Ak ci ğer Kan ser le rin de Rad yo te ra pi nin Ye ri

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Güncel Klinik Onkoloji Sempozyum Dizisi No: 37 Aralık 2003; s. 161-166 Ak ci ğer Kan ser le rin de Rad yo te ra pi nin Ye ri Doç. Dr. Fa zi let Öner Dinç baş KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ (KHDAK) KHDAK de radyoterapi, küratif amaçla tek ba şına veya diğer tedavi yöntemleri ile birlikte, operabilite sırasında tümörün daha emniyetli ve rahat çı kartılabilmesi için preoperatif (neoadjuvan), mikroskopik hastalı ğın kontrolü için postoperatif (adjuvan) olarak uygulanır. Ay rıca hastalı ğın ne den ol du ğu semptomların giderilmesi için palyatif, başka bölgelerde hastalı ğın ortaya çıkması nı önlemek amacıyla profilaktik olarak kullanı lır. Preoperatif Radyoterapi Preoperatif radyoterapinin büyük tümörlerde tümör yükünü azaltarak rezektabilite oranı nı ar tırma, cerrahi rezeksiyon sı nırları nı negatif olması nı sağlama ve cerrahi sırasında olası tü mör ya yı lı mı nı ön le me, cer ra hi den son rasında oluşabilen hipoksiye bağ lı ge li şebilen radyasyon direncini engellemek gibi teorik avantajları mevcuttur. Oldukça yüksek oranda yanıt oranları bil dirilmekle birlikte, postoperatif komplikasyon oranları (özellikle bronkoplevral fistül) kabul edilebilir düzeyin üzerindedir. Postoperatif komplikasyon oranları nın yüksek olması, tümörün anatomik yayı lı mı nın ve cerrahi evrelemenin bilinmeden tedaviye başlanması nedeniyle bazı olgulara fazladan radyoterapi yapılması gibi dezavantajları nedeniyle superior sulkus tümörleri dı şında yaygın olarak kullanılmamaktadır. Postoperatif Radyoterapi Pos to pe ra tif rad yo te ra pi ile te orik ola rak lo cal kont ro lü ve sağkalı mı ar tırmak amaçlanmaktadır. An cak ret ros pek tif ve pros pek tif pek çok ça lışmada radyoterapi, lokal kontrol oranı nı art tı rır ken bu ar tı şın sağkalım oranlarına yansımaması nedeniyle KHDAK de postoperatif radyoterapinin yeri halen çok tar tışmalı dır. 161

Fazilet Öner Dinçbaş Cerrahi sonrasında uygulanan radyoterapinin lokal yinelemeyi önledi ği, ancak bu olgularda uzak metastaz oranları nın yüksek olması (%15-47) ne deniyle sağkalım üzerine etkili olmadı ğı dü şünülmektedir. Tam rezeksiyon uygulanan T1-2 N0 olgularda postoperatif radyoterapinin ne lokal nüks ne de sağkalım üzerinde avantaj yaratmadı ğı, hat ta T2N0 olgularda sağkalım ora nı nı dü şürdüğü gösterilmiştir. Tam rezeksiyon uygulanmayan T1-2N0 olgularda sadece tümör yatağı nı içerecek şekilde ışınlama önerilmektedir. N1 has ta lık ta pos to pe ra tif rad yo te ra pi nin so nuç la rı çe liş ki li dir. Lung Cancer Study Group tarafından yapılan randomize bir çalışmada; radyoterapi eklenmesinin genel sağkalı mı etkilemedi ği ancak lokal yineleme oranları nı %21 den %1 e dü şürdüğü saptanmış t ır (p=0.02). Alt grup ana lizinde N2 hastalıkta radyoterapi kolunda istatistiksel anlamlı olarak daha az yineleme saptanmış t ır.başka çalış ma lar da da ben zer so nuç lar el de edil miş tir (ör. MRC çalışması). T3 tümörlerde postoperatif radyoterapinin yeri ile ilgili çalış ma çok az dır ve postoperatif radyoterapi ile sağkalım avantajı gösterilememiştir. Pos to pe ra tif rad yo te ra pi nin ye ri ni in ce le yen 9 ran do mi ze ça lış ma nın bulundu ğu PORT meta-analizinde de postoperatif radyoterapinin sağkalıma katkı sı gösterilememiştir. Ancak bu meta-analiz gerek hasta seçimi,gerekse uygulanan radyoterapi yönünden içerdi ği ça lışmaların çok he te ro jen ol ma sı ve uygulanan radyoterapilerin güncel teknoloji, doz ve fraksiyon sayı sından farklı olmaları nedeniyle eleştirilmektedir. Günümüzde eldeki veriler ışı ğında cerrahi sonrasında mikroskopik hastalı ğın var lı ğında ve N2 hastalarda postoperatif radyoterapi uygulanmaktadır. T1-2 N1 olgularda ise postoperatif radyoterapi, uygulanması ha len tar tışmalı olmakla birlikte bazı subgruplarda (hiler N1, bulky N1, perinodal yayı lım vb) uygulanması önerilmektedir. Primer Radyoterapi Erken Evre Medikal İnoperabl Hastalar Medikal nedenlerle cerrahi uygulanamayan erken evre KHDAK li olgularda radyoterapi cerrahiye alternatif bir tedavi yöntemidir. Radyoterapi sonuçları cerrahi sonuçları ile kar şılaş t ı rılabilir düzeyde olmasa da, erken evre küçük tümörlü hastalarda tek ba şına radyoterapi ile %6-38 arasın da 5 yıllık sağkalım oranları bil di ril miştir. Küratif radyoterapi sonrası lo kal nüks oran la rı yak la şık ola rak T1 ol gu lar için %30, T2 ol gu lar için %70 dir. 162

Akciğer Kanserlerinde Radyoterapinin Yeri Lo kal İle ri Ev re Has ta lar Lo kal ile ri ev re (ev re II IA-II IB) KHDAK de stan dart te da vi rad yo te ra pidir. Tek ba şına radyoterapi uygulanan hastalarda medyan sağkla ım 9-13 ay, 2 yıllık sağkalım %15-20 civarındadır. RTOG ça lışmalarında radyoterapi doz cevap bağlantı sı araş tı rılmış ve lokal yineleme oranları 60 Gy uygulananlarda %33, 50 Gy uygulananlarda %39, 40 Gy uygulananlarda ise %44-45 olarak bulunmuştur. Uzak metastaz olası lı ğı ise yük sek doz la ya pılan radyoterapiden son ra dü şük doz la ışınlananlara göre anlamlı olmamakla birlikte daha azdır. Ancak büyük tümörlerde kontrol sağlayabilmek için çok daha yüksek dozlara çıkmak gerekmektedir. Çevre normal doku intoleransı nedeniyle, radyoterapinin etkinli ğini artır mak için, de ği şik fraksiyonasyonların kullanılması, radyoduyarlaş t ı rı cı lar ve rad yoterapiye kemoterapinin eklenmesi, üç boyutlu (3D) kon formal radyoterapi, deği şik yo ğunlukta radyoterapi (IMRT) gündeme gelmiştir. Tek ba şı na RT ile ba şarı sızlık, hem lo kal nüks le re hem de uzak me tas tazlara bağlanmaktadır. 20,59,60 Bu ne den le son yıllarda, radyoterapiye kemoterapi eklenmesi ile sistemik yayı lı mın önlenebilece ği ve kul la nılan ajanların rad yoduyarlaş t ı rı cı özel li ğine bağ lı olarak lokal kontrolün arttı rılabilece ği, böylece sağkalım sonuçları nın da da ha iyi ola ca ğı fik ri ge lişmiştir. 60,62 KHDAK de ya pılan kemoradyoterapi çalışmaları ar dı şık ve ya eşzamanlı olarak iki grupta toplanır. Le Chevalier ve Dillman ın (CALGB) ça lışmalarında RT ve ar dı şık kemoradyoterapi kar şılaş t ı rılmış olup, sağkalım oranlarında kombine kol lehine istatistiksel anlamlı fark sap ta nırken, lokal kontrol oranları arasın da bir fark lı lık bulunamamış t ır. Literatürde, eşzamanlı kemoradyoterapinin randomize edildiği 8 ça lışma mevcuttur. Bu çalışmaların ba zılarında sağkalım açı sından anlamlı bir fark saptanamamış t ır. Ancak sisplatinin tek ba şına veya kombine kullanıldı ğı çalışmalarla yapılan 2 metaanalizde sisplatinli kemoterapi ile 2 yıllık sağkalım oranların da %4, 5 yıllık sağkalım oranlarında %2 lik artış sağladı ğı, med yan sağkalı mı 4 ay uzat tı ğı ve ölüm ris ki ni %13 azalt tı ğı saptanmış t ır. Furuse ve ark. yap tı ğı eşzamanlı ve ar dı şık kemoradyoterapiyi kar şılaş t ıran çalışmada, eşzamanlı ko lun ar dı şık kola göre sağkalı mı anlamlı ola rak art tırdı ğı gösterilmiştir. Bu bilgilerin ışı ğında performansı iyi olan, 6 ay da ki lo kay bı %5 in al tında olan olgularda kemoradyoterapi standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Sisplatinli rejimler halen standart olmakla birlikte özellikle radyoduyarlaş tı rıcı etkileri daha yüksek düzeyde olan taksanlar ve gemsitabin gibi daha yeni ajan lar la olan ça lışmalar sürmektedir. 163

Fazilet Öner Dinçbaş Konvansiyonel fraksiyonasyon dı şında uygulanan di ğer fraksiyonasyon tipleri ile radyobiyolojik olarak daha iyi tümör kontrolü hedeflenmektedir. Hi perf rak si yo ne rad yo te ra pi (gün de 2 kez), hız lan dı r ıl mış rad yo te ra pi, devamlı hiperfraksiyone hızlandı rılmış radyoterapi (CHART-günde 3 kez) gibi farklı fraksiyonasyonlarla yapılmış ça lışmalar mevcuttur. Bunlardan CHART ile kemoradyoterapi sonuçları ile eşdeğer sağkalım oranları el de edilmiştir. İngiltere de yapı lan bu ça lışma sonucunda ölüm oranı konvansiyonel RT ye gö re %30 ora nında azalmakta, 3 yıllık sağkalım oraların da %7 lik avantaj sağlamaktadır. KHDAK de gündemdeki konular 3D konformal radyoterapi ve IMRT dir. Kon for mal rad yo te ra pi ile nor mal do ku lar da ha iyi ko ru na rak da ha yük sek dozlara çı kılabilmektedir. Aynı zamanda kemoradyoterapinin birlikte kullanılmasıyla ortaya çı kan ve to le re edi len do zu kı sıtlayan yan etkiler de azaltılabilmektedir. Konformal radyoterapi ile ilgili doz artırma ve ideal radyoterapi alanı ça lışmaları hızla ilerlemektedir. IMRT nin akci ğer kanserindeki uygulamaları he nüz başlangıç aşamasındadır. KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ (KHAK) Sı nır lı Ev re KHAK hem kemoterapiye, hem de radyoterapiye duyarlı kanserlerdir. Kemoterapi etkinli ğine ve uzayan sağkalım sürelerine rağmen, lokal yinemelerin yüksek oranda gözlenmesi torasik ışınlamanın gereklili ğini birkez daha gündeme getirmiştir. Sı nırlı evre hastalıkta, kemoterapi ve torasik radyoterapi standart tedavi yöntemleri olarak kabul edilmektedir. Torasik radyoterapinin zamanlaması, radyoterapi toplam dozu, fraksiyonasyon tipi üzerine olan tartışmalar ve çalışmalar halen sürmektedir. Kemoterapi ile kemoterapi-radyoterapi kombine tedavisinin kar şılaş tı rıldığı randomize çalışmalarla yapılan 2 metaanaliz sonucunda, kombine tedavi ile intratorasik tümör kontrolünde %25, 2 yıllık sağkalım ora nın da da %5.4 ar tış saptanmış t ır. Radyoterapi kemoterapi ile eş zamanlı veya ardı şık olarak uygulanabilir. Eşzamanlı uygulamanın avantajları metastaz olası lı ğı nın azalması, ke mo te ra pi ve rad yo te ra pi ye bağ l ı ge li şe bi le cek re zis tan sı n ı oluş ma sı n ın engellenmesi, tedavi süresinin kısalmasıyla repopulasyonun önüne geçilmesi olarak sayılabilir. Eşzamanlı kemoradyoterapinin dezavantajı ise yan et ki ler nedeniyle zor tolere edilmesidir. Radyoterapi zamanlaması ile il gi li 5 ran domize çalışmanın yal nız 2 sinde erken radyoterapi lehine anlamlı fark lı lık saptanmış t ır. Fark lı lık saptanmayan çalışmalardaki kemoterapi kombinasyonları, güncel olarak kullanılmayan daha toksik ilaçlardan oluşmaktadır. Mur ray ve 164

Akciğer Kanserlerinde Radyoterapinin Yeri arkadaşları genel durumu uygun olan olgularda radyoterapinin ilk 2 kürle birlikte başlanması nı önermektedir. Radyoterapi dozu ve radyoterapi alanı ilgili çalışmalar halen devam etmekte olup, radyoterapi dozları nın yükseltilmesinin avantajlı ola ca ğına ait deliller de toplanmaya başlanmış tır. Kombine tedavi ile kontrol edilen hastalarda, diğer bir so run be yin me tastazları dır. Tam ce vap alı nan ol guların %13-67 sinde merkezi sinir sistemi metastazı ge lişmektedir. Bunun nedeni kullanılan sitostatiklerin kan-beyin bariyerini hiç ya da istenilen düzeyde geçememeleridir. Beyin metastazı çıkma olası lı ğı nı azaltmak için profilaktik beyin ışınlaması kavramı ortaya çıkmış t ır. Au pe rin ve ark yap tı ğı metaanalizde, profilaktik beyin ışınlaması ile be yin metastazı çıkma olası lı ğında anlamlı azal ma sağlanır ken, bu an lam lı lık sağkalıma yansımamış t ır. Radyoterapiye bağ lı ge li şen kognitif fonksiyonlara ait yan etkiler, yeni teknoloji, doz ve fraksiyonasyonlarla kabul edilebilir düzeylere inmiş tir. Gü nü müz de tam ce vap alı nan ol gu lar da pro fi lak tik be yin ışınlaması da stan dart te davi protokolleri içinde yerini almış tır. Yaygın Hastalık Yaygın hastalıkta radyoterapi genellikle palyatif amaçla kullanılmaktadır. Ancak kemoterapi sonrasın da tam ce vap el de edilen olgularda, torasik radyoterapinin sonuçları iyi leştirebildi ğini gösteren bir çalışma mevcuttur. Palyatif radyoterapi ile metastazlara veya lokal tümör progresyonuna bağlı ola rak ge lişen semptomlarda %60-80 arasında palyasyon sağlanabilmektedir. KAYNAKLAR 1. PORT Me ta analy sis Tri alists Gro up. Pos to pe ra ti ve ra di ot he rapy in nons mall cell can cer: a syste ma tic re vi ew and metaanalysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. Lancet 1998; 352:267-63. 2. Saunders M et al. CHART versus Conventional Radiotherapy in Non-small Cell Lung Cancer. Lancet 1997; 350: 161-5. 3. Robertson JM, et al. Dose escalation for non-small cell lung cancer using conformal radiotherapy. Int J Radiat on col Bi ol Phys 1997; 37:1079-1085. 4. Ar ri aga da R, et al. Ef fect of che mot he rapy on lo cally ad van ced non-small cell lung car cinoma: a randomized study of 353 pa ti ents. Int J Ra di at On col Bi ol Phys 1991; 20.1183-1190. 5. Scha ake-ko ning C et al. Ef fects of con co mit tant cisp la tin and ra di ot he rapy in ino pe rab le non-small cell lung can cer. N Eng J Med.1992 ;326:524-530. 6. Furuse K, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin,vindesine and cispla ti num un re sec tab le sta ge III non-small cell lung can cer. J Clin On col. 1999; 17: 2692-99. 7. Armstrong Jet al. Promising survival with three dimensional conformal radiation therapy for non-small cell lung carcinoma. Radiother Oncol 1997; 44.17-22. 8. Nonsmall cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in nonsmall cell lung can cer: a me ta analy sis using update individual patients data from randomized clinical trials. Br Med J. 1995; 311:899-909. 9. Pig non JP, Ar ri aga da R, Ih de DC et al. A me ta analy sis of tho ra cic ra di ot he rapy for small cell lung can cer. New Engl J Med 1992; 327: 1618-24. 165

Fazilet Öner Dinçbaş 10. War de P, Pay ne D. Do es tho ra cic ir ra di ati on imp ro ve sur vi val and lo cal cont rol in li mi ted sta ge small cell car cino ma of the lung? A me ta-analy sis. J Clin On col 1992; 10:690-95. 11. Mur ray N, Coy P, Pa ter JL et al. Im por tan ce of ti ming for tho ra cic ir ra di ati on in the com bi ned mo da lity treatment of li mi ted sta ge small cell lung can cer. The Na ti onal Can cer Ins ti tu te of Ca na da Tri als Gro up. J Clin On col 1993; 11:336-44. 12. Je re micb, Shi ba mo to Y, Aci mo vic L et al. Ini ti al ver sus de la yed ac ce le ra ted hyperf rac ti ona ted ra di ation therapy and concurrent chemotherapy in limi ted small cell lung can cer: a ran do mi zed study. J Clin On col 1997; 15:893-900. 13. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung can cer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Eng J Med 1999; 341: 476-84. 166