İNSÜLİN DİRENCİ NEDEN VE NASIL GELİŞİR? rof. Dr. Serdar Güler Hitit Üniversitesi & ANEAH Endokrinoloji 26.06.2015, Ankara Hacettepe Beslenme ve Diyetetik Günleri V. Mezuniyet Sonrası Eg itim Kursu
İNSÜLİN SİNYAL SİSTEMİ Sistemik büyüme ve gelişmeyi eriferik ve santral gıda homeostazı Fertilite Yaşam süresi ile koordine eder Cheng Z, et al. Trends Endocrinol Metab. 2010
İNSÜLİN Glukoz uptake Glikojen sentezi Glukoneogenez Lipid metabolizması Açlık Hücre büyümesi ve bölünmesi Gen ekspresyonu rotein sentezi Vazodilatasyon Cheng et al. Trends Endocrinol Metab. 2010 Shepherd R. Acta hysiol Scand. 2005 Spiegel, A., et al. Williams Textbook of Endocrinology. 2011
İnsülin Direncinin Mekanizması re-reseptör düzeyde Reseptör düzeyinde ost-reseptör düzeyinde
İNSÜLİN DİRENCİ RE-RESETÖR Anormal Beta hücre ürünü Anormal insülin molekülü Yetersiz proinsülin insülin dönüşümü Dolaşımda İnsülin Antagonistleri Kontregülatuar hormon artışı GH, Kortizol, glukagon, katekolaminler Anti-insülin antikorlar Anti-insülin reseptör antikorlar RESETÖR OST-RESETÖR
İnsulin Sinyal Ağı İnsulin ve IGF-1 Reseptörleri Glukoz Glukoz Transportu p110 p85- I 3-Kinase Akt / akc p70 S6K GSK3 IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 Gab-1 Shc Grb2 SOS Ras Raf MEK MA Kinase p90 rsk Glikojen / Lipid rotein Sentezi Hücre Büyümesi Farklılaşması Bazı Genlerin Ekspresyonu
İNSÜLİN RESETÖRÜNDEKİ MUTASYONLAR
İnsulin Sinyal Ağı İnsulin ve IGF-1 Reseptörleri Glukoz Glukoz Transportu p110 p85- I 3-Kinase Akt / akc p70 S6K GSK3 IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 Gab-1 Shc Grb2 SOS Ras Raf MEK MA Kinase p90 rsk Glikojen / Lipid rotein Sentezi Hücre Büyümesi Farklılaşması Bazı Genlerin Ekspresyonu
İnsülin direncinin prevalansı (%) Metabolik bozukluklarda insülin direncinin prevalansı 100 80 60 40 20 0 Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:1643 1649 dan uyarlanmıştır.
METABOLİK SENDROM HT AKŞ OBEZİTE HDL TG Ateroskleroz Tip 2 DM Kalp krizleri Böbrek hastalıg ı Yag lı KC Vasküler hst. İnme Vs Grundy SM, et al. Circulation. 2005 Reaven G. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004 Steinberger J, et al. Circulation. 2009
İnsülin Direnci: Metabolik Sendromda Temel Defekt Hiperglisemi Disfibrinoliz Hipertansiyon Makrovaskuler hastalık İnsülin Direnci Glukoz intoleransı Dislipidemi Endotelyal disfonksiyon Obezite Adapted from McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718; Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.
İNSÜLİN DİRENCİ GENOTİ YAŞAM TARZI Egzersiz Gıda alımı
HEDEF DOKUDA İNSÜLİN DUYARLILIĞI Dolaşımdaki faktörler regüle eder lazma lipidleri Dolaşımdaki hormonlar Adipokinler NÖROENDOKRİN AKS Adipoz doku Beyin Barsak Ahima RS, et al. Mol Endocrinol. 2008 Zac-Varghese S, et al. Discov Med. 2010
Beale EG. J Investig Med. 2013
ADİOKİN FONKSİYONU İnsülin Duyarlılığını Leptin Adiponektin İnsülin Duyarlılığını TNFα Rezistin IL-6 Retinol bag layıcı protein 4 Vs. Ahima RS, et al. Mol Endocrinol. 2008 Zac-Varghese S, et al. Discov Med. 2010
LETİN Leptin direnci İnsülin direnci ADİONEKTİN DİĞER Yag asitleri İnhibitör adipokinler Yag dokusunda makrofajlar TNFα Olefsky JM, Glass CK. Annu Rev hysiol. 2010
SONUÇ İŞTAH İNSÜLİN DUYARLILIĞI
OBEZİTE - İR İnsulin Direnci & İnsulin Direnci sendromu Lipodistrofi Yetersiz yag deposu leptin & adiponektin Dolaşımda yag asitleri ve dig er lipidler Leptin eksiklig i veya Leptin Reseptör Yoklug u Belirgin obez İR TZD yag dokusunda ARγ Dig er dokularda İR ARγ fosforilasyonu (cdk5) Adiposit kaynaklı faktörlerin normalizasyonu Huang-Doran I, et al. J Endocrinol. 2010 Farooqi IS, et al. Nat Clin ract Endocrinol Metab. 2008 Choi JH, et al. Nature. 2010
Abdominal ve eriferik Obezite Büyük, İnsüline-Dirençli Adipositler Küçük, İnsüline-Duyarlı Adipositler Android Obezite Gynoid Obezite
Abdominal ve eriferal Obezite Adrenerjik Reseptörler Adrenerjik Reseptörler Android Obezite Gynoid Obezite
Abdominal Obezite ve NEFA Artışı Arasındaki İlişki İnsülinle Yönlendirilen Antilipoliz lazma SYA Katekolaminle Yönlendirilen Lipoliz
Tİ 2 DM - GENLER Beta hücresi İR İnsülin reseptörü IRS-1 Glukokinaz regülatörü IGF-1 ARγ
İNSÜLİN DİRENCİ ANATOMİK YERLERİ Karacig er Yag Dokusu Kas dokusu Beta Hücresi Beyin?
GUT MICROBIATA
Number of publications related to the intestinal microbiota in the last two decades, per year. Inna Sekirov et al. hysiol Rev 2010;90:859-904 2010 by American hysiological Society
Spatial and temporal aspects of intestinal microbiota composition. Inna Sekirov et al. hysiol Rev 2010;90:859-904 2010 by American hysiological Society
Association of microbiota with diseases outside of the gastrointestinal tract. Inna Sekirov et al. hysiol Rev 2010;90:859-904 2010 by American hysiological Society
GUT MICROBIATA Ley, R.E. et al. Nature 2006
Caricilli, A.M. et al. LoS Biol. 2011
Caricilli AN, Saad MJA, Nutrients 2013
Caricilli, A.M. et al. LoS Biol. 2011
ÖZET İnsülin in pek çok fizyolojik fonksiyonu vardır. İnsülin sinyal yolakları çok sıkı kontrol edilir ( cross talk ile) Genler & Yaşam tarzı obezite epidemisi metabolik sendrom / insülin direnci sendromu epidemisi İnsülin direncinin bizzat kendisi komponentlerin etyolojisidir! ETYOLOJİ: Hiperinsülinemi Hiperlipidemi lipotoksisite Adipokinler, yag dokusu Inkretinler, barsak Sitokinler, makrofajlar Barsak mikrobiyatası İNSÜLİN SİNYAL YOLAKLARI
Teşekkür ederim