RİSK GRUPLARINA GÖRE TEDAVİ

LOKAL HASTALIK RİSK GRUPLARINA GÖRE TEDAVİ Doç. Dr. Mustafa KAPLAN Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı-Edirne

Uzak metastaz Prostat kanseri ile ilişkili mortalite Literatürde daha çok biyokimyasal rekürrens riski olarak ifade edilir T1c T2c Gl<6 Gl 9-10 PSA 10 PSA >20 2

Düşük riskli hasta Aktif izlem Radikal prostatektomi Radyoterapi Klinik Evre Gleason Skor PSA (ng/ml) T1c-T2a 6 10

AKTİF İZLEM Amaç Çok düşük riskli hastalarda overtreatment ı engellemek. Tedaviye bağlı yan etkilerden geçici olarak da olsa kaçınmak 4

AKTİF İZLEM Aktif izlem Tedavisiz bırakmak Radikal tedaviden kaçınılmıyor/sadece geciktiriliyor RP ile tedavi edilen T1c-T2a hastaların %49 u patolojik olarak prostata sınırlı ve kötü prognostik özelliği olmayan tümörler. Tarama ile tanı konan düşük riskli prostat kanserli hastalarda AS halinde prostat kanserine özgü mortalite %0-2 (Parker C, Br J Cancer,2006) 5

AKTİF İZLEM Küratif tedavi olanağı olan hastalar Hangi Hastalar Uygun? Nomogram Epstein kriterleri T1c GS 6 Ancak hastaların sadece %9 u bu seçeneği tercih ediyor. Aktif tedaviye geçenlerin çoğunda sebep progresyondan ziyade anksiyete. 6

AKTİF İZLEM Hastaların takibi nasıl yapılmalı? PSA-TR Biyopsi NCCN 1. yıl: 3 ayda bir sonra 6 ayda bir 3. ayda veya 1. yılda biyopsi sonra her yıl İlk kor <10 ise 6 ay sonra Ardarda 2 biyopsisi negatif gelenlerde progresyon olasılığı çok düşük olduğu için bundan sonraki biyopsiler 2 yılda bir yapılabilir. 7

AKTİF İZLEM 299 AS hastasından (ortanca izlem süresi 64 ay) %66 sı AS ye devam etmiş. %34 AS den çıkmış. %15 biyokimyasal progresyon %3 klinik progresyon %4 histolojik progresyon %12 hasta tercihi 8. yılda Prostat kanserine özgü sağkalım %99.3 Sadece 2 hasta kaybedilmiş. İkisinin de PSADT<2 yıl. 8

AKTİF İZLEM Progresyon tanımı PSA DT ve PSA velositesi biyopsi progresyonu ile korele değil 1. PSA progresyonu PSA DT <3 yıl (Toronto) http://psakinetics.sunnybrook.ca PSAV>2 ng/ml/yıl 2. Biopsi progresyonu Gleason skor progresyon 7 Pozitif kor sayısında artış Tümörlü kor oranında artış 9

RADİKAL PROSTATEKTOMİ Yaşam beklentisi 10 yıl üzerinde olanlarda önerilir. ct1c lerin %30 u final patolojide lokal ilerlemiş kanser. %10-15 i önemsiz kanser. T2a ların %35-55 si tedavi edilmedikleri taktirde progresyon göstereceklerdir. 10

RADİKAL PROSTATEKTOMİ 11

RADİKAL PROSTATEKTOMİ Lenfadenektomi Düşük risklilerde lenf nodu metastazı olasılığı oldukça düşük. (LN (+) olma olasılığı %7 nin üstünde ise PLND yap) 12

RADYOTERAPİ Düşük riskli prostat kanserlilerde RP ve RT yi karşılaştıran prospektif randomize bir çalışma yok. Ancak uzun dönem sonuçları benzer. 13

RADYOTERAPİ 14

RADYOTERAPİ 15

Orta riskli hasta Klinik Evre Gleason Skor PSA (ng/ml) T2b 7 10.1-20

RADİKAL PROSTATEKTOMİ Yaşam beklentisi 10 yıl üstünde olanlarda önerilmesi gereken seçeneklerden biridir. Çünkü WW yapılan hastalarla karşılaştırıldığında sağkalım avantajı sağlar. elnd yapılmalıdır. 17

RADİKAL PROSTATEKTOMİ 18

RADİKAL PROSTATEKTOMİ 19

RADYOTERAPİ Orta riskli hastalarda RT + ADT nin üstünlüğünü gösteren sadece 1 randomize çalışma var. Bu çalışmada ADT süresi 6 ay. 20

RADYOTERAPİ RTOG 94-08 RT vs RT+4 ay ADT %35 Düşük risk %54 orta risk %11 yüksek risk 9.1 yıl takip süresi 21

RADYOTERAPİ 22

Yüksek riskli hasta

Uzak metastaz ve mortalite için yüksek riskli hastalardır. Hastaların %20-35 i yüksek riskli Monoterapi suboptimal 24

RADİKAL PROSTATEKTOMİ Lokal kontrolü sağlamanın en iyi yolu 1. Amaç tümör yükünü azaltmak 2. Metastatik yayılımı önlemek 3. Adjuvan tedavilerin etkinliğini arttırmak. 4. Ayrıca adjuvan tedavilerde bize rehberlik edecek önemli prognostik parametreleri elde etmek. 25

RADİKAL PROSTATEKTOMİ 5 yıl içinde %50 sinde biyokimyasal rekürrens olmaktadır. Ancak yüksek riskli hastaların tümü kötü prognozlu değil. Bunların bir kısmı RP sonrası organa sınırlı hastalık gelmekte ve kür sağlanmaktadır. (Yossepowitch O, J Urol. 2007 Aug;178(2):493-9) 26

RADİKAL PROSTATEKTOMİ Neoadjuvan hormonal tedavi ve radikal prostatektomi Cerrahi sınır pozitifliği, LN (+) ni ve organa sınırlı olma olasılığı artmakta Ancak genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım oranları artmamaktadır. Bu nedenle standart tedavi değil. 27

RADİKAL PROSTATEKTOMİ Radikal prostatektomi ve adjuvan hormonal tedavi 28

RADİKAL PROSTATEKTOMİ RP sanrası lenf nodu pozitif ise erken adjuvan hormonal tedavi Genel sağkalım Prostat kanserine spesifik sağkalım Progresyonsuz sağkalımı arttırmaktadır. LN (-) olanlarda genel sağkalım avantajı olmadığı için önerilmemektedir. 29

RADİKAL PROSTATEKTOMİ Radikal prostatektomi ve adjuvan radyoterapi Adjuvan veya kurtarma radyoterapisi olarak yapılabilir. PSA düzeyi ölçülemez düzeyde (<0.2) olmasına rağmen adjuvan RT yapılacak hastalar yüksek riskli patolojik özellikleri olanlardır Gleason skor 8-10 SVI Cerrahi sınır pozitifliği Bu hastalarda biyokimyasal rekürrens riski azalmakta ve lokal kontrol sağlanmaktadır. 30

RADİKAL PROSTATEKTOMİ Radikal prostatektomi ve adjuvan radyoterapi EORTC SWOG Genel sağkalım avantajı yok Biyokimyasal rekürrensiz sağkalım avantajı var 31

RADİKAL PROSTATEKTOMİ Radikal prostatektomi ve kurtarma radyoterapisi Kurtarma RT sinin en faydalı olduğu zaman PSA 0.5 ng/ml Kurtarma RT sinden fayda görecek grup: CS(+) PSA 7 PSADT>10 ay Kurtarma RT sonrası progresyon için risk faktörleri: GS>7 pre-rt PSA > 2.0 CS(-) PSADT 10 ay Neden? Çünkü lokal rekürrens olma olasılıkları daha fazla 32

33

RADYOTERAPİ Yüksek riskli hastalarda tercih edilen bir başka yöntemdir. Yüksek riskli lokalize prostat kanserli hastalar iki kola ayrılımış. 1. RT (70 Gy) 2.RT + ADT(6 ay) 2. Kolda Genel sağkalım daha yüksek. Prostat kanserine özgü mortalite daha düşük. 34

RADYOTERAPİ Aynı çalışmanın uzun dönem sonuçları yayınlandı 2.Koldaki her iki avantaj komorbiditesi olmayan veya az olanlarda yine yüksek iken ciddi komorbiditesi olanlarda bu avantaj ortadan kalkmıştı. Çünkü ADT kolunda ciddi kardiyovasküler morbidite vardı. EAU kılavuzuna göre yüksek riskli hastalarda kısa süreli adjuvan ADT nin genel sağkalımı arttıracağı belirtilmektedir. 35

Lokal ileri evre hastalık Bölgesel lenf nodu tutulumu ya da uzak organ metastaz bulgusu olmadan kapsül dışına yayılım gösteren prostat kanseri.

LOKAL İLERİ EVRE HASTALIK Bu hastalarda CS(+) (%35-65) LN (+) (%8-49) Uzak metastaz (+) 5 yıllık sağkalım %48 MULTİMODAL TEDAVİ ŞART olasılıkları yüksektir. 37

LOKAL İLERİ EVRE HASTALIK 1. RT + ADT. Sadece RT alana göre daha iyi. Çünkü ADT mikrometastazları tedavi ederek uzak metastaz riskini azaltıyor. Prostatı küçülterek RT nin etkinliğini artırıyor. Hücre ölümü yaparak RT nin daha az hücreye etki etmesini sağlıyor. RT+ADT vs RP? (böyle bir randomize çalışma yok) 38

Radyoterapiye Neo-Adjuvan - RTOG 8610 Çalışma Tasarımı Lokal ileri evre T2-T4, N+/- (n=456) Randomizasyon Goserelin 3.6 mg x 4** + Flutamid 250 mg 3x1 po Radyoterapi* (n=232) Medyan izlem süresi=13.2 yıl Radyoterapi* (n=224) Medyan izlem süresi=11.9 yıl *Toplam 65-70 Gy ** RT öncesi 2 ay (neoadjuvan) + RT ile birlikte 2 ay eşzamanlı, toplam= 4 ay. Roach M. et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: Long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008;26(4):585-591.

Hastalar (%) Radyoterapiye Neo-Adjuvan - RTOG 8610 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Radyoterapiye Neo-Adjuvan RTOG 8610 çalışması 10 yıllık sonuçları 1 Goserelin + Antiandrojen + RT Tek başına RT 11.2 3.4 Hastalıksız sağkalım (p<0.0001) 42.6 Genel sağkalım (p=0.12) 33.8 35.6 23.3 Hastalık spesifik mortalite (p=0.01) 34.9 46.9 Uzak metastazlar (p=0.006) 65.1 80.0 Biyokimyasal başarısızlık (p=0.0001) Grafik referanstan uyarlanmıştır. 1, Roach M. et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: Long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008;26(4):585-591.

Radyoterapiye Adjuvan RTOG 9202 Çalışma Tasarımı Lokal ileri evre hastalar (T2c T4) (n=1521*) LHRH+AA 4ay Uzun süreli androjen deprivasyonu (LTAD) RT Randomizasyon Kısa süreli androjen deprivasyonu (STAD) LHRH 2 yıl süreyle (n = 758) Başka tedavi yok (n = 763) RTOG: Radiation Therapy Oncology Group *1554 hasta kaydedilmiş ve randomize edilmiştir ancak çalışma ya da izlem kriterlerine uyan sadece 1521 hasta bulunmaktadır Horwitz et al. Ten-year follow-up of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02: A Phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26:2497-2504.

Hastalar (%) Radyoterapiye Adjuvan - RTOG 9202 RTOG 9202: LTAD 11.31 ; STAD 11.27 yıllık medyan izlem 1 100 80 60 40 20 0 Uzun Süreli Androjen Supresyonu (LTAD) (n=758) Kısa Süreli Androjen Supresyonu (STAD) (n=763) p < 0.0001 %22.2 %12.3 p < 0.0001 %14.8 %22.8 p < 0.0001 %51.9 %68.1 Lokal progresyon Uzak metastazlar Biyokimyasal başarısızlık Lokal ileri evre prostat kanserinde RT ye ek olarak LHRH+AA ile uzun süreli androjen supresyonu, kısa süreli androjen supresyonuna göre : Lokal progresyonu Uzak metastazları Biyokimyasal başarısızlığı anlamlı olarak azaltır. 1 Grafik referanstan uyarlanmıştır. 1, Horwitz et al. Ten-year follow-up of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02: A Phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26:2497-2504.

Hastalar (%) Radyoterapiye Adjuvan RTOG 9202 100 80 60 40 RTOG 9202: LTAD 11.31 ; STAD 11,27 yıllık medyan izlem 1 Uzun Süreli Androjen Supresyonu (LTAD) (n=758) Kısa Süreli Androjen Supresyonu (STAD) (n=763) p = 0.3590 %51.6 %53.9 p < 0.0001 p = 0.0042 %88.7 %83.9 Lokal ileri evre prostat kanserinde RT ye ek olarak LHRH+AA ile uzun süreli androjen supresyonu, kısa süreli androjen supresyonuna göre: Hastalıksız sağkalımı Hastalığa özgü sağkalımı anlamlı olarak artırır. 1 20 0 %13.2 %22.5 Hastalıksız sağkalım Genel sağkalım Hastalık spesifik sağkalım Genel Sağkalım GS>7 de anlamlı artıyor Grafik referanstan uyarlanmıştır. 1, Horwitz et al. Ten-year follow-up of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02: A Phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26:2497-2504.

Çalışma Tasarımı EORTC 22863 Lokal ileri evre hastalar (T1-4, Nx, M0) n = 415 Randomizasyon RT + 36 ay süreyle LHRH (n=207) Tek başına RT (n=208) Progresyonda hormonal tedavi r Bolla M. Lancet Oncol 2010;11:1066-73

Genel Sağkalım (%) Radyoterapiye Adjuvan EORTC 22863 Radyoterapiye adjuvan Goserelin, tek başına radyoterapiye kıyasla ölüm riskini %49 azaltır. 1 100 5 yıllık medyan izlemde Genel Sağkalım oranları 1 80 60 40 20 0 * Progresyonda hormonal tedavi Goserelin + RT (n=207) Tek başına* RT (n=208) HR= 0.51 (%95 GA 0.36-0.73) p<0.0001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 yıl Grafik referanstan alınmıştır. 1. Bolla M et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase Medyan izlem süresi: 66 ay III randomised trial. Lancet 2002;360:103 8.

Radyoterapiye Adjuvan - EORTC 22863 Adjuvan Goserelin tedavisi, tek başına RT ile karşılaştırıldığında lokal ileri PCa hastalarında Genel Sağkalımı artırır. 1 EORTC 22863 çalışmasının 10 yıllık sonuçları 1 Genel Sağkalım %39.8 %58.1 p<0.0004 HR=0.60 (%95 GA 0.45-0.80) Klinik progresyonsuz sağkalım %22.7 %47.7 p<0.0001 HR=0.42 (%95 GA 0.33-0.55) Uzak progresyonsuz sağkalım %30.2 %51.0 p<0.0001 HR=0.50 (%95 GA 0.38-0.65) Klinik/biyokimyasal progresyonsuz sağkalım %17.6 %37.9 p<0.0001 HR=0.43 (%95 GA 0.30-0.60) Goserelin + RT (n=207) Tek başına* RT (n=208) * Progresyonda hormonal tedavi Grafik referanstan uyarlanmıştır. 1. Bolla M. et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-yeart results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol 2010; 11;1066-73

LOKAL İLERİ EVRE HASTALIK 2. Radikal prostatektomi %20 sinde pt2 çıkıyor. %8 i T4 %30-60 ında cerrahi sınır (+) %10-50 sinde LN (+) Bu nedenle %60-80 ine cerrahi sonrası adjuvan veya kurtarma RT veya ADT gerekiyor. Nomogramlarda LN ve SV tutulum olasılığı düşük ise RP düşünülebilir. 47

LOKAL İLERİ EVRE HASTALIK Radikal prostatektomi pt3n0m0 Adj RT (60-64 Gy) İzlem 15 yıllık metastazsız sağkalım ve genel sağkalım daha iyi Multifokal CS(+) (>2 veya >10 mm) T3b GS 8-10 Thompson J Urol, 2009 48

LOKAL İLERİ EVRE HASTALIK ÖZETLE 1. RT+ 3 yıllık ADT (Standart) 2. RP+Adj ADT (LN +) 3. RP+ Adjuvan RT (CS+/SVI+/ECE+) 4. RP+Kurtarma RT (CS-/SVI-/ECE-/Biyokimyasal nüks+) 5. RP (pt2) %65-70 i pt3 çıkıyor 49

PATOLOJİ GLEASON SKOR CERRAHİ SINIR SVI 50

Cerrahi sınır pozitiliği RP sonrası CS (+) oranı %11-38 EAU GUIDELINE Margin status is positive if tumour cells are in touch with the ink on the surface of the specimen Cerrahi sınırın negatif olmasını sağlamadaki amaç lokal rekürrensleri önlemektir. 2 tip CS (+) liği var. 1. İatrogenik (kapsüler insizyon) 2. Non-iatrojenik 51

CS (+) olanlarda lokal nüks daha fazla. CS (+) olanların %40-60 ında PSA rekürrensi oluyor. Gl Skor4/5 SVI (+) LNİ (+) olanlarda CS (+) nin prognostik önemi yok. 52

CS (+) olan lokalize hastalığı extraprostatik yayılım varmış gibi kabul etmek gerekir. EAU GUIDELINE Surgical margin status is independent of the pathological stage and a positive margin is not evidence of extraprostatic extension 53

CS (+) FOKAL MULTİFOKAL CS (+) multifokal olanlarda biyokimyasal progresyon olasılığı daha fazla Lokalizasyonun önemi yok. 54