KAN BASINCI NEDEN YÜKSELİR? NEDEN YÜKSEK KALIR?

KAN BASINCI NEDEN YÜKSELİR? NEDEN YÜKSEK KALIR? Dr. Kenan ATEŞ Ankara Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

PRİMER HİPERTANSİYON BİR BÖBREK HASTALIĞI MIDIR?

HİPERTANSİYON: Yüzyılın Epidemisi KAN BASINCI: Kanın n damar duvarına yaptığı basınç. HİPERTANSİYON: Kan basınc ncının n normal olarak kabul edilen sınırların üstüne çıkması. Hipertansiyon prevalansı (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1900 2000 Hipertansiyon prevalansı (%) 60 50 40 30 20 10 0 55 Almanya 47 İspanya 42 İngiltere 28 ABD 32 TÜRKİYE

YÜKSEK PREVALANS YÜKSEK MALİYET HİPERTANSİYON ÖNEMLİDİR HEDEF ORGAN HASARI Koroner Arter Hastalığı Kalp Yetmezliği İnme Böbrek Yetmezliği Periferik Arter Hastalığı Retinopati

Hipertansiyonun Etyolojisi HİPERTANSİYON PRİMER (% 90-95) 95) SEKONDER (% 5-10) 5 Büyük k kısmk smı Renal parankimal HT Renovasküler HT

Kan Basıncının Bileşenleri Kardiyak output x Periferik vasküler direnç KAN BASINCI HİPERTANSİYON BİR B R VAZOKONSTRİKS KSİYON DURUMUDUR

Kan Basıncının Düzenlenmesinde Etkili Faktörler

PRİMER HİPERTANSH PERTANSİYON Klinik böbrek b brek hastalığı yokluğunda unda gelişen en hipertansiyondur 1879 Frederick MAHOMED

BÖBREKBREK RENAL PARANKİMAL HASTALIK PRİMER HİPERTANSİYON RENAL PARANKİMAL HİPERTANSİYON BÖBREKBREK HİPERTANSİYONDA HEM KURBAN, HEM DE KATİLD LDİR

Ratlarda Çapraz Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları Böbrek Tx HİPERTANSİF NORMOTANSİF HİPERTANSİYON NORMOTANSİYON Böbrek Tx NORMOTANSİF HİPERTANSİF Dahl LK, Heine M. Circ Res 1975;36:692-696 696

İnsanlarda Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları Normotansif verici Böbrek Tx Hipertansif nefroskleroza bağlı SDBY li 6 hasta 4.5 yıl y l izlem Normotansiyon Hipertansiyona bağlı kardiyak ve retinal hasarda düzelme d Bu altı hasta Altı kontrol birey Kan basınçlar ları benzer Tuz kısıtlamask tlamasına ve tuz yüklenmesiney yanıtlar benzer Curtis JJ, et al. N Engl J Med 1983;309:1009-1015 1015

İnsanlarda Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları Siklosporin kullanmayan, böbrek b brek fonksiyonu stabil olan ve 8 yıl y l izlenen böbrek b brek transplantasyonu yapılm lmış 85 hasta Alıcı ve vericide ailesel hipertansiyon öyküsü Kan basınc ncı düzeyleri Antihipertansif ilaç gereksinimi Ailesel hipertansiyon öyküsü bulunan vericiden böbrek b brek nakli yapılan ailesel hipertansiyon öyküsü bulunmayan alıcılarda, larda, benzer kan basınc ncı düzeyini elde etmek için i in antihipertansif ilaç gereksinimi, ailesel hipertansiyon öyküsü bulunmayan vericilerden yapılan böbrek b brek transplantasyonlarına na göreg 10 KAT DAHA FAZLA Guidi E, et al. J Am Soc Nephrol 1996;7:1131-1138 1138

Primer Hipertansiflerde Böbrek Fizyolojisinde ve Histolojisindeki Değişiklikler Total renal kan akımı azalmış Glomerüler ler filtrasyon hızı değişmemi memiş Filtrasyon fraksiyonu artmış Postglomerüler ler dolaşı şımda basınç azalmış Tübüler sodyum reabsorpsiyonu artmış Primer hipertansiflerin % 98 inde preglomerüler ler arterioloskleroz vardır

BÖBREKBREK Basınç-natri natriürezrez Basınç-di diürez RAAS Sodyum ve su dengesinin regülasyonu Kan basıncının uzun süreli kontrolü

Basınç-Natriürez-Diürez İlişkisi Kan volümü ( ) Arteriyel KB Üriner Na ve su atılımı Renal perfüzyon basınc ncı

Guyton Hipotezi BOZULMUŞ NATRİÜREZ REZ Sodyum ve Su Retansiyonu ESS Volüm Kalp Debisi OTOREGÜLASYON Primer hipertansiyon, renal sodyum atılım m yeteneğinde fizyolojik bir defekte bağlıdır Guyton AC, et al. Am J Med 1972;52:584-594 594 Periferik Vasküler Direnç HİPERTANSİYON

Guyton Hipotezi Basınç-Natri Natriürezrez Yanıtı Na alım ve Atılma (xnormal) 5 4 3 2 Tuz duyarsız Normal Hipertansif Tuz duyarlı 1 Primer hipertansiyon, renal sodyum atılım m yeteneğinde fizyolojik bir defekte bağlıdır 50 100 150 Ortalama arteriyel kan basıncı (mmhg) Guyton AC, et al. Am J Med 1972;52:584-594 594

Primer Hipertansiyonda Basınç-Natriürez Yanıtındaki Bozukluklar Preglomerüler ler vazokonstriksiyon Glomerüler ler ultrafiltrasyonda Tübüler Na reabsorpsiyonunda Eğri sağa a kayar Eğrinin eğimi e azalır Sodyuma dirençli hipertansiyon Sodyuma duyarlı hipertansiyon

HİPERTONİK NaCl İNFÜZYONU NORMOTANSİF PRİMER HİPERTANSH PERTANSİF ANP NORMAL NATRİÜREZ REZ DÜŞÜK Akaike M, et al. Hum Hypertens 1994;8:15-18 18

Bozulmuş Natriürezin Potansiyel Nedenleri Genetik bozukluklar Sempatik sinir sisteminin aktivasyonu Renin-anjiotensin anjiotensin-aldosteronaldosteron sisteminin aktivasyonu Nitrik oksit yapımının n azalması Kallikrein-kinin kinin sisteminin bozukluğu Hiperinsülinemi Dopamin reseptör r aktivite bozukluğu Membran transport bozuklukları Nefron kitlesinin azalması Böbrekteki mikrovasküler hastalık k ve inflamasyon

HİPOTEZ 1: Genetik Faktörler HİPERTANSİYON Sodyum geri emilimi ve atılımında rolü olan tübüler transport sistemlerinin regülasyonu veya ekspresyonunda değişikli ikliğe e yol açan an poligenik bir defektten kaynaklanır RAAS ACE gen polimorfizmi Anjiotensinojen M235T polimorfizmi AT1 reseptör r geninde A1166C polimorfizmi Aldosteron sentetaz -344T polimorfizmi MK reseptör r F826Y polimorfizmi Epitelyal Sodyum Kanalları T594M polimorfizmi 11ß-HSD eksikliği WNK1-4 4 mutasyonu C825T polimorfizmi Alfa-Adducin Adducin Gly460Trp polimorfizmi Kallikrein-Kinin Kinin Sistemi KLK1 gen defekti Arg53 mutasyonu rs1799722 Adrenerjik Reseptörler ADRB2 mutasyonu Dopamin Reseptörleri GRK4 polimorfizmi Diğer MTHFR C677T polimorfizmi Connexin 40-44AA/+71GG

İnsan Genomunda Hipertansiyonla İlişkili QTL ler Cowley AW Jr. Nat Rev Genet 2006;7:829-840 840

Genetik Faktörler Genetik faktörler, son 100 yılda y hipertansiyon prevalansında nda gözlenen dramatik artışı açıklamaz. Genetik faktörler, hipertansiyonun erken döneminde d sodyum miktarının n ve kan volümünün n normal veya düşük d k olduğu, u, erken hipertansiyonun tuza dirençli olduğu u ve tuza duyarlılığı ığın n yaş ile arttığı şeklindeki gözlemlerden g sorumlu olamaz. Genetik mekanizmaların hipertansif fenotipe katkısı % 20 veya daha azdır. Caulfield M, et al. Lancet 2003;361:2118-2123 2123 Province MA, et al. Am J Hypertens 2003;16:144-147 147

HİPOTEZ 2: Hipertansiyonun Fetal Programlanması BARKER HİPOTEZH POTEZİ İntraüterinterin gelişme geriliği i yaşam amın n sonraki dönemlerinded hipertansiyon, diyabet, obezite ve kardiyovasküler hastalık gelişimine imine eğilim e yaratır. r. Barker DJ, et al. Brit Med J 1989;298:564-567 567 BRENNER HİPOTEZH POTEZİ Nefron sayısında konjenital bir azalma yaşam amın n sonraki dönemlerinde hipertansiyon ve böbrek b brek yetmezliği i gelişimine imine eğilim yaratır. r. Brenner BM, et al. Am J Hypertens 1988;1:335-347 347

Nefron Sayısında Azalmanın Hipertansiyon ve Böbrek Hastalığına Yol Açma Mekanizması İntraüterinterin Gelişme Geriliği Prematürite rite Genetik Faktörler Böbrek Yetmezliği Düşük Nefron Sayısı Daha Fazla Nefron Kaybı Renal Sodyum Atılımında Azalma Glomerüler ler Hiperfiltrasyon/Hipertrofi Hipertrofi Glomerüloskleroz loskleroz Hipertansiyon Zandi-Nejad K, Luyckx VA, Brenner BM. Hypertension 2006;47:502-508 508

Sayı Primer Hipertansiyonlu Hastalarda Nefron Sayısı Yaş (yıl) Trafik kazası sonucu ölen 10 hipertansif birey ile 10 normotansif kontrol Otopsi Çalışması Cinsiyet (E/K) Uzunluk (cm) Vücut ağıa ğırlığı (kg) Böbrek ağıa ğırlığı (gr) Renal korteks ağıa ğırlığı (gr) Relatif böbrek brek ağıa ğırlığı Kalp ağıa ğırlığı/vücut ağıa ğırlığı Hipertansif Bireyler 10 45.5 9/1 178 90.5 184 120 2.06 6.08 Keller G, et al. N Engl J Med 2003;348:101-108 Kontrol Bireyler 10 46.5 9/1 177 84.5 173 102 1.86 4.92 P Değeri eri AD AD AD AD AD AD AD <0.001

Hipertansif Bireyler Normal Bireyler NORMAL Glomerül sayısı 702.379 1.429.200 Glomerül volümü 6.50 2.79 Arterioloskleroz skoru Bowman kapsülünde kalınla nlaşma skoru Periglomerüler ler hücre infiltrasyonu (%) Oblitere glomerül (%) 1.81 1.31 6.00 5.50 0.32 0.22 0 0 HİPERTANSİF p<0.001 Keller G, et al. N Engl J Med 2003;348:101-108

Amerikan Popülasyonunda Otopsi Çalışması Sayı Glomerül Sayısı Glomerül Volümü (μm 3 x 10 6 ) Total Glomerül Volümü (cm 3 ) Normotansif 30 1.010.622 (915.997-1.105.277 1.105.277) 6.9 (6.9-7.9) 7.0 (6.0-7.9) Hipertansif 50 743.531 (670.759-816.304) 9.6 (8.8-10.4 6.8 (6.0-7.5) P Değeri eri <0.0001 <0.001 >0.05 Samuel T, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:3102-3109 3109

Avustralya Popülasyonunda Otopsi Çalışması Aborijin Non-Aborijin P Sayı 17 24 Yaş (yıl) 38.5 46.8 0.124 Ağırlık k (kg) 58.9 79.0 <0.001 VKİ (kg/m 2 ) 20.8 26.6 0.003 Böbrek ağıa ğırlığı (kg) 160.4 209.1 0.019 Glomerül sayısı 683.174 885.318 0.036 Glomerül volümü 8.4 6.6 0.022 Total glomerül volümü 5.7 5.5 0.790 Glomerüloskleroz loskleroz (%) 1.68 1.52 0.820 Hoy WE, et al. Kidney Int 2006;70:104-110 110

Hipertansif Olan ve Olmayan Aborijinlerde Glomerül Sayıları 1.000.000 800.000 p=0.03 10 8 p=0.10 Glomerül sayısı 600.000 400.000 200.000 Glomerül volümü 6 4 2 0 0 Normotansif Hipertansif Normotansif Hipertansif Sklerotik glomerül oranı benzer Hoy WE, et al. Kidney Int 2006;70:104-110 110

Nefron Sayısında Azalmanın Nedenleri ÇEVRESEL FAKTÖRLER Maternal protein eksikliği A vitamin eksikliği Demir eksikliği Sigara Alkol Hipoksi İnfeksiyonlar Toksinler İlaçlarlar Steroid uygulaması Metabolik bozukluklar Psikososyal stres Fiziksel stres NEFRON SAYISINDA AZALMA DOĞUMSAL EDİNSEL GENETİK K FAKTÖRLER Pax2 gen mutasyonu GDNF gen mutasyonu 11ß-HSD2 eksikliği Hoy WE, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:2557-2564 2564

Doğum Ağırlığı Nefron Sayısının Belirleyicisidir: Otopsi Çalışmaları Doğum Ağırlığı Sayı Glomerül Sayısı Glomerül Volümü (μm 3 x 10 6 ) Total Glomerül Volümü (cm 3 ) 1.81-3.12 29 770.860 9.2 6.7 3.18-3.38 3.38 28 965.729 7.2 6.8 3.41-4.94 4.94 30 1.005.356 6.9 6.6 Yaş,, cins, ırk ve vücut v yüzey y alanına na göre g düzeltilmid zeltilmiş Doğum ağıa ğırlığında 1 kg düşme d için i in nefron sayısı 232.000 azalmaktadır Hughson M, et al. Kidney Int 2003;63:2113-2122 2122 Samuel T, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:3102-3109 3109

Çocuklarda Doğum Ağırlığı ile Kan Basıncı Arasındaki İlişki Toplam 2958 doğum 7 yaşı şına kadar izlem SİSTOLİK K KB NIN BELİRLEY RLEYİCİLERİ Doğum ağıa ğırlığı Gestasyonel yaş İzlemdeki ağıa ğırlık İzlemdeki uzunluk Cinsiyet Irk Beta -1.36-0.08 1.13-0.10 0.39-0.31 P 0.005 0.50 <0.001 0.084 0.38 0.53 Yiu V, et al. Am J Kidney Dis 1999;33:253-260 260

Çocuk ve Adölesanlarda Doğum Ağırlığının Kan Basıncı Değerleri ve Değişkenliğine Etkisi Kan Basıncı (mmhg) 120 110 100 90 80 70 60 50 Zamanında nda doğan 4-184 yaşlar ları arasındaki 630 çocuk Ayaktan kan basınc ncı izlemi <2.5 2.5-3.0 3.0-3.3 3.3-3.6 >3.6 Sistolik Kan Basıncı Doğum Ağırlığı (kg) Sistolik KB Diyastolik KB 120 12 110 11 100 10 90 9 80 8 <2.5 2.5-3.0 3.0-3.3 3.3-3.6 >3.6 Sistolik KB Değişkenliği Doğum Ağırlığı (kg) Sistolik KB Sistolik KB Değişkenliği Lurbe E, et al. Hypertension 2001;38:389-393. 393.

Genç Erişkinlerde Doğum Ağırlığı Kan Basıncı İlişkisi: Prospektif İkiz Çalışması Doğum ağıa ğırlığı bilinen 418 ikiz çift 18-34 yaşlar larındaki kan basınc ncı 126 DOĞUM AĞIRLIA IRLIĞINDA INDA 1 KG ARTIŞ İÇİN N KB DEĞİŞİ ĞİŞİKLİĞİ 0-1 -2 Sistolik KB p<0.001 Diyastolik KB p=0.02 Sistolik KB (mmhg) 124 122 120 118 116 114-3 -2,18 112 1900 2100 2200 2700 2800 3200-4 -5-4,27 Doğum Ağırlığı (kg) Loos RJ, et al. Circulation 2001;104:1633-1638 1638

Anne veya Babanın Doğum Ağırlığı Çocuğun Doğum Ağırlığı ve Kan Basıncını Etkiler mi? Anne ve babanın n doğum boyutları bilinen 228 kişi i izlenerek 18-40 yaşlar larındaki kan basınçlar ları değerlendirilmi erlendirilmiş Çocuk Doğum Ağırlığı (kg) 4 3,6 3,2 2,8 2,4 p=0.009 Çocuk Sistolik KB (mmhg) 125 120 115 110 105 p=0.05 2 100 <2.5 2.5-2.9 2.9-3.4 3.4-3.9 >3.9 <2.5 2.5-2.9 2.9-3.4 3.4-3.9 >3.9 Anne Doğum Ağırlığı (kg) Anne Doğum Ağırlığı (kg) Barker DJ, et al. J Hypertens 2000;18:843-846

444.000 Bireyi Kapsayan 80 Çalışmanın Meta-analizi Doğum ağıa ğırlığında 1 kg azalmaya SKB da 2 mmhg artış Baş çevresinde 1 cm azalmaya SKB da 0.5 mmhg artış eşlik ediyor. Huxley RR, et al. J Hypertens 2000;18:815-831 831

Düşük Doğum Ağırlığı ve Azalmış Nefron Sayısı Hipotezlerine Eleştirisel Bakış Son 100 yılda y hipertansiyon prevalansında nda gözlenen dramatik artışı düşük k doğum ağıa ğırlığı hipotezi ile açıklamak a güçg üçtür Nefron kitlesi yarıya düşen d renal transplant vericilerinde 25 yıllık k izlemde hipertansiyon sıkls klığında artış gösterilememiştirtir Goldfarb DA, et al. J Urol 2001;166:2043-2047 2047 Doğum ağıa ğırlığı ile yaşam amın n sonraki dönemlerindeki d kan basınc ncı düzeyi arasındaki ilişki çalışmaların n tümünde t gösterilememig sterilememiştirtir Rahiala E, et al. Hypertension 2002;39:909-913 913 Huxley R, et al. Lancet 2002;360:659-665 665 Falkner B, et al. Hypertension 2004;43:203-207 207 DÜŞÜK K DOĞUM AĞIRLIA IRLIĞI I = DÜŞÜK D K NEFRON SAYISI (?) KONJENİTAL AZALMA = EDİNSEL AZALMA (?) ÇALIŞMALAR ARASINDAKİ DİZAYN FARKLILIĞI

Doğum Ağırlığı ile Kan Basıncı Arasındaki İlişki Yaş İlerledikçe Artar Yaş Grupları <25 26-30 31-35 35 Sayı 1226 4000 4977 P 0.9 0.8 0.02 Doğum ağıa ğırlığının n belirlenmesi sorunludur. Doğum ağıa ğırlığı hastane kayıtlar tlarından belirlendiğinde, inde, kan basınc ncı ile ilişki artmaktadır. r. 36-40 41-45 45 46-50 51-55 55 >55 Toplam 5494 5227 3545 1081 324 25874 0.3 0.001 <0.001 0.9 0.006 <0.001 Doğum ağıa ğırlığı ile kan basınc ncı arasında J şeklinde ilişki vardır. r. 4 kg ın üzerinde doğanlar dışd ışlandığında kan basınc ncı ile ilişki artmaktadır. r. Kan basınc ncı ölçümü sorunludur. En sık s ölçülen SKB 120 mmhg olduğu halde, SKB 121 mmhg ölçülen hiçbir birey yoktur. Davies AA, et al. Hypertension 2006;48:431-436 436

Nefron Sayısında Azalma ve Hipertansiyona Aracılık Eden Potansiyel Mekanizmalar Nefron Sayısı HİPERTANSİYON GDNF cret Apoptozis RAS MK/GK Sodyum Absorpsiyonu Bax,, p53 Pax-2, Bcl-2 11ßHSD2 Gen Ekspresyonunda Değişiklik iklik (CpG Metilasyonu) TSC,, BSC Na/K /K-ATPaz İntraüterinterin Olaylar (Malnütrisyon, Utero-plasental yetmezlik, Vitamin A eksikliği) i) Zandi-Nejad K, Luyckx VA, Brenner BM. Hypertension 2006;47:502-508 508

HİPOTEZ 3: Silik (Edinsel) Renal Hasar (Arterioloskleroz İnterstisyel İnflamasyon) Primer hipertansiflerin önemli bir kısmk smında mikrovasküler hastalık ve hafif tübülointerstisyel hasar vardır Hasarın n derecesi kan basınc ncı yüksekliği i ile yakın n korelasyon gösterirg Tracy RE, et al. Am J Clin Pathol 1986;85:312-318 318

HİPOTEZ 3: Silik (Edinsel) Renal Hasar (Arterioloskleroz İnterstisyel İnflamasyon) Benim fikrime göre g böbrektekib brekteki arterioloskleroz primer olaydır, fakat nedeni belli değildir. Mikrovasküler hastalık, iskemi sonucu intrarenal hemodinamikleri bozmakta ve hipertansiyona yol açmaktadır. r. Goldblatt H. Physiol Reviews 1947;27:120-165 165

Silik Renal Hasar Tuza Duyarlı Hipertansiyona Yol Açar ANG II Dinlenme Yüksek tuzlu diyet Hipertansif Normal KB Hipertansif Normal KB Arteriolopati İnterstisyel inflamasyon Düşük k tuzlu diyet Normal KB Yüksek tuzlu diyet Normal KB Normal KB Lombardi D, et al. Hypertension 1999;33:1013-1019 1019 Johnson RJ, et al. N Engl J Med 2002;346:913-923 923

Nefron Heterojenitesi Az sayıda iskemik ve hipofiltre nefron popülasyonu Çok sayıda normal nefron popülasyonu Na atılımı bozuk Baskılanamayan renin sekresyonu Na retansiyonu Hiperfiltrasyon Afferent vazokonstriksiyon Proksimal Na reabsorpsiyonu

MİKROVASKÜLER HASTALIK İMMÜN N HASAR (Glomerüler/Tübüler) Non-spesifik inflamasyon Antijen spesifik immün reaksiyon Lenfosit ve makrofajların renal infiltrasyonu Reaktif oksijen ürünleri oluşumu umu Anjiotensin II aktivasyonu Glomerüller ller Tübülointerstisyum Filtre edilen sodyum yükü azalır Sodyum reabsorpsiyonu artar Basınç-natri natriürezrez yanıtı bozulur Sodyum retansiyonu TUZA DUYARLI HİPERTANSH PERTANSİYON Rodriguez-Iturbe B, Johnson RJ. NDT 2006;21:260-263.

Mikofenolat Mofetil ANG II ye Bağlı Tuza Duyarlı Hipertansiyonu Önler ANG II Dinlenme Yüksek tuzlu diyet Normal KB Hipertansif Normal KB Arteriolopati İnterstisyel inflamasyon Vazokonstriksiyon Hipertansif ANG II Dinlenme Yüksek tuzlu diyet Normal KB MMF Hipertansif Arteriolopati İnflamasyon Normal KB Vazokonstriksiyon Normal KB Rodriguez-Iturbe B, et al. Kidney Int 2001;59:2222-2232 2232

Tuza Duyarlı Rat Hipertansiyon Modelinde İmmünsüpresyonun Hipertansiyon Üzerine Etkisi MMF veya Plasebo % 0.4 NaCl % 4 NaCl Dahl SS/Mcw 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 % 0.4 NaCl Dahl SS/Mcw 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 % 0.4 NaCl MMF veya Plasebo Sprague-Dawley 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mattson DL, et al. Hypertension 2006;48:149-156 156

Tuza Duyarlı Rat Hipertansiyon Modelinde İmmünsüpresyonun Hipertansiyon Üzerine Etkisi Ortalama Arteriyel Basınç (mmhg) 150 140 130 120 110 100 p<0.05 % 0.4 NaCl % 4 NaCl Normalize Dansite 120 100 80 60 40 20 0 p<0.05 CD5 CD25 ED1 Osteopontin Plasebo MMF Plasebo MMF Mattson DL, et al. Hypertension 2006;48:149-156 156

Tuza Duyarlı Rat Hipertansiyon Modelinde İmmünsüpresyonun Hipertansiyon Üzerine Etkisi PLASEBO MMF % 4 NaCl MMF % 0.4 NaCl Negatif Kontrol Mattson DL, et al. Hypertension 2006;48:149-156 156

Renal İnflamasyon ve Oksidatif Stresin Prenatal Olarak Programlanmış Hipertansiyona Katkısı Sprague-Dawley Kontrol Maternal protein kısıtlamask tlaması MMF veya Plasebo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tempol veya Tedavisiz 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HT Stewart T, et al. Kidney Int 2005;68:2180-2188 2188

Böbrek Nitrotirozin İçeriği 2,4 2 1,6 1,2 0,8 0,4 0 p=0.03 0. Hafta 4. Hafta CD3 Pozitif Hücre Sayısı 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Kontrol p<0.0001 DDA Kontrol DDA Stewart T, et al. Kidney Int 2005;68:2180-2188 2188

MMF in Oksidatif Stres ve Hücre İnfiltrasyonuna Etkisi Sistolik KB (mmhg) 160 150 140 130 120 110 K-P DDA-P 6 8 10 12 K-MMF DDA-MMF Stewart T, et al. Kidney Int 2005;68:2180-2188 2188 Böbrek Nitrotirozin İçeriği CD3 Pozitif Hücre Sayısı 2,5 2 1,5 1 0,5 0 50 40 30 20 10 0 p<0.05 K-P K- MMF p<0.001 K-P K- MMF DDA-P p<0.001 DDA-P DDA- MMF p<0.001 DDA- MMF

ROS Temizleyicisi Olan Tempol ün Oksidatif Stres ve Hücre İnfiltrasyonu Üzerine Etkisi Sistolik KB (mmhg) 160 150 140 130 120 110 6 8 10 12 14 16 18 Kontrol DDA-T DDA Böbrek Nitrotirozin İçeriği CD3 Pozitif Hücre Sayısı 2 1,6 1,2 0,8 0,4 0 50 40 30 20 10 p<0.05 p<0.001 Kontrol DDA DDA-T p<0.001 Stewart T, et al. Kidney Int 2005;68:2180-2188 2188 0 Kontrol DDA DDA-T

İnsanlarda MMF Tedavisi Hipertansiyonu İyileştirir mi? 5 i RA li ve 3 ü3 psöriazisli toplam 8 hasta Evre 1 HT var; Böbrek B hastalığı yok 3 ay 1.5-2 2 gr/gün n MMF Diğer ilaçlar lar değiştirilmemi tirilmemiş 180 p<0.001 p<0.01 Kan basıncı (mmhg) 160 140 120 100 80 p<0.05 p<0.05 Bazal 1.ay 2.ay 3.ay Post Plazma MDA İdrar MDA İdrar RANTES İdrar TNF-α Sistolik kan basınc ncı ile idrar MDA, RANTES ve TNF-α atılımlar mları arasında pozitif korelasyonlar var SKB DKB Herrera J, et al. JASN 2006;17:S218-S225 S225

Hipertansiyon Gelişimini Nefron Sayısı mı, Arterioloskleroz mu Belirler? SPONTAN HT RAT Nefron sayısı az Afferent arteriol dar Hipertansif X X WİSTAR-KYOTO RAT Nefron sayısı normal Afferent arteriol normal Normotansif F1 ÜRÜN F2 ÜRÜN Yavrularda hipertansiyon gelişimi imi nefron sayısı ile ilişkili değildir. Yavrularda hipertansiyon gelişimi imi arterioler daralma ile ilişkilidir. Black MJ, et al. Kidney Int 2004;65:582-588 588 Skov K, et al. Acta Physiol Scand 2004;181:397-405 405

RAS Aktivasyonu Sempatik Aktivasyon Endotel Disfonksiyonu Nefron Sayısında Azalma MİKROVASKÜLER HASTALIK İNTERSTİSYEL SYEL İNFLAMASYON Sistemik Hipoksi Metabolik Bozukluklar Genetik Faktörler Yaşlanma HİPERTANSİYON Toksinler ÜRİK K ASİT T?

Hipertansif Çocuklarda Serum Ürik Asit Düzeyleri Primer HT Sekonder HT BÖ HT Kontrol Sayı 63 40 22 40 GFH 130 ± 25 132 ± 42 133 ± 31 136 ± 30 Ürik asit 6.7 ± 1.3 4.3 ± 1.4 3.6 ± 0.7 3.6 ± 0.8 Feig DI and Johnson RJ. Hypertension 2003;42:247-252 252

Ürik asit >5.5 mg/dl Primer HT % 89 Sekonder HT % 30 Beyaz önlük k HT % 0 Kontrol % 0 Feig DI and Johnson RJ. Hypertension 2003;42:247-252 252

Çocukluktaki Ürik Asit Erişkin Yaşamdaki Kan Basıncının Habercisidir: Bogalusa Kalp Çalışması 5-17 yaş arasındaki 577 çocuk Kan basınc ncı Serum ürik asit 12 yıl y l izlem Kan basınc ncı ÇOCUKLUKTAKİ ÜRİK K ASİT T DÜZEYD ZEYİ İLE KORELASYONLAR Çocuk SKB Çocuk DKB Erişkin SKB Erişkin DKB Erkek (n=244) r 0.12 0.05 0.12 0.14 p 0.069 0.380 0.057 0.027 Kadın n (n=333) r 0.20 0.16 0.20 0.22 P 0.001 0.003 0.001 <0.001 Alper Jr AB, et al. Hypertension 2005;45:34-38 38

Serum Ürik Asit Düzeyinin Kan Basıncının Seyri ve Hipertansiyon İnsidansına Etkisi FRAMINGHAM ÇALIŞMASI Toplam 3329 birey ÇALIŞMA DIŞI BIRAKMA KRİTERLER TERLERİ Hipertansiyon ASKH Kalp yetmezliği Böbrek yetmezliği Gut Diüretik kullanımı 4 yılly llık k izlem SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Hipertansiyon insidansı Kan basınc ncında nda en az 1 evre artış insidansı Sundström J, et al. Hypertension 2005;45:28-33

HİPERTANSİYON İNSİDANSI Hipertansiyon İnsidansı 20 15 10 5 0 Q1 Q2 Q3 Q4 Ürik Asit KB INDA ARTIŞ İNSİDANSI Kan Basıncında En Az Bir Evre Artış İnsidansı 45 40 35 30 25 20 Q1 Q2 Q3 Q4 Ürik Asit Serum ürik asitinde 1 standart sapma artış ışa a hipertansiyon gelişme riskinde % 17-29, kan basınc ncında nda progresyon riskinde % 11-15 15 artış eşlik etmektedir Sundström J, et al. Hypertension 2005;45:28-33

Ürik Asit Düzeyinin Hipertansiyon Riskini Arttırdığını Gösteren Epidemiyolojik Çalışmalar Kahn,, et al Selby,, et al Hunt,, et al Jossa,, et al Taniguchi,, et al Masuo,, et al Nakanishi,, et al Nagahama,, et al Sundstrom,, et al Forman, et al Yıl 1972 1990 1991 1994 2001 2003 2003 2004 2005 2007 Örnek Hacmi 10.000 2.062 1.482 619 6.356 433 2.310 4.489 3.329 1.500 İzlem Süresi 5 yıly 6 yıly 7 yıly 12 10 yıly 5 yıly 6 yıly 23 yıly 4 yıly 8 yıly Risk Artışı 2 kat 3 kat 2 kat 1.2 kat 2 kat UA 1 mg/dl SKB 27 mmhg 1.6 kat E 1.5 kat K 1.9 kat 1.5 kat 1.4 kat

Ürik Asite Bağlı Kan Basıncı Artışının Olası Mekanizmaları Sistolik KB (mmhg) 160 140 120 100 NORMAL RAT (Ürik asit 0.5-1.4 mg/dl dl) 80 Ürikaz inhibitörü Oksonik asit HİPERÜRİSEMİK K RAT (Ürik asit 1.7-3.0 mg/dl dl) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Zaman (hafta) Kontrol Oksonik asit Mazzali M, et al. Hypertension 2001;38:1101-1106 1106

Hiperüriseminin ve Blokajının Kan Basıncı Üzerine Etkisi Sistolik KB (mmhg) 160 140 120 100 80 p<0.05 Sistolik KB (mmhg) 160 140 120 100 80 p<0.05 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Zaman (hafta) Zaman (hafta) Kontrol Oksonik asit Kontrol Oksonik asit OA+Allopurinol OA+Benziodaron Mazzali M, et al. Hypertension 2001;38:1101-1106 1106

Hiperüriseminin ve Blokajının Renin-Anjiotensin Sistemi Aktivasyonu ve Nitrik Oksit Sentaz Ekspresyonuna Etkisi Renin ekspresyonu (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kontrol p<0.05 Oksonik asit p<0.05 OA+Allopurinol NOS1 pozitifliği 160 140 120 100 80 60 40 Kontrol p<0.05 Oksonik asit OS+Allopurinol Mazzali M, et al. Hypertension 2001;38:1101-1106 1106

Hiperüriseminin Pre-glomerüler Vasküler Hastalık Üzerine Etkisi NORMAL RAT HİPERÜRİSEMİK RAT ESANSİYEL HİPERTANSİYON Mazzali M, et al. Am J Physiol 2002;282:F991-F997 F997

Hiperüriseminin Renal Arteriolopati Üzerine Etkisi: Kan Basıncından Bağımsız Bir Mekanizma 160 150 140 130 120 110 100 90 80 180 170 160 150 140 130 120 110 100 Kontrol Oksonik asit OA+Allopurinol OA+Benziodaron OA+Enalapril OA+HCTZ Kontrol Oksonik asit OA+Allopurinol OA+Benziodaron OA+Enalapril OA+HCTZ Sistolik KB (mmhg) Arterioler alan Mazzali M, et al. Am J Physiol 2002;282:F991-F997 F997

ÜRİK K ASİT MAP Kinazlar NF-κB AP1 COX2 MAKROFAJ İNFİLTRASYONU MCP-1 TxA2 VASKÜLER DÜZ D Z KAS PROLİFERASYONU PDGF Watanabe S, et al. Hypertension 2002;40;355-360 360 Kang DH, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:2888-2897 2897 Kanellis J, et al. Hypertension 2003;41:1287-1293 1293

Genetik RAS Hiperaktif SSS Ürik asit Nefron Endotel disfonksiyonu Primer arteriolopati İnterstisyel inflamasyon Oksidanlar İntrarenal ANG II Glomerüler ler etkiler Kf, sngfr Tübüler etkiler Sodyum filtrasyonu Kan basınc ncı Sodyum reabsorpsiyonu

8-13 Yaşındaki Çocuklarda Doğum Ağırlığının Kan Basıncı, Ürik Asit ve Endotel Fonksiyonu İle İlişkisi Sayı Normal Doğum Ağırlıklı (>3 kg) 36 Düşük k Doğum Ağırlıklı (<2.5 kg) 42 P Doğum ağıa ğırlığı (kg) 3.21 ± 0.04 2.38 ± 0.03 <0.001 Vücut ağıa ğırlığı (kg) 38.7 ± 1.3 29.6 ± 1.4 0.661 Glomerüler ler filtrasyon hızı 102.6 ± 1.6 103.4 ± 1.9 0.769 Ürik asit (mg/dl dl) 3.2 ± 0.1 4.2 ± 0.1 <0.001 Sistolik KB (mmhg( mmhg) 98.3 ± 2.0 107.9 ± 1.9 0.001 Diyastolik KB (mmhg( mmhg) 63.5 ± 2.0 67.7 ± 1.8 0.122 Hipertansiyon sıkls klığı (%) 2.8 38.1 <0.01 Bazal kan akımı (ml/dk dk) 12.5 ± 1.6 15.8 ± 2.0 0.182 Akım m aracılı dilatasyon (%) 29.1 ± 1.9 16.8 ± 1.1 <0.001 Franco MC, et al. Hypertension 2006;48:45-50

DÜZELTİLMİŞ KORELASYON Sistolik KB Ürik asit Endotel fonksiyonu Doğum ağıa ğırlığı Sistolik KB Ürik asit r=-0.363 p=0.001 r=-0.498 p<0.001 r=0.229 p=0.040 r=0.427 p<0.001 Veri yok r=-0.351 p=0.002 SİSTOLİK K KB NIN BELİRLEY RLEYİCİLERİ Doğum ağıa ğırlığı Yaş p=0.012 p=0.039 ENDOTEL FONKSİYONUNUN BELİRLEY RLEYİCİLERİ Doğum ağıa ğırlığı Ürik asit p=0.040 p=0.040 Franco MC, et al. Hypertension 2006;48:45-50

ANNE FETÜS ÇOCUK Ürik asit Plasenta Ürik asit Nefron gelişiminin iminin Endotel bozulması proliferasyonu Nefron sayısı Çocukta ürik asit Endotel disfonksiyonu Renin ekspresyonu Tuza dirençli hipertansiyon Böbrekten bağı ğımsız Renal arteriolopati İnterstisyel inflamasyon Tuza duyarlı hipertansiyon Böbreğe e bağı ğımlı

İnsanlarda Ürik Asiti Düşürücü Tedavinin Kan Basıncı Üzerine Etkisi: Ön Çalışma Yeni tanı alan esansiyel hipertansiyonlu 5 çocuk Antihipertansif almıyor Ürik asit >6.0 mg/dl Böbrek fonksiyonları normal 4 hafta 6 hafta Tedavi Öncesi Allopurinol P Çekilme P Ürik asit 6.9 ± 3.6 3.3 ± 0.4 0.0005 5.9 ± 0.2 0.02 Sistolik KB 140.0 ± 3.6 131.2 ± 6.1 0.017 137.8 ± 5.5 AD Diyastolik KB 77.0 ± 8.3 72.8 ± 7.5 AD 76.8 ± 7.2 AD Sistolik yük 60.5 ± 14.9 20.7 ± 17.9 0.009 39.7 ± 14.7 0.02 Feig DI, et al. Kidney Int 2004;66:281-287 287

Sonuçlar Primer hipertansiyon genetik, intraüterin terin çevresel veya postnatal çevresel faktörlere bağlı olarak, böbreb breğin normal kan basınc ncı düzeylerinde sodyum ve suyu vücuttan v uzaklaştırmas rmasındaki primer veya sekonder yetersizliğe e bağlı olarak gelişir. ir. Renal histoloji veya fonksiyonda konjenital veya edinsel olarak ortaya çıkan değişiklikler, iklikler, en azından hipertansiyonun devamında önemli bir faktör r olarak görünmektedir. g Hipertansiyonun patogenezi konusundaki bilgilerimiz arttıkça, a, tedavi yaklaşı şımları ve başar arı oranı anlamlı olarak değişecektir. ecektir. İlaç seçimi İntraüterinterin yaşama ama destek ve özen gösterilmesig Protein desteği A vitamin desteği Demir desteği Sigaradan kaçınma