Araştırma Destekleri/ Baş Araştırıcı 10. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi 3 6 Haziran 2015, Ankara [TÜRKİZ GÜRSEL] BEYANI Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Çalıştığı Firma (lar) Danışman Olduğu Firma (lar) Hisse Senedi Ortaklığı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Konuşmacı Bürosu Onursal Ödenti (ler) Bilimsel Danışma Kurulu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumumda aşağıda yer alan ruhsat dışı ilaç ve tıbbi cihazlar ile ilgili bilgi yer almaktadır: Yoktur
Pediatrik akut myeloid lösemi tedavisinin dünü bugünü ve geleceği Prof. Dr. Türkiz Gürsel
Temel veriler AML çocukluk çağı akut lösemilerinin %20 sini oluşturur. İnsidansı (0-18 yaş) 7.5-8 /milyon Türkiye de <18 yaş nüfus 30 milyon, beklenen yeni hasta sayısı 250/yıl Sağkalım % 65-70 Mortalite % 30-35 Yoğun bakım tedavisi gereksinimi % 35 Yoğum bakım mortalitesi OR:2-3
AML de yıllara göre sağkalım oranı
Sağkalım artışı nasıl sağlandı 1. Destek bakım olanaklarının artması İnfeksiyon tanı ve tedavisinin gelişmesi Kan ürünü desteğinin artması lösemi bakım deneyiminin artması 2. Kemoterapi doz ve sürelerinin artırılması 3. Tedavinin risk gruplarına göre farklılaştı
Relaps oranı neden yüksek Relaps oranı : %25-30 1. Biyolojisi son derece heterojen bir hastalık olmasına rağmen, APL dışında tüm tiplerine benzer tedavi şeması uygulanması 2. Lösemiyi başlatan hücre (lösemik kök hücre ) populasyonunun güncel tedavilere dirençli olması
AML de başarılı ilk tedavi girişimleri: Gloor W. Ein fall von geheilter Myeloblastenleukamie. Munich Med Wochenschr 1930; 77: 1096 1098 BK: 100.000 /mm3 olan bir AML li hastayı RAT (Radyoterapi+Arsenik +Thorium-X) ile tedavi ediyor. Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid Antagonist, 4-Aminopteroyl-Glutamic Acid (Aminopterin) Sidney Farber, M.D., Louis K. Diamond, M.D. et all.n Engl J Med 1948; 238:787 occurance of acceleration phenomenon in the leukemic process seen in children with acute leukemia treated by the injection of folic acid.....patients with acute leukemia treated with aminopterin, Of 16 infants and children with acute leukemia treated with aminopterin 10 showed clinical, hematologic and pathological evidences of improvement three months' in
DÖNEM 5 y EFS (%) TEDAVİ 1960-1970 3-5 Metotreksat + 6-merkaptopurin / Metotreksat + kortikosteroid 1970-1980 30 Ara-C + daunorubisin (AD) 7+3 1980-1990 40 AD nin doz ve süresi artırıldı Etoposid veya thioguanin eklendi 1990-2000 50 Tedavi iskeleti: 2 kür kesintisiz yoğun indüksiyon 2 kür YD-ARAC ile konsolidasyon +/- KHN 2000-2010 55 Risk grubuna uygun tedavi Kemoterapi ve KHN nin optimizasyonu, Daunorubisin vs mitoksantron / idarubisin Toksisiteyi azaltma (L-DNM), >2010 60 Akraba dışı KHN Nukleosid analoglarının(fludarabin, cladribin, clofarabin) ilk sırada kullanımı Hedef tedaviler
Hiçsönmez G (1988) Poor prognosis in children with acute nonlymphoblastic leukemia in Turkey. Am J Pediatr Hem Oncol 1975-1987 arasında 214 AML,%50 si tedavi alabildi. %58 i remisyona girdi, remisyon süresi: 7.5 ay % 5 (3/61) hasta > 36 aydan fazla remisyonda kaldı
Hicsönmez G, Karadeniz N, Zamani VP et al. High remission rate in acute myeloblastic leukemia in children treated with high-dose methylprednisolon. Eur J Haematol. 1992 Apr;48(4):215-20. 27 previously untreated children with AML were given HDMP (20-30 mg/kg per day) combined with cytosine arabinoside (Ara-C; 3 mg/kg) for the first 2 weeks of induction therapy. Marked clinical improvement was observed in all patients.. Bone marrow blasts decreased below 5% in 7 patients (27%) within 2 wk Adriamycin (1 mg/kg) was added 2 wk after initiation of induction therapy. Twenty-two (84.6%) of the 26 patients achieved complete remission, Conclusion: The addition of HDMP to anti-leukemic chemotherapy increased the complete remission rate and prolonged the duration of remission of our AML patients.
Lösemi tedavi protokolleri faz-ii / faz-iii klinik araştırmalardır Araştırma grupları: ABD İngiltere Almanya Kuzey Avrupa Japonya İtalya : St Jude, COG : MRC-AML : BFM-AML : NOPHO-AML : Ped AML Grubu : AİEOP
ST JUDE AML
MRC-AML 8,9,10 1999 1980 1970
BFM AML 78,83,87, 93 1993 1978
CCG AML
DÖNEM 5 y OS (%) TEDAVİ 1960-70 3-5 Metotreksat + 6-merkaptopurin / Metotreksat + kortikosteroid 1970-1980 30 Ara-C + daunorubisin (AD) 7+3 tedavi çekirdeği 1980-1990 40 AD nin doz ve süresi artırıldı Etoposid /thioguanin eklendi 1990-2000 50 Tedavi iskeleti: 2 kür kesintisiz yoğun indüksiyon 2 kür YD-ARAC ile konsolidasyon +/- KHN 2000-2010 55 Risk grubuna uygun tedavi Kemoterapi ve KHN nin optimizasyonu, Daunorubisin vs mitoksantron / idarubisin >2000 60 Akraba dışı KHN Nukleosid analoglarının (fludarabin, cladribin, clofarabin) ilk sırada kullanımı Hedef tedaviler
BFM-AMlL2004 2004-10 < 18 524 89 5 y EFS % 55 L-DNM vs ida GS /OS salt t(8;21) de arttı 5y OS % 74 kardiyotox az. Rubnitz, Blood, 2012.
Güncel AML tedavisi Standardı 4 kür kemoterapi : 1. kür :Indüksiyon-1 2. kür. Indüksiyon-2 /reindüksiyon 3. kür: Konsolidasyon-1 4. kür: Konsolidasyon-2 Kök hücre nakli
Remisyon indüksiyon-1.kür Amaç: Blast yükünü hızla azaltıp ( rezistans gelişmesin diye) kemik iliği aplazisi oluşturmak ve normal hematopoezin başlamasına olanak sağlamak KLASİK TEDAVİ: AD 10+3 1. Ara-C 200 mg/m2 8-10 gün ( 7 gün olmamalı) 2. Antrasiklin 3 X 60 mg/m2 DNM / veya eşdeğer dozda 12 mg /m2 ida / 12 mg mitox ± etoposid (ADE) veya thioguanin (DAT) YANIT: Tam remisyon oranı % 75-80 Parsiyel remisyon % 10-15 Direnç % 10
İndüksiyon-1: iyileştirme çalışmaları ADE vs DAT: TR, GS, OS farksız MRC-AML10,12 AD vs ADE: GS, OS, RR farksız MRC-AML12,15 ADE vs MAE ( Dauno vs mitox): TR,GS,OS farksız MAE de relaps daha az (%37vs % 17) MRC-AML12 Dauno vs Idarubisin: 15.gün blast % si ida kolunda daha az,os aynı BFM-AML93 Sağkalım aynı, ida daha toksik. CCG 2891, 2961
İndüksiyon-1:iyileştirme çalışmaları ADE vs FLAG-ida:TR,GS farksız relaps:%55 vs %35. MRC-AML15 G-CSF: Nötropeni süresini kısalttı, infeksiyon sıklığı ve infeksiyon ölümleri azalmadı. BFM-AML98 Ara-C 200 mg/m2 vs 6 gr/m2: TR,OS ve 1.kür sonu MRD değeri farklı değil. StJude AML02 L-DNM vs sdnm:tr, OS ve RR da fark yok, L-DNM t(8;21) grubunda sağkalımı artırdı.bfm- AML 2004 DAT öncesi Cladribin:Sağkalım artmadı.st Jude AML97
2.kür indüksiyon ( reindüksiyon) TR oranını % 90-95 e çıkarır ( + % 15-20 ) Genellikle 1.kürün aynısı veya daha kısası tekrarlanır; antrasiklin tipi ve süresi değişir; Hiç uygulanmayabilir ( nadir)
2.kür indüksiyonda YDAC ADE vs YDAC + mitoxantron ( HAM): Yüksek risk grubunda* OS arttı, BFM-AML93 t(8:21)grubunda OS arttı,diğerlerinde değişmedi- BFM-AML98 DCTER/IdaDCTER vs YDAC+fludarabin+ida (FLA): Sağkalım farkı yok CCG 2961
Risk değerlendirmesi: Amaç:Remisyondan sonra, riske uygun postindüksiyon tedavisini belirlemek Risk değerlendirme metodları: 1. Sitogenetik 2. Moleküler genetik 3. Tedavi yanıtı: 15. gün Kİ blast oranı 1. kür sonu Kİ blast oranı 1. kür sonu MRD
Yüksek (Kötü) risk grubu 1 1.Monozomi 7, monozomi 5, del 5q varlığı,3q anormallikleri (iyi risk genetiği negatif) 2. FLT3 ITD /normal allel oranının yüksek (>0.4 ) olması (iyi risk kriterlerinin varlığından bağımsız) 3.İyi veya kötü risk genetiği olmayan, 1./2. kür indüksiyondan sonra MRD değeri > %0.1 olan hasta 4. İyi veya kötü prognoz genetiği olmaksızın, 1. kürden sonra klinik veya radyolojik olarak ilerleyen ekstramedüller hastalık 5. Tedaviye direnç: 2. indüksiyondan sonra Kİ blast >%5 1. indüksiyondan sonra KI>%25 blast KHN: uygun akraba/akraba dışı dönörden
FLT3 ITD ve prognoz
Risk grupları İyi risk grubu: t(8;21) veya inv 16/t(16;16) sitogenetiği (kötü risk genetiğimden bağımsız) NPM1 veya CEBPA mutasyonu (FLT3-ITD negatif) GS > %90, KHN gerekli değil Orta risk grubu: İyi ve kötü risk kriterleri olmayanlar KHN: akraba donör varsa
Rubnitz JE: Blood, 2012
St Jude AML02 : İndüduksiyon 1 ve 2 den sonra MRD(-) olsa bile prognozu iyi olmayan durumlar: - t(6:11) ve t(10:11) gibi 11q23 anormallikleri -t(1:22) (-) AML-M7-10 yaş Carol SEI, Br J Haematol, 2015
MRC-AML12 MRD düzeyi relapssız sağkalım % Negatif 85 Düşük düzeyde pozitif 64 Pozitif 24
CBF AML de füzyon transkriptleri kantitatif PCR ile ölçülerek MRD denetimi yapılabilir t(8;21) için kemik iliğinde Inv 16 için periferik kanda > 500 kopya, > 100 kopya, kemik iliğinde > 50 kopya periferik kanda>10 kopya eşik değerlerinin aşılması veya izlemde giderek yükselme %100 relaps göstergesidir (3-4 ay içinde )
Post-remisyon tedavisi: (konsolidasyon - kök hücre nakli) Amaç: Rezidüel blastları yok etmek Temel: YDAC ( 6 gr/m2) + antrasiklin / mitox. Kür sayısı: KHN ne göre değişir: KHN yapılacak ise: 1-2 kür, KHN yapılmayacak: 2 kür
Konsolidasyonu iyileştirmek YDAC + antrasiklin vs YDAC + L-Asp: fark yok YDAC+Fludarabin+IL-2: GS artmadı CCG2961 HR grubuna ara-c+ida vs ara-c+ida + cladribin: GS,OS ve RR faklı değil BFM AML2004 3. kür konsolidasyon: 3. kür (CLASP) relaps (%36) ve GS (% 74) oranlarını değiştirmedi. MRC-AML12,
Lange BE:Blood 2007
%52 % 42 Lange BE, Blood 2007
Cladribine in GS,OS ve RR de farkı yok
AML BFM2004:GENEL ve OLAYSIZ SAĞKALIM:
AML-BFM 2004 : L-DNM vs IDA
AML- MRC 10 vs 12: OLAYSIZ SAĞKALIM
MRC-AML12: 4 kür vs 5 kür - sağkalım farkı yok
MRC-AML12: ADE vs MAE MAE de erken ölüm fazla, relaps daha az, Kardiyotoksisitede fark yok.
AML-MRC-12: Risk gruplarında sağkalım Risk Grubu GS (%) Relaps(%) İyi risk: t(15;17), t (8;21), inv 16 76 19 Orta risk (iyi veya kötü RF yok) 52 37 Kötü risk:-5,-7,-3,kompleks karyotip 42 54 1.kür induksiyondan sonra tam remisyon 67 parsiyel yanıt (Kİ blast %5-15) 65 dirençli (Kİ blast > %15) 23
COG, MRC-12 nin ABD deki ilk uygulaması olan bu protokolde indüksiyon ve konsolidasyonda GO nun etki ve yan etkilerini değerlendirdi
Retrospektif, GO için güvenlik araştırması Cooper TM, Cancer,2012
COG- AAML03P1 Cooper TM, Cancer,2012
COG- AAML03P1 SONUCU: GO Güvenli VOD riskini artıranlar 1. Dozun 3mg/kg olması 2. Hepatotoksik ilaç (thioguaninle) ile birlikte verilmesi 3. Ardışık kürlerde uygulama, 4. KHN den sonraki 3 ay içinde kullanım
MRC-AML15 : Pediatrik olgular GO koluna alınmadı Remisyon oranları ve genel sağkalım aynı MACE/MidAc vs 2 x YDAC: 1.5 /3 gr /m2) : HR grupta MACE/MidARAC daha iyi Relapssız sağkalım: ADE: %34, FLAG-ida: %45 2kür FLAG-ida vs ADE+ konsolidasyon: GS/OS fark yok YDAC 1.5 mg/m2 vs 3 gr/m2 : fark yok 5.Kür YDAC: gereksiz
MRC-15: GO iyi risk grubunda OS artırdı
ST JUDE AML08 1. amaç: Standart risk grubunda kemoterapiden sonra haploidentik NK hücre transplantının etkinliği (3.yıl OS) 2. amaç: 1. İndüksiyonda ADE vs Clofarabin + Ara-C 22. gününde tam remisyon ( Kİ de MRD < %0.1) 2. FLT3-ITD (+) olanlarda sorefinib etkinliği
Santral sinir sistemi tedavisi Profilaksi: SSS relapsı % It ara-c veya MTX (5-10 doz) 3-7 3 lü it ( ara-c + MTX+ steroid (4-8 doz) 0-2 Kranial x-ray 12/18 Gy BFM 93-98 4.9 BFM 2004? SSS tutulumu: Pui HP: 3 lü IT kemoterapi yeterli. Lancet Oncol 2008. MRC 12:Haftada 2 kez toplam 6 doz, sonra tedavi bitinceye kadar ayda bir kez 3lü it kemoterapi KHN yapılmayacaksa 24 Gy kranial x-ray
Infant lösemi
İnfant AML (MRC-12) 11q anomalileri %50, M4/M5 morfoloji,hiperlökositoz,sss tutulumu sık iyi risk genetiği çok az Salım oranları iyi, relaps az 5 y EFS : 11q de %55, diğerlerinde % 65 Toksiste daha fazla, doz kg başına ve azaltılmış Erken ölüm fazla, % 12 v %3
Infant AML: BFM AML 2004 Çoğu HR grubunda HR de sağkalım büyük çocuklarla benzer Enfeksiyon ve pulmoner toksisite fazla TRM büyüklerden farklı değil KHN nin 1.Remisyondan sonra veya relapstan sonra yapılması arasında sağkalım farkı yok
Down AML Çoğu FAB M7 tipinde ve < 4 yaş Kemoterapi toksistesi fazla, doz azaltılmalı Prognoz iyi, MRC-12 ile 5 y hastalıksız sağkalım: %84 vs 59 BFM-98 ile 3 y %98 vs 62
Pediatrik AML-M3 M3v, hiperlokositoz,koagulopati,atra toksisitesi fazla. Kötü risk:bk>10.000 /Konsolid sonu MRD+ /FLT3ITD+ Standart tedavi henüz yok, Klinik tanı ile hemen ATRA başla İndükiyon ATRA+ ida veya dauno : remisyona kadar /90 gün ATRA+ATO/ATO/ATO+KT: Çocukta deneyim çok az,sonuçlar iyi ATRA+ATO+GO: yüksek risk Deneysel: FLT3 inh;histondeasetilaz inh,
Pediatrik AML-M3 Konsolodasyon:YDAC/AC+ Daunu/ida ± ATRA İdame: ATRA/ ATRA+KT/ KT/idame yok ATRA+ATO: Rezistan(morfolojik / MRD) ve relaps ATRA+GO : relapste ve BK>10.000 Hastalıksız sağkalım: BK>10.000 %67 BK<10.000 %87
1.ADE vs DAT arasında fark yok 2. YDARAC + it tedavi ile yeterli SSS korunması sağladığı için adameye gerek yok 3. Allo KHN relaps riskini azalttı, toksisite nedeniyle sağkalım fazlaca artmadı 4.Otolog KHN kemoterapiye üstün değildi, vazgeçildi, 15. gün Kİ blast oranı > %15 kötü risk faktörüdür.
AML tedavisi için sağlık alt yapısının yeterli olması gerekir 1. Kapalı özel servis ve poliklinik 2. Kan bankası, 24 saat aferez 3. Tam donanımlı patoloji,radyoloji ve mikrobiyoloji laboratuvarları 4. Genetik tanı ve akım sitometre laboratuvarlar ( dışardan destek alınabilir) 5. Yoğum bakım servisi /uzmanı, 6. Tanı-tedavi ekibi: >2 ped hem-onk uzmanı hekim, 1 uzman hekim 1 deneyimli kemoterapi hemşiresi
özet 1. AML li çocukların 1/3 ü relaps veya tedaviye direnç nedeni ile kaybedilmektedir. 2. Eldeki kemoterapötiklerle sağkalım tavan değeri artık artmamaktadı, toksiste nedeniyle hada fazla doz artımı yapılamamaktadır. 3. Tedavi, tanı sırasındaki genetik değişikliklere dayanan, doğru bir risk sınıflandırması ve MRD kontrolü ile yönlendirilmelidir. 4. Kür oranlarını daha fazla artırabilmek için yeni terapötik ajanlara / tedavi modellerine gerek vardır.
Yeni tedaviler: 1. Hedef tedaviler: Mutant genlere yönelik: FLT3, ckit, NPM1, PLK1, MLL ve JAK2 Lösemik kök hücreye yönelik moleküller Monoklonal antikorlar 2 Lipozomal ilaçlar (dauno+ ara-c) 3. Nukleosid analoglarının daha etkin kombinasyonları