Metastatik kolorektal kanser Olgu-1 Dr Çağatay Arslan İzmir Üniversitesi MedicalPark İzmir Hastanesi Medikal Onkoloji Dep. 14.03.2015 Çeşme
42 yaş E 8/2011 Kilo kaybı (8 kg/6 ay), tuvalet alışkanlığında değişiklik Rektoskopi: Rektum 4.cm de, 4 cm, frajil kitle
Patoloji: Orta dif. Adeno ca K-RAS: Wild tip 8/2011 Abdomen BT-MRG: -KC de bilober, multipl, 2,5 cm met?, hemanjiyom? -Perirektal invazyon ve perirektal metastatik lap ler KC İİABx: Malign sitoloji
6/2011 Abdomen BT
Rektum ca, KC metastazları (ct3n1m1a) KC potansiyel rezektabl? Hasta santral venöz port istemiyor!
Rektum ca - KC mets KT KT + bevacizumab* KT + EGFR mab ±RT
NCCN Yoğun tedaviye uygun hasta Yoğun tedaviye uygun olmayan hasta ESMO Grup1 Potansiyel rezektabl hasta Grup 2 Unrezektabl, semptomatik, yüksek tümör yükü Grup 3 Unrezektabl, asempt., agressif olmayan hastalık,
Birinci basamak Bevacuzimab ve Oksaliplatin Tabanlı Kemoterapiler PFS
2 faz II çalışma XELOX-bevacizumab KC rezeksiyonu R0 rezeksiyon oranları hasta seçimine göre değişir (%20-90) Gruenberger B, et al. J Clin Oncol 2008, Cunningham D, et al Ann Oncol 2011
Proportion of Patients N016966 PFS 1.0 XELOX/FOLFOX4 + bevacizumab (n = 700; 513 events) 0.8 0.6 XELOX/FOLFOX4 + placebo (n = 701; 547 events) HR: 0.83 (97.5% CI: 0.72-0.95; 0.4 P =.0023) 0.2 8.0 9.4 0 0 5 10 15 20 25 Reprinted with permission. 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019. Ay
3kür XELOX + Altuzan sonrası Abdomen BT 10/2011 MDT: Medikal Onk: Cerrahi önerdi Cerrahi: KT e devam edilsin! *KC de ve rektumda PR *3 kür daha KT *Sonrasında cerrahi planlandı
Potansiyel Rezektabl Hastada Cerrahi Ne Zaman? En erken 2. ayda yanıt kontrolü yapılmalı 2-3 ay KT Cerrahi 2-3 ay KT Cerrahiden 6-8 hafta önce bevacizumab kesilmeli (5 hafta?) Cerrahi sonrası 4-6 hafta bevacizumab başlanmamalı Operasyon öncesi yeterli yanıt elde edildi ise tedavi 4-6 aya uzatılmamalı
6 kür XELOX-beva. sonrası 12/2011 Karaciğer MRG
12/2011 PET: CR
1/2012 Miles op + KC den çoklu segmenter rezeksiyon Patoloji: -Adeno Ca, orta dif, 1/11 LN+ (mikrometastaz) -Rezidü tümör lenf nodunda ve primerde mikroskopik bir odakta mevcuttur. -KC'de canlı tümör yoktur.
6 kür neoadjuvan KT Ro rezeksiyon yapılmış hasta (m) Adjuvan tedavi? Rektum ca Adjuvan RT? Adjuvan KRT? RT KT? KT RT?
Metastazektomi sonrasında Bevacizumab? Veri yok AVANT: (-) evre III ve yüksek riskli evre II NSABP C08: (-) evre II ve III hastalar
3/2012 Xeloda ile eşzamanlı KRT+ İlaçsız izlem 1/2013 Tx BT: Mediastinal 2,5 cm lap'ler, AC lerde multipl 1,7 cm mets, T 6,11,12'de milimetrik sklerotik odaklar, L1'de hemanjiyom Abdomen BT: Normal CEA: 35 (önceki 3)
1/2013 Toraks-Abdomen BT
1/2013 Toraks-Abdomen BT
mcrc, K-RAS: Wild tip XELOX-bev ile tama yakın; iyi PR elde edildi Adjuvan KRT (Capecitabine ile ) Son tedavi bitiminden 10 ay (XELOX-bev den 1 yıl) sonra progresyon var Asemptomatik, unrezektabl, tümör yükü orta Grad 3-4 toksisite yok (oxaliplatin?)
Ne verelim? Yanıtlı tedavinin aynısı? KT aynı + farklı hedefe yönelik tedavi? Farklı KT + farklı hedefe yönelik tedavi?
Hasta ile bu aşamadan sonra progresyon olunca SV port ihtiyacının olacağı konuşuldu XELOX-Altuzan veya FOLFOX-Altuzan önerildi FOLFOX-Altuzan başlandı (1/2013). Nöropati açısından yakın takip edilmesi planlandı.
6 kür FOLFOX-Altuzan sonrası 4/2013 Toraks BT: PR CEA: 17 (önceki 35), Ca 19.9: N
4/2013 Toraks-Abdomen BT N PR
6.2013 8.kür FOLFOX-Altuzan verildi; Hasta tedavilerini Kİ tox nedeniyle gecikmeli alabildi Grad 3 lökopeni, nötropeni ve muhtemel plato yanıt nedeniyle tedavi kesildi Capecitabine ± bevacizumab ile idame ted. tartışıldı. Hasta tatil istedi.
Tatil mi, idame mi? İdame: Ro rezeksiyon şansı olan, yanıtlı hastalar Tedaviye yanıtı devam eden hastalar Hastalık ilişkili semptomu baskın olanlar KT ilişkili semptomu az olanlar KT i iyi tolere eden hastalar Yoğun tedavi isteyenler Tatil R0 rezeksiyon şansı olmayanlar Yavaş seyirli/stabil hastalık Hastalık yükü az KT toleransı düşük, toksisite olanlar Komorbid hastalık Yoğun tedavi istemeyen hastalar
İdame Beva Çalışmaları MACRO : bev vs XELOX-bev GERCOR-DREAM : bev vs erlotinib+bev SAKK: bev vs placebo CAIRO: capecitabine + bev vs plasebo
CAIRO-3: Study design PFS1 PFS2 observation SD/PR/CR post CAPOX-B x 6 R PD Re-introduction CAPOX-B PD capecitabine + bevacizumab Primary endpoint: PFS2 time from randomization to progression upon re-introduction of CAPOX- B PFS2 is considered to be equal to PFS1 for patients in whom CAPOX- B is not reintroduced after PFS1 for any reason Koopman: ASCO 2013 for Dutch Colorectal Study Group
OS Probability Time (mths) 1.0 0.8 0.6 CAIRO-3 Overall Survival median OS - Observation : 18.2 (95% CI: 16.3-20.8 ) median OS - Maintenance : 21.7 (95% CI: 19.4-24.0 ) ITT, events/n ( 204 / 279-217 / 279 ) HR= 0.87 ( 95% CI: 0.71-1.06 ) Maintenance stratified log-rank p-value 0.156 Median OS Observation 18.2 m [95%CI: 16.3-20.8] Maintenance 21.7 m [95%CI: 19.4-24.0] Stratified HR 0.87 [95%CI: 0.71-1.06] p value 0.156 adjusted HR 0.80, p 0.035 0.4 Observation preliminary survival analysis 0.2 0.0 279 248 184 122 78 53 28 Observation 279 252 192 143 95 58 33 Maintenance 0 6 12 18 24 30 36
3.9.2013 Tx BT: Sol AC'de 1,8 cm - 1,9 cm metastazlar Abdomen BT: KC sağ lobta, segment 5'te stabil kalsifiye lezyon, post op değişiklikler CEA: 48 (önceki 17), CA 19.9:2,8 Hasta asemptomatik
9/2013 Toraks ve Abdomen BT
ML18147 çalışma tasarımı (faz III) BEV + standart birinci basamak KT (oksaliplatin veya irinotekan bazlı) (n=820) PD Randomizasyo n 1:1 KT değişimi: Oksaliplatin İrinotekan İrinotekan Oksaliplatin Standart ikinci basamak KT (oksaliplatin veya irinotekan-bazlı) PD'ye kadar BEV (2,5 mg/kg/hf) + standart ikinci basamak KT (oksaliplatin veya irinotekan-bazlı) PD'ye kadar Primer sonlanım noktası Randomizasyondan itibaren genel sağkalım (OS) Sekonder sonlanım noktaları Progresyonsuz sağkalım (PFS) En iyi genel yanıt oranı Güvenlilik Tabakalandırma faktörleri Birinci basamak KT (oksaliplatin bazlı, irinotekan bazlı) Birinci basamak PFS ( 9 ay, >9 ay) Son BEV dozundan sonra geçen zaman ( 42 gün, >42 gün) Başlangıçtaki ECOG PS (0/1, 2) Çalışma, Avrupa ve Suudi Arabistan'da 220 merkezde yürütülmüştür Referans 1. D. Arnold ASCO 2012 sunumu www. Asco.org
OS tahmini OS: ITT popülasyonu 1,0 0,8 0,6 0,4 KT (n=410) BEV + KT (n=409) Tabakalandırılmamış a HR: 0,81 (%95 CI: 0,69 0,94) p=0,0062 (log-rank testi) Tabakalandırılmış b HR: 0,83 (%95 CI: 0,71 0,97) p=0,0211 (log-rank testi) 0,2 0 9,8 ay 11,2 ay 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Zaman (ay) Risk altındaki sayı KT 410 293 162 51 24 7 3 2 0 BEV+KT 409 328 188 64 29 13 4 1 0 Medyan takip: KT 9,6 ay (aralık 0 45,5); BEV + KT 11,1 ay (aralık 0,3 44) a Primer analiz yöntemi; b Birinci basamak KT (oksaliplatin bazlı, irinotekan bazlı), Birinci basamak PFS ( 9 ay, >9 ay), son BEV dozundan sonra geçen süre ( 42 gün, >42 gün) ve başlangıç ECOG performans statüsüne (0, 1) göre tabakalandırılmıştır. Referans 1. D. Arnold ASCO 2012 sunumu www. Asco.org
Daha sonraki anti-kanser tedaviler: Güvenlilik popülasyonu Sonraki tedavi, % KT (n=409) BEV + KT (n=401) Sonradan en az 1 anti-kanser tedavi alan hastalar 67,7 68,6 Sonraki anti-kanser tedavileri BEV 12,2 11,5 Anti-EGFR 41,3 39,2 Diğer 50,4 54,9 EGFR: epidermal büyüme faktörü reseptörü Referans 1. D. Arnold ASCO 2012 sunumu www. Asco.org
9/2013: AC de PD; K-RAS wild tip FOLFIRI- Cetuximab planlandı. 6 kür FOLFIRI-Cetuximab aldı (son 1/2014) 1/2014 N-RAS: wild tip Grad 2-3 raş, grad 2 nötropeni 2.1.2014. 6. kür KT ve kontrol için başvurdu. FM: Normal
1/2014 Toraks - Abdomen BT
1/2014 Tx BT: minimal PR Abdomen BT: KC de stabil kalsifiye lezyon CBC: N, Biyo: N, CEA: N, Ca 19.9: N Y/P: Min PR, folfiri+cetuximab ile devam planlandı.
12 kür FOLFIRI-cetuximab sonrası 4/2014 Toraks- Abdomen BT 4/2014 PD 1/2014
4/2014 Toraks- Abdomen BT 4/2014 1/2014
4/2014 Toraks - Abdomen BT PD
4/2014 29.4.2014. Metastatik kolon ca; KC, AC met, 6 kür XELOX-altuzan ile PR, 8 kür FOLFOX-6 altuzan sonrasında PD mevcut; RAS wild tip, 6 kür FOLFIRI-Cetuximab sonrasında min PR vardı. 12. kür sonrasında kontrole geldi. Aktif şik. grad 2 raş Tx BT: Ocak 2014 ile karşılaştırmada sağ paratrakeal lenf nodunda progresyon, sol akciğer üst lob anteriorundaki nodülde progresyon var. Abdomen BT: SD CBC: N, Biyo: N, CEA: 53 ( ), Ca 19.9: N
4/2014 PD mevcut. Hasta tedaviye ara vermek istedi. Cerrahinin bir seçenek olup olmadığını araştırmak istedi. 5/2014 PET BT: Üst mediastende sağda 13 mm suvmax. 6, sağ alt paratrakeal alanda 1.8 cm suvmax. 6.7, subkarinal ve sağ hiler milimetrik lenf nodlarında suvmax. 4.8, sol AC üst lobta 1.5 cm nodulde suvmax. 15, bu lezyonun posteriorunda milimetrik lezyonda suvmax:1 olan artmış tutulumlar. Hasta cerrahi olanaksızlığı için ikna edildi. Tedaviye ara vermek istedi.
5/2014 PET BT
8/2014 Hasta tedavi için tekrar başvurdu. Asemptomatik. 3. basamak tedavi olarak regorafenib için onay istendi. Onay alınamadı; FAM (5 fluorouracil, doksorubisin, mitomycin C) başlandı. 8-12/2014 arasında 2 kür FAM aldı. Halen asemptomatik 4.12.2014. Hafif baş ağrısı nedeniyle beyin MRG çekildi. Beyin MRG: Sol serebeller hemisferde 20 mm,sağ serebral hemisferde 7 mm boyutunda T1 düşük T2 yüksek sinyalli post kontrast seride belirgin kontrastlanma gösteren solid lezyon çevre ödem bulguları ile birlikte değerlendirildiğinde metastaz lehine değerlendirilmiştir. CEA: 28, CBC: N, biyo: N
12/2014 Toraks BT: Mediastende büyüğü paratrakeal 3 cm lap ler, sol Ac üst lobta 3.5 cm 2 adet metastaz. 12/2014. Abdomen BT: Normal
CORRECT study design mcrc after standard therapy R A N D O M I Z AT I O N 2 : 1 Regorafenib + BSC 160 mg orally once daily 3 weeks on, 1 week off Placebo + BSC 3 weeks on, 1 week off Primary Endpoint: OS 90% power to detect 33.3% increase (HR=0.75), with 1-sided overall a=0.025 Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III 2:1 randomization Strat. factors: prior anti-vegf therapy, time from diagnosis of mcrc, geographical region Global trial: 16 countries, 114 active centers 1,052 patients screened, 760 patients randomized within 10 months Secondary endpoints: PFS, ORR, DCR Tertiary endpoints: duration of response / stable disease, QOL, pharmacokinetics, biomarkers
CORRECT: BSC +/- Regorafenib OS and PFS OS PFS * RR = 1.0% vs.04% A Grothey et al. GI Symposium 2012
12/2014 Beyin MRG
12/2014 Toraks-Abdomen BT
12/2014 Y/P. PD mevcut, yeni gelişen serebeller metastaz ve akciğer progresyonu var. Serebeller lezyonlara palyatif RT uygulandı. Regrorafenib için tekrar endikasyon dışı onay istendi. Onaylanmadı. Raltitrexed başlandı 20.2.2015. CBC: N; 3. kür raltitrexed 5.5 mg d1 iv order edildi.
% KC rezeksiyonu OS 100 80 60 91% 8/2011-3/2015: 43 ay Resectable (n=335) 66% 48% 40 20 52% Nonresectable (n=138) 33% 30% 23% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240:644-657.
Bostanlı Üçkuyular Feribotu Ağustos 2013, İzmir
Olgu 2
62 yaş Kadın 2/2012 Vajinal kanama nedeniyle endometriyal küretaj yapılmış. Sonuç:? 2/2012 Kolonoskopi: Sigmoidde kitle Bx. Adeno ca 3/2012 Sigmoid rezeksiyon + TAH +BSO+LND Patoloji: Taşlı yüzük hücreli adeno ca, overler, sigmoid kolon, omentum, periton, seroza invazedir, endometrium: benign,4/10 LN+ K-RAS: Wild tip.
2/2012 Abdomen BT
4/2012 Abdomen BT -Abdomen BT: Sol psoas kasına invaze 3,5 cm kistik görünüm, KC hilusta 8 mm lap -Toraks BT: Normal -R0 rezeksiyon, pt4n2m1 -Adjuvan 12 X FOLFOX-6 (son kür 30.11.2012'de verildi)
7/2012 Toraks - Abdomen BT 7/2012 : Tx BT: Stabil Abdomen BT: Sol psoas kas post'da stabil 3,5 cm kistik yapı.
12/2012 PET BT 12/2012 PET BT: Sol psoas kası posteriorunda 3,5 cm, ametabolik, kistik lezyon
2/2013 Abdomen MRG 2/2013 Abdomen MRG: Sol psoas kası post'da 3,5 cm lenfosel CEA: N, Ca 19.9: N
6/2013 Toraks BT: Bilateral 5-8 mm noduller Abdominopelvik MRG: Splenik fleksura komşuluğunda 6X9 mm implant?, rektosigmoid duvar kalınlaşması 6/2013 PET BT: Normal CEA: N, Ca 19.9: N
6/2013 Abdomen MRG, Tx BT
9/2013 Abdomen BT: Normal AC gr: Mediasten geniş, aort kavsi belirgin CEA: N, Ca 19.9: 41 (0-34), CBC: N, Biyo: N Y/P: Remisyonda opere kolon ca; 3 ay sonra kontrol planlandı
9/2013 Abdomen BT, AC gr
28.1.2014 Tx BT: Sağ AC orta zonda 2 mm nodul, solda önce izlenen parankimal nodul yeni incelemede izlenmemiştir. Abdomen BT: Normal CBC: N, Biyo: N, CEA: N, Ca 19.9: 162 (önceki 42) Kolonoskopi: 50. cm'de kolda 1,5 cm polip Polipektomi: Tubulovillöz adenom
1.2014 Toraks - Abdomen BT
14.2.2014 Hafif karın ağrısı (3/10 VAS) CEA: N, Ca 19.9:228 PET BT: Çölyak bölgede ve splenik fleksura komşuluğunda 1-1,5 cm çapta suvmax: 5,6-8 olan implantla uyumlu lezyonlar mevcut.
2/2014 PET BT
2/2014 PET BT
Y/P: 6 kür adjuvan FOLFOX tan 15 ay sonra PD mevcut; Grup 3: Düşük hacimli, yavaş seyirli hastalık Xeloda + Bevacizumab başlandı (11.2.2014)
Cunninham D et al The Lancet Oncology, 2013; 14:1077-1085 AVEX
12.5.2014. 4 kür Xeloda altuzan aldı. FM: Normal Abdomen USG: Önceki KC etrafındaki sıvıda azalma izlendi. 2 Y AC gr: Normal CBC: N, Biyo. N, Ca 19.9: 37.5 (önceki 228), CEA: 3.37 Y/P:PR mevcut. Xeloda+ altuzan devam planlandı.
5/2014 AC gr
7/2014 24.7.2014. Met kolon ca, intraabdominal lenf nodu metastazları mevcut. 7 kür capecitabine+bevacizumab aldı (son 5.7.2014). Kontrol amaçlı başvurdu. Aktif şik. yok FM: Normal PET BT: Çölyal bölgede, splenik fleksura komşuluğunda, yağ planları arasında 1 cm, birkaç adet yumuşak doku dansitesinde patolojik FDG tutulumu izlenmemiştir (metabolik yanıt). CBC: N, Biyo: N, CEA:N, Ca 19.9: N Y/P: SD, PR?, xeloda+bevacizumab ile devam edilmesi planlandı.
7/2014 PET BT
7/2014 PET BT
1.11.2014. Met kolon ca, intraabdominal lenf nodu metastazları mevcut. 12 kür capecitabine + bevacizumab aldı (son 1.11.2014). Kontrol amaçlı başvurdu. Aktif şik. yok FM: Normal Tx BT: Normal Abdomen MRG: Normal CBC: N, Biyo: N, CEA: N, Ca 19.9: N Y/P: Stabil hastalık, capecitabine + bevacizumab ile devam edilmesi planlandı.
11/2014 Toraks BT
11/2014 Abdomen MRG
12.3.2015. 5 kür daha capecitabin + bevacizumab aldı (Toplam 17 kür; 1 yıl, son kür 21.2.2015 te) FM:Normal PET BT: Çölyak bölgede ve splenik fleksura komşuluğunda yağ planları arasında önceki çalışmalarda da tanımlanan 1 cm çapındaki birkaç adet yumuşak doku yapılanmasında patolojik FDG tutulumu izlenmemiştir. CBC:N, Biyo:N, CEA:N, Ca 19-9:59 (önceki normal)
3/2015 PET BT
3/2015 PET BT
Y/P: SD mevcut. 1 yıldır Capecitabine + bevacizumab altında kontrollü hastalık var Aynı tedavi ile devam edilmesi planlandı
Porto Fino, Genova, İtalya 2012