BÖBREK NAKİLLİ ÇOCUKLARDA GEÇ DÖNEM AKUT REJEKSİYONUN GREFT SAĞKALIMI ÜZERİNE ETKİLERİ Başkent Üniversitesi Çocuk Nefroloji Dr. Aslı KANTAR
Akut rejeksiyon (AR), greft disfonksiyonu gelişmesinde major immunolojik risk faktörüdür. AR atakları uzun dönem greft sağkalımında olumsuz etkiye sahiptir. Geç akut rejeksiyon (GAR) transplantasyonun ilk altı ayından sonra ortaya çıkan ilk rejeksiyon epizodu olarak tanımlanır.
Erken ve geç rejeksiyonlar renal allograft işlev bozukluğunun başlıca nedenleridir. Uygulanan güncel tedaviler sonucu, erken dönem akut rejeksiyon sıklığında azalma ve kısa dönem greft sağ kalımında artış olmasına rağmen, geç dönem akut rejeksiyon oranları ve uzun dönem allograft sağ kalımında anlamlı değişiklikler sağlanamamıştır.
GAR çocuklarda daha sık olup erken rejeksiyondan daha kötü prognoza sahiptir. Erişkinlerde GAR gelişimi için birtakım risk faktörleri saptanmıştır; *Tedaviye uyumsuzluk, *Viral enfeksiyonlar (CMV, EBV) *Yetersiz immunsuppressif tedavi *HLA klass2 de mismatch sayısı.
GAR ile ilişkili risk faktörleri çocuk böbrek nakli hastalarında yeterince bilinmemektedir. Bu çalışma ile çocuklarda GAR'ların klinik, demografik ve patolojik risk faktörleri ve greft sağ kalımı açısından önemi araştırıldı
METOD Toplam 148 böbrek nakilli çocuk biyopsi ile doğrulanmış akut rejeksiyon epizodları açısından retrospektif olarak değerlendirildi. Son 6 yılda 34 hastada biyopsi ile doğrulanmış akut rejeksiyon atağı saptandı.
METOD Akut rejeksiyon greft disfonkisyonundan şüphelenildiği durumlarda (kreatinin seviyesinde %20 den fazla artış veya bazal kreatinin değerine göre 0.3mg/dl artış, tansiyon yüksekliği gözlenmesi ve/veya proteinüri gözlenmesi) düşünüldü. Tüm rejeksiyon atakları biyopsi ile gösterildi.
Rejeksiyon epizodları, Erken akut rejeksiyon (EAR) (transplantasyon sonrası < 6 ay; n = 12) Geç akut rejeksiyon (GAR) (transplantasyon sonrası > 6 ay; n = 22) olarak sınıflandırıldı.
Yaş, cins, donör tipi, dializ tipi ve süresi, böbrek yetmezliği nedeni, immunsüpresif tedavi, HLA uyumu, gecikmiş graft fonksiyonu (DGF), anti HLA antikorları, egfr, rejeksiyon tipi,greft kaybı, viral enfeksiyon (CMV, EBV, BK virüs), böbrek biyopsi bulguları ve tedavisi kaydedildi. egfr Schwartz formülüne göre hesaplandı
Anti HLA antikorları Luminex metodu ile ölçüldü. Nakil sonrası CMV, EBV, BK idrar ve kan düzeyleri PCR tetkiki ile araştırıldı. Hastaların klinik, demografik ve patolojik risk faktörleri ve prognozu GAR ve EAR gelişen ve rejeksiyon gelişmeyen hastalarda karşılaştırıldı. Nakil sonrası hastalar ilk 3 ay haftada 1 defa sonraki aylarda 2 haftada1 defa ve 6 aydan sonrasında ayda 1 defa kontrole çağrıldı.
Demografik veriler
Demografik veriler
Bulgular 6 yıllık izlemde toplam 34 hastada akut rejeksiyon (K/E:15/19); 12 EAR ve 22 GAR (15 i antikor aracılı rejeksiyon) geliştiği saptandı. Ortalama yaş her iki grup için benzerdi (EAR 12.05±5.2 yıl; GAR 12.02±5.3 yıl p>0.05). Çalışmamızda canlı donör oranı yüksekti (n:29 %85).
Hastaların nakil sonrası takip süresi ortalama 5±1.2 yıl idi. Nakil sonrası ortanca EAR ve GAR ortaya çıkma süresi sırasıyla 22 gün (min-maks:1-134 gün) ve 28 ay (min-maks: 6.2-54 ay)olarak bulundu.
GFR; EAR grubunda ve rejeksiyon olmayan grupta stabil seyrederken GAR grubunda belirgin olarak düşme eğilimindeydi Greft kaybı GAR grubunda anlamlı şekilde yüksek bulundu (6/22 GAR, 1/12 EAR, 6/114 rejeksiyon olmayan grup, p<0.05). Nakil sonrası 5.yılda greft sağ kalımı GAR lı hastalarda, EAR ve rejeksiyonsuz hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı şekilde düşük bulundu (sırasıyla % 76, % 87 ve % 94; p <0.001).
GAR grubunda EAR grubuna göre de novo anti-hla antikorların anlamlı şekilde daha sık olduğu görüldü (% 42 ye % 13, p<0.05). Aynı zamanda GAR grubunda tedaviye uyumsuzluk EAR grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı derecede yüksek bulundu (%35 e %5, p<0.05).
Yaş, cinsiyet, donör tipi, böbrek yetmezliğine neden olan hastalık, gecikmiş greft fonksiyonu, viral enfeksiyon, immünosüpresif ilaçlar ve uygulanan indüksiyon tedavisi açısından gruplar arasında belirgin bir fark saptanamadı.
Sonuçlar GFR; GAR grubunda anlamlı olarak düşük bulundu Greft sağkalım oranı GAR grubunda daha düşük bulundu, Greft kaybı GAR grubunda anlamlı şekilde yüksek bulundu Akut rejeksiyon görülme zamanı uzadıkça Greft sağkalımında azalma daha fazla miktarda olduğu bildirilmiştir Opelz G Transplantation. 2008 Mar 15;85(5):661-7 GAR gelişen hastalarda EAR gelişen hastalara göre böbrek fonksiyonlarında daha belirgin bozulma olduğu gösterilmiş. Arvizu-Hernandez M, Transplant Proc. 2010 Sep;42(7):2486-92
Sonuçlar GAR grubunda EAR grubuna göre de novo anti-hla antikorların anlamlı şekilde daha sık olduğu görüldü (% 42 ye % 13, p<0,05). Literatürde de novo Donör spesifik antikor pozitifliği 11% ile %41 değişmektedir. De novo DSA gelişimi greft ömrünü negatif yönde etkilemektedir. HIDALGO LG, CAMPBELL PM, SIS B, et al. AmJ Transplant 2009: 9: 2532 2541. LEDERER SR, Kidney Int 2001: 59: 334 341.
Sonuçlar GAR grubunda tedaviye uyumsuzluk daha sıktı Erişkin ve genç yaş grubunun dahil olduğu bir çalışmada, ilaç tedavisine uyumsuzluk özellikle genç popülasyonda daha yaygın bulunmuş NAPRTCS çalışması sonucunda adölesanlarda tedaviye uyumsuzluk sonucunda %60.6 oranında GAR gelişimi görülmüş De novo DSA gelişiminin daha çok tedaviye uyumsuz hastalarda görüldüğünü gösterilmiştir. Böylece DSA gelişen hastalarda tedaviye uyumsuzluk düşünülerek GAR gelişimi engellenmesi için erken müdahale edilebileceği düşünülmüş. Yapılan bir çalışmada GAR gelişimi tedaviye uyumsuzlukla ilişkili bulunmuş ve GAR gelişimi sonucunda graft sağkalımı azalmış. Dörje Transplantation C 2013 Jul 15;96(1):79-84. WIEBE C, Am J Transplant 2012: 12:1157 1167.
Sonuçlar Çocuk hastalarda GAR gelişimi için dikkatli olunmalıdır GAR epizodlarını pediatrik hastalarda erişkinlerden daha sık gelişmektedir. GAR u tanımak ve tedavi etmek oldukça zordur. Loai Eid, Pediatr Transplantation 2014: 18: 155 162 Siipkens YW Transplantation 2003 Jan 27;75(2):204-8.
Sonuçlar Viral enfeksiyon ile GAR gelişimi arasında belirgin bir ilgi gösterilemedi Rejeksiyon tipi olarak daha çok antikor ilişkili rejeksiyon daha fazla görüldü
Sonuçlar Yaş, cinsiyet, donör tipi, böbrek yetmezliğine neden olan hastalık, gecikmiş greft fonksiyonu, viral enfeksiyon, immünosüpresif ilaçlar ve uygulanan indüksiyon tedavisi açısından gruplar arasında belirgin bir fark saptanamadı. Bazı çalışmalarda erkek cinsiyette GAR görülme sıklığı daha fazla bulunmuş. Ve yine aynı çalışmada Takrolimus kullanımının diğer tedavilere göre GAR gelişimini önlediği görülmüş. Jalalzadeh M Nephrourol Mon. 2015 Jan 20;7 Çalışmalarda DGF gelişimi ile hasta yaşam süresi ve graft ömrü arasında negatif ilişki bulunmuş NARAYANAN R Am J Kidney Dis 2010: 56: 961 970. YARLAGADDA SG Adv Chronic Kidney Dis2008: 15: 248 256.
YORUM Sonuç olarak çocuklarda böbrek nakli sonrası geç dönemde gelişen akut rejeksiyonlar daha kötü prognoza sahiptir ve greft sağ kalımını belirgin şekilde azaltmaktadır. De novo anti-hla antikor gelişimi ve tedaviye uyumsuzluk GAR için önemli risk faktörleri olarak görülmektedir.
Bu risk faktörlerinden tedaviye uyumsuzluk bu açıdan riskli kabul edilen hastaların daha yakın takip edilmesi, tüm hastalara aralıklı eğitim verilmesi ve etkin immunosüpresyonun sağlanması ile azaltılabilir. De novo anti-hla antikor gelişiminin önlenebilmesi için oluşum mekanizmalarının aydınlatılacağı yeni çalışmalara ihtiyaç vardır