon kanı bankaları ile işbirliği olmalıdır. o o Bu merkez ile iş birliğinde çalışacak yapılanmalar Doku Tipi laboratuvarları ve verilere sahip merkezler Kök hücre nakil merkezleri, Kök hücre toplama merkezleri, (genellikle kök hücre nakil merkezleri ile birarada) Kordon kanı bankaları : Depolanmış kordon kanı sayısı varolan verilerin az bir kısmını oluştursa da transplantasyonların önemli bir kısmı kordon kanı kök hücreleri ile gerçekleşmektedir. Kordon kanı bankalarında ürünler hazırdır, ek işlem gerektirmez, daha az uyum aranması (4/6) uygun ürün bulma şansını arttırır, ancak hastaların önemli bir kısmı için birden fazla ünite gerekliliği hesaba katılmalıdır. Ayrı bir yapılanma bağlamında biraraya gelebilirler ve bu şekilde bağlantı sağlanabilir (Ör: Ulusal kordon kanı merkez koordinatörlüğü). Bilimsel Danışma Kurulu o İşleyiş o HLA tipleme (DNA bazlı, yüksek rezolüsyonlu/ düşük rezolüsyonlu testler?, HLA A, B, DRB1 ± C?) o Donör tercihleri o Endikasyonların standardizasyonu: EBMT ve CIBMTR kılavuzları o Eğitsel etkinlikler Etik komite Hedefler Birkaç yılda yaklaşık donör rakamına ulaşılması ile HLA dağılımlarının analizi ve allel sıklıklarının ortaya konması mümkün olacaktır. Bu sayede HLA uygun donör bulma olasılıklarının öngörülmesi sağlanacak, hedef gönüllü verici sayısının hesaplanması kolaylaşacaktır. Avustralya da ulusal bankanın yaptığı araştırma sonucunda donör ile varolan hastaların %65 ine uygun donör bulunabildiği, donör sayısının ikiye katlanması ( ) ile hastaların uygun donör bulma şansının %5 arttığı (%70) ortaya konmuştur. Sonuç olarak belli bir donör rakamına ulaştıktan sonra uygun donör bulma şansını arttırmanın yolu, donör sayısını katlamaktan çok uluslararası arşivlerin taranması ve kordon kanı arşivlerinin geliştirilmesidir. Ülke için uygun olan ara değerlendirmeler yapılmalı ve fiyat-etkin yeni hedefler bu bilgiler ışığında oluşturulmalıdır. KAYNAKLAR 1. BONE MARROW DONORS WORLDWIDE (BMDW) Annual Report World Marrow Donor Association (WMDA). www. worldmarrow.org 3. Australian bone marow donor registry ABMDR 4. Kollman C, Maiers M, et al. Estimation of HLA-A, -B, -DRB1 Haplotype Frequencies Using Mixed Resolution Data from a National Registry with Selective Retyping of Volunteers. Hum Immunol. 68(12):950-8, Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of, unrelated donor marrow transplantation. Blood,15; 110 (13): , Setterholm M, Morishima Y, Pepperall J, Schmidt A. Strategies for typing new volunteer donors. Tissue Antigens. 69 Suppl 1:6-7, Hurley CK, Maiers M, Marsh SG, Oudshoorn M. Overview of registries, HLA typing and diversity, and search algorithms. Tissue Antigens. 69 Suppl 1:3-5, Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 141

144 ASH 2007 Sonrası Özet Burhan Ferhanoğlu Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul 49. Amerikan Hematology Derneği (ASH) toplantısı 8-11 aralık tarihlerinde Atlanta- Georgia da gerçekleştirildi. Eş zamanlı çok sayıda toplantı salonunda geçekleştirilen bu büyük kongrede doğal olarak katılımcıların her konuya katılma şansları olamadı. Ülkemizde ilk kez 2 Şubat 2008 tarihinde gerçekleştirilen ASH sonrası toplantı ile katılımcılar hematolojik malignitelerde ulaşamadıkları bilgilerin bir uzman tarafından yapılan özetini dinleme şansı buldular. Bu başlık altında adı geçen toplantıda yapılan sunumların özetlenmesi hedeflenmiştir. Konu Başlıkları: Lenfoma, Akut Lösemi, MDS, KML ve KLL, Multipl Myelom olarak belirlenmiş ve bu başlık altında sadece hematolojik maligniteler irdelenmiştir. Multipl Myelom Cavo ve ark.larının sunduğu ve İtalyan Myeloma network un ASH özet kitapçığında 73 nolu abstact olarak yer alan çalışmada [1] yeni tanı almış MM lu hastalar iki kola ayrılıp indüksiyon rejimi olarak bir kola 3 kür Thalidomid 200 mg/gün + Dexametazon 40mg/gün (Bortezomib verildiği gün ve ertesi gün verilmek üzere toplam iki gün) ve Bortezomib 1.3 mg/m2 klasik şekilde verilmiş (VTD); diğer kola ise Thalidomit ve dexametason, bortezomib olmaksızın verildikten sonra (TD) her iki koldaki hastalarda periferik kök hücre mobilizasyonu ile kök hücre destekli yüksek doz melfalan uygulanmış ve bu aşamadan sonra konsolidasyon amaçlı olarak yine hastalara VTD alanlar VTD, TD alanlar TD alacak şekilde tedaviye devam edilmiştir. Ara değerlendirmede VTD kolunda tam yanıt oranı %36, TD kolunda ise % 9 bulunurken çok iyi kısmi yanıt (VGPR) oranı %60 ve %27 olmuştur. Periferik kök hücre destekli yüksek doz melfalan sonrası tam yanıt oranları %57 ve %28 düzeylerine ulaşmıştır. Her iki randomizasyon kolunda istatistiksel olarak anlamlı tek yan etki derin ven trombozuna % 6.5 ile DT kolunda, VDT kolundakinden daha fazla rastlanmış olması idi. Bu çalışma VDT rejiminin çok etkin bir indüksiyon rejimi olduğunu kanıtlamakta. Ancak araştırmanın uzun vadeli sonuçlarını şüphesiz beklemek gerekir. Viyanadan Dr Ludwig in sunduğu ve ASH özet kitabında 529 nolu abstract olarak yer alan çalışmada [2] yeni tanı almış MM lu hastalar Thalidomid+ Dexametason, Melfalan+ Prednisolon rejimi ile randomize edilmiş ve en azından stabil olan veya yanıt alınan hastalar Thalidomid+İnterferon (Thalidomid kolu) ve M+ P alanlar ise İnterferon ile idame edilmiştir. Her iki indüksiyon rejiminin yanıt oranı karşılaştırıldığında TD kolunda CR %15, MP kolunda %7, VGPR ise %18 ve % 15 bulunur. Her iki rejimin toksisitesi karşılaştırıldığında sitopenilerin MP kolunda, nöropati, konstipasyon, enfeksiyon ve 12 aydan erken mortalitenin TD kolunda istatistiki olarak anlamlı arttığı tespit edilir aylık takip sonunda TD kolunun median yaşam süresi 41.5 ay, MP alan hastalarda ise 49.4 ay ile MP lehine olduğu gözlenir. Bu çalışma yanıt oranındaki avantajın, yaşam süresine dönüşmediğini göstermesi açısından önemlidir. Diğer bir çalışma Fransız Myelom Çalışma grubunca sunulan [3] yeni tanı ve 75 yaş ve üstü MM lu hastalar MPT (Thalidomid 100 mg/gün) ve MP almak üzere randomize edilmiş; yanıt oranının MPT kolunda çok belirgin arttığı (CR oranının MPT kolunda %6, VGPR %23 ve >PR % 61 iken MP kolunda %1, %8 ve %31) bunun total yaşama ve median hastalıksız yaşama da yansıdığı dikkati çekmektedir (45.3 ay vs 27.7 ay ve 24.1 ay vs ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

145 ay). Her iki rejimin toksisiteleri karşılaştırıldığında; grade III-IV nötropeni ve nöropatinin MPT kolunda istatistiki olarak daha fazla olduğu gözlenmiştir. Bir diğer çok merkezli Faz IIII çalışmada [4] yeni tanı almış MM lu hastalar VMP (Velcade MP) ve MP olarak randomize edilir. CR oranı VMP grubunda %35, MP grubunda ise % 5 olarak bulunur. Hastalıksız yaşam süresi de VMP grubu lehine (24 ay vs 16.6 ay, p<00001) bulunur. Her iki rejime bağlı toksisite karşılaştırıldığında gastrointestinal sistem yakınmalarının, periferik nöropatinin, yorgunluk, asteni, pnömoninin VMP grubunda daha fazla olduğu tespit edilir. Yeni tanı MM da sunulan randomize çalışmalardan biri ECOG (E4A03) çalışması olup randomizasyon kollarından birine lenalidomid yanında her siklusta 480 mg Dexametason (Yüksek Doz) verilirken (RD) diğer kola lenalidomid yanında her siklusta 160mg Dexametason (Düşük doz) verilmiştir (Rd) [5]. Öncelikli beklenti 4 kür tedaviye yanıtın ve toksisitenin araştırılmasıdır. Yanıt oranlarına bakıldığında RD kolunda CR/ VGPR oranı % 44, Rd kolunda ise % 26 dır (p.<001). 24 ayda total yaşam süresi Rd kolunda %87 iken RD kolunda % 75 olarak gerçekleşmiştir. Her iki rejimin toksisiteleri karşılaştırıldığında; RD kolunda erken ölüm oranı %5, Rd kolunda ise % 0.5 (p0.01) bulunmuş keza DVT/PE, enfeksiyon RD kolunda istatistiki olarak çok anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. M.M da Cavo ve ark.sunumu [6] Bologna 96 çalışması başlığını taşımakta ve tek veya çift transplant ile ilgili randomize bir çalışmayı içermektedir. Bu çalışmada randomizasyon kollarından birine VADX4 indüksiyon rejiminden sonra 7g/m2 Cyclophosphamid ile periferik kök hücre mobilize edilmekte, bunu takiben 200mg/m2 Melfalan ile ilk kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi ve Busulfan 12 mg/m2 + Melfalan 120 mg/m2 ile ikinci kök hücre destekli yüksek doz kemoterapisini almakta ve interferon ile idame edilmekte iken diğer kola tek transplantasyon uygulanıp interferon idamesine geçilmektedir. Etkinlik karşılaştırıldığında CR oranı tek transplant (TT) olanlarda % 33, çift transplant (ÇT) olanlarda %47 (p:0.008), median olaysız sağkalım TT de 23 ay, ÇT de 35 ay olmakta(p<0.001), buna karşılık yaşam süresi TT de 65 ay, ÇT de ise 71 ay ile (p=0.99) değişiklik göstermemektedir. Palumbo ve ark.larının bir çalışmasında [7] yeni tanı almış MM hastaları DAVx2 indüksiyon rejiminden sonra 4g/m2 Cyclophosphamide ile periferik kök hücre mobilize edilmiş; bir kolda Melfalan 200 mg/m2 ile diğer kolda Melfalan 100 mg/m2 dozlardan sonra kök hücre desteği uygulanmıştır. CR ve VGPR oranın yüksek doz Melfalan (YDM) grubunda %37, düşük doz Melfalan grubunda (DDM) %21 (p<0.003) bulunmuş buna karşı 3 yıllık yaşam (OS) % 73 e karşı % 81 (YDM lehine) olmasına karşın istatistiki bir fark oluşturmamıştır. YDM grubunda infeksiyöz komplikasyonların, gastrointestinal yan etkilerin, mukozitin daha fazla olduğu ortaya konmuştur. MM tanısı almış ve transplant sonrası CR veya VGPR elde edilen hastaların Bortezomib Thalidomid, Dexametason ile konsolidasyonu ve moleküler remisyonun hedeflendiği Ladetto ve ark.larının çalışmasında [8] hastalar PCR ile MRD açısından takip edildiğinde konsolidasyon sonrası 11 hasta VGPR den CR ye dönüşürken, 4 kür VTD sonrası moleküler remisyon elde edilen hasta oranı % 5 ten % 29 a yükselmiştir. Bu çalışma ile ilk kez allogeneik transplant dışı bir yöntem ile hastalarda moleküler remisyondan söz etmek olası hale gelmiştir. Akut Lösemi UKALL/ECOG 2993 çalışması [9], 153 Ph+ hasta içermektedir; bu 153 hastanın 89 u imatinibi indüksiyon rejimi sonrası, 64 ü ise faz II indüksiyon periyodunda almıştır. İmatinibi indüksiyon ve konsolidasyonda alan hastalarda CR oranı % 91, sadece konsolidasyonda alanlarda % 81 bulunmuş, hastaların % 58 i allogeneik transplant aşamasına ulaşmış ve 3 yıllık yaşam oranı % 23 bulunurken, imatinib öncesi transplant olan 83 hasta ile karşılaştırıldığında (tarihi kontrol grubu) imatinibsiz tedavi gören hasta grubunda yaşam oranı % 26 bulunmuş ve imatinib öncesi ve sonrası Ph+ ALL hastalarının yaşam süresinde değişiklik gösterilememiştir. Dasaninibin erişkin ve yaşlıda tek ajan monoterapi olarak kullanıldığı Ph+ ALL deki etkisini araştıran bir diğer sunumda [10] çalışmaya toplam 23 hasta alınmıştır. Dasatinib 84 gün süre ile 70mg/günde iki kez olarak verilmiş ve prednisolon ise -7 ile 30.günler arası 60 mg a varan dozlarda uygulanmıştır. Hastaların tümünde CR elde edildiği, median 4.5 aylık takipte sadece 1 hastada progresyon gözlendiği ve kaybedildiği ve PCR ile takip edilen hastalarda iyi düzeyde tümör kontrolu sağlandığı ortaya konmuştur. Harousseau ve ark.larının Faz III randomize çalışmasında [11] 70 yaş ve üstü yeni tanı almış AML de Tipifarnib, en iyi supportif bakım seçeneği(eisb) ile ( Hidroksiurea dahil) randomize edilmiş, çalışmaya 457 hasta alınmış, Tipifarnib Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 143

146 600mg/günde iki kez, 28 günlük siklüslerin 21 günü sürekli verilmiş ve supportif tedavi koluna göre CR ve ilaç güvenilirliği araştırılmıştır. Tipifarnib grubunda CR oranı % 8, EİSB kolunda % 0 bulunmuş ancak ortalama 100 günde ölüm oranı tipifarnib grubunda %88, EİSB kolunda % 85 bulunmuştur.ilaç önemli bir yan etki yaratmamış ve rahat tolere edilmişitir. 441 no lu abstract [12] Tipifarnib in AML ve MDS (high risk Blast>%10) de klasik Idarubisin + Ara-C rejimi ile kombine edildiği bu çalışmada tipifarnib önce 200mg /günde iki kez daha sonra 300mg/p.o günde iki kez, 28 günde 21 gün süre ile verildiğinde CR oranı % 64 ve median remisyon süresi ise 72 hafta bulunmuş, daha önce karşılaştırılabilir hasta grubunda elde edilan % 72 ve median remisyon süresi olan 52 haftalık süre ile karşılaştırıldığında anlamlı bir katkıda bulunmadığı kanaatine varılmıştır. ECOG, MD Anderson ortak çalışması Dr Estey in sunduğu [13] retrospektif analizde ileri yaş olup ARA-C alan AML hastalarında remisyon sağlanmadan uzun süreli sağkalımın mümkün olmadığı ortaya konmuştur. Denenmekte olan yeni ajanların CR dan daha az bir düzelme sağlamasının yaşam süresine olumlu bir katkıda bulunamıyacağı kanaatine varılmıştır. Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) Bergmann ve ark.larının 625 no lu abstractta yer alan sunumlarında [14] Alman KLL çalışma grubu, erken evre KLL hastalarını serum thymidinin kinase düzeyleri, B2 mikroglobulin, lenfosit doubling time, diffuz kemik iliği tutulum patterni dikkate alınarak stratifiye etttiğinde yüksek riskli grubunun bu yöntemle rahatlıkla ayrılabileceğini ortaya koydular. Bosch ve ark.larının [15] çalışmasında yeni tanı almış ve NCI-WG kriterlerine göre tedavi gerekliliği olan KLL hastalarına R-FCM uygulanmış ve 6 kurs sonrası CR veya PR elde edilen hastalar rituximab idame tedavisi (toplam 2 yıl) almışlardır. Total yanıt oranı %92 ve MRD negatif CR ise hastaların %36 sında elde edilir. Erken evrede oldukça etkili görünen bu tedavi seçeneğinin uzun süreli takip sonuçlarını izlemek gerekir. MD Anderson dan Wierda nın sunduğu [16] bildiride yüksek riskli (B2MG>4 mg/l) ve 70 yaştan genç olup tedavi gerekliliği olan KLL hastalarına CFAR (Cyclophosphamide, Fludarabine, Alemtuzumab, Rituximab) rejimi uygulandığında yanıt oranının yüksek olduğu dikkati çekmektedir. Tarhini ve ark.larının tedavi görmemiş KLL hastalarında FCR rejimindeki Fludarabin ve cyclophosphamid dozunu azaltırken, Rituximab dozunu ise arttırarak uyguladıkları FCR-Lite rejimi ile [17] tedavi etkinliğinin korunduğunu bunun yanında grade III/IV nötropeninin daha az görüldüğüne dikkati çekmektedir. Knauf ve ark.larını[18] çalışmasında Binet evre B/C olan B-KLL de; Bendamustin ile klorambusil in karşılaştırıldığı Faz III çalışmada Bendamustinin klorambusil den daha etkili olduğu buna karşı kontrol edilebilen yan etkileri olduğu dikkati çekmektedir. Nüksetmiş/refrakter B-KLL de Bcl-2 antisense (Oblimersen) etkinliğini araştıran çalışmada; Fluda rabin+cyclophosphamide rejimine bcl-2 antisense eklenen ve eklenmeyen hastaların 3 yıllık takibinde oblimersen eklenen hastalarda CR oranı % 17, eklenmeyen grupta %7, remisyon süresi 36+ aya karşılık kullanmayanlarda 22+ ay olduğu ve yaşam süresini de uzattığı gösterildi [19]. KML IRIS çalışmasının 6 yıllık takip sonuçlarını bildirildiği Hochhaus ve ark.larının çalışmasında [20] 1106 hastanın randomize bir şekilde İmatinib ile IFN+ara-C koluna ayrıldığı bu çalışmada 5 ile 6.yıllar arasında hastalık progresyon riskinde imatinib alan grupta azalma trendinin devam ettiği ve hastalık progresyonunun (yanıt kaybı dahil) bu hasta grubunda %0.4/yıl düzeyinde görüldüğü, AP/BC transformasyonun ise % 0 olduğu gözlenmiştir. 6 yılın sonunda %65.8 hastanın imatinib almakta olduğu, %2.5 un IFN+ARA-C koluna geçtiği, %31.6 imatinib kolundaki hastanın ise çeşitli nedenlerle imatinib almadığı ifade edilmektedir. İmatinibten ayrılma nedenleri olarak % 4.2 oranında yan etkiler, %11.9 hastada tedavi etkinliğinin yetersizliği ve diğer nedenler olarak sıralanmaktadır. Bugüne kadar hastaların %12 sinin öldüğü ve 6 yıllık tahmin edilen yaşam oranının % 88 olduğu bildirilmektedir. Yüksek riskli kronik faz KML de 400mg ve 800mg İmatinib in etkinliğinin çalışıldığı, ülkemizde Haznedaroğlu nun yer aldığı ve M.Baccarani tarafından sunulan bu çalışmada [21] Sokal risk skorlamasına göre yüksek risk olarak sınıflandırılan 215 kronik faz KML hastasının 12 aylık tam sitogenetik yanıt oranının %57 olduğu, ancak henüz kollara göre stratifikasyonunun yapılmadığı görülmektedir. Guilhot ve ark.larını bir diğer çalışmasında [22] IRIS çalışmasının 6 yıllık takip dataları değerlendirildiğinde, 1 yılı aşkın süredir imatinib ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

147 alan hastalar değerlendirmeye alınarak komplet sitogenetik yanıta ulaşma süresinin(ccgy) (<6 ay, >6 <12 ay,>12 ay ve >18 ay) yaşam süresinin etkilemediği, nitekim 6 aydan erken ccgy elde edilenlerde 6 yıllık yaşam süresinin %94 olmasına karşın diğer grupların sırası ile %95, %91, ve %98 arasında değişmekte olduğu ve bir fark oluşturmadığı bildirilmektedir. Bir diğer deyişle geç de olsa tam sitogenetik yanıt eldesi prognostik açıdan önem taşımaktadır. Bir diğer araştırma Cortes ve arkadaşları [23] yeni tanı almış kronik faz KML de AMN 107 (Nilotinib) etkinliğini araştırmaktadır. Nilotinib 400 mg/oral olarak günde iki kez alan 32 hastanın 3, 6, 12 ay sonunda ccgy oranının sırası ile % 95, %100 ve %100 olduğu ve bu veriler ile gerek 400mg gerekse 800 mg İmatinib kullanan kontrol grubu ile karşılaştırıldığında daha iyi bir sonucun elde edildiği söylenebilir. J.Cortes ve ark.larının bir diğer çalışması [24] erken kronik faz KML hastalarında Dasatinib etkinliğini araştırmakta ve 3 ayın sonunda ccgy oranının % 79, 6 ay sonunda %94 ve 12 ay sonunda % 100 olduğu ve bu sonuçlar ile tarihi kontrol imatinib in 800 mg dozlarından daha etkin olduğu ortaya konmaktadır. Imatinib rezistan veya intoleransı olan akselere faz KML de dasatinib etkinliğini araştıran Guilhot ve ark.larının bir diğer çalışmasında ise [25] 174 imatinib rezistan, 13 imatinib intoleransı olan hastada 2x70 mg/gün dasatinib ile %45 hastada mcgy ve %33 hastada ccgy elde edildiği gösterildi.12 aylık progresyonsuz yaşam oranının; adı geçen hasta grubunda % 66, yaşam oranının ise % 82 olduğu dikkati çekmektedir. MDS P.Fenaux ve ark.larının 817 no lu abstractında [26] yer alan çalışmasında yüksek riskli MDS (RAEB,RAEB-t,KMML) hastaları (toplam 358 hasta) Azacitidine(AZA) ve En İyi Supportif Bakım(EİSB) olarak randomize edilerek takip edildiğinde yaşam süresi ve akut myeloid lösemiye dönüşümü engelleme açısından AZA kolunun belirgin avantajını ortaya koymuştur. Kantarjian ve ark.larının [27] yüksek riskli MDS de Decitabin in 5 günlük farklı dozlarda i.v uygulamalarının sonucunda %39 hastada tam sitogenetik yanıt elde edildiği ve median yaşam süresinin 20 ay,1 yıllık yaşam oranının %61 ve 2 yıllık yaşam oranının bu hasta grubunda %41 olduğunu ortaya koymuştur. Lenfoma Gisselbrecht ve ark.larının çok merkezli randomize Faz III çalışmasında (CORAL çalışması) [28] nüks veya refrakter DBBHL tanılı hastalar salvage rejimi olarak R-DHAP ile R-ICE olarak randomize edilmiş ve hastaların %66 sında kurtarma rejimine yanıt alındığı, % 40 hastada tam yanıt elde edildiği bildirilmiştir. Yanıtı etkileyen parametreler incelendiğinde; daha önce rituximab alıp nüks eden hastalarda, erken nüks veya refrakter lenfomalılarda, ve sekonder IPI skoru yüksek olanlarda yanıtın daha düşük olduğu ortaya konmuştur. Pfreudschuh ve arkadaşlarını faz II çalışması [29] DBBHL tanılı hastalara tedavinin erken döneminde daha yoğun Rituximab verilmesi ile erken dönemde Rituximab plato seviyesine ulaşılması hedeflenmiş ve sonuçlar aynı grubun karşılaştırılabilir özelliklere sahip RICOVER çalışması sonuçları ile karşılaştırıldığında yüksek riskli hastalarda yanıtın bu protokol ile daha yüksek olduğu izlenimi alınmıştır. Dose dense Rituximab uygulamasının ise enfeksiyon açısından (özellikle proflaksinin yapılmadığı hastalarda) enfeksiyondan ölüm dahil, riski arttırdığı gözlenmiştir. Sehn ve ark.larının çalışmasında [30] Vancouver da yeni tanı almış erken evre DBBHL lı hastalar 3 kür R-CHOP kemoterapisinden sonra PET e tabi tutulmuş, PET pozitif hastalar tutulu alan RT alırken PET negatif hastalara 1 kür daha R-CHOP kemoterapisi verilerek tedavi sonlandırılmıştır. PET negatif hasta grubunda 2 yıllık PFS %97 ve OS %97 bulunmuştur. SWOG un 20 yıllık takib şansı bulan CNS proflaksisi çalışmasında [31] intermediate ve high grade NHL tanılı hastalar, proflaksi yapılan ve proflaksi yapılamayan gruba dahil edilmişlerdir. Bu iki grup arasında CNS nüksü açısından bir fark olmadığı ve CNS nüksünde prognozun ortalama 3 aylık yaşam ile kötü olduğu ortaya konmuştur. RICOVER-60 çalışmasında CNS nüksünü araştıran Boehme ve ark.larının Alman High Grade NHL çalışma grubu verilerinde ise [32] Rituximab içeren kemoterapi alan hastalarda CNS nüksünün daha düşük oranda gerçekleştiği, CNS proflaksisinin nüks oranını azalttığı, nüks oranının düşük olması nedeni ile her hastaya CNS proflaksisine gerek duyulmadığı bildirilmektedir. SWOG un yeni tanı almış Mantle Cell Lenfomada(MCL) HyperCVAD uygulaması ile ilgili bildirisinde [33] HyperCVAD ile hastaların %58 inde CR ve CRu elde edildiği ancak buna Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 145

148 rağmen 1 yıllık PFS nin %89 iken 2 yıllık PFS nin %63 oluşu dikkate alınarak bir plato oluşturmanın mümkün olmadığı ve adı geçen rejimin özellikle yaşlılarda toksik olduğuna dikkati çekmektedir. Yine MCL da 4 kür R-CHOP kemoterapisinden sonra yanıt alınan hastalarda uygulanacak Radyoimmunoterapi (RIT)nin (Ibrutimomab Tiuxetan) konsolidasyon sağladığı Smith ve ark.larının 389 no lu abstractında [34] dikkati çekmektedir. Nordic MCL çalışmasında ise [35] maxi-chop ile alterne yüksek doz ARA-C rejiminin in-vivo purged kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi ile ilk kez kürden bahsedilebileceği ifade edilmektedir. mtor inhibitörü olan RAD001 ın yoğun tedavi görmüş NHL lı hastalarda tek ajan olarak denendiği Faz II çalışmada DLBCL da %35 e varan yanıt oranı ile kombine tedavilerde denenebileceği izlenimi vermiştir [36]. MCL de BORID (Bortezomib, Rituximab, dexametason) kombinasyonunun nüks/refrakter MCL li hastalardaki etkinliği Drach ve ark.larının [37] çalışmasında ortaya konmuştur. Lenalidomid in özellikle nüks,refrakter MCL daki etkinliği ise Wiernik ve ark.larının çalışması ile gösterilmiştir [38]. KAYNAKLAR 1. Michele Cavo, Francesca Patriarca, Paola Tacchetti ve ark.; Bortezomib (Velcade )-Thalidomide-Dexamethasone (VTD) vs Thalidomide-Dexamethasone (TD) in Preparation for Autologous Stem-Cell (SC) Transplantation (ASCT) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM). Session Type: Oral Session; Abstract No:73 2. Heinz Ludwig, Elena Tothova, Roman Hajek ve ark.; Thalidomide-Dexamethasone vs. Melphalan-Prednisone as First Line Treatment and Thalidomide-Interferon vs. Interferon Maintenance Therapy in Elderly Patients with Multiple Myeloma. Session Type: Oral Session; Abstract No: Cyrille Hulin, Thierry Facon, Philippe Rodon ve ark.; Melphalan-Prednisone-Thalidomide (MP-T) Demonstrates a Significant Survival Advantage in Elderly Patients 75 Years with Multiple Myeloma Compared with Melphalan-Prednisone (MP) in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, IFM 01/01. Session Type: Oral Session; Abstract No: J.F. San Miguel, R. Schlag, N. Khuageva ve ark.; MMY-3002: A Phase 3 Study Comparing Bortezomib- Melphalan-Prednisone (VMP) with Melphalan-Prednisone (MP) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Session Type: Oral Session; Abstract No: S. Vincent Rajkumar, Susanna Jacobus, Natalie Callander ve ark.; A Randomized Trial of Lenalidomide Plus High-Dose Dexamethasone (RD) Versus Lenalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone (Rd) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (E4A03): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. Session Type: Oral Session; Abstract No: Michele Cavo, Giulia Perrone, Michela Ceccolini ve ark.; Superiority of Double over Single Autologous Stem-Cell Transplantation for Newly Diagnosed Multiple Myeloma and Prognostic Impact of Complete Response: Final Analysis of Bologna 96 Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: Antonio Palumbo, Sara Bringhen, Maria Teresa Petrucci ve ark.; A Prospective, Randomized, Phase III Study of Melphalan 200 mg/m2 (Mel200) Versus Melphalan 100 mg/m2 (Mel100) in Newly Diagnosed Myeloma Patients. Session Type: Oral Session ; Abstract No: Marco Ladetto, Gloria Pagliano, Ilaria Avonto ve ark.; Consolidation with Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone Induces Molecular Remissions in Autografted Multiple Myeloma Patients. Session Type: Oral Session; Abstract No: Adele K. Fielding, Susan M. Richards, Hillard M. Lazarus ve ark.; Does Imatinib Change the Outcome in Philapdelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukaemia in Adults? Data from the UKAL- LXII/ECOG2993 Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: Robert Foa, Marco Vignetti, Antonella Vitale ve ark.; Dasatinib as Front-Line Monotherapy for the Induction Treatment of Adult and Elderly Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Patients: Interim Analysis of the GIMEMA Prospective Study LAL1205. Session Type: Oral Session; Abstract No: Jean-Luc Harousseau, Giovanni Martinelli, Wieslaw W. Jedrzejczak ve ark.; A Randomized Phase 3 Study of Tipifarnib Compared to Best Supportive Care (Including Hydroxyurea) in the Treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) in Patients 70 Years or Older. Session Type: Oral Session; Abstract No: John Delmonte, Jr., Hagop M. Kantarjian, Guillermo Garcia-Manero ve ark.; Final Update of Phase I-II Study of the Farnesyltransferase Inhibitor Tipifarnib in Combination with Idarubicin and Cytarabine for Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia or High-Risk Myelodysplastic Syndrome. Session Type: Oral Session; Abstract No: Elihu Estey, Zhuoxin Sun, Jacob Rowe ve ark.; A 3,239 -Patient Combined Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), M.D. Anderson Cancer Center (MDA) Analysis of the Effect of CR vs. Responses < CR on Long-Term Survival in Newly-Diagnosed AML Treated with Ara-C-Containing Regimens: Implications for Targeted Drug Development. Session Type: Oral Session; Abstract No: Manuela A. Bergmann, Barbara F. Eichhorst, Raymonde Busch ve ark.; Prospective Evaluation of Prognostic Parameters in Early Stage Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of the CLL1-Protocol of the German CLL Study Group (GCLLSG). Session Type: Oral Session; Abstract No: Francesc Bosch, Ana Muntañola, Neus Villamor ve ark.; Preliminary Results of the Combination Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide and Mitoxantrone (R-FCM) Followed by Rituximab Maintenance in Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Session Type: Oral Session; Abstract No: William G. Wierda, S. O Brien, A. Ferrajoli ve ark.; Combined Cyclophosphamide, Fludarabine, Alemtuzumab, and Rituximab (CFAR), an Active Frontline Regimen for High-Risk Patients with CLL. Session Type: Oral Session; Abstract No: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

149 17. Ahmad A. Tarhini, S. Land, L. Pietragallo ve ark.; Final Results of Lower Dose Fludarabine (F) and Cyclophosphamide (C), and High Dose Rituximab (R), (FCR-Lite) for Patients with Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Session Type: Poster Session, Board #227-II; Abstract No: Wolfgang Ulrich Knauf, Toshko Lissichkov, Ali Aldaoud ve ark.; Bendamustine Versus Chlorambucil in Treatment-Naive Patients with B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL): Results of an International Phase III Study. Session Type: Poster Session, Board #233-II; Abstract No: Susan O Brien, Joseph Moore, Lily Ding ve ark.; Addition of Oblimersen (Bcl-2 Antisense) to Fludarabine/Cyclophosphamide for Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Extends Survival in Patients Who Achieve CR/nPR: Results from a Randomized Phase 3 Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, Richard A. Larson ve ark.; IRIS 6-Year Follow-Up: Sustained Survival and Declining Annual Rate of Transformation in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Session Type: Oral Session; Abstract No: Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, Richard A. Larson ve ark.; IRIS 6-Year Follow-Up: Sustained Survival and Declining Annual Rate of Transformation in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Session Type: Oral Session; Abstract No: Francois Guilhot, Richard A. Larson, Stephen G. O Brien ve ark.; Time to Complete Cytogenetic Response (CCyR) Does Not Affect Long-Term Outcomes for Patients on Imatinib Therapy. Session Type: Oral Session; Abstract No: Jorge Cortes, Susan O Brien, Elias Jabbour ve ark.; Efficacy of Nilotinib (AMN107) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed, Previously Untreated Philadelphia Chromosome (Ph)-Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Early Chronic Phase (CML-CP). Session Type: Oral Session; Abstract No: Jorge Cortes, Susan O Brien, Dan Jones ve ark.; Efficacy of Dasatinib in Patients (pts) with Previously Untreated Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Early Chronic Phase (CML-CP). Session Type: Oral Session; Abstract No: Francois Guilhot, Jane F. Apperley, Dong-Wook Kim ve ark.; Efficacy of Dasatinib in Patients with Accelerated-Phase Chronic Myelogenous Leukemia with Resistance or Intolerance to Imatinib: 2-Year Follow- Up Data from START-A (CA ). Session Type: Oral Session; Abstract No: Pierre Fenaux, G.J. Mufti, V. Santini ve ark.; Azacitidine (AZA) Treatment Prolongs Overall Survival (OS) in Higher-Risk MDS Patients Compared with Conventional Care Regimens (CCR): Results of the AZA-001 Phase III Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: Hagop Kantarjian, Guillermo Garcia-Manero, Susan O Brien ve ark.; Survival and Efficacy of Decitabine in Myelodysplastic Syndromes (MDS), Analysis of the 5- Day IV Dosing Regimen. Session Type: Oral Session; Abstract No: Christian Gisselbrecht, Norbert Schmitz, Nicolas Mounier ve ark.; R-ICE Versus R-DHAP in Relapsed Patients with CD20 Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Followed by Stem Cell Transplantation and Maintenance Treatment with Rituximab or Not: First Interim Analysis on 200 Patients. CORAL Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: Michael Pfreundschuh, Samira Zeynalova, Viola Poeschel ve ark.; Dose-Dense Rituximab Improves Outcome of Elderly Patients with Poor-Prognosis Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Results of the DENSE-R-CHOP-14 Trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Session Type: Oral Session; Abstract No: Laurie H. Sehn, Kerry J. Savage, Paul Hoskins ve ark.; Limited-Stage Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with a Negative Pet Scan Following Three Cycles of R-CHOP Can Be Effectively Treated with Abbreviated Chemoimmunotherapy Alone. Session Type: Oral Session; Abstract No: Steven H. Bernstein, Joseph Unger, Micheal LeBlanc ve ark.; Central Nervous System (CNS) Relapse in Agressive Non-Hodgkin s Lymphoma; Does CNS Prophylaxis Work? Session Type: Oral Session; Abstract No: Volkmar Boehme, Samira Zeynalova, Eva Lengfelder ve ark.; CNS-Disease in Elderly Patients Treated with Modern Chemotherapy (CHOP-14) with or without Rituximab: An Analysis of CNS Events in the RICOVER-60 Trial of the German High-Grade Non-Hodgkin s Lymphoma Study Group (DSHNHL). Session Type: Oral Session; Abstract No: Elliot M. Epner, Joseph Unger, Thomas Miller ve ark.; A Multi Center Trial of hypercvad+rituxan in Patients with Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma. Session Type: Oral Session; Abstract No: Mitchell R. Smith, Lijun Zhang, Leo I. Gordon ve ark.; Phase II Study of R-CHOP Followed by 90Y-Ibritumomab Tiuxetan in Untreated Mantle Cell Lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1499. Session Type: Oral Session; Abstract No: Christian H. Geisler, Erkki Elonen, Arne Kolstad ve ark.; Mantle Cell Lymphoma Can Be Cured by Intensive Immunochemotherapy with In-Vivo Purged Stem-Cell Support; Final Report of the Nordic Lymphoma Group MCL2 Study. Session Type: Late Breaking Session; Abstract No: LB1 36. Craig B. Reeder, Michel K. Gornet, Thomas M. Habermann ve ark.; A Phase II Trial of the Oral mtor Inhibitor Everolimus (RAD001) in Relapsed Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). Session Type: Oral Session; Abstract No: Johannes Drach, Hannes Kaufmann, Oskar Pichelmayer ve ark.; Bortezomib, Rituximab, and Dexamethason (BORID) as Salvage Treatment in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: Sustained Disease Control in Patients Achieving a Complete Remission. Session Type: Poster Session, Board #768-II; Abstract No: Peter H. Wiernik, Izidore S. Lossos, Joseph M. Tuscano ve ark.; Lenalidomide Response in Relapsed/ Refractory Aggressive Non-Hodgkin s Lymphoma Is Related to Tumor Burden and Time from Rituximab Treatment. Session Type: Poster Session, Board #755-II; Abstract No: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 147

150 Stem Cell Transplantation and Immunotherapy in Children Thomas Klingebiel and Peter Bader Klinik fuer Kinder- und Jugendmedizin III, Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt/Main, Germany Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Despite all progress made in allogeneic stem cell transplantation in children (allosct) rejection and relapse remain the most important risks which may counteract the success of allogeneic stem cell transplantation. Experience with immunotherapy has shown that don or lymphocyte infusion (DLI) initiated during frank hematologic relapse induces complete remission in 8% of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and in 22% of patients with acute myeloid leukemia (1). If tumor burden is reduced by chemotherapy before DLI, the rate of complete response is significantly improved (to 33% in ALL and 37% in acute myeloid leukemia [AML])(2). These results suggest that immunotherapy offers the greatest benefit to patients with acute leukemia following stem cell transplantation when it is administered before hematologic relapse occurs. Therefore, it is desirable to identify patients who are at greatest risk of relapse early, so that additional immunotherapy can be delivered as prophylaxis. Immunotherapy after allosct may therefore be useful in increasing the alloreactive potential of the graft and augmenting a possible graft versus leukemia (GVL-) effect. Additionally, the implementation of treatment in an early phase of impending relapse offers the possibility of using cessation of cyclosporine A (CSA) or low-dose DLI, which may be less likely to cause severe acute graft versus host disease (GVHD) (3). The GVL-response is thought to be a complex, multistep process that involves activation of donor T- cells by antigens, clonal expansion of the activated T-cells, and differentiation of these cells into helper or cytotoxic effectors. Therefore, clonal expansion of transfused T-cells is not likely to occur before 3 to 4 four weeks after transfusion. This delay could allow rapidly evolving leukemia cells to proliferate and progress to overt relapse before the GVL effect is augmented by the donor graft. The identification of the patients at risk for relapse or graft rejection can be perfectly performed by using the instruments of chimerism analysis i.e. the investigations of the genotypic origin of post-transplant hematopoiesis. Examining this question, we learned that the development of a mixed increasing chimerism (i.e. the re-increase of the recipient hematpoiesis) is an early sign of a pending relapse. We suggested that a pre-emptive treatment guided by chimerism analysis could be more successful than the treatment of an overt relapse (4, 5). In a prospective multicenter study in 163 children with (ALL) following allosct hematopoietic chimerism was analysed serially and quantitatively using a fluorescent-based short-tandem repeat polymerase chain reaction(6). One hundred one patients revealed complete chimerism (CC) or low-level MC (CC/low-level MC); increasing MC was found in 46 patients; and decreasing MC, in 16 patients. Relapse was significantly more frequent in patients with increasing MC (26 of 46) than in patients with CC/low-level MC (eight of 101) or in patients with decreasing MC (0 of 16; P < ). The probability of 3-year event-free survival (EFS) was 54% for all patients, 66% for patients with CC/low-level MC (n = 101), 66% for patients with decreasing MC (n = 16), and 23% for patients with increasing MC (n = 46; P < ). Of the 46 patients with increasing MC, 31 received immunotherapy. This group had a significantly higher 3-year EFS estimate (37%) than the ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

151 Figure 1: Kaplan-Meier analysis of eventfree survival (EFS) in patients with increasing mixed chimerism (MC). Patients with increasing MC (in-mc) who received additional therapy (A, n = 31) and patients with increasing MC who did not receive additional treatment (B, n = 15) (6). patients who did not receive immunotherapy (0%; P <.001). Immunotherapy for patients receiving CSA consisted of immediate discontinuation of the immunosuppressive agent. Chimerism was then assayed weekly until complete chimerism (CC) status was restored. If MC continued to increase after cessation of CSA, a DLI was given. Immunotherapy for patients not receiving CSA consisted of DLI as frontline treatment. The cell dose administered was based on the number and potential severity of human leukocyte antigen mismatches between the donor and recipient, and ranged from 2.5 x 10 4 to 1 x 10 6 per kilogram of body weight. After DLI, chimerism status was assayed weekly until CC status was restored. Patients who showed a further increase in MC were given an additional DLI after at least 3 weeks had elapsed. (see figure 1). In a multicenter, study in AML in total, 81 children were monitored; 62 patients revealed complete chimerism (CC), low-level MC or decreasing MC. Increasing MC was detected in 19 cases. Despite early immunological intervention relapse was still significantly more frequent in patients with increasing MC (9/19) than in patients with CC, low-level or decreasing MC (8/62, P<0.005). The probability of 3-year EFS was 52% for all patients (n=81), 59% for patients with CC, lowlevel MC, 60% for patients with decreasing MC (n=62), and 28% for patients with increasing MC (n¼19, Po0.005). Patients with increasing MC who received early immunological intervention showed a significantly enhanced probability for event-free survival (pefs 36%, n=15) compared to patients with increasing MC without intervention (pefs 0%, n=4, P=0.05). These results demonstrated that also pediatric AML patients with increasing MC are at highest risk for relapse and that early immunological intervention can prevent relapse in these patients (figure 2) (7). The value of DLI had also been studied in juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). In all, 21 patients with JMML who received donor leukocyte infusion (DLI) after allosct for either mixed chimerism (MC, n=7) or relapse (n=14) were studied. Six patients had been transplanted from an HLAmatched sibling and 15 from other donors. Six of the 21 patients responded to DLI: the probability to respond was higher in patients with mixed chimerism (3/7) than in patients with open relapse (3/14). Response rate was significantly higher in patients receiving a higher total T-cell dose (>1x10 7 /kg). None of the six patients receiving DLI from a matched sibling responded. Response was observed in five of six patients who did and in one of 15 children who did not develop acute graft-versus-host disease following DLI (P=0.01). The overall outcome was poor even for the responders. Only one of the responders is alive in remission, two relapsed, and three died of complications (8). Donor lymphocyte infusion (DLI) given after an allogeneic stem cell transplantation (SCT) is a powerful tool which may help to prevent or treat graft rejection, relapse or infection. On the other hand it may also be harmful for the patient and cause aplasia and/or acute graft versus disease. Many studies have shown that DLI is more effective when given in an early stage of disease and/or in diseases which are progressing slowly. In this sense, chronic myeloid leukemia has proven to be a better Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 149

152 Figure 3: Patient UPN28 received two DLI series consisting of 2.5x10 4 / kg BW CD3-positive T-cells on day þ60, and after a second increase of autologous proportions up to 80% at day þ189. He responded to both DLI series, and remained in CCR with a stable MC below 20% (9). Figure 2: Kaplan Meier analysis of EFS in patients with increasing MC. Comparison of patients with increasing MC who received early immunological intervention (n=15) and patients with increasing MC who did not receive early immunological intervention (n=4) (7). target than acute leukemia. Chimerism analysis may help to use this instrument in an optimized way enabling us to survey engraftment and graft function. Chimerism analysis can serve as an indicator for impending graft rejection or recurrence of the underlying disease. Therefore, in our hands chimerism analysis has become the platform for pre-emptive immunotherapy and in particular DLI. We could demonstrate the effect of chimerism guided DLI treatment strategy in patients with ALL, AML, JMML and non-malignant diseases. REFERENCES 1. Collins RH, Jr., Shpilberg O, Drobyski WR, Porter DL, Giralt S, Champlin R, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1997;15(2): Riddell SR, Murata M, Bryant S, Warren EH. T-cell therapy of leukemia. Cancer Control 2002;9(2): Bader P, Holle W, Klingebiel T, Handgretinger R, Benda N, Schlegel PG, et al. Mixed hematopoietic chimerism after allogeneic bone marrow transplantation: the impact of quantitative PCR analysis for prediction of relapse and graft rejection in children. Bone Marrow Transplant 1997;19(7): Bader P, Klingebiel T, Schaudt A, Theurer-Mainka U, Handgretinger R, Lang P, et al. Prevention of relapse in pediatric patients with acute leukemias and MDS after allogeneic SCT by early immunotherapy initiated on the basis of increasing mixed chimerism: a single center experience of 12 children. Leukemia 1999;13(12): Bader P, Beck J, Schlegel PG, Handgretinger R, Niethammer D, Klingebiel T. Additional immunotherapy on the basis of increasing mixed hematopoietic chimerism after allogeneic BMT in children with acute leukemia: is there an option to prevent relapse? Bone Marrow Transplant 1997;20(1): Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, Dueckers G, Handgretinger R, Lang P, et al. Increasing mixed chimerism is an important prognostic factor for unfavorable outcome in children with acute lymphoblastic leukemia after allogeneic stem-cell transplantation: possible role for pre-emptive immunotherapy? J Clin Oncol 2004;22(9): Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, Dueckers G, Kremens B, Dilloo D, et al. Increasing mixed chimerism defines a high-risk group of childhood acute myelogenous leukemia patients after allogeneic stem cell transplantation where pre-emptive immunotherapy may be effective. Bone Marrow Transplant 2004;33(8): Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, Stary J, Sedlacek P, Duffner U, et al. Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2005;19(6): Hoelle W, Beck JF, Dueckers G, Kreyenberg H, Lang P, Gruhn B, et al. Clinical relevance of serial quantitative analysis of hematopoietic chimerism after allogeneic stem cell transplantation in children for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2004;33(2): ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

153 High-Dose Therapy in Multiple Myeloma Philippe Moreau University Hospital, Nantes, France Until now high-dose therapy (HDT) supported by Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) has been considered the standard of care for frontline therapy of Multiple Myeloma (MM) in younger patients with normal renal function and MM is currently the first indication of ASCT. The Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) was the first to conduct a randomized trial showing the superiority of HDT with ASCT compared to conventional chemotherapy in 200 patients < 65 years of age. In this IFM 90 trial, HDT significantly improved the response rate, event-free survival (EFS), and OS. Similar results were published 7 years later by the British Medical Research Council. The standard conditioning regimen is currently Melphalan 200 mg/m² IV. The concept of double intensive therapy was introduced in the late eighties with the objective of further increasing the complete response (CR) rate The IFM was again the first to conduct a randomized trial comparing single and double ASCT in 599 patients up to 60 years of age. On an intent-to-treat basis, the 7-year EFS and OS were significantly improved in the double ASCT arm. While ASCT improves CR rate and progressionfree survival (PFS), almost all patients ultimately relapse. Therefore attempts to prolong remission duration with a maintenance therapy are logical. In the IFM 9902 trial, 2 months after double ASCT, 597 patients were randomly assigned to receive no further treatment, Pamidronate or Thalidomide plus Pamidronate. Thalidomide increased the response rate, the 3-year PFS and the 4-year OS. In this trial the effect of thalidomide on EFS differed according to the response achieved after double ASCT. Patients who had at least a very good partial response (VGPR) did not benefit from Thalidomide while patients who failed to achieve at least VGPR had a significantly longer EFS in the Thalidomide arm. This could mean that Thalidomide mostly acts by further reducing the tumor mass after HDT, like a consolidation therapy rather than by a pure maintenance effect. The standard induction therapy in patients candidate for ASCT was Dexamethasone-based, either Dexamethasone alone or VAD-like therapy. The primary objective of novel agents given in this context is to increase the CR rate not only prior to but also after ASCT. The increased CR rate could be converted into longer EFS and OS. Thalidomide was the first novel agent to be used in this setting, either in combination with Dexamethasone (TD), or in combination with Adriamycin and Dexamethasone (TAD). These combinations have been compared with Dexamethasone or VAD. In all studies, TD and TAD were both superior to Dexamethasone alone or VAD in terms of response rate or VGPR rate. Bortezomib has more recently been evaluated as induction treatment before ASCT. In 2005, the IFM initiated a randomized trial (IFM ) comparing 4 courses of induction treatment prior to ASCT with either VAD or VD. Compared to VAD, VD regimen increased not only the overall response rate but also CR plus near-cr rate and the CR plus VGPR rate. More importantly this higher pre-asct efficacy translated into a higher post-asct CR plus near-cr rate or CR plus VGPR on an intent-to-treat analysis. Experience with Lenalidomide in induction treatment is more limited. A small pilot study of Lenalidomide plus Dexamethasone in newly diagnosed patients showed an overall response rate of 91% with 56% CR plus VGPR. In patients proceeding to ASCT the 2 year PFS and OS were very promising (83% and 92% respectively). ASCT has been the first improvement in MM therapy and has dramatically increased OS in younger patients. The introduction of three active novel agents in the past few years is going to completely change the frontline strategy in younger patients Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 151

154 Umbilical Cord Stem Cells as a Source of Cardiovascular Tissue Engineering Christian Breymann University Hospital Zurich, Feto Maternal Haematology Unit, Obstetric Research, Switzerland Umbilical cord cells are a most valuable and promising source for tissue engineering. In addition to umbilical mesenchymal cells, endothelial progenitor cells (EPC) and cells from the Wharton s jelly tissue can be used in the future. Examples of various indications (nerval, urological, dermal etc.) will be demonstrated at the meeting. As an example, for cardiovascular tissue engineering, scaffold systems are used. Possible problems concerning this systems are immunologic rejection, growth limitation, differentiation and function restraints, incorporation barriers and cell or tissue delivery difficulties. For CV tissue engineering open systems are used, which implicate and enable cell organization and growth, diffusion of nutrients and waste, biodegradable material, full incorporation and replacement. In addition scaffold requirements are biocompatibility, cell attachment, proliferation and differentiation. Scaffold should be highly porous with interconnected pores and pore size μ m. The processing into complex shapes should be reproducible. Mechanical strength with controlled degradation is necessary which enables elastic properties up to strains of 10%. Finally such scaffolds should be bioactive. Numerous scaffolds have been used and tested from us such as : PGA, PLA, P3HB, P4HB, Degrapol, PGA + P4HB, PGA+ Degrapol, PGA + PCL) for these purposes. As cell sources for CV tissue engineering we have tested dermal, arterial, venous, bone marrow, umbilical cord, Wharton jelly, umbilical cord blood and peripheral blood derived cells. Umbilical cord cells would be an ideal setting, especially in cardiovascular surgery for children with congenital heart defects, since cells with ideal properties, without bacterial or viral contamination could be used. Existing materials are non living and foreign materials, they have a lack of growth and remodelling and carry the risk of thrombo-embolic complications and infections. Tissue engineering enables living autologous replacement structures from vascular cells to vascular grafts including heart valves which will be presented. After cell isolation and cultivation, bioabsorbable scaffolds are used over 4-6 weeks, thereafter a puls duplicator culture environment ( bioreactor ) which accelerates tissue formation and maturation is used. Analysis of generated tissue engineered conduits and valves (flow cytometry, histology, immunhistochemistry, micro- and ultrastructure, quantitative analysis and biochemical analysis) reveals ASMA, vimentin, collagen similar to native vessels, ultrastructure shows elastin and collagen fibrils. Stress strain curves show biomechanics (elasticity) which are similar comparing human PA conduits and TE conduits. In conclusion human umbilical cord cells are an excellent source since they have myofibroblast characteristics, excellent growth properties and using a biomimetic in vitro environment and optimal neo-matrix, complete autologous material will be replaced. Animal application trials are ongoing, other cell sources are tested (e.g. EPC), scaffolds and product preservation are improved at present ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

155 THE OPTIMAL DONOR Considerations for Donor Selection in Hematopoietic Stem Cell Transplantation Alois Gratwohl Stem Cell Transplant Team, University Hospital Basel, Switzerland The donor selection process in hematopoietic stem cell transplantation has long con centrated on one question: donor available yes or no? In a modern approach, donor selection is inte grated into the whole treatment process. This includes the optimal timing of the transplant, in consideration of the disease risk, the patient s risk, the transplant procedure, the GvHD prevention method, the conditioning, the choice of do nor type and choice of stem cell source. All these aspects have to be integrated into one concept: HSCT yes or no, if yes, when and how. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has evolved over the last 50 years from an experimental procedure to a standard therapy (1, 2). Initially, decisions were easy. HSCT was the only curative option for patients with severe hematological disorders. Donor selec tion was re stricted to presence or absence of an HLA-identical sibling donor, bone marrow was the sole stem cell source. Today, more than10 million HLA-typed volunteered donors and more than ½ million cord blood products are available from the many registries worldwide for a potential HSCT recipient ( They supplement the HLA-iden tical or haplo-identical family member donors. Stem cells are obtained from bone marrow, peripheral blood or cord blood (3). Multiple transplant techniques are available. They range from lowest possible to intensified conditioning, they include a variety of graft-versus-host disease (GvHD) prevention methods and post transplant cellular therapies. The choice has become complex. Data from more than HSCT collected within the international registries, e.g. the EBMT registry ( provide help. This, despite the fact that some long-term data relate to transplant procedures which are no longer used and that long-term follow-up is missing for proce dures of today. Still, a few elements are clear. The key pretransplant patient factors for outcome are identified. Di sease, disease stage, patient age, donor histo compatibility, donor recipient sex combination and time from diagnosis to transplant are cu mulative factors which increase the risk of transplant related mortality (TRM) and decrease the chance of survival (4). Initially, these key risk factors were established for chronic myeloid leukemia; they have now been confirmed for all patients with hematological malignancies. They predict TRM in all patient categories, in HSCT s from all donor types and stem cell sources and with all different conditioning regimens. In parallel, multiple analyses in donor versus no donor analysis over the past decades have shown that allogeneic HSCT provides the most powerful leukemic therapy (5). However, the decreased risk of relapse has to be balanced with the increased risk of early TRM. The choice of when and how needs to be carefully considered. The selection process is complicated by the inherent opposing effects of some transplant procedures. Conditioning impacts on both, TRM and relapse. Intensified condi tioning re duces risk of relapse at the expense of increased early TRM, decreased conditioning re duces TRM at the expense of increased relapse. So far, no study has shown long-term su periority of any approach compared to standard conditioning. GvHD is associated with in creased TRM and in creased graft-versus-leuke Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 153

156 Table. Quantification of the risk of TRM Extended EBMT risk score Disease stage early (e.g. AML CR1) 0 intermediate (e.g. AML CR2) 1 advanced (e.g. refractory disease) 2 Age of patient < 20 yr yr 1 > 40 yr 2 Time interval Diagnosis to transplant > 12 months 0 > 12 months (does not apply to patients in CR1) 1 Histocompatibility HLA-identical sibling 0 Other donor 1 Gender combination Other 0 Female donor for male recipient 1 Additional elements to be considered Comorbidity e.g. Sorror score / Karnovsky <80 add +1 Donor > 50 years add +1 CMV not -/- add +1 Syngeneic twin -1 Unrelated donor 10/10; high resolution matched -1 mia (GvL) effect hence decreased relapse. Intensified GvHD prevention, e.g. T-cell depletion abolishes GvHD and GvL at the expense of increased relapse, decreased GvHD prevention decreases relapse but increases risk of TRM. Again, no study has shown superiority to a standard approach with e.g. cyclosporine +/- methotrexate (1). Similar considerations apply to the donor and the graft product. The ideal situation is the syngeneic twin. There is no risk of rejection, no risk of GvHD but the potential of GvL re mains. There are, however, few syngeneic twin donors available. The next best choice is the genotypically identical HLA identical sibling donor (6). With increasing histocompatibility dif ferences, risk of TRM increases and risk of relapse decreases. Overall, the risk of TRM is primarily higher than the benefit from reduced relapse. The same applies to the unrelated donor: the closer the matching, the lower the risk of TRM. The benefit of reduced TRM is almost never lost by an increased relapse rate. Today, most registries have changed their policy from 6 of 6 antigen matching to 10 of 10 antigen or even 12 of 12 antigen matching, whenever possible. Emerging data confirm a similar effect in umbilical cord blood HSCT. Similar opposite effects relate to the graft product. Peripheral blood is associated with more rapid engraftment, reduced early risks of infection, but in creased GvHD and increased late TRM; bone marrow has a disadvan tage with delayed engraftment in the early period, but induces less GvHD at long-term (7). Peripheral blood might be considered preferred choice in patients with advanced disease, bone marrow in patients with early disease or non malignant disorders. Decision making is easy in young patients with congenital or acquired high risk disease, with an HLA-identical sibling donor or an HLA-identical family cord blood. The situation is more complex in an adult patient with acute myeloid leukemia as an example: Here, the donor se lection should be integrated in the treatment algorhythm from diagnosis. Dia gnosis includes complete assessment of the disease risk by modern cytogenetic and mole cular analyses. They classify the disease into a low, intermediate or high risk disease. At the same time, the donor search should be initiated within the family. If no family donor is available the search should be extended to unrelated donor blood banks in parallel. HSCT should be integrated as a planned procedure. The options include HSCT early in first CR, as rescue in primary re fractory disease or as delayed HSCT at relapse or in 2 nd CR. For patients with low risk dis ease allogeneic HSCT in first CR should only be considered with an optimal donor and an extended EBMT risk score of 0-2. A higher score can be accepted for a patient with interme diate risk, e.g. 0-3) or for high risk leukemia, e.g If no such donor is available, HSCT should be deferred until relapse, it should not be undertaken if no donor with a risk score 6 or less is available (see table). Additional elements need to be included into these considerations. Co-morbidity increases the risk of TRM of the patient and should add a negative point in the decision making (8). An un favourable CMV constellation, e.g. a CMV+ donor for a CMV reci pient increases the risk of TRM. Additional elements, such as cytokine polymorphisms in the donor, known to (9) in crease TRM or HLA constellation Dr B 15 (10) need to be integrated. Tolerance including mechanisms of feto ma ternal materno fetal cell transfer might influence outcome in HLAidentical sibling HSCT. At least in one study, outcome was different whether the donor or the recipient were first born siblings within a family (11). No data are yet available, whether an older family donor with unfavourable constellation might be second choice compared to a younger 10 of 10 antigen, sex and CMV constellation matched unrelated donor ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

157 If no 10 out of 10 matched unrelated donor is available the decision has to be made to proceed with a less matched donor, with non-transplant alternatives or accept the risk of disease pro gression during the extend donor search (12, 13). If no donor is available at all, haplo-identi cal transplants or mismatched single or double cord transplants offer an alternative. They cannot yet be considered as standard pro cedure and should only be undertaken in experi enced centers, on a prospective protocol and in patients with high risk of disease progres sion. These considerations underline that donor aspects cannot be looked at in an isolated way. They are just one element in the treatment algorhythm during the course of a patient with severe hematological disorders. They must be integrated into disease and patient aspects, coordinated with the transplant techniques and the team experience. It is evident that pa tients with low risk disease and high transplant risk require a different approach than patients with high risk disease and low risk donors. REFERENCES 1. Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med 2006; 27; 354: Appelbaum FR. Hematopoietic-cell transplantation at 50. N Engl J Med 2007; 11; 357: Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, Rocha V, Apperley J, Niederwieser D. The EBMT activity survey 2006 on hematopoietic stem cell transplantation: focus on the use of cord blood products. Bone Marrow Transplant 2007; in press. 4. Gratwohl A. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol.2007; 20: Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, Theobald M, Jacky E, Daenen SM, van Marwijk Kooy M, Wijermans P, Schouten H, Huijgens PC, van der Lelie H, Fey M, Ferrant A, Maertens J, Gratwohl A, Lowenberg B. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLAidentical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 2007; 109: Barrett AJ, Ringdén O, Zhang MJ, Bashey A, Cahn JY, Cairo MS, Gale RP, Gratwohl A, Loca telli F, Martino R, Schultz KR, Tiberghien P. Effect of nucleated marrow cell dose on relapse and survival in identical twin bone marrow transplants for leukemia. Blood 2000; 95: Schmitz N, Eapen M, Horowitz MM, Zhang MJ, Klein JP, Rizzo JD, Loberiza FR, Gratwohl A, Champlin RE; International Bone Marrow Transplant Registry; European Group for Blood and Marrow Transplantation. Long-term outcome of patients given transplants of mobilized blood or bone marrow: A report from the International Bone Marrow Transplant Registry and the Euro pean Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2006; 108: Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, De Lima M, Shahjahan M, Maloney DG, Deeg HJ, Appel baum FR, Storer B, Storb R.Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MDACC experiences. Blood 2007; 15: Dickinson AM. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: pre-transplant patient and donor factors: non-hla genetics. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: Stern M, Passweg J, Tiercy JM, Genitsch A, Meyer- Monard S, Heim D, Tichelli A, Gratwohl A, Nissen- Druey C. Human leukocyte antigen DR15 is associated with reduced relapse rate and improved survival after human leukocyte antigen-identical sibling hematopoietic stem cell trans plantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: Bucher C, Stern M, Buser A, Heim D, Paulussen M, Halter J, Tsakiris D, Droll A, Meyer-Monard S, Tichelli A, Passweg J, Gratwohl A. Role of primacy of birth in HLA-identical sibling trans plantation.blood 2007; 110: Tiercy JM, Nicoloso G, Passweg J, Schanz U, Seger R, Chalandon Y, Heim D, Güngör T, Schnei der P, Schwabe R, Gratwohl A. The probability of identifying a 10/10 HLA allele-matched unrelated donor is highly predictable. Bone Marrow Transplant 2007; 40: Shaw BE, Gooley TA, Malkki M, Madrigal JA, Begovich AB, Horowitz MM, Gratwohl A, Ringdén O, Marsh SG, Petersdorf EW. The importance of HLA-DPB1 in unrelated donor hematopoietic cell transplantation. Blood 2007; 10: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 155

158 Impacts of Pretransplant Comorbidities on Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Outcomes Mohamed L Sorror Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, United States Introduction In the non-transplantation field, comorbidities have been reported to affect chemotherapy dosing, treatment toxicity, survival, and quality of life of patients with cancer. The use of comorbidity indices has facilitated the incorporation of comorbidities in decision-making for treatment and clinical trial design. In spite of the extensive investigations on the roles of combined comorbidities in the field of solid malignancy, less work has been done in hematological malignancies [1]. Until 2004, there has been almost no effort to evaluate the distribution of comorbidities among recipients of hematopoietic cell transplantation (HCT), investigate their impacts on HCT outcomes, or include them in designing clinical trials. With the advent of minimally toxic conditioning regimens, the HCT choices have been expanded to include older patients and those with comorbidities. Therefore, it became critical to begin learning about the impacts of multiple comorbidities on outcomes after allogeneic HCT. 1. The use of a non-hct specific comorbidity index among HCT recipients The interactions between index disease and different comorbidities have varied, based on type and degrees of organ involvements. Also, comorbidities have been so diverse that systematic accounts of every possible diagnosis and degree of severity would create an unmanageable amount of information, especially when these data have been gathered for clinical studies or prognostic purposes. As a result, several indices have been introduced as a way to rate the impacts of different comorbidities on the index disease. The Charlson Comorbidity Index (CCI) [2] has been the most widely used comorbidity index in predicting mortality risks in various solid malignancies [3-11]. The CCI was recently applied to the settings of myeloablative and nonmyeloablative allogeneic HCT in patients with hematological malignancies. An adapted form of the CCI successfully predicted the risks of 1-year NRM in patients given HCT from unrelated [12], or related donors [13]. In multivariate analyses of risk factors for outcomes, comorbidities as scored by the CCI, proved to be the only independent factor for predicting overall grade IV toxicity and NRM. Cumulative incidence and Kaplan Maier curves showed linear increases in overall grade IV toxicities, NRM, and worsening survival with increasing CCI scores, whereby better outcomes were observed among nonmyeloablative compared to myeloablative patients with similar CCI scores (Figure 1). [12] 2. Developing the new HCT-specific comorbidity index (HCT-CI) The CCI provided an assessment of comorbidities which were found important in predicting HCT outcomes. However, the CCI had two major limitations among HCT recipients. First, some of the comorbidities described by Charlson were rarely encountered due either to existing exclusion criteria, for example for hepatic comorbidities, or lack of inclusion of precise laboratory data, for example for pulmonary comorbidities. Second, the CCI did not capture some comorbidities that were frequently seen among transplanted patients, such as recent infections and psychiatric problems. As a result, the CCI identified comorbidities in only 35% of patients, and this percentage was even lower in recipients of myeloablative HCT (12%).[12] ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

159 Figure 1: Comparing nonmyeloablative and myeloablative patients for A) NRM and B) survival as stratified by CCI scores. Sorror et al Blood 104: , 2004 In order to address these limitations, the CCI was modified in a way that better detected comorbidities among HCT recipients [14]. First, the definitions of several comorbidities were remodeled by adding progressive impairments of DLCO and/or FEV1, LVEF of 50%, and progressive elevations of levels of bilirubin and hepatic transaminases to the clinical definitions of pulmonary, cardiac, and Figure 2: Prediction of NRM and survival by HCT-CI scores among patients of the validation set. Sorror et al Blood 106: , Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 157

160 Table 1. Two-year NRM, relapse, OS, and RFS incidences among nonmyeloablative compared to myeloablative patients as stratified into 4 risk groups based on HCT-CI scores and disease-status. Risk groups Patients NRM (%) Relapse (%) OS (%) RFS (%) Group I (HCT-CI scores 0-2 and low-risk diseases) Myeloablative (n=138) Nonmyeloablative (n=28) Group II (HCT-CI scores 0-2 and intermediate and high-risk diseases) Myeloablative (n=176) Nonmyeloablative (n=34) Group III (HCT-CI scores 3 and low-risk diseases) Myeloablative (n=52) Nonmyeloablative (n=19) Group IV (HCT-CI scores 3 and intermediate and high-risk diseases) Myeloablative (n=86) Nonmyeloablative (n=44) hepatic comorbidities, respectively. In addition, new cut-offs for serum creatinine levels were set to better define renal comorbidity. Second, all comorbidities encountered in transplanted patients were included in the risk assessment analysis. New comorbidities that were not present in the original CCI included bleeding, headache, osteoarthritis, osteoporosis, asthma, obesity, infection, and psychiatric disturbances. The study included 1055 patients with different hematological diseases who were given allogeneic HCT after nonmyeloablative (n=249) or myeloablative (n=761) conditioning. Two thirds of the patients were randomly assigned to a training set and one third to a validation set. Integer weights of comorbidities were calculated based on adjusted HRs from Cox proportional hazard models of 2-year NRM. The new HCT-CI included 17 comorbidities acquiring scores from 1 to 3. Comparing the new HCT-CI to the CCI, 9 comorbidities increased in relative importance, including arrhythmia, inflammatory bowel disease, rheumatologic disease, peptic ulcer, moderate and severe pulmonary comorbidity, prior solid tumor, and heart valve disease. Of the 8 new comorbidities tested, three, including obesity, peritransplant infections, and psychiatric disturbances, were assigned weights in the HCT- CI, while the remaining five acquired a score of 0. In the training set, HCT-CI scores of 0, 1, 2, 3, 4 predicted 2-year NRM of 9%, 14%, 27%, 41%, and 43%, respectively. In the validation set, HCT- CI scores showed higher sensitivity than the CCI scores in capturing comorbidities. HCT-CI scores of 1-2 and 3 were found in 34% and 28% of patients, while only 10% and 3% of patients had CCI scores of 1 and 2, respectively. Most importantly, HCT-CI scores of 0, 1-2, and 3 showed linear predictions of NRM (14%, 21%, and 41%) and survival (71%, 60%, and 34%), respectively (Figure 2). The prognostic discriminatory capacity of the HCI-CI and CCI, defined as the ability of the model to separate those patients who survived from those who died, were compared using the c statistic or concordance index [15], which was identical to the area under a receiver operating characteristic curve. A c statistic value of 1.0 indicated perfect predictive discrimination and a value of 0.5 indicated no ability to discriminate. The HCT-CI scores showed higher discriminative power than the CCI scores both for NRM (c statistic of versus 0.546, P < 0.001) and survival (c statistic of versus 0.561, P < 0.001). 3. Correlations between comorbidities and intensity of conditioning regimens The advent of the HCT-CI allowed in depth investigation of the role of multiple comorbidities in determining how patients with myeloid or lymphoid malignancies tolerated either nonmyeloablative or myeloablative conditioning. Figure 3: Cumulative incidence estimates of NRM and Kaplan Meier survival estimates among nonmyeloablative compared to myeloablative patients with lymphoma or CLL and HCT-CI score 1. Sorror et al, Blood 111: , 2008 a. Patients with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplasia (MDS). Retrospective studies have shown similar survivals among over ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

161 all patients with AML and MDS after nonmyeloablative compared to myeloablative conditioning. Refined risk-stratification is required to design prospective trials. We analyzed outcomes among patients with AML (n=391) or MDS (n=186) given either nonmyeloablative (n=125) or myeloablative conditioning (n=452). Multivariate analyses of risk factors among all patients showed that high HCT- CI scores and high disease risk were the most significant factors predicting non-relapse mortality (NRM, p< and p=0.004), overall survival (OS, p< and p<0.0001), and relapse-free survival (RFS, p< and p<0.0001), respectively. Therefore, we stratified all patients into four risk groups incorporating the impacts of both comorbidities and disease-risk (Table 1). Overall, nonmyeloablative patients tended to have lower incidences of NRM and higher incidences of relapse compared to myeloablative patients resulting in comparable rates of OS and RFS (Table 1). Patients in groups I and II had probabilities of OS at 2-years of 70% and 57% following nonmyeloablative conditioning compared to 78% and 50% after myeloablative conditioning. Patients in groups III and IV had probabilities of overall survival of 41% and 29% with nonmyeloablative conditioning compared to 45% and 24% with myeloablative regimens. Patients with low comorbidity scores could be candidates for prospective randomized trials comparing nonmyeloablative and myeloablative conditioning regardless of disease-status. Novel anti-tumor agents combined with nonmyeloablative HCT should be explored among patients with high comorbidity scores and advanced disease. The current results demonstrated the importance of incorporating comorbidities in the assessment of HCT outcomes and the design of prospective trials for patients with AML/MDS. [16] b. Patients with lymphoma or chronic lymphocytic leukemia (CLL). We compared outcomes among patients with lymphoma or CLL given either nonmyeloablative (n=152) or myeloablative (n=68) conditioning. In multivariate analyses for risk factors, conditioning intensity and HCT-CI scores were the major predictive factors for NRM and OS. Patients without comorbidities both in the nonmyeloablative and myeloablative cohorts had comparable NRM (p=0.74), relapse (p=0.43), OS (p=0.75) and RFS (p=0.40). No significant differences were observed (p=0.91, p=0.27, p=0.89, and p=0.40, respectively) after adjustment for pretransplant variables. Patients with comorbidities experienced lower NRM (p=0.009) but similar relapse (p=0.22) resulting in better OS (p=0.04) after nonmyeloablative conditioning. NRM and OS differences became more significant (p< and , respectively) after adjustment for other variables (Figure 3). Further, nonmyeloablative patients with comorbidities had favorable adjusted RFS (p=0.01). Patients without comorbidities could be enrolled in prospective randomized studies comparing different conditioning intensities. Younger patients with comorbidities might benefit from reduced-intensity conditioning. The use of the HCT-CI allowed for more appropriate assignment of patients to different intensity conditioning regimens. [17] 4. The use of the HCT-CI to compare outcomes at two different institutions We compared the performance of the HCT-CI to two other indices and then tested its capacity to predict outcomes among two cohorts of patients diagnosed with a single disease entity, acute myeloid leukemia in 1 st complete remission, transplanted at either FHCRC or MD Anderson Cancer (MDACC). Comorbidity data for the FHCRC and MDACC patients were extracted by two independent investigators. FHCRC patients less frequently had unfavorable cytogenetics (15% versus 36%) and HCT-CI of 3 (21% versus 58%) compared to MDACC patients. We found that the HCT- CI had higher sensitivity and outcome predictability compared to the other indices among both cohorts. HCT-CI scores of 0, 1-2, and 3 predicted comparable NRM (7% versus 7%, 19% versus 21%, and 37% versus 27%) among FHCRC versus MDACC patients, respectively. In multivariate models, HCT-CI scores were associated with the highest hazard ratios for NRM and survival among each cohort. The 2-year survival rates among FHCRC and MDACC patients were 71% versus 56%, respectively. After adjustment for risk factors, including HCT-CI scores, no difference in survival was detected (HR: 0.98, p=0.94). The HCT-CI was shown to be an informative tool to compare trial results at different institutions. [18] 5. The independent roles of the HCT-CI and the Karnofsky performance status (KPS). Performance status scales, such as KPS, are frequently used as estimates of overall patient health at HCT. The extent to which this scale reflects on the burden of comorbidities in transplanted patients is not well known. Therefore, we evaluated predictive factors for outcomes of 339 patients with hematological diseases given nonmyeloablative condition Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 159

162 ing and allogeneic HCT at five different academic institutions. Weak Spearman rank correlations were noted between HCT-CI and KPS and between the two measures and age, number of prior chemotherapy regimens, and intervals between diagnosis and HCT (all r <0.20). In multivariate models, the HCT- CI had significantly greater independent predictive power for toxicities (p=0.004), non-relapse mortality (p=0.0002), and overall mortality (p=0.0002) compared to the KPS (p=0.05, 0.13, and 0.05, respectively). Patients with HCT-CI scores of 0-2 or 3 were further stratified based on KPS percentages of >80% versus 80% into 4 risk-groups with 2-year survivals of 68%, 58%, 41%, and 32%, respectively. In conclusion, HCT-CI and KPS should be assessed simultaneously before HCT. The use of both tools combined likely refines risk-stratification for HCT outcomes. [19] 6. Role of the HCT-CI in the autologous HCT setting We asked whether the HCT-CI could provide prognostic information among patients (n=273) with lymphoma given autologous HCT. HCT-CI comorbidities (score >0) were found among 65% of patients, of whom 16% had score 1, 19% score 2, 26% scores 3-4, and 4% scores 5. Among patients with scores 3 (n=82), 20 had a single comorbidity while 62 had 2 comorbidities. In univariate analyses, number of prior regimens, prior rituximab, prior radiotherapy, histology, transformed disease, conditioning regimen, CD34+ cell dose, and time between diagnosis and HCT were not statistically significant in predicting outcomes. Factors which were significant in univariate analyses, were tested in multivariate models (Table 2), where HCT-CI scores independently predicted nonrelapse mortality (NRM) and together with LDH and chemosensitive disease predicted overall (OS) and relapse-free survivals (RFS). Patients with HCT-CI scores of 0 versus 1-2 versus 3 had 2-year NRM of 3%, 8%, and 19% and OS of 80%, 78%, and 52% respectively. In conclusion, patients with HCT-CI scores of 0 and 1-2 tolerated high-dose conditioning equally well, while scores 3 were associated with increasing mortality. The HCT-CI could provide valuable independent prognostic information when used prospectively among patients given autologous HCT. [20] 7. Clinical significance and future aims In Summary, the advent of the HCT-CI allowed for more accurate evaluation of the burden of comorbidities at the time of HCT. Further, the HCT-CI proved to be a sensitive tool in predicting outcomes among patients diagnosed with lymphoid or myeloid malignancies and given allogeneic or autologous HCT. It provides additional prognostic information to performance status scales and could be used to correct for comparisons or trial outcomes. In the future, it would be important to 1) validate the predictive capacity of the HCT-CI among patients transplanted at multiple institutions and reported to transplant registry database, 2) assess reliability among different evaluators (inter-rater reliability) and at different time intervals (test-retest reliability), 3) investigate the interaction between comorbidity scores and other important risk factors, namely age to further enhance the predictive capacity of the HCT-CI, 4) develop new methods to standardize comorbidity data collection and shorten time and effort required for assessment to ensure wide-spread inclusion of the HCT- CI in future clinical trials, and 5) study in depth the biological impacts of comorbidities on causes of death and post-hct complications including graftversus-host disease (GVHD). Achievement of these objectives could result in at least three future scientific goals. First, the development of strong prognostic tools would allow determining which patients could tolerate high-dose myeloablative HCT, which would benefit from the less toxic nonmyeloablative HCT, and which would not benefit at all from allogeneic HCT. Further, results would provide scientific basis for future design of clinical trials exploring novel conditioning or GVHD prophylaxis regimens for particular groups of patients. Finally, refining estimates of outcomes of newly investigated treatment approaches would allow more rational comparisons of trial results from different institutions. REFERENCES 1. van Spronsen DJ, Janssen-Heijnen ML, Lemmens VE, Peters WG, Coebergh JW. Independent prognostic effect of co-morbidity in lymphoma patients: results of the population-based Eindhoven Cancer Registry. Eur J Cancer 41: , Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 40: , Di Iorio B, Cillo N, Cirillo M, De Santo NG. Charlson Comorbidity Index is a predictor of outcomes in incident hemodialysis patients and correlates with phase angle and hospitalization. Int J Artif Organs 27: , ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

163 4. Goldstein LB, Samsa GP, Matchar DB, Horner RD. Charlson Index comorbidity adjustment for ischemic stroke outcome studies. Stroke 35: , Hemmelgarn BR, Manns BJ, Quan H, Ghali WA. Adapting the Charlson Comorbidity Index for use in patients with ESRD. American Journal of Kidney Diseases 42: , Sachdev M, Sun JL, Tsiatis AA, Nelson CL, Mark DB, Jollis JG. The prognostic importance of comorbidity for mortality in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 43: , Lubke T, Monig SP, Schneider PM, Holscher AH, Bollschweiler E. Does Charlson-comorbidity index correlate with short-term outcome in patients with gastric cancer? [German]. Zentralblatt fur Chirurgie 128: , Firat S, Byhardt RW, Gore E. Comorbidity and Karnofksy performance score are independent prognostic factors in stage III non-small-cell lung cancer: an institutional analysis of patients treated on four RTOG studies. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54: , Sabin SL, Rosenfeld RM, Sundaram K, Har-el G, Lucente FE. The impact of comorbidity and age on survival with laryngeal cancer. Ear, Nose, & Throat Journal 78: 578-4, Singh B, Bhaya M, Stern J, Roland JT, Zimbler M, Rosenfeld RM, Har-el G, Lucente FE. Validation of the Charlson comorbidity index in patients with head and neck cancer: a multi-institutional study. Laryngoscope 107: , Extermann M. Measuring comorbidity in older cancer patients (Review). Eur J Cancer 36: , Sorror ML, Maris MB, Storer B, Sandmaier BM, Diaconescu R, Flowers C, Maloney DG, Storb R. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplant comorbidities. Blood 104: , Diaconescu R, Flowers CR, Storer B, Sorror ML, Maris MB, Maloney DG, Sandmaier BM, Storb R. Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared to myeloablative conditioning before hematopoietic cell transplantation from HLA matched related donors. Blood 104: , Sorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, Storer B. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 106: , Harrell FE, Jr., Lee KL, Mark DB. Multivariable prognostic models: issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors (Review). Stat Med 15: , Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, Maris MB, Baron F, Maloney DG, Scott BL, Deeg HJ, Appelbaum FR, Storb R. Comorbidity and disease statusbased risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 25: , Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, Sandmaier BM, Martin PJ, Storb R. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 111: , Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, de Lima M, Shahjahan M, Maloney DG, Deeg HJ, Appelbaum FR, Storer B, Storb R. Hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: Combined FHCRC and MDACC experiences. Blood 110: , Sorror M, Storer B, Sandmaier BM, Maloney DG, Chauncey TR, Langston A, Maziarz RT, Pulsipher M, McSweeney PA, Storb R. Hematopoietic cell transplantation-comorbidity index and Karnofsky performance status are independent predictors of morbidity and mortality after allogeneic nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Cancer (in press) 20. Sorror M, Storer B, Gopal A, Holmberg L, Sandmaier BM, Bensinger WI, Maloney DG, Press OW, Storb RF. Comorbidity, lactate dehydrogenase (LDH), and chemosensitivity are independent predictors of mortality after autologous hematopoietic cell transplantation (HCT) for patients (pts) with lymphoma. Blood 110 (Part 1): 190a, #616, 2007.(Abstract) Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 161

164 Graft-Versus-Host Disease: New Approaches to Diagnosis, Prevention and Treatment John E. Levine Associate Professor of Pediatrics and Internal Medicine Clinical Director, Pediatric Blood and Marrow Transplantation Program University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA Graft-versus-host disease (GVHD) continues to be the primary lethal complication of allogeneic HCT and limits the use of this important therapy. 1 GVHD and the graft-versusleukemia effect are so closely interrelated that it is difficult to eliminate clinical GVHD without increasing the rate of relapse after BMT. Herein we review the pathophysiology of this major hematopoietic cell transplantation (HCT) complication, and recent advances made in its diagnosis, prevention and treatment. Etiology and Clinical Features GVHD occurs when donor T cells respond to genetically defined proteins on host cells. The most important proteins are Human Leukocyte Antigens (HLA) 1,2, which are highly polymorphic and are encoded by the major histocompatibility complex (MHC). Class I HLA (A, B, and C) proteins are expressed on almost all nucleated cells of the body at varying densities. Class II proteins (DR, DQ, and DP) are primarily expressed on hematopoietic cells (B cells, DCs, monocytes), but their expression can be induced on many other cell types following inflammation or injury. The incidence of acute GVHD is directly related to the degree of mismatch between HLA proteins and increases to 60-80% in recipients of one-antigen HLA mismatched grafts. 3,4 Most donors and recipients must be matched at HLA-A, -B, -C, and -DRB1, ( 8/8 matches ), but mismatches are acceptable for UCB grafts. Non-HLA Genetics: Despite HLA identity between a patient and donor, approximately 40% of patients receiving HLA-identical grafts develop acute GVHD due to genetic differences that lie outside the HLA loci, or minor histocompatibility antigens (HA). Minor HAs such as HA-1 and HA-2 are primarily expressed on hematopoietic cells and may induce GVL effects without inducing GVHD, because leukemic cells reside primarily in the bone marrow and secondary lymphoid organs. 5,6 By contrast, certain other MiHAs, such as H-Y and HA-3, are expressed ubiquitously. 5 Clinical Features of GVHD Historically, acute GVHD occurs prior to day 100, whereas chronic GVHD occurs after that time. 7,8 This definition is far from satisfactory, and a recent NIH classification includes late-onset acute GVHD (after day 100) and an overlap syndrome with features of both acute and chronic GVHD. 9 Both of these entities occur with greater frequency after reduced-intensity conditioning (RIC), an increasingly widespread technique. The clinical manifestations of acute GVHD occur in the skin, gastrointestinal tract and liver. 10 In a comprehensive review, Martin et al found that at the onset of acute GVHD, 81% of patients had skin involvement, 54% had GI involvement, and 50% had liver involvement. 7 The lungs might also be targets of GVHD. 11 Pathophysiology Two important principles are relevant to considerations of acute GVHD pathophysiology. First, acute GVHD reflects exaggerated but normal inflammatory mechanisms mediated by donor lymphocytes infused into the recipient where they function appropriately, given the foreign environment they encounter. Second, the recipient tissues that stimulate donor lymphocytes have usually been damaged by underlying disease, prior infec ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

165 Figure 1. Pathophysiology of Acute GVHD tions, and the transplant conditioning regimen. 12 As a result, these tissues produce danger signals that promote the activation and proliferation of donor immune cells The development of acute GVHD can be conceptualized in three sequential steps or phases: (1) activation of the antigen presenting cells (APCs); (2) donor T cell activation, proliferation, differentiation and migration; and (3) target tissue destruction (Figure 1). Phase 1: Activation of Antigen Presenting Cells (APCs) The first step involves the activation of APCs by the underlying disease and the HCT conditioning regimen. Damaged host tissues respond by producing danger signals, including proinflammatory cytokines (e.g.,tnf-α), chemokines, and increased expression of adhesion molecules, MHC antigens and costimulatory molecules on host APCs. 13,17,18 Damage to the gastrointestinal (GI) tract from the conditioning is particularly important because it allows for systemic translocation of additional danger signals such as microbial products including lipopolysaccaride (LPS) or other pathogen-associated molecular patterns that further enhance the activation of host APCs. 17 These observations have led to an important clinical strategy to reduce acute GVHD by reducing the intensity of the conditioning regimen. Phase 2: Donor T Cell Activation The core of the GVH reaction is Step 2, where donor T cells proliferate and differentiate in response to host APCs. The danger signals generated in phase 1 augment this activation at least in part by increasing the expression of costimulatory molecules. 19 In mouse models, where genetic differences between donor and recipient strains can be tightly controlled, CD4 + cells induce acute GVHD to MHC class II differences, and CD8 + cells induce acute Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 163

166 GVHD to MHC class I differences. 20,21 In the majority of HLA-identical HCTs, both CD4 + and CD8 + subsets respond to minor histocompatibility antigens and can cause GVHD in HLA identical HCT. Clinical trials that deplete either CD4 + or CD8 + subsets have been inconclusive. 1 Regulatory T cells can suppress the proliferation of conventional T cells and prevent GVHD in animal models when added to donor grafts containing conventional T cells. 22 In mice, the Foxp3 protein functions as a master switch in the development of regulatory T cells, which normally constitute 5% of the CD4+ T cell population. 22 Regulatory T cells secrete anti-inflammatory cytokines IL-10 and TGF-β and can also act through contact-dependent inhibition of APCs. 22 NK1.1 + T cells of the host may also regulate acute GVHD. 23 A recent clinical trial of total lymphoid irradiation used as conditioning significantly reduced GVHD and enhanced NKT cell function. 24 It is likely that the use of regulatory T cells in clinical acute GVHD will require improved techniques to identify and expand them. Activation of immune cells results in rapid intracellular biochemical cascades that induce transcription of genes for many proteins including cytokines and their receptors. Th1 cytokines (IFNγ, IL-2 and TNF-α) are produced in large amounts during acute GVHD. IL-2 production by donor T cells remains the principal target of many current clinical therapeutic and prophylactic approaches to GVHD, such as cyclosporine, tacrolimus and monoclonal antibodies (mabs) directed against IL- 2 and its receptor. 25 But emerging data indicate an important role for IL-2 in the generation and maintenance of CD4 + CD25 + T regs, suggesting that prolonged interference with IL-2 may have an unintended consequence in the prevention of the development of long term tolerance after allogeneic HCT. 26 Similarly, IFN-γ has multiple functions and can either amplify or reduce GVHD. 27,28 IL-10 plays a key role in suppression of immune responses, and clinical data suggest it may regulate acute GVHD. 29 The timing and duration of the secretion of any given cytokine may determine the specific effects of that cytokine on GVHD severity. Phase 3: Cellular and Inflammatory Effector Phase The effector phase of this process is a complex cascade of both cellular mediators such as CTLs and NK cells and soluble inflammatory mediators such as TNF-α, IFN-γ, and IL-1. 1,12 These soluble and cellular mediators synergize to amplify local tissue injury and further promote inflammation and target tissue destruction. Cellular Effectors: The cellular effectors of acute GVHD are primarily CTLs and NK cells. 17 CTLs preferentially use the Fas/FasL pathway of target lysis and appear to predominate in GVHD liver damage (hepatocytes express large amounts of Fas) whereas CTLs that use the perforin /granzyme pathways are more important in the GI tract and skin. 1,30 Inflammatory Effectors: Microbial products such as LPS that leak through a damaged intestinal mucosa or skin may stimulate secretion of inflammatory cytokines through Toll-like receptors (TLRs). 17 The GI tract is particularly susceptible to damage from TNF-α, and plays a major role in the amplification and propagation of the cytokine storm characteristic of acute GVHD. 17 TNF-α can be produced by both donor and host cells, and it acts in three different ways: first, it activates APCs and enhances alloantigen presentation; second, it recruits effector cells to target organs via the induction of inflammatory chemokines; and third, it directly causes tissue necrosis, as its name suggests. 31,32 Diagnosis of GVHD The diagnosis of GVHD is based on clinical grounds, with confirmatory biopsy often performed. There is no validated diagnostic blood test for acute GVHD, although several blood proteins have been described as potential biomarkers in small studies We recently reported that a positive panel of four plasma biomarkers (IL-2Rα, TNFR1, IL-8 and HGF) was able to confirm GVHD with 95% specificity. The panel also correlated with survival, independent of GVHD grade, suggesting that it might be possible to refine GVHD grade at diagnosis using a combination of clinical grade and biomarker panel results. 37 Prevention of GVHD Depletion of T cells (TCD) from the graft before transplant effectively prevents acute GVHD but results in higher rates of both relapse and infection, and does not improve survival. 38 Thus the focus of most prevention strategies remains pharmacological manipulation of T cells after transplant. The primary pharmacologic strategy to prevent GVHD is the inhibition of the enzyme, cal ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

167 cineurin. Calcineurin activates the transcription of interleukin-2 (IL-2) in T-cells and is thus a critical factor in the T-cell response to antigen. The calcineurin inhibitors, cyclosporine and tacrolimus, have similar mechanisms of action and effectiveness in clinical trials. 25,39 Serious side effects include transplant-associated thrombotic microangiopathy (TAM) and neurotoxicity can lead to premature discontinuation. Calcineurin inhibitors are usually administered with methotrexate, given at low doses in the early post-transplant period. 25,39 The toxicities of methotrexate (neutropenia and mucositis) have led some investigators to replace it with mycophenolate mofetil (MMF). In one prospective randomized trial, patients who received MMF as part of GVHD prophylaxis experienced significantly less severe mucositis and more rapid neutrophil engraftment than those who received methotrexate. 40 The incidence and severity of acute GVHD was similar between the two groups, but the study closed prematurely due to early success. Faster engraftment has led to the use of MMF in UCB blood transplants where graft failure is a major concern. 41 It is also often used after RIC regimens. 42,43 Sirolimus is an immunosuppressant that is structurally similar to tacrolimus but does not inhibit calcineurin. In a phase II trial of 30 HCT recipients of HLA matched sibling donor grafts, it has shown excellent efficacy in combination with tacrolimus; 44 the drug damages endothelial cells, however, may enhance TAM that is associated with calcineurin inhibitors. 45 The combination is currently being compared in randomized multi-center trials. A recent concern has been the observation of increased incidence of veno-occlusive disease when sirolimus is given following busulfan-based conditioning. Alemtuzumab is a monoclonal antibody that binds CD52, a protein expressed on a broad spectrum of leukocytes including lymphocytes, monocytes, and dendritic cells. Its use in GVHD prophylaxis has decreased the incidence of acute and chronic GVHD following reduced intensity transplant. 46 In two prospective studies, patients receiving alemtuzumab rather than methotrexate showed significantly lower rates of acute and chronic GVHD, 47 but experienced more infectious complications and higher rates of relapse, so that there was no survival benefit. RIC regimen ablate the host immune system so that it cannot reject the graft but do not eliminate all host myeloid components, giving rise to the term non-myeloablative conditioning. This term is somewhat misleading because in the context of an allogeneic graft, many non-myeloablative conditioning eliminate the last vestiges of host myelopoeisis through the actions of donor T cells. RIC regimens produce less tissue damage and lower levels of inflammatory cytokines, which are important in the initiation of GVHD pathophysiology. Multiple Phase II trials of RIC have now reported a reduced incidence of severe GVHD compared to historical controls. 46,48 The onset of acute GVHD is also delayed after RIC Unfortunately, relapse after transplant remains problematic with some of these regimens. 50 Treatment of Acute GVHD GVHD generally first develops in the second week after HCT, during continued treatment with calcineurin-based prophylaxis. 7,51 Steroids, with their potent anti-lymphocyte and anti-inflammatory activity, are the gold standard for treatment of GVHD. Steroid therapy results in durable complete or partial remission in approximately half of the patients, 52 and less severe GVHD is more likely to respond to treatment. 7,53 In a prospective randomized study, the addition of ATG to steroids as primary therapy did not increase the response rate. 53 ATG is not standardly used because of increased infection risks. 54,55 One promising new treatment for GVHD is extracorporeal photopheresis (ECP). During ECP, the patient s white blood cells are collected by apheresis, incubated with the DNA-intercalating agent, 8-methoxypsoralen, exposed to ultraviolet light (UVA), and returned to the patient. ECP is known to induce cellular apoptosis, which has strong anti-inflammatory effects in a number of systems, including prevention of rejection of solid organ grafts. 56 Animal studies show that ECP reverses acute GVHD by increasing the number of regulatory T cells. 57 A phase II clinical study of steroid-dependent or steroid refractory GVHD showed resolution of GVHD in a large majority of patients, with 50% long-term survival in this very high risk group. 58 Randomized multi-center studies of this approach are in progress. Another interesting strategy to treat GVHD is the blockade of the inflammatory cytokine TNF-α. TNF-α can activate APCs, recruit effector cells and Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 165

168 cause direct tissue damage. 59 In animal models, TNF-α plays a central role in GVHD of the GI tract, which is central to the cytokine storm. A recent Phase II trial of etanercept, a solubilized TNFR II, showed significant efficacy when added to systemic steroids as primary therapy for acute GVHD. Seventy percent of patients had complete resolution of all GVHD symptoms within one month, with 80% complete responses in the GI tract and the skin. The authors also showed that plasma levels of TNFRI were a significant biomarker for clinical GVHD. 60 Future Directions As allogeneic transplant becomes an increasingly attractive therapeutic option, the need for novel approaches to GVHD has accelerated. The advent of RIC regimens has lengthened the period during which GVHD may arise and increased the need for close monitoring of patients after day 100. Identification of biomarkers for GVHD may eventually make the treatment of GVHD preemptive rather than prophylactic, and a number of promising therapeutics are currently being tested. The use of cellular component therapy, such as regulatory T cells that have been expanded ex vivo, will also enter clinical trials in the near future; but the extensive infrastructure required for such cellular approaches will likely limit their use initially to large academic centers. REFERENCES 1. Welniak LA, Blazar BR, Murphy WJ. Immunobiology of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Annu Rev Immunol. 2007;25: Petersdorf EW, Malkki M. Genetics of risk factors for graft-versus-host disease. Semin Hematol. 2006;43: Flomenberg N, Baxter-Lowe LA, Confer D, et al. Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome. Blood. 2004;104: Petersdorf EW, Longton GM, Anasetti C, et al. Association of HLA-C disparity with graft failure after marrow transplantation from unrelated donors. Blood. 1997;89: Bleakley M, Riddell SR. Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect. Nat Rev Cancer. 2004;4: Goulmy E, Schipper R, Pool J, et al. Mismatches of minor histocompatibility antigens between HLAidentical donors and recipients and the development of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1996;334: Martin PJ, Schoch G, Fisher L, et al. A retrospective analysis of therapy for acute graft-versus-host disease: initial treatment. Blood. 1990;76: Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28: Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versushost disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11: Vogelsang GB, Lee L, Bensen-Kennedy DM. Pathogenesis and treatment of graft-versus-host disease after bone marrow transplant. Annu Rev Med. 2003;54: Cooke KR, Kobzik L, Martin TR, et al. An experimental model of idiopathic pneumonia syndrome after bone marrow transplantation: I. The roles of minor H antigens and endotoxin. Blood. 1996;88: Ferrara JL, Deeg HJ. Graft-versus-host disease. N Engl J Med. 1991;324: Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296: Reddy P, Maeda Y, Liu C, Krijanovski OI, Korngold R, Ferrara JL. A crucial role for antigen-presenting cells and alloantigen expression in graft-versus-leukemia responses. Nat Med. 2005;11: Shlomchik WD, Couzens MS, Tang CB, et al. Prevention of graft versus host disease by inactivation of host antigen-presenting cells. Science. 1999;285: Teshima T, Ordemann R, Reddy P, et al. Acute graft-versus-host disease does not require alloantigen expression on host epithelium. Nat Med. 2002;8: Hill GR, Ferrara JL. The primacy of the gastrointestinal tract as a target organ of acute graft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields in allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 2000;95: Paris F, Fuks Z, Kang A, et al. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice. Science. 2001;293: Dustin ML. Role of adhesion molecules in activation signaling in T lymphocytes. J Clin Immunol. 2001;21: Csencsits KL, Bishop DK. Contrasting alloreactive CD4+ and CD8+ T cells: there s more to it than MHC restriction. Am J Transplant. 2003;3: Korngold R, Sprent J. Surface markers of T cells causing lethal graft-vs-host disease to class I vs class II H-2 differences. J Immunol. 1985;135: Cohen JL, Boyer O. The role of CD4+CD25hi regulatory T cells in the physiopathogeny of graft-versushost disease. Curr Opin Immunol. 2006;18: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

169 23. Zeng D, Lewis D, Dejbakhsh-Jones S, et al. Bone marrow NK1.1(-) and NK1.1(+) T cells reciprocally regulate acute graft versus host disease. J Exp Med. 1999;189: Lowsky R, Takahashi T, Liu YP, et al. Protective conditioning for acute graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2005;353: Ratanatharathorn V, Nash RA, Przepiorka D, et al. Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood. 1998;92: Zeiser R, Nguyen VH, Beilhack A, et al. Inhibition of CD4+CD25+ regulatory T-cell function by calcineurin-dependent interleukin-2 production. Blood. 2006;108: Fowler DH, Kurasawa K, Smith R, Eckhaus MA, Gress RE. Donor CD4-enriched cells of Th2 cytokine phenotype regulate graft-versus-host disease without impairing allogeneic engraftment in sublethally irradiated mice. Blood. 1994;84: Yang YG, Dey BR, Sergio JJ, Pearson DA, Sykes M. Donor-derived interferon gamma is required for inhibition of acute graft-versus-host disease by interleukin 12. J Clin Invest. 1998;102: Lin MT, Storer B, Martin PJ, et al. Relation of an interleukin-10 promoter polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoieticcell transplantation. N Engl J Med. 2003;349: van den Brink MR, Burakoff SJ. Cytolytic pathways in haematopoietic stem-cell transplantation. Nat Rev Immunol. 2002;2: Hill GR, Teshima T, Rebel VI, et al. The p55 TNFalpha receptor plays a critical role in T cell alloreactivity. J Immunol. 2000;164: Piguet PF, Grau GE, Allet B, Vassalli P. Tumor necrosis factor/cachectin is an effector of skin and gut lesions of the acute phase of graft-vs.-host disease. J Exp Med. 1987;166: Foley R, Couban S, Walker I, et al. Monitoring soluble interleukin-2 receptor levels in related and unrelated donor allogenic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998;21: Kayaba H, Hirokawa M, Watanabe A, et al. Serum markers of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:S Okamoto T, Takatsuka H, Fujimori Y, Wada H, Iwasaki T, Kakishita E. Increased hepatocyte growth factor in serum in acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2001;28: Uguccioni M, Meliconi R, Nesci S, et al. Elevated interleukin-8 serum concentrations in betathalassemia and graft-versus-host disease. Blood. 1993;81: Paczesny S, Choi S, Braun T, et al. A Four Protein Plasma Fingerprint of Acute Graft Versus Host Disease (GVHD) Predicts Long Term Survival. Blood. 2007;110:38 (abstr). 38. Wagner JE, Thompson JS, Carter SL, Kernan NA. Effect of graft-versus-host disease prophylaxis on 3-year disease-free survival in recipients of unrelated donor bone marrow (T-cell Depletion Trial): a multi-centre, randomised phase II-III trial. Lancet. 2005;366: Nash RA, Antin JH, Karanes C, et al. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors. Blood. 2000;96: Bolwell B, Sobecks R, Pohlman B, et al. A prospective randomized trial comparing cyclosporine and short course methotrexate with cyclosporine and mycophenolate mofetil for GVHD prophylaxis in myeloablative allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004;34: Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, Blazar BR, Miller JS, Wagner JE. Rapid and complete donor chimerism in adult recipients of unrelated donor umbilical cord blood transplantation after reduced-intensity conditioning. Blood. 2003;102: Baron F, Baker JE, Storb R, et al. Kinetics of engraftment in patients with hematologic malignancies given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Blood. 2004;104: Burroughs L, Mielcarek M, Leisenring W, et al. Extending postgrafting cyclosporine decreases the risk of severe graft-versus-host disease after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Transplantation. 2006;81: Cutler C, Kim HT, Hochberg E, et al. Sirolimus and tacrolimus without methotrexate as graft-versushost disease prophylaxis after matched related donor peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10: Cutler C, Henry NL, Magee C, et al. Sirolimus and thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11: Perez-Simon JA, Diez-Campelo M, Martino R, et al. Influence of the intensity of the conditioning regimen on the characteristics of acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic transplantation. British Journal of Haematology. 2005;130: Perez-Simon JA, Kottaridis PD, Martino R, et al. Nonmyeloablative transplantation with or without alemtuzumab: comparison between 2 prospective studies in patients with lymphoproliferative disorders. Blood. 2002;100: Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, et al. Graftversus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2003;102: Delgado J, Thomson K, Russell N, et al. Results of alemtuzumab-based reduced-intensity allogeneic transplantation for chronic lymphocytic leukemia: a British Society of Blood and Marrow Transplantation Study. Blood. 2006;107: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 167

170 50. Levine JE, Uberti JP, Ayash L, et al. Loweredintensity preparative regimen for allogeneic stem cell transplantation delays acute graft-versus-host disease but does not improve outcome for advanced hematologic malignancy. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9: MacMillan ML, Weisdorf DJ, Davies SM, et al. Early antithymocyte globulin therapy improves survival in patients with steroid-resistant acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8: MacMillan ML, Weisdorf DJ, Wagner JE, et al. Response of 443 patients to steroids as primary therapy for acute graft-versus-host disease: comparison of grading systems. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8: Cragg L, Blazar BR, Defor T, et al. A randomized trial comparing prednisone with antithymocyte globulin/prednisone as an initial systemic therapy for moderately severe acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6: Arai S, Margolis J, Zahurak M, Anders V, Vogelsang GB. Poor outcome in steroid-refractory graft-versushost disease with antithymocyte globulin treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8: Bacigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, et al. Thymoglobulin prevents chronic graft-versus-host disease, chronic lung dysfunction, and late transplant-related mortality: long-term follow-up of a randomized trial in patients undergoing unrelated donor transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12: Barr ML, Meiser BM, Eisen HJ, et al. Photopheresis for the prevention of rejection in cardiac transplantation. Photopheresis Transplantation Study Group. N Engl J Med. 1998;339: Gatza E, Rogers CE, Clouthier SG, Ferrara JLM. Treatment of experimental acute graft-versus-host disease using extracorporeal phototherapy: A novel murine model. Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2007;13:12 (abstr). 58. Greinix HT, Knobler RM, Worel N, et al. The effect of intensified extracorporeal photochemotherapy on long-term survival in patients with severe acute graft-versus-host disease. Haematologica. 2006;91: Reddy P, Ferrara JL. Immunobiology of acute graftversus-host disease. Blood Rev. 2003;17: Levine JE, Paczesny S, Mineishi S, et al. Etanercept plus methylprednisolone as initial therapy for acute GVHD. Blood. 2007:blood ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

171 Allogeneic Stem Cell Transplantation in Younger Patients with Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission: Application of Sibling and Matched Unrelated Donors Jan J. Cornelissen Department of Hematology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allosct) is a particularly powerfull treatment modality to reduce relapse in patients with acute myeloid leukemia (AML), who have attained a first complete remission upon remission/induction chemotherapy. It combines chemoradiotherapy with immunotherapy, also known as the graft-versus-leukemia (GVL) effect. While it effectively reduces the relapse rate in patients, non-relapse mortality (NRM) may counterbalance that beneficial effect. As a result, allo- SCT is generally associated with a modest gain in overall survival. Therefore, allosct may especially be applied in patients with a relatively high risk of relapse and a relatively low risk of NRM. Here recent studies are discussed that, at one hand, identify and validate prognostic factors associated with the underlying leukemia and, at the other hand, identify parameters associated with NRM, which both affect our decision making for which category of AML-patients allosct may especially be indicated. Introduction Several prospective studies have addressed the role of allosct in patients with AML in first remission in each of the 3 commonly accepted cytogenetic subcategories. Randomized controlled trials (RCT) are generally the gold standard for the evaluation of treatment efficacy, but a randomized comparison of allosct versus chemotherapy or autologous SCT has sofar not been performed in patients with AML in first remission. Alternatively, a genetic randomization has been proposed and has been applied by different cooperative groups. As the availability of a matched sibling donor is essentially a random process, the presence or absence of a donor can be used as a surrogate for randomization. These studies obviously require considerable numbers of patients as well as mature follow-up in order to evaluate the net effect of (longterm) adverse and favorable effects with sufficient power. Furthermore, in order to study allosct in a sufficient number of patients, combining prospective studies of similar design in a meta-analysis may add to the conclusions and interpretation of each individual study. AlloSCT using sibling donors for younger AML patients in first CR Although several individual studies had shown a significant reduction of relapse by allosct, no beneficial effect on overall survival was demonstrated. However, the first meta-analysis of 5 earlier studies by Yanada et al clearly showed improved outcome for patients with poor-risk cytogenetics. The role of allosct in intermediate risk AML, however, was less clear (1). The MRC study (2) had suggested improved survival in patients with an intermediate risk AML, but the EORTC/GIMEMA study (3) rather suggested a beneficial effect restricted to AML with a poor risk profile. The more recent BGMT study, using an adapted risk-index, however, showed an advantage for intermediate risk patients (4). The recent study performed by the HOVON/SAKK consortium showed improved DFS in both intermediate and poor-risk patients (5). Given these not entirely concordant results, the absence of a significant overall benefit in survival in intermediate risk AML, and the availability of new data from studies of similar design, a new meta-analysis was performed using the combined dataset of the HOVON/SAKK, MRC, EORTC and Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 169

172 BGMT studies (5). Relapse, NRM, DFS and OS results were analyzed by donor availability for all patients and then broken down for cytogenetic risk category. The findings from all four studies proved fairly similar with a statistically significant OS benefit of 12% (HR=0.84, CI , p=0.01) for all patients without favorable cytogenetics. While relapse was also strongly reduced in patients with a favorable risk profile, a counterbalancing NRM of approximately 20% prevented an improvement of allosct on survival to emerge. Therefore, myeloablative allosct cannot generally be recommended for patients in first complete remission with cytogenetic favorable subtypes of AML where the relapse probability is 35% or less. Collectively, these results demonstrate that in the context of a NRM of 20%, the beneficial effect of allosct becomes apparent as soon as the risk of relapse exceeds approximately 30-40%, irrespective of the specific type of underlying cytogenetic abnormality, that causes the higher relapse rate. Moreover, it indicates that the immunotherapeutic effect (graft versus leukemia) is similarly exerted in all those subcategories of AML. Most patients with AML in first CR are characterized by an intermediate risk profile. While most of these leukemias lack a specific karyotypic abnormality, molecular genetic markers such as gene mutations and deregulated gene expression can be identified. Approximately 50% of cytogenetically normal AML may carry a mutation in the nucleophosmin (NPM1) gene (6). The prognostic value of the presence of the NPM1 mutation appeared to depend on the additional presence of the internal tandem duplication (ITD) in the FLT3 tyrosine kinase receptor (FLT3/ITD) (7-10). Myeloid leukemia s characterized by the NPM1 mutation but without FLT3/ITD, appeared to exhibit a more favorable prognosis with relapse rates less than 30%. In contrast, the presence of the FLT3/ITD, either with or without mutated NPM1, identified a subset of AML clearly associated with an unfavorable prognosis. What is the role of allosct in these newer molecular categories of AML? First, as outlined above, in favorable cytogenetic subgroups of AML characterized by a relapse risk of less than 35%, the beneficial effect of allosct on relapse was offset by NRM and meta-analysis of donor versus no donor studies failed to show a beneficial effect of allosct (1,5). Accordingly, it may be argued that it will be difficult, if not impossible, to show a beneficial effect of allosct in the newer (molecular) categories of AML that are also associated with a low relapse rate. Patients with these types of AML may then be offered an allosct in case of relapse, as is currently the approach for patients with cytogenetic favorable subtypes. That approach could be adhered in AML with a normal karyotype but with a NPM1 mutation without FLT3/ITD and in case of mutation of the CCAAT/enhancer binding protein (CEBPA), which also has been associated with a favorable prognosis (11,12). The role of allosct in the treatment of FLT3/ITD positive patients is currently subject of debate (13-15). Three cooperative groups have recently reported on outcome after allosct in FLT3/ITD-positive AML (13-15). While all three studies showed a strong reduction of relapse with hazard ratio s of approximately 50%, only the German study by Schlenk et al. showed significantly improved survival by donor availability (15). Similar to the above-described cooperative studies focusing on the cytogenetic intermediate group, these results would require a meta-analysis in a sufficient number of FLT3/ITD-positive patients. Meanwhile, it seems reasonable to offer allosct to all AML patients with a relapse risk exceeding 35%, because so far, these and other results do not indicate that the immunotherapeutic effect of allosct on relapse differs among cytogenetic (5) or molecular (13-15) subcategories of AML associated with a higher risk of relapse. AlloSCT in younger AML patients in first CR using matched unrelated donors Currently, more than 10 million HLA-typed volunteer donors from approximately 50 registries around the world appear in the Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW) file ( It has resulted in a high probability (70%-80%) of finding at least one HLA-A, -B, and -DR matched donor for any Caucasian patient. The probability of finding a match for HLA-A, -B, -C, -DR, and -DQ, however, is considerably less (35%-40%). Recent report confirmed that the risk of GVHD, graft failure, and mortality increases progressively with the number of HLA disparaties, emphasizing the importance of high-resolution HLA typing and the selection of donors with, preferably, no more than one mismatched allele out of 8. Despite improvements in supportive care and HLA matching, outcome following unrelated donor allosct seems still inferior to that after HLA-identical sibling transplantion (18-20). However, as a result of a number of developments, NRM following unrelated donor allosct has gradually declined the last decades and such transplants are now also offered ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

173 to AML patients in first CR (19,20). Preliminary results of the German Multicenter AML 01/099 trial were reported by Krauter et al. (21). Patients with AML in first CR and a high risk profile were in principle eligible for an unrelated donor search if no HLA-identical sibling donor was available. First results showed better overall survival in recipients of an allosct as compared to autologous SCT, irrespective of donor type. Importantly, while unrelated donor allosct may be associated with more NRM, the anti-leukemic effect may also be more pronounced as a result of the higher degree of HLA-incompatibility as compared to matched sibling donors and thereby stronger GVL-effect. As a result, net results of sibling and properly matched unrelated donor allosct may come very close as suggested by several studies comparing sibling and unrelated donor SCT (22-24). While it is beyond doubt that high resolution HLA typing has considerably improved matching between donor and recipient and thereby outcome (25), NRM following myeloablative unrelated donor allosct may still be somewhat higher as compared to sibling allosct. The risk of NRM progressively increases with the number of HLA disparities, emphasizing the importance of high-resolution HLA typing and the selection of donors with, preferably, no more than one mismatched allele out of 8 (26). In the latter study, rates of NRM were estimated at 36 % in recipients with low-risk disease, who received a fully 8/8 allele matched graft as compared to 45% in recipients of one allele mismatched graft. Lee et al also showed that younger patients with early stage disease and 8/8 donors had excellent survival and their NRM was estimated at less than 20% (26). These results show that apart from allele matching other variables such as age significantly predict for NRM, as is the case following sibling allosct. In our recent meta-analysis of sibling allosct in 4 larger AML-studies (5), age significantly predicted outcome, which effect was mainly exerted by higher NRM in patients older than 40 years. Apart from age, other variables such as CMV, cytokine polymorphism, gendercombination, and especially comorbidities may significantly predict for NRM. The Seattle group recently demonstrated the relevance of comorbidity indices for predicting outcomes in patients undergoing allogeneic SCT (27-31). The hematopoietic cell transplantation (HCT) comorbidity index (CI), based on a number of comorbidities was developed in a training set of 708 SCT recipients and validated in 346 patients. In the training set a HCT-CI of 0, 1 or 2 resulted in a 2 yr NRM rate of 9, 14 and 27%, respectively, which proved equivalent to results in the validation set. A higher CI score of 3 or 4 resulted in NRM rates of 40-43% (29). Collectively, these studies suggest that acceptable rates of NRM following myeloablative conditioning and allele matched unrelated donor SCT can be expected in younger patients or those with low comorbidity scores. Therefore, it may be argued that patients, whose AML is characterized by a relapse risk > 50% and for whom NRM can be estimated < 25%, qualify for an unrelated donor search and subsequent allosct, even in first CR, if an allele matched donor can be identified and no other risk factors for NRM are present. Conclusion It has become clear that a risk adapted approach should be adhered in decision making for allosct in AML. Apart from risk factors associated with the underlying leukemia, also risk factors that predict for NRM should be weighed and taken into account. Patients with intermediate or poor risk AML in first CR qualify for an allosct from an HLA-identical sibling donor, especially in younger patients. Matched unrelated donor allosct may be applied in those patients if the risk of NRM, as can be estimated by age, comorbidities and degree of matching, does not exceed 25% in intermediate risk AML and 30-35% in poor-risk AML. Patients in first CR with a very high risk of relapse but without a matched unrelated donor may alternatively qualify for allosct using cord blood, or haplodentical family donors, but preferably within the context of prospective studies. REFERENCES 1. Yanada M, Matsuo K, Emi N, et al.: Efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on cytogenetic risk for acute myeloid leukemia in first disease remission: a metaanalysis. Cancer 103: , Burnett AK, Wheatley AH, Goldstone RF et al. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML10 Trial: Br J Haematol 118: , Suciu S, Mandelli F, De Witte, T, et al. Allogeneic compared to autologous stem cell transplantation in the treatment of patients < 46 years old with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention to treat analysis of the EORTC/GIMEMA AML-10 trial: Blood 102: , Jourdan E, Boiron JM, Dastague N, et al.: Early allogeneic stem-cell transplantation for young adults with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: an intent-to-treat long-term analysis of the BGMT experience. J Clin Oncol 23: , Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 171

174 5. Cornelissen JJ, van Putten WLJ, Verdonck LF, et al: Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 109: , Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al.: Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype (Erratum in: N Engl J Med. 352: 740, 2005). N Engl J Med 352: , Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al: Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 106: , Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al: Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 106: , Thiede C, Koch S, Creutzig E, et al: Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood 107: , Verhaak RGW, Goudswaard CS, van Putten W, et al: Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood 106: , Frohling S, Schlenk RF, Stolze I, et al: CEBPA mutations in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: prognostic relevance and analysis of cooperating mutations. J Clin Oncol 22: , Van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S, Erpelinck C, et al: Biallelic mutations in the CEBPA gene and low CEBPA expression levels as prognostic markers in intermediate-risk AML. Hematol J 4:31-40, Gale RE, Hills R, Kottaridis PD, et al: No evidence that FLT3 status should be considered as an indicator for transplantation in acute myeloid leukemia (AML): an analysis of 1135 patients excluding acute promyelocytic leukemia from the UK MRC AML10 and 12 trials. Blood 106: , Bornhäuser M, Illmer T, Schaich M, et al: Improved outcome after stem-cell transplantation in FLT3/ITDpositive AML (letter). Blood 109:2264, Schlenk RF, Corbacioglu A, Krauter J, et al: Gene mutations as predictive markers for postremission therapy in younger adults with normal karyotype AML. Blood 108:6a, 2006 (abstr) 16. Kern W, Schoch C, Haferlach T, et al: Monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Crit Rev Oncol Hematol 56: , Laane E, Derolf AS, Björklund E, et al: The effect of allogeneic stem cell transplantation on outcome in younger acute myeloid leukemia patients with minimal residual disease detected by flow cytometry at the end of post-remission chemotherapy. Haematologica 91: , Sierra J, Storer B, Hansen JA, et al: Unrelated donor marrow transplantation for acute myeloid leukemia: an update for the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 26: , Appelbaum FR Hematopoietic cell transplantation from unrelated donors for treatment of patients with acute myeloid leukemia in first complete remission. Best Practice & Research Clinical Haematology 20:67-75, Zuckerman T, Rowe JM: Alternative donor transplantation in acute myeloid leukemia: which source and when? Curr Opin Hematol 14: , Krauter J, Heil G, Hoelzer D, et al: Role of consolidation therapy in the treatment of patients up to 60 years with high risk AML. Blood 106:172, 2005 (abstr) 22. Moore J, Nivison-Smith I, Goh K, et al: Equivalent survival for sibling and unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 13: , Yakoub-Agha I, Mesnil F, Kuentz M, et al: Allogeneic marrow stem-cell transplantation from human leukocyte antigen-identical siblings versus human leukocyte antigen-allelic-matched unrelated donors (10/10) in patients with standard-risk hematologic malignancy: a prospective study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy. J Clin Oncol 24: , Cutler C, Li S, Ho VT, et al: Extended follow-up of methotrexate-free immunosuppression using sirolimus and tacrolimus in related and unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation. Blood 109: , Petersdorf EW: HLA matching in allogeneic stem cell transplantation. Curr Opin Hematol 11: , Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al: High resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Prepublished on September 4, 2007, as DOI / blood Diaconescu R, Flowers CR, Storer B, et al: Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared to myeloablative conditioning before hematopoietic cell transplantation from HLA matched related donors. Blood 104: , Sorror ML, Maris MB, Storer B, et al: Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplantation comorbidities. Blood 104: , Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al: Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for riks assessment before allogeneic HCT. Blood 106: , Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, et al: Hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MDACC experiences. Prepublished on September 14, 2007, as DOI /blood Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, et al: Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation: J Clin Oncol 25: , ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

175 Transplantation in Non-Hodgkin s Lymphoma Julie Vose Neumann M. and Mildred E. Harris Professor Chief, Section of Hematology/Oncology Department of Internal Medicine University of Nebraska Medical Center 1. Discussion of the rising incidence of non- Hodgkin s lymphoma (NHL). 2. Changes in therapy for diffuse large B-cell lymphoma a. Additional benefit from Rituximab in the pretransplant setting b. New options for autologous transplantation regimen radioimmunotherapy, vaccines or novel agents post-transplant c. Allogeneic stem cell transplant for DLBCL 3. Options for patients with follicular lymphoma a. Novel agents and chemotherapy b. Discussion of new autologous transplant regimens c. Results with myeloablative and non-myeloablative transplant regimens for FL. 4. Ways to get more patients to transplant a. AMD mobilization b. Chose high risk patients earlier and transplant in CR Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 173

176 Adult Stem Cells for Neurological Repair Neil J. Scolding Burden Professor of Clinical Neurosciences, University of Bristol The challenges presented by neurological disease to regenerative medicine are enormous. The complexity of the brain and spinal cord combined with the inaccessibility of the affected tissue account in no small part for the very limited nature of currently available neurological therapies, and indeed for the very poor understanding we have at this stage of precisely how tissue damage occurs whether one considers Parkinson s disease, motor neurone disease, Alzheimer s, progressive multiple sclerosis, or other comparable disorders, not a single neurodegenerative disease can currently be halted in its progression, let alone reversed, and in not a single disease are the mechanisms of disease initiation or advance fully elucidated. These same factors present identical challenges to the development of cell-based therapies designed to arrest disease or, better, to help repair damaged tissue. Accessibility, of course, not only limits our ability to explore disease processes, but also represents another serious barrier to the practical delivery of therapies, whether cell-based or molecular. When faced with such an intimidating challenge, one tactic, arguably the most appropriate, is to do everything possible to reduce the magnitude of the problem. One way of doing this is to consider just one disease, and a candidate disease of considerable attraction is multiple sclerosis (MS). Why multiple sclerosis? Whilst our understanding of this disease too is of course far from complete, what we do know about MS suggests it is a highly attractive testing ground for the pursuit of stem cell-based therapies. Multiple sclerosis is of course a primary demyelinating disease myelin membranes, the conducting material within the central nervous system are stripped away from axons in patches in the brain and spinal cord, leaving demyelinated axons which are unable to conduct normally: functional loss therefore follows. In MS, both myelin and the cells responsible for synthesising and maintaining this living membrane, become the specific target (we believe) of an autoimmune process resulting in their destruction. Later, demyelinated axons appearing chronically unstable and vulnerable, they too are lost, and progressive axon loss represents the major cause of progressive disability in MS. From the stem cell therapy perspective, the important implications are : in the main, demyelinated axons in MS maintain their connectivity, at least in the early stages of disease, so a stem cell treatment would not need to re-establish axonal connections precisely the challenge presented by many other neurodegenerative diseases; a stem cell treatment would theoretically only need to concentrate on one single cell type, the oligodendrocyte: we know the target in MS, and we know that only this cell needs replacing, again in contrast to other diseases where many cell types are damaged (e.g., stroke); and again in contrast to many CNS diseases, a process of endogenous repair is apparent in MS. Spontaneous remyelination begins in MS lesions, so the challenge is to develop a therapeutic intervention that enhances this ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

177 natural repair process rather than attempting to create repair de novo. In the short term, this might restore nerve conduction, and in the long term, protect axons from degeneration. Bone marrow stem cells and MS. Bone marrow stem cells are particularly attractive candidates for cell therapy in multiple sclerosis. This may seem surprising a far, far greater emphasis in research effort continues to be expended in exploring embryonic stem cells for this purpose (and in relation to other neurological diseases). But although the serious ethical problems presented by embryonic stem cells have essentially been solved by the very recent development of inducible pluripotent stem cell (IPSC) technology, the practical and biological problems associated with the potential use of embryonic stem cells (or IPSCs) as therapies have not. Their pronounced propensity to form tumours, not lost even with pre-differentiating cells before implantation, their genetic and chromosomal instabilities, and the risk first of infection transmission and second of rejection associated with allografting, all represent extremely severe barriers so that advocates of this approach talk in terms of at least another decade before clinical translation can commence. Bone marrow cells have, however, of course been used therapeutically for several decades. Bone marrow transplantation does not appear to be associated with a significant risk of donor derived tumours, while in MS or other neurological diseases (other than genetically determined conditions) the approach would be autologous grafting, removing both the risk of transmission of infection and that of graft rejection. Haematologists in Bone Marrow Transplant Units have over the decades perfected methods of harvesting, freezing, thawing and delivering cells, developing efficient and safe patient pathways that could, potentially, readily be adapted for neurological patients. What is far more recent, of course, is the discovery that the bone marrow cell population includes mesenchymal or stromal stem cells possessing far more than just haemapoeitic potential, cells that appear highly evolved for tissue repair throughout the body. More recent still is the realisation that such stem cells, in this reparative role, can execute and promote tissue repair by multiple and often very different mechanisms: repair is far more complex than mere cell replacement. Thus mesenchymal stem cells can promote repair by stimulating local angiogenesis and so improved circulation within areas of tissue damage. They can release a variety of growth factors with numerous local effects encouraging the proliferation and recruitment of local, tissue-based stem cells and promoting their appropriate differentiation, offering neuroprotective effects to ameliorate the consequences of on-going tissue injury; they can fuse with local cells and may thus also help rescue them; and they also have very pronounced capacities for inhibiting and modulating potentially harmful immunological disturbances. All these so-called non-canonical reparative properties may, in different organs and in different diseases, assume different levels of relative importance, and may in fact often be more important as mediators of repair than transdifferentiation itself. But it is the fact that these cells appear highly specialised and evolved specifically for reparative purposes that renders them ideal candidates for cell based therapy. Studies over five years ago first demonstrated that bone marrow stem cells could promote myelin repair in models of multiple sclerosis. Later experiments, drawing on increased knowledge of these cells capacity for non-canonical repair, showed that mesenchymal cells could also help prevent damaging axon loss in rodent MS models, while yet other studies indicated that they could exert very significant beneficial effects on the immunological disturbances responsible for initiating tissue damage in such models. Importantly, in all three of these studies (each performed in different centres), cells were intravenously, exploiting the further vital advantage of mesenchymal stem cells their capacity to seek out areas of tissue damage and disease and migrate into them from the circulation, a crucial property in the face of neurodegenerative processes in the inaccessibly central nervous system. As our understanding of multiple sclerosis has increased over recent years, with a realisation that a reparative or regenerative strategy ought to address not just oligodendrocyte cell loss and myelin damage but also the immune problems of MS, and the question of axon loss, so has our knowledge of bone marrow stem cells expanded in ways that ideally qualify these cells therapeutically for this disease. Not only do they appear safe, of course, but they have an experimentally demonstrated potential beneficially to influence the three (inter-related) Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 175

178 core components of progressive MS demyelination, immune disturbance and axon loss. On this background, and encouraged by our cardiological colleagues very rapid progress in exploring the clinical potential of autologous bone marrow treatment for heart disease, we have recently in Bristol completed a small pilot/feasibility Phase One Study of autologous bone marrow therapy, delivered intravenously, in six patients with chronic MS. Others have reported small scale studies in patients with stroke, and in patients with motor neurone disease, while pilot studies are planned in Parkinson s disease and in Huntington s chorea. The exploration of bone marrow stem cell therapies in human neurodegenerative disease has begun. REFERENCES 1. Scolding N. Stem-cell therapy: hope and hype. Lancet 2005 Jul 7;365(9477): Rice CM, Halfpenny C, Scolding NJ. Stem cells for the treatment of neurological disease. ransfusion Medicine 13, Ref Type: Journal (Full) 3. Rice CM, Scolding NJ. Adult stem cells--reprogramming neurological repair? Lancet 2004 Jul 10;364(9429): Lanza R. Stem cell breakthrough: don t forget ethics. Science 2007 Dec 21;318(5858): Pera MF. Stem cells. A new year and a new era. Nature 2008 Jan 10;451(7175): Korbling M, Estrov Z. Adult stem cells for tissue repair. N Engl J Med 2003;349: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

179 Transplantation for Non-malignant Diseases Mary Eapen Statistical Center Center for International Blood and Marrow Transplant Research Medical College of Wisconsin 8701 Watertown Plank Rd, PO Box Milwaukee, WI USA Severe aplastic anemia (SAA), with an annual incidence for all ages combined of approximately 3 per million, is the most common non-malignant indication for allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) (unpublished data, CIBMTR). Currently, matched sibling HCT is indicated for patients with newly diagnosed SAA, whereas unrelated donor HCT is reserved for those with an inadequate response to immunosuppressive therapy. Transplantation of bone marrow grafts from a HLA-matched sibling donor results in long-term survival in excess of 80% with graft failure rates of approximately 10% with the best survival rates seen with transplantations performed in later years. Salvage with second transplantation after primary or early secondary graft failure remains poor; overall survival probabilities when second transplantation was early ( 3 months) was 56% and, 76% when transplantations occurred later (for secondary graft failure) in patients with good performance scores (90-100%). Corresponding probabilities in patients with poor performance scores were 33% and 61%, respectively. Recent trends in use of graft sources indicate an increasing number of HLA-matched sibling donor transplants now use peripheral blood progenitor cells rather than bone marrow grafts. This trend is most apparent after The data suggest that chronic graft-versushost disease rates are higher after transplantation of PBPC grafts; the higher rates of chronic graftversus-host disease has resulted in lower overall survival rates of approximately 70% in younger patients and 52% in older patients. The use of PBPC grafts was not associated with lower rates of graft failure. Newer technologies in HCT often result in improvements in survival rates, however, transplantation of PBPC grafts from HLA-matched siblings have led to inferior outcomes in a group of patients with a matched sibling donor and an excellent outcome with transplantation of bone marrow grafts. Since most persons who benefit from allogeneic HCT lack a suitably matched related donor, bone marrow or peripheral blood progenitor cells from volunteer unrelated donors are used for HCT. Though survival rates are lower (~30% 60%) transplantation from an unrelated donor is preferred in patients who fail immunosuppressive therapy, first-line therapy for those who lack a matched sibling donor. As with outcomes after HLA-matched sibling donor transplant, survival rates after unrelated donor HCT has also improved over time. This improvement is largely attributed to better selection of unrelated donors with respect to donor-recipient HLA compatibility; overall survival rates are highest when the donor and recipient are matched at HLA A, B, C and DRB1 (allelelevel) typing. Difficulties in obtaining a suitably matched unrelated donor ahs resulted in some opting for unrelated umbilical cord blood grafts. While these grafts are readily available and patients tolerate a greater degree of HLA incompatibility with the donor, the cell dose of a stored umbilical cord blood unit is determined at collection and storage. Unpublished data from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research suggest survival is inferior after transplantation of umbilical cord blood grafts compared to bone marrow. Though most umbilical cord blood units used now opt for a cell dose of >3.0 x 10 7 /kg (pre-freeze) this cell dose while adequate for patients with a malignancy may not be adequate for those with SAA Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 177

180 Graft failure rates and mortality from related-complications are higher than after transplantation of bone marrow. SAA patients who underwent allogeneic HCT and survived beyond the sixth year after HCT have mortality risks similar to that of the general population. The role of transplantation for other marrow failure diseases such as Fanconi anemia, are also well described. The use of non-irradiation containing regimens for HLA-matched sibling donors and the inclusion of fludarabine to conditioning regimens with or without low dose total body irradiation for unrelated donor transplantation have improved overall survival in this group of patients. It is important to note that when HCT is considered for non-malignant diseases, donor selection is critical, i.e. a donor matched at 8-loic (allele-level) will lower risks of acute and chronic graft-versus-host disease, a key determinant for a successful outcome in these patients ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

181 Hematopoietic Stem Cell Transplantation From Adult Unrelated Donors for Acute Myeloid Leukemia Jorge Sierra Clinical Hematology Division and Hematopoietic Transplant Program. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Autonomous University of Barcelona, Spain 1. Introduction Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) is a well established treatment for acute myeloid leukemia (AML). 1 This procedure combines the antitumor effect of conditioning regimen with a powerful immune mediated graft-vs-leukemia (GVL) reaction. 2 Only 30% of patients have an HLAidentical sibling, the best scenario for allogeneic transplantation, while less than 5% have some other HLA-compatible relative. In the remaining 65-70% the main option for allogeneic HCT is to perform an unrelated donor (URD) search. 3 International registries now contain more than 10 million HLA-typed unrelated volunteers, which translates into the fact that 50% of Caucasian patients have an HLA-allele matched or a single HLA-A, B, C or DRB1 molecular disparity by high-resolution DNA typing. The median time to identify an adequate URD is now approximately 2 months, and two additional months are needed to perform the stem cell harvest. As leukemia may relapse during this interim, HLA-typing at diagnosis and prompt initiation of URD search, in the absence of a family match, are mandatory. 2. Indications For URD Transplants in AML The European Blood and Marrow Transplant (EBMT) group recently published the current practice of HCT in Europe for a variety of diseases, including URD transplants for AML. 4,5 It should be emphasized that patients treated for indications included in the clinical option (CO) and developmental (D) groups, as it is the case of all adult AML, should be transplanted in centers with a large experience in the procedure. URD HCT is indicated in AML patients in first CR with adverse cytogenetics at diagnosis. Other adequate situations to perform this procedure are the persistence of initial karyotype abnormalities in morphological remission, and the need for 3 or more courses to achieve CR. Additional settings where URD HCT may be a good option are M7 AML, AML with >5% marrow blasts in the marrow on day 15 of induction CT, a low proportion of marrow blasts after treatment but persistent dysplasia, increasing minimal residual disease after CR achievement, and presence of adverse mutations such as internal tandem duplication of the FLT3 gene 1,3,6-11. In second CR AML, URD SCT is a well established indication, except in the favorable cytogenetics group [t(8;21), inv(16), APL]. In the latter, autografting is usually the first option, unless the first remission was of short duration or there is evidence of residual leukemia cells in the graft or in the marrow. Patients who are not in remission are candidates for URD HCT if blast infiltration is less than 30%, and preferably if no leukemia cells are present in the blood. 12 In contrast, transplantation in florid relapse should be discouraged outside investigational clinical trials. 3. Donor Selection Ideally, URD donor and recipient should be closely, genetically HLA-matched. In 2007, the NMDP published a study including 3857 URD transplants performed between 1988 and 2003 and the summary is as follows 13 : High resolution DNA typing of HLA-A, B, C, and DRB1 alleles is necessary for optimal URD donor selection. The best survival is associated with full 8/8 HLA-matching. A single antigen or allele HLA Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 179

182 mismatch is acceptable, particularly in urgent transplants. Single HLA-B or C mismatches are better tolerated than HLA-A or DRB1 mismatches, whereas HLA-DQ or DP disparities seem not to have effect on survival. Disparities for 2 loci, detected by either high or low resolution testing, further increase mortality and consequently these transplants are not recommended if other treatment options are possible. 4. Results Results of URD transplants for AML have been communicated and/or published by the two largest registries, the EBMT group and the CIBMTR. It has to be emphasized that these results are somewhat outdated since the main published series include patients transplanted more than 5 years ago. The 5-year survival of 606 adults receiving myeloablative conditioning and URD transplantation and included in the EBMT database was 44% (V. Rocha, personal communication). Leukemiafree survival (LFS) at 2 years in an earlier report from the same group was 40% for AML patients transplanted in first CR (CR1) and 36% for those in second complete remission (CR2). 14 In a Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) study including 476 recipients of URD HCT for AML, adjusted overall and LFS at 3 years were 44% and 43%, respectively, in first CR; in second CR of AML, the corresponding values were both 33% at 3 years. 15 The Seattle group reported their updated experience in 161 patients treated with URD BMT for primary AML. Median age of the series was 30 years. 16 After a median follow-up of 3 years, 5-year leukemia-free survival (LFS) was: CR1 (n=16) 50%, CR2 (n=40) 28%, other CR (n=8) 27, relapse (n=81) 7%, and primary induction failure (n=16) 19%. An important observation from the study, consistent with a previous finding from the same group, 12 was that a marrow cell dose above the median value of 3.5x10 8 /kg had a significantly favorable prognostic impact, by decreasing TRM and improving LFS in patients transplanted in remission. Remarkably, adults in second CR who received a high marrow cell dose had a 5-year LFS of 47%. 5. Factors Influencing Outcome As in other HCT settings, disease-stage has a strong impact on outcome, confirmed in the recent NMDP analysis. 13 Patients transplanted in CR have better results than those with active disease. Patients in relapse with a low leukemia burden have a better outcome than those with overt disease. In the Seattle experience, patients with <30 % blasts in the marrow and without blasts in the blood had a 5-year LFS of 30, results similar to those achieved in CR2 patients. In contrast, patients with blasts in the blood had a dismal outcome at 2 years. TRM in children who receive an URD SCT for AML is usually lower than in adults. The Seattle team reported a 47% LFS at 3 years in children with acute leukemia (AL) in CR1 or CR2 and poorer results in CR3 or relapse, 10% at 3 years. Together with age, cytogenetics at diagnosis is considered a strong prognostic indicator in AML. However, information available on the predictive value of this parameter in URD SCT recipients is limited. Recently, Tallman et al analyzed 261 patients with AML in CR1 and 299 patients in CR2 who received a matched URD. 9 LFS at 5 years was similar for patients in the favorable (29%), intermediate (30%) and unfavorable (29%) cytogenetics risk groups. Surprisingly, the results achieved in CR2 were similar or even better than in CR1, with 5-year LFS in the three categories of 42%, 35% and 45%, respectively. In the NMDP report, where CMV seropositive patients had an increased risk of death, regardless the CMV serostatus of the donor. 13 It is remarkable that survival beyond 1 year was 67% in the preliminary experience in 27 AML patients in CR1 who received a PB URD HCT in Seattle. 8 Long-term results are unknown, however, and late morbidity and mortality are possible, since extensive chronic GVHD seems particularly frequent if URD and PB stem cells are used. An important study from Seattle has recently identified the comorbidities with significant impact on TRM after transplantation. 17 TRM at 2 years was 14% in score 0 group (no comorbidities), 21% in score 1 or 2 patients, and 41% in those with a score of 3 or more, with the respective 2-year survivals being 71%, 60% and 34%. The impact of in vivo or ex vivo T-cell depletion is controversial. Before the data from these studies are known, the decision to perform this maneuver is a transplant center choice, mainly based on their experience and the presence of HLA-mismatching between donor and recipient ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

183 7. URD transplantation after reduced intensity conditioning In Europe, more than 40% of allogeneic transplants are currently performed after RIC. Recently published reviews have covered RIC transplantation for AML, including the results achieved using related and URD donors GVHD, particularly chronic GVHD, remains a problem again in this setting although the development of this complication is crucial to avoid leukemia recurrence. 21 Disease-stage had a significant impact on transplantation results, with best outcome in patients in CR1. 18 Of note, in the Seattle consortium experience, OS and TRM 2 years after RIC URD transplantation for AML in CR1 were 63% and 27%, respectively 22 The results achieved using related donors were OS 44% and TRM 10%. The difference observed in OS was due to the decreased incidence of relapse with URD grafts, reflecting a strong GVL effect, particularly relevant after RIC transplantation. In summary, URD HCT is a valid an increasingly used treatment for high-risk AML. The results of this procedure, if performed in well-experienced centers, approach now to the outcome of transplantation from HLA-identical siblings. This fact is mostly the consequence of improved methods for donor and recipient HLA-matching at the gene level. Acute and chronic GVHD still are particularly frequent in this setting and cause significant short and long-term morbidity and mortality. RIC extends the possibility to perform allogeneic transplantation to patients up to 70 years of age or more. In URD HCT the GVL effect is particularly strong and the results of transplants after RIC in patients with AML could be even better than those achieved after transplantation from HLA-identical siblings. This is the case in preliminary experiences recently published. Further improvements are necessary in the setting of URD HCT. Strategies for donor selection have to be optimized. More clear algorithms including the different transplant options for patients without a family match have to be developed. A better control of GVHD and infections is mandatory. The discovery of new approaches to improve efficacy and safety of transplantation is necessary. Acknowledgements: This manuscript was supported in part by grants PI051162, PI052312, RD06/0020/0101 and EC07/90065 from the Instituto de Salud Carlos III, Spain. REFERENCES 1. Cornelissen JJ, Löwenberg B. Role of allogeneic stem cell transplantation in current treatment of acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005, Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med 2006; 354: Sierra J, Anasetti C. Hematopoietic transplantation from adult unrelated donors. Curr Opin Org Tanspl 2003; 8: Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo M, Demirer T, Dini G, Einsele H, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumors and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006; 37: Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, Urbano- Ispizua A, Niederwieser D for the Joint Accreditation Comité of the Internacional Society for Cellular Therapy ISCT and the European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT (JACIE). Results of the EBMT activity survey on haematopoietic stem cell transplantation: focus on increasing use of unrelated donors. Bone Marrow Transplant 2007; 391: Sierra J, Bjerke J, Hansen J, Martin P, Petersdorf E, Woolfrey A, Anasetti C. Marrow transplants from unrelated donors as treatment for acute leukemia. Leuk Lymph 2000; 39; Sierra J, Storer B, Hansen JA, Martin PJ, Petersdorf EW, Woolfrey A, et al. Unrelated donor marrow transplantation for acute myeloid leukemia: an update of the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 2000; 26: Appelbaum FR. Hematopoietic cell transplantation from unrelated donors for treatment of patients with acute myeloid leukemia in first complete remission. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: Tallman MS, Dewald GW, Gandham S, Logan BR, Keating A, Lazarus HM, et al. Impact of cytogenetics on outcome of matched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first or second complete remission. Blood 2007; 110: San Miguel JF, Vidriales MB, Lopez-Berges C, Diaz- Mediavilla J, Gutierrez N, Canizo C, et al. Early immunophenotypical evaluation of minimal residual disease in acute myeloid leukemia identifies different patient risk groups and may contribute to postinduction treatment stratification. Blood 2001; 98: Small D. FLT3 mutations: Biology and Treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 1: Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 181

184 12. Sierra J, Storer B, Hansen JA Bjerke JW, Martin PJ, Petersdorf EW, et al. Transplantation of marrow cells from unrelated donors for treatment of highrisk acute leukemia: The effect of leukemic burden, donor HLA-matching and marrow cell dose. Blood 1997; 89: Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe LA, Confer D, Eapen M, et al. Single or multiple HLA-A, B, C or DRB1 mismatches limit success of unrelated donor bone marrow transplantation. Blood 2007; 110: Ringden O, Labopin M, Gluckman E, Hows JM, Bradley BA, Kolb HJ, et al. Donor search or autografting in patients with acute leukemia who lack an HLA-identical sibling? A matched-pair analysis. Bone Marrow Transplant 1997; 19: Lazarus HM, Perez WS, Klein JP, Kollman C, Bate- Boyle B, Bredeson CN, et al. Autotransplantation versus HLA-matched unrelated donor transplantation for acute myeloid leukaemia: a retrospective analysis from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Br J Haematol 2006; 132: Sierra J, Storer B, Hansen JA, Martin PJ, Petersdorf EW, Woolfrey A, et al. Unrelated donor marrow transplantation for acute myeloid leukemia: an update of the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 2000; 26: Sorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, Storer B. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005; 106: Niederwieser D, Lange T, Cross M, Basara N, Al.Ali H. Reduced intensity conditioning (RIC) haematopoietic cell transplants in elderly patients with AML. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: Storb R. Can reduced-intensity allogeneic transplantation cure older adults with AML? Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: Blaise D, Vey N, Faucher C, Mohty M. Current status of reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica 2007; 92: Valcarcel D, Martino R, Caballero D, Martin J, Ferra C, Nieto JB, et al. Sustained remissions of high-risk acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic transplantation: Chronic graft versus host disease is the strongest factor improving survival. J Clin Oncol 2008; 26: Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, Maris MB, Shizuru JA, Greinix H, et al. Treatment for acute myelogenous leukemia by low-dose, totalbody, irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. J Clin Oncol 2006; 24: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ