İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri TÜRKİYEDE SIK KARŞILAŞILAN HASTALIKLAR II Sindirim Sistemi Hastalıkları Akciğer Kanserine Güncel Yaklaşım Sempozyum Dizisi No:58 Kasım 2007; s. 179-186 Akciğer Kanserinde Radyoterapi Prof. Dr. Fazilet Öner Dinçbaş Radyoterapi, akciğer kanserlerinde küratif veya palyatif amaçla tek başına veya diğer tedavi yöntemleri ile birlikte kullanılan lokal-bölgesel bir tedavi yöntemidir. Radyoterapi ile gerek lokal kontrol, gerek sağkalım gerekse yaşam kalitesinde iyileşme hedeflenmektedir. Primer tedavide kullanımı dışında küçük hücreli olmayan tümörlerde ameliyat öncesi (preoperatif) veya ameliyat sonrasında (postoperatif) da kullanılan radyoterapi, küçük hücreli tümörlerde ise beyin metastazlarının profilaksisinde kullanılır. Dıştan ışınlamadan başka, içten ışınlama yöntemi olan brakiterapi bronş içi tedavi yöntemlerinden biri olarak özellikle palyatif amaçla kullanılmaktadır. Son yıllarda radyoterapi uygulamasındaki teknik gelişmeler(üç boyutlu konformal radyoterapi, yoğunluk ayarlı radyoterapi,stereotaksik radyoterapi vb) radyoterapinin daha az toksisite ve daha küçük alanlarla uygulanabilmesine olanak sağlamaktadır. Akciğer kanserlerinin tedavisinde radyoterapinin kullanımının küçük hücreli olmayan ve küçük hücreli kanserlerde ayrı ayrı incelenmesi daha doğru olacaktır. Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserleri (KHDAK) Preoperatif radyoterapi Preoperatif radyoterapinin cerrahi çıkarımı sınırda olan tümörlerde rezektabilite oranını artırma, cerrahi rezeksiyon sınırlarının negatif olmasını sağlama ve cerrahi sırasında olası tümör yayılımını önleme, bölgesel mikroskopik hastalığın yok edilmesi gibi avantajları vardır. Preoperatif radyoterapi birçok tümörde (rektum kanseri, yumuşak doku tümörleri vb) sıklıkla kullanılmasına karşın, KHDAK de superior sulkus tümörleri dışında pek uygulanmamaktadır. Bu konuda yapılan iki eski randomize çalışmada preoperatif radyoterapi ilerezektabilite ve sağkalım avantajı gösterilememiştir. Buna karşın yüksek morbidi- 179
Prof. Dr. Fazilet Öner Dinçbaş te ve bronkopulmoner fistül oranı ile karşılaşılmıştır. Neoadjuvan kemoterapi ile birlikte yapılan daha güncel çalışmalarda ise rezektabilite oranın ve tam cevap oranının önemli oranda arttığı gösterilmiştir. Progresyonsuz sağkalımın da uzadığı çalışmalarda bu olumlu sonuç sağkalıma yansımamış ve bu üçlü tedavi yöntemine bağlı morbidite ve mortalitenin arttığı gösterilmiştir. Mortalitenin özellikle pnömonektomi yapılan olgularda yüksek olması, preoperatif radyoterapi uygulanan olguların seçiminde daha dikkatli olunması gerektiğini göstermektedir. Tüm bu bilgilere karşın, özellikle radyoterapi (konformal radyoterapi) ve cerrahi tekniğindeki gelişmeler sonucunda, son dönemlerde daha az morbidite ve mortalite ile üçlü tedavinin uygulanabileceği yönünde sonuçlar bildirilmeye başlanmıştır. Preoperatif kemoradyoterapi evre IIIA KHDAK de sonuçları merakla beklenen tedavi kombinasyonu olarak gündemdedir. Postoperatif Radyoterapi Postoperatif radyoterapi ile cerrahi sonrası %30 lar civarında olan olarak lokal nüks oranını azaltmak ve teorik olarak sağkalımı artırmak amaçlanmaktadır. Ancak yapılan pek çok çalışmada radyoterapinin lokal kontrol oranını arttırdığı ancak bu artışın sağkalım oranlarına yansımadığı gösterilmiştir. Bu nedenle KHDAK de postoperatif radyoterapinin yeri tartışmalıdır. Postoperatif radyoterapinin yerini inceleyen 11 randomize çalışma ile yapılan PORT meta-analizinde de postoperatif radyoterapinin sağkalıma katkısı gösterilememiştir. Buna ilaveten, evre I-II olgularda postoperatif radyoterapinin tedaviye bağlı ölüm riskini arttırdığı ve sağkalımda %7 azalmaya neden olduğu bildirilmiştir. Evre IIIA (N2) olgularda ise radyoterapi uygulanan olgularda anlamlı olmayan bir sağkalım avantajı gösterilmektedir. Ancak bu meta-analiz gerek hasta seçimi, gerekse uygulanan radyoterapi yönünden içerdiği çalışmaların çok heterojen olması ve uygulanan radyoterapilerin güncel teknoloji, doz ve fraksiyon sayısından farklı olmaları nedeniyle sonuçları bakımından eleştirilmektedir. Güncel teknoloji ile yapılan çalışmalarda ise postoperatif radyoterapinin, evre II-III olgularda tedaviye bağlı ölüm oranının hastalık dışı beklenen ölüm orasnından daha az olduğu gösterilmiştir. Tüm bu bulgularla cerrahi sonrası pozitif cerrahi sınır varlığında, toraks duvarı tutulumunda tümör volumüne, N2 tutulumu olan olgularda ise mediastene ışınlaması tavsiye edilmekte ve pekçok merkezde uygulanmaktadır. Erken evre olgularda ise postoperatif radyoterapinin yeri yoktur. Ancak yeterli düzeyde kanıt olmamasına rağmen bazı durumlarda (hiler N1, bulky N1, perinodal yayılım vb.) radyoterapinin uygulanması yönünde bir eğilim mevcuttur. Primer radyoterapi Erken evre medikal inoperabıl KHDAK Erken evre KHDAK de standart tedavi yöntemi cerrahidir. Ancak bazı olgular komor- 180
Akciğer Kanserinde Radyoterapi bid hastalıklar veya yetersiz solunum kapasitesi nedeniyle cerrahiye uygun olgular değildir. Radyoterapi sonuçları cerrahi sonuçları ile karşılaştırılabilir düzeyde olmasa da, erken evre küçük tümörlü hastalarda tek başına radyoterapi ile % 6-38 arasında 5 yıllık sağkalım oranları bildirilmiştir. Küratif radyoterapi sonrası lokal nüks oranları yaklaşık olarak T1 olgular için % 30, T2 olgular için % 70 dir. Yapılan çalışmalarda radyoterapinin etkinliğinin tümör boyutu ve dozla ilintili olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle günümüzde radyoterapi dozunu arttırmaya yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Özellikle konformal radyoterapi ve stereotaksik radyoterapi ile çevre dokulara hasar vermeden yüksek doz radyoterapi uygulanabilmektedir. Lokal ileri KHDAK Lokal ileri KHDAK de 1990 lara kadar standart tedavi radyoterapi iken, günümüzde performans skalası yüksek olgularda, radyoterapi ile birlikte kemoterapi kombinasyonları standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Tek başına radyoterapi uygulanan hastalarda medyan sağklaım 9-13 ay, 2 yıllık sağkalım %15-20 civarındadır. Çalışmalarda radyoterapi doz cevap bağlantısı araştırılmış ve lokal yineleme oranları 60 Gy uygulananlarda % 33, 50 Gy uygulananlarda % 39, 40 Gy uygulananlarda ise %44-45 olarak bulunmuştur. Ancak büyük tümörlerde kontrol sağlayabilmek için çok daha yüksek dozlara çıkmak gerekmektedir. Radyoterapinin etkinliğini artırmak amacıyla değişik fraksiyonasyonların kullanılması, radyoduyarlaştırıcılar ve yeni teknolojik gelişmelerle ilgili çalışmalar yapılmaktadır. Konvansiyonel fraksiyonasyon dışında uygulanan diğer fraksiyonasyon tipleri ile radyobiyolojik olarak daha iyi tümör kontrolü hedeflenmektedir. Hiperfraksiyone radyoterapi (günde 2 kez), hızlandırılmış radyoterapi, devamlı hiperfraksiyone hızlandırılmış radyoterapi (CHART-günde 3 kez) gibi farklı fraksiyonasyonlarla yapılmış çalışmalar bulunmaktadır. KHDAK de hiperfraksiyone radyoterapi ile elde edilen sonuçlar istenilen düzeye ulaşmamakla birlikte CHART ile kemoradyoterapi sonuçlarına yakın sağkalım oranları elde edilmiştir. Yapılan bir çalışmada ölüm oranın konvansiyonel RT ye göre %30 oranında azaldığı, 3 yıllık sağkalım oralarında %7 lik avantaj sağlandığı bildirilmiştir. KHDAK de gündemdeki konular 3D konformal radyoterapi ve IMRT dir. Konformal radyoterapi ile normal dokular daha iyi korunarak daha yüksek dozlara çıkılabilmektedir. Günümüz bilgileri ışığında ışınlanacak alanların sadece tutulmuş alan şeklinde kısıtlanmasının bir dezavantajının olmadığının da gösterilmesi sonucunda küçük alanlarda daha yüksek dozlarla ışınlama yapmak mümkün gözükmektedir. Konformal radyoterapi ile kemoradyoterapinin birlikte kullanılmasıyla ortaya çıkması olası artmış yan etkilerin tolerans sınırlarında tutulabilmesi de sağlanabilmektedir. Konformal radyoterapi ile ilgili doz artırma ve ideal radyoterapi alanı çalışmaları hızla ilerlemektedir. IMRT nin akciğer kanserinde kullanımının şimdilik araştırma dönemindedir ve diğer bölge tümörlerine göre akcigerde kullanımı daha kısıtlı görünmektedir. En son gelişmelerden biri olan adyoterapi 181
Prof. Dr. Fazilet Öner Dinçbaş teknikleri içinde 4D olarak adlandırılan solunumla senkronize edilmiş radyoterapide de gelişmeler kontrol sonuçlarını arttıracak gibi gözükmektedir. Tek başına RT ile başarısızlık nedeni, hem lokal nüksler hem de uzak metastazlardır. Bu nedenle 1990 lardan sonra, radyoterapiye kemoterapi eklenmesi ile sistemik yayılımın önlenebileceği ve kullanılan ajanlar ile lokal kontrol ve sağkalım sonuçlarının iyileştirmesi amacıyla yapılan pekçok randomize çalışma ve metaanalizde kemoradyoterapinin tek başına radyoterapiye üstünlüğü gösterilmiştir. Kemoterapinin radyoterapi ile ardışık kullanımında sağkalım oranlarında kombine kol lehine istatistiksel anlamlı fark saptanmıştır. Lokal kontrol oranları arasında bir farklılık bulunamamıştır. Buna karşın eşzamanlı randomize 8 çalışma da hem lokal kontrol hem de sağkalım avantajı gösterilmiştir. Sisplatinin tek başına veya kombine kullanıldığı çalışmalarla yapılan 2 metaanalizde sisplatinli kemoterapi ile 2 yıllık sağkalım oranlarında %4,5 yıllık sağkalım oranlarında %2 lik artış sağlandığı, medyan sağkalımı 4 ay uzattığı ve ölüm riskini %13 azalttığı görülmektedir. Kemoterapi radyoterapi uygulama zamanlanması ile ilgili karşılaştırmalı çalışmalarda ise, eşzamanlı kolun ardışık kola göre sağkalımı anlamlı olarak arttırdığı gösterilmiştir. Bu bilgilerin ışığında performansı iyi olan, 6 ayda kilo kaybı %5 in altında olan olgularda kemoradyoterapi standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Sisplatinli rejimler halen standart olmakla birlikte özellikle radyoduyarlaştırıcı etkileri daha yüksek düzeyde olan taksanlar ve gemsitabin gibi daha yeni ajanlarla olan çalışmalar sürmektedir. Hedeflenmiş tedaviler ve radyoterapi kombinasyonları çok yeni çalışılmaya başlanmış bir diğer konudur. Ayrıca eşzamanlı kemoradyoterapi öncesi neoadjuvan kemoterapi ve konsolidasyon kemoterapisi çalışmaları devam etmektedir. Palyatif radyoterapi Akciğer kanserlerinde lokal semptomlar ve uzak metastazlara bağlı semptomlar hastanın yaşam kalitesini ciddi düzeyde etkileyen faktörlerdendir. Bu olgularda semptomatik tedaviler yanında semptomların giderilmesi ve yaşam kalitesinin düzeltilmesinde radyoterapi yaygın olarak kullanılan en etkin tedavi yöntemidir. Palyatif radyoterapide kullanılan dozlar küratif tedavi dozlarından daha düşüktür. KHDAK de palyatif radyoterapi en sık beyin, kemik metastazlarında ve primer tümörün yarattığı bası, hemoptizi gibi durumların giderilmesinde kullanılmaktadır. Radyoterapinin beyin metastazlarında palyasyon sağlamakla kalmayıp ortalama yaşam süresini de uzattığı gösterilmiştir. Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) Sınırlı Hastalık Sınırlı evre küçük hücreli akciğer kanserlerinin yaklaşık büyük kısmında gizli metastatik hastalık olduğu bilinmektedir. Bu nedenle KHAK de sistemik tedavi çok önemli 182
Akciğer Kanserinde Radyoterapi bir rol oyamaktadır. Radyoterapi mediastinal ve lokal kemoterapiye dirençli klonların yok edilmesi amacıyla kemoterapi ile birlikte kullanılmaktadır. Sınırlı evre hastalıkta, kemoterapi ve torasik radyoterapi standart tedavi yöntemleri olarak kabul edilmektedir. Torasik radyoterapinin zamanlaması, radyoterapi toplam dozu, fraksiyonasyon tipi üzerine olan tartışmalar ve çalışmalar halen sürmektedir. Kemoterapi ile kemoterapi-radyoterapi kombine tedavisinin karşılaştırıldığı randomize çalışmalarla yapılan 2 metaanalizde, kombine tedavi ile intratorasik tümör kontrolünde %25,2 yıllık sağkalım oranında da % 5.4 artış gösterilmiştir. Radyoterapi kemoterapi zamanlaması üzerine pekçok çalışma mevcuttur. Eşzamanlı tedaviler ile metastaz olasılığının azalması, kemoterapi ve radyoterapiye bağlı gelişebilecek rezistansını oluşmasının engellenmesi, tedavi süresinin kısalmasıyla repopulasyonun önüne geçilmesi sağlanabilirken, yan etkiler nedeniyle zor tolere edilmektedirler. Yapılan 5 randomize çalışmanın ikisinde erken radyoterapinin daha iyi sonuç verdiği gösterilmekle birlikte istatistiksel anlamlılık yoktur. Erken radyoterapiyi desteklemeyen sonuçların alındığı çalışmalarda sisplatinli şemaların kullanılmamış olduğu göz ardı edilmemelidir. Tüm bunlara karşılık performansı uygun olan olgularda radyoterapinin ilk 2 kürle birlikte başlanması önerilmektedir. Radyoterapiye daha duyarlı bu tümörlerde KHDAK ye göre daha düşük dozlar kullanılmakla birlikte yüksek doz çalışmaları ve uygulamaları da mevcuttur. Hiperfraksiyone radyoterapi ile konvansiyonel fraksiyonasyona göre sağkalım avantajı gösteren bir çalışma olmakla birlikte uygulama güçlüğü ve başka bir çalışmada bu avantajın gösterilememesi nedeniyle yaygın olarak kullanılmamaktadır. Kemoradyoterapi ile tam cevap alınan olgularda beyin metastazı en önemli sorunlardan biridir. Bu olguların %13-67 sinde merkezi sinir sistemi metastazı gelişmektedir. Bunun nedeni kullanılan sitostatiklerin kan-beyin bariyerini hiç ya da istenilen düzeyde geçememeleri olabilir. Beyin metastazı çıkma olasılığını azaltmak için 1980 lerde profilaktik beyin ışınlaması uygulanmaya başlanmış, bir dönem yan etkiler nedeniyle vazgeçilmiştir. Ancak yapılan iki metaanaliz sonucunda, profilaktik beyin ışınlaması ile beyin metastazı çıkma olasılığında anlamlı azalma sağlandığı gösterilmiştir. Profilaktik rayoterapi ile beyin metastazı çıkma olasılığı 2/3 oranında azalmaktadır. Bu avantaj sağkalıma anlamlı düzeyde yansımamaktadır. Yeni teknoloji, günlük doz toplam doz,ve ışınlama zamanının kemoterapinin bitimine kaydırılmasıyla daha önce radyoterapiye bağlı gelişen kognitif fonksiyonlara ait yan etkiler kabul edilebilir düzeylere inmiştir. Günümüzde tam cevap alınan olgularda profilaktik beyin ışınlaması da standart tedavi protokolleri içinde yerini almıştır. Yaygın Hastalık Yaygın KHAK de standart tedavi sistemik kemoterapidir. Radyoterapi yaygın KHAK de genellikle palyatif amaçla kullanılmaktadır. Palyatif radyoterapi ile %60-80 arasında semptom palyasyonu sağlanabilmektedir. 183
Prof. Dr. Fazilet Öner Dinçbaş Son yıllarda yapılan iki çalışmada, kemoterapi sonrasında tam cevap elde edilen olgularda, torasik radyoterapi ve profilaktik beyin ışınlamasının sonuçları iyileştirdiği gösterilmiştir. KAYNAKLAR 1- Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, et al.: Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805. J Clin Oncol 13 (8): 1880-92, 1995. 2- Komaki R, Mountain CF, Holbert JM, et al.: Superior sulcus tumors: treatment selection and results for 85 patients without metastasis (Mo) at presentation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (1): 31-6, 1990 3- Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al.: Induction chemoradiation and surgical resection for nonsmall cell lung carcinomas of the superior sulcus: Initial results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Thorac Cardiovasc Surg 121 (3): 472-83, 2001. 4- Albain KS, Scott C, Rusch V et al. Phase III comparison of concurrent chemotherapy plus radiotherapy (CT/RT) and CT/RT followed by surgical resection for Stage III(pN2) non-small cell lung cancer:inıtıal results from intergroup trial 0139(RTOG 93-09). Proc ASCO 2003;22:621. (Abs). 5- PORT Metaanalysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in nonsmall cell cancer: a systematic review and metaanalysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. Lancet 1998; 352; 267-63. 6- Sawyer TE, Bonner JA, Gould PM, et al.: Effectiveness of postoperative irradiation in stage IIIA non-small cell lung cancer according to regression tree analyses of recurrence risks. Ann Thorac Surg 64 (5): 1402-7; discussion 1407-8, 1997 7- Dosoretz DE, Calmarini D, Rubenstein et al.local control in medically inoperable lung cancer: an analysis of its importance in outcome and factors determining the probability of tumor eradication. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27(3):507-516. 8- Saunders M et al. CHART versus Conventional Radiotherapy in Non-small Cell Lung Cancer. Lancet 1997; 350:161-5. 9- Robertson JM, et al. Dose escalation for non-small cell lung cancer using conformal radiotherapy. Int J Radiat oncol Biol Phys 1997;37:1079-1085. 10- Rosenzweig K, Dladla N, Schindelheim R et al. Three dimensional conformal radiation therapy (3D- CRT) for early stage non-small cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2001;3(2):141-144. 11- Onishi H, Nagata Y, Shirato H et al. Stereotactic hypofractionationated high-dose irradiation for patients with stage I non-small cell lung carcinoma: Clinical outcomes in 241 cases of a Japanese multi-institutional study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;27(supplt 1 abst30) 12- Arriagada R, et al. Effect of chemotherapy on locally advanced non-small cell lung carcinoma: a randomized study of 353 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20.1183-1190. 13- Schaake-Koning C et al. Effects of concomittant cisplatin and radiotherapy in inoperable nonsmallcell lung cancer. N Eng J Med.1992;326:524-530. 14- Furuse K, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine and cisplatinum unresectable stage III non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17:2692-99. 15- Armstrong Jet al. Promising survival with three dimensional conformal radiation therapy for nonsmall cell lung carcinoma. Radiother Oncol 1997; 44. 17-22. 16- Nonsmall cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a metaanalysis using update individual patients data from randomized clinical trials. Br Med J. 1995; 311:899-909. 17- Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC et al. A metaanalysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. New Engl J Med 1992; 327: 1618-24. 18- Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited stage small cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992; 10:690-95. 19- Murray N, Coy P, Pater JL et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada Trials Group. J Clin Oncol 1993; 11: 336-44. 184
Akciğer Kanserinde Radyoterapi 20- JeremicB, Shibamoto Y, Acimovic L et al. Initial versus delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1997; 15: 893-900. 21- Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung cancer in complete remission. ProphylacticCranial ırradiation Overview Collaborative group. N Eng J Med 1999; 341: 476-84. 185
186