AML PROTOKOLLERİNDE KHT İNDİKASYONLARI Prof. Dr. S. Sema Anak İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Kök Hücre Nakli Ünitesi, Çapa, İSTANBUL Giriş Son yıllarda çok önemli gelişmelerin olduğu ve büyük başarıların yaşandığı pediatrik hematoloji onkoloji alanında, kök hücre nakli (KHT), şifa sağlayıcı özelliği de göz önüne alındığında, en önemli tedavi yöntemlerinden biri olarak ön plana çıkmaktadır. Değişik uygulama alanları ve yöntemleri KHT nu daha da araştırmaya açık ve gelecek için ümit verici hale getirmektedir. 1845'de JH Bennett ve R Virchow'un lösemiyi tanımlamalarından sonra, Naegeli miyeloblastı tanımlamış ve lenfoblasttan farkını belirtmiştir. Lösemide ilk tedavi 1800'lerden beri bilinen Arseniktir, daha sonra da 1944'de Bessis ve Bernard kan değişimi ile remisyon sağlamıştır. İlk KİT uygulaması ise, 1891 de Brown-Sequard ve d Arsonaval tarafından, kemik iliği yetersizliği olan bir hastaya kemik iliği oral yolla verilerek yapılmıştır (1,2). 1957 de E.D.Thomas KİT deki ilk başarılı çalışmaları yayınlamış, özellikle Tüm Vücut Işınlaması (TBI), Graft versus Host Hastalığı (GvHH) nda Methotrexate proflaksisi gibi yeni uygulamaları ile dikkat çekmiştir. 1963'de DiMarco ve ark.ları Daunomycin i geliştirmiş, 1969'da ise Arcamone ve ark.ları Doxorubicin i kullanıma sokmuştur. 1964 de Bach ın MLC i, 1965 de Dausset in HLA doku sistemlerini tarif etmesiyle Allojenik KİT de yeni bir dönem açılmıştır. Erişkinlerde sağlanan bu gelişmelere karşın çocuklarda uzun yıllar malignite tedavileri istenen düzeye bir türlü ulaşılamamıştır (3). 1969 da de Korning Ağır Kombine İmmun Yetmezlik (SCID) te ilk başarılı pediatrik uygulamayı yaptı (4-6). 1976'da ilk kez St.Jude AML 1976 protokolü düzenli bir uygulama olarak kullanılmaya başlanmış ve ARA-C + Adr + VCR + 6-Azauridine kullanılmıştır, TR oranı %72 olmuştur. 1979'da E.D.Thomas birinci remisyon AML hastalarında AlloKHT sonuçlarını yayınlamıştır. 1980 lerde remisyona giremeyen lösemili hastalarda uygulanan KHT nin lösemideki gereksinimi de hızla değişmiş ve bugün ALL de %20 lerin altına inmiş, AML de de azalmaktadır (3). 1980-1990 dönemi KİT in Altın Çağı olmuş, uygulama ve merkez sayısı hızla artmış, AKİT de doku grubu (HLA) uygun kardeş dışında Alternatif Donör lerin kullanımı, GvHD de Cyclosporin A nın uygulanması (Powles, 1980), infeksiyon proflaksisi ve tedavisindeki önemli gelişmeler başarıyı arttırmış ve Şifa kavramını gündeme getirmiştir. Gerek AML'de kullanılan kemoterapi sonuçları, gerek KHT'de başarı hızla artmaktadır. 2013 yılında dünyada KHT uygulaması 1.000.000'a, gönüllü verici sayısı 25.000.000'a ulaşmıştır.
80'li yıllarda yapılan AML tedavilerinde, özellikle UK-MRC grubu %92 TR, %56 7-yıllık OS'ye ulaşmışlardır. 90'lı yıllarda ise kemoterapiyi AlloKHT ve OtoKHT ile karşılaştıran çalışmalarda, Alman (BFM), Fransız, ABD, İspanyol ve İngiliz (MRC) grupları, kemoterapi 3-5-yıllık sürvilerini %34-48, AlloKHT 3-5-yıllık sürvilerini %40-78, OtoKHT 3-5-yıllık sürvilerini %42-75 bulmuşlar, AlloKHT'nin yararlı olacağını ancak kemoterapi ile OtoKHT sonuçlarının benzer olduğunu bildirmişlerdir. IBMTR ve EBMTR gibi kuruluşların veri toplama ve değerlendirmeleri, verici bankalarının hızla genişlemesi ve integrasyonu önemli katkılar sağlamıştır. Son yıllarda kemik iliği yerine periferik kök hücre, kordon kanı v.b uygulamaları da önemli aşamalar sağlamıştır (7,8). Çocuklukçağı kanserlerinde AML, ABD'de en az sürvi artışı görülen hastalıktır. Ülkemizde de bu amaçla uzun yıllardır hem erişkin hem de çocukta önemli çalışmalar yapılmakta ve dünya düzeyinde önemli sonuçlar alınmaktadır. Geçmişi 1970 lere dayanan pediatrik KHT nu halen 19 merkez uygulamaktadır ve bugün artık dünya standartlarında sağ kalım oranlarına ulaşılmıştır. Çocukluk çağı KHT indikasyonları onkolojide ve onkoloji dışı hastalıklarda geniş bir hasta grubunu ilgilendirmektedir. Bu konuda dünyada farklı ülkelerde veya gruplarda farklı indikasyonlar kullanılmaktadır. Bazı konularda benzerlikler olmakla beraber ayrıntılarda önemli farklılıklar mevcuttur. Özellikle MRC, COG, BFM, St.Jude, EBMT, ABMT gibi gruplar farklı indikasyon listeleri benimsemişlerdir. MRC 1988'den beri yaptığı çalışmalarda, 4 kür sonrası AlloKHT veya OtoKHT yapılmalı mı sorusuna cevap aramış, kötü risk grubunu, kötü karyotip : -5, -7, 5q-, 7q-, kompleks anomaliler olarak tanımlamış, yüksek sürvi oranları ile en başarılı sonuçları almışlardır. 1. TR'da allokht'nin fark yaratmadığı sonucuna varmışlardır. Bu çalışmalarda, MRC yüksek antrasiklin uygulaması, orta total doz sitarabin, düşük KHT kullanımı (%10-15) ile ortaya çıkarken, NOPHO daha düşük antrasiklin, yüksek total doz sitarabin, orta KHT kullanımı (%27 allo, %8 oto) uygulamış, BFM düşük antrasiklin, yüksek sitarabin, düşük KHT kullanımı (%10), MSS ışınlaması, idame tedavisi şeklinde devam etmiştir. AML 15'de ise RIC nakiller ve yüksek riskte allokht ana başlıklardandır. COG grubu yüksek riski, -5/del(5q), -7/del(7q), inv(3q), 11q, 20q, 21q, 17p, del(9q), t(6;9), t(9;22), kompleks olarak tanımlamış, yeni prognostik faktörleri de araştırmaktadır. Bu grubun yaklaşımını, giderek azalan KHT kullanımı, iyi riskli hastalarda TR1 de KHT kullanılmaması, otolog KHT kullanılmaması, yüksek riskli hastalarda 1. TR'de de allokht kullanılması olarak özetleyebiliriz. St.Jude grubu yüksek risk olarak t(6;9), -7, -5, 5q-FAB M0 veya M6, t(1;22) olmayan FAB M7, sekonder AML, FLT3-ITD, indüksiyon 1 sonrası >%5 MRD, indüksiyon 2 sonrası %1 MRD olarak tanımlamış ve donör varsa KHT önermişlerdir. BFM grubu ise BFM-83'den beri risk gruplarını tanımlamaya başlamış, 1993'de yüksek riskli olguların 1.TR da KHT e gönderileceğini vurgulamıştır. BFM-2004'de yüksek risk olarak, standart risk olup 15. günde >%5 blast olanlar, AML FAB M0, Auer (-) M1/2, M4, M5, M6 ve M7'yi tanımlamışlardır ve KHT önermişlerdir. EBMT, tüm indikasyonlar arasında çok sayıda ülkenin benimsediği kuralları getirmekte ve bunları 5 yılda bir yenilemektedir. Bu çalışmada EBMT nin indikasyon listelerini ve uygulamaları tartışacağız. 1996 da ilki yayınlanan, daha sonra 1998 ve 2002 de yenilenen bu raporların dördüncüsü 2006 da yayınlanmıştır. 2010 da da 5. Liste yayınlanmıştır. EBMT
indikasyonlarını tartışan raporlarda, erişkin ve çocuk için ayrı ayrı indikasyon tabloları sunulmuştur (7,8). Pediatrik AML'de kök hücre transplantasyonu indikasyonları EBMT grubunun son ortak kararlarına göre aşağıda özetlenmiştir (Tablo 1) (7). Tablo 1. EBMT nin 2010 da çocuk hastalar için geliştirdiği indikasyon tablosu, Pediatrik AML'de Kök Hücre Transplantasyonu İndikasyonları (7). HASTALIK DURUMU uygun kardeş MUD / 1anj MM MMUD / >1 anj OTOLOG -KİT AML TR1-düşük risk I TR1-yüksek risk I TR1-çok yüksek risk I TR2 >TR2 3 / II 3 / II 0 Önerilmez 1 Standart Tedavi 2 Klinik Değerlendirmeye göre 3 Deneysel, önerilmez I, II, III Kanıt düzeyleri Burada dikkati çeken hususlar, pediatrik AML de 1.TR da allokht nin yeri hızla azalmaktadır, çünkü modern çoklu ilaç tedavisiyle başarı şansı çok artmıştır. AML li iyi riskli hastalarda KHT başlangıçta önerilmez. AML de yüksek riskli olarak tanımlanan çocuklarda 1.TR da HLA-uygun kardeşten allojenik KHT bir olasılıktır. Bazı yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda, Allo KHT kemoterapiden daha etkin bulunmuştur; TR1 de yapıldığında EFS çocuklarda %55 72 arasındadır. Süt çocuğu AML sinde ve FAB M0, M6 veya M7 AML li çocuklarda kemoterapi veya otolog KHT ile şifa şansı çok düşüktür, bu nedenle akraba dışı (unrelated) KHT için indikasyon vardır. Haploidentik KHT yapılan çocuklarda NK alloreaktivitesi etkisi gösterilmiştir; bu da haploidentik KHT nin de erken faz, çok yüksek riskli AML li hastalarda kullanılabileceğini düşündürmektedir. OKHT, AML li çocuklarda genellikle indüksiyon sonrası TR1 de bir konsolidasyon tedavisi olarak kullanılmıştır ve yüksek riskli ve uygun bir kardeş vericisi olmayan çocuklarda geçerli bir alternatiftir. Ancak otologkht ile kemoterapiyi karşılaştıran çalışmaların sonuçları karışıktır. OKHT yapılan AML li çocuklarda, periferik kök hücre kullanılması sık bir uygulama değildir. 1.TR da konsolidasyon tedavisi olarak otolog KHT nin kemoterapi veya allokht den daha iyi olup olmadığı sorusunun cevabı için yeni prospektif klinik çalışmalar gerekmektedir. Relaps AML de, kardeş veya akraba dışı vericiden allokht gereklidir (7). 2013'de Sağlık Bakanlığı yeni bir KHT indikasyonları listesi hazırlayarak tartışmaya açmıştır. Bu indikasyonlar tablo 2'de özetlenmiştir.
Tablo 2. 2013'de Sağlık Bakanlığı tarafından önerilen KHT indikasyonları HASTALIK EVRESİ Aile içi donör (iyi uygun) Aile dışı donör (iyi uygun) Haploidenti k donör OTOLOG -KİT AML TR1-düşük risk TR1-yüksek risk TR1-çok yüksek risk TR2 >TR2 Dirençli?? Tüm bu veriler ışığında, yüksek risk AML'de KHT önerilen bir konsolidasyon tedavisidir. KAYNAKLAR 1. Barrett AJ. Graft-Versus-Host Disease. In : Treleaven J, Barrett J, eds. Bone Marrow Transplantation in Practice. Edinburgh : Churchill Livingstone; 1992. p. 257 72. 2. Krance RA, Heslop H, Brenner M. Bone Marrow Transplantation for Pediatric Malignancy. Burt RK, Deeg HJ, Lothian ST, Santos GW, eds. Bone Marrow Transplantation. New York : Chapman & Hall Publishers: 1996. p. 253 66. 3. Trigg ME. Milestones in the development of pediatric hematopoietic stem cell transplantation 50 years of progress. Pediatr Transplantation 2002; 6: 465 74. 4. Good RA, Verjee T. Historical and current perspectives on bone marrow transplantation for prevention and treatment of immunodeficiencies and autoimmunities. Biol Bone Marrow Transpl 2001; 7: 123 35. 5. Atkinson K. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. Cambridge : Cambridge University Press; 2000 p.1119-47. 6. Storb R. History of pediatric stem cell transplantation. Pediatr Transplantation 2004; 8 (Suppl. 5): 5 11.
7. Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al., for the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplantation 2010; 45: 219 34. 8. Velardi A, Locatelli F. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th Edition. New York : Saunders WB Co; 2007. p. 924-35.