.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Diabetes Mellitus Sempozyumu 18-19 Aral k 1997, stanbul, s. 53-60 D ABET K NEFROPAT ERKEN TANI, KORUNMA VE TEDAV S Doç. Dr. Ali pbüker G R fi Diabete özgü ciddi komplikasyonlardan biri de Diabetik Nefropatidir (DN). Günümüz koflullar na göre DN nin erken dönemde tan nmas onun reversible olmas n yani geriye döndürülece ini do rular. Erken dönem nefropatiyi tan tacak en önemli laboratuvar bulgusu mikroalbuminüri dir. Mikroalbuminüri klinik proteinüri olmaks z n üriner albumin ekskresyon h z nda (UAE) artma olarak tarif edilir. Mikroalbuminuri: 20-200 micg/dk (1) Normoalbuminüri: 30 mg/24h (2) S n rda de er: 30-45 mg/24h (3) Mikroalbuminüri: 30-300 mg/24h Yeni bafllamakta olan DN de 6 ayda yap lan 3 ölçümden ikisinde mikroalbuminüri saptanm flsa, mikroalbuminürinin mevcudiyetinden söz edilir. Ekzersizi muntazam, üriner infeksiyonu olmayan nonketotik diabetiklerde bu tan erken dönem DN nin bir bafllang c kabul edilir. Diabetik nefropatinin (DN) s kl : Tip I (IDDM) de: 30-50% Tip II (NIDDM) de: 5-15% EP DEM YOLOJ Bizde TÜRK D ABET CEM YET ndeki 580 vakal k bir tarama materyalindeki mikroalbuminüri s kl %38.84 dir. 53
PBÜKER, A Tip I DM da ölüm nedeninin %50 si, Tip II DM da %5 diabetik nefropati zemininde olmaktad r. Tip II DM da kardiovasküler nedenlerle daha erken ölüm vaki oldu undan renal ölüm nedeni s kl do al olarak azalm flt r. Ayr ca Tip II DM prevalans Tip I DM ye oranla on kat fazlad r. Örtülü ve sinsi seyreder. Bafllang ç Tip I DM kadar belirgin de ildir. Diabetik nefropati: Permenant proteinüri ile (>0.5 g/gün), diabetik retinopati ve hipertansiyonla seyreder. Zaman içinde ilerleyerek böbrek fonksiyonlar n giderek kaybeder. Klinik olarak DN progresyonuna devam ederken diabetin ilk on befl y l nda pik yapar. DM yafl n n 20 y l geçmesinden sonra giderek s kl kta bir azalma gözlenir. Diabetik nefropatiye %86 retinopati ve %89 nöropati efllik eder. DN oluflumunun DM kontrolü ile iliflkili oldu u çok merkezli çal flmalarla saptanm flt r. DCCT nin 29 merkezde 13-29 yafl grubu ve 1-15 y ll k DM süresi bulunan major komplikasyonu olmayan 1441 denek randomize al n p, yo un ve konvensiyonel insülin uygulanarak 9 y l izlenmifltir. Sonuç olarak %39 olguda DN geliflmesi durdurulmufl, %54 olguda da klinik nefropatinin ilerleme h z yavafllat lm flt r. Bu sonuçlar HbA c düzeyinin %7.2 den az oldu u, TA n n minimas n n 90, maksimas n n 140 mmhg dan az oldu u; BMI s ideal düzeyde olan, dislipidemias olmayan deneklerden elde edilmifltir. Buraya kadar gelmiflken DN ye götüren risk faktörleri üzerinde durmak istiyorum. Diabetik nefropatiye götüren risk faktörleri: - DM un fena kontrolü - DM eksikli i - DN de aile öyküsü - Henüz ortaya konamayan genetik risk faktörleri - Hipertansiyon - Diette fazla proteinle yüklenme - Dislipidemia - Sigara v.s. olarak say labilir. 54
D ABET K NEFROPAT ERKEN TANI, KORUNMA VE TEDAV S Diabet angiopatisi içinde nefropatinin yeri: Diabetik angiopati 1. Mikroangiopati: - Retinopati - Nefropati - Nöropati 2. Makroangiopati - Serebrovasküler - Koroner - Periferik angiopati olarak s ralan r. O halde DN, DM için spesifik bir mikroangiopatidir. Bu mikroangiopatinin oluflmas nda hipergliseminin oluflturdu u 4 ana faktör rol oynamaktad r. Diabetik angiopati oluflumundaki 4 esas faktör: 1- Glikoprotein düzeyinde artma 2- Glikozillenmede artma 3- Polyol-Patway n h zlanmas, sorbitol ve fruktoz üretimindeki artma 4- Trombositlerin aggregasyon ve adezyon fonksiyonlar nda artma Tan ve tedaviye etkin olarak yaklaflmak için DN nin oluflumunda rol oynayan faktörler ola anüstü önem tafl r. D ABET K ANG OPAT OLUfiUMUNDA ROL OYNAYAN FAKTÖRLER 1. Hemodinamik anormallikler: - ntraglomerüler hipertansion - Glomerüler filtrasyonda artma (GFR!) 2. Anatomik (yap sal) de ifliklikler: - Glomerüllerde hipertrofi - Mezangeal geniflleme - Glomerül bazal membran nda kal nlaflma - Dolay s yla böbrekte büyüme 3. Metabolik bouzukluklar: - Hiperglisemi (Kontrolde bozulma) - Polyol-patway de artma - Dokularda AGEF (Advaneced Glycated End Product) da artma ve birikim 55
PBÜKER, A D ABET K NEFROPAT N N GEL fi M Diabetik nefropatinin seyri Tip I DM ta bafllang c n n belirgin olmas nedeniyle daha iyi izlenebilmifltir. Bu seyir Tablo 1 de özetlenmifltir. I. Devre Tan ile bafllan p DM kontrolünün tam yap ld dönemdeki de ifliklikleri kapsar. Transituvar mikroalbuminüri saptanabilir. Bu dönemde hiperfiltrasyon, böbreklerin hacminde geniflleme gözlenebilir. deal diabet regulasyonuyla geriye dönüfl kabildir. II. Devre Hastalar n ço unun ömür boyu kalabildi i bu dönemde klinik belirtilerin olmamas na karfl n, histopatolojik olarak BM da kal nlaflma hiperfiltrasyon, effort la artan mikroalbuminüri saptan r. deal regulasyonla bu gözlemler azal p kaybolabilir. III. Devre Albuminüri 20-200 micg/dak düzeyinde, 300-300 mg/gün seviyesinde sürekli seyreder. Uriner albumin ekskresyonunu ölçmek için sabah ilk idrar, gece boyu 12 saatlik random herhangi bir saatteki idrar örne i ve en iyisi 24 saatlik random herhangi bir saatteki idrar örne i ve en iyisi 24 saatlik idrar örne i kullan l r. Bu dönemde reversibl dir. IV. Devre Klinik permenant proteinuri dönemi olup, (<0.5 g/gün, >200 icg/dak veya >300 mg/gün) GFR azalmaya, kan bas nc yükselmeye bafllar ve sürekli olarak yüksek devam eder. Mezangium da BM (glikoprotein) tipi bir madde birikir ve mazengium genifller. Diet, ACE inhibitörleri ve DM un kontrolü ile progresyon yavafllar. De ifliklikler dönüflümsüzdür. Bu vakalar 6 y l içinde %25, 5 y l içinde de %75 son dönem böbrek yetersizlik tablosuna ulafl rlar. V. Devre Bu dönem genellikle diabetin >20 y l ndan sonra görülür. Herhangi bir önlemle hastal n seyri etkilenemez. GFR 20 ml/dk n n alt na düfltü ünden renal replasman program n n uygulanmas gerekir. Glomerullerde t kanma, nefron kayb nedeniyle UAE oran nda azalma, yerleflmifl bir hipertansiyon gözlenir. Bu dönemide dializ ve transplantasyonlar planlan r, iyileflme mümkün de ildir. 56
D ABET K NEFROPAT ERKEN TANI, KORUNMA VE TEDAV S Devre 1 Böbrek Hipertrofisi ve Hiperfonksiyonu 2 Normo albuminürik sessiz dönem 3 Nefropati bafllang c 4 Klinik Diabetik Nefropati Dönemi 5 Üremi dönemi Süre (Y l) 0 2 10-15 >15 >20 Yap sal De ifliklikler Glomerul hipertrofisi Böbreklerde BM kal nlaflmas Mezangeal Matriks armas Mezangiumda BM tipinde madde birikimi Glomerüler t kanma GFR (ml/dak) 150 ml/dak %2040! veya -N- veya filtrasyon normal 1 ml/dk/ay düflme olur <10 ml/dk Tablo 1 Diabetik nefropatinin evrimi GFR (ml/dak) UAE (mg/dak) 150 ml/dak %2040! N veya artm fl veya -N- N Eftort la veya filtrasyon normal Sürekli Mikro-albuminüri 20-200 mic.g/dk 1 ml/dk/ay düflme olur Permenant Proteinüri >200 (mic.g/dk) <10 ml/dk Nefron kayb nedeni ile UAE azalmas TA (mmhg) DM un ideal kontrolü ile gerileme N Olabilir N azalabilir Yükselme y lda 3 mmhg artma deal DM ayar sa lan rsa mikroalbuminüri ve GFR sabitlenir yileflme muhtemel Hipertansiyon yerleflir GFR de h zl düflüfl Hafif iyileflme olas l Hipertansion Dializ + iyileflme mümkün de il ACE, INH, tuzsuz hipoprotein li diet Mikrosirkulatuvar de ifliklikten etkilenir UAE azalabilir Mikroalbuminüri art fl ve GFR deki düflüfl önlenir Progresyon yavafllat labilir Transplantasyon!! 57
PBÜKER, A D ABET K NEFROPAT DE PROF LAKS VE TEDAV Diabetik nefropatide profilaksi lk 3 dönem nefropatinin önlenmesi mümkündür. Bu konuda flu önlemlerin al nmas tavsiye edilmektedir. - Gliseminin ideal kontrolü - Proteini k s tlanm fl diet - Hipertansiyonun kontrol alt na al nmas - drar yolu infeksiyonlar ndan korunma - Nörojenik mesanenin düzenlenmesi Gliseminin ideal kontrolü: Diabetiklerde komplikasyonlar etkileyen kriterler afla dad r: Biokimyasal index Normal Hedef de er stenen aral k FBG (mg/dl) <115 80-120 <80- >140 BED Time (mg/dl) <120 100-140 <100->160 HbA1c (%) <6 <7 <8 Ömür boyu bu s n rlar n d fl na ç k lmamas gerekir. Hipertansiyonun tedavisi: Hipertansiyonun tedavisinin DN nin gerilemesinin önemli bir olay oldu- unu vurgulamak istiyorum. Bu konuda tuz restriksiyonu yan nda kullan lacak antihipertansiflerden beklentilerimizi flöyle s ralabaliliriz. DM ta kullan lacak ideal antihipertansiflerin özellikleri: - Metabolik nötral olmal - nsülin sekresyonu ve fonksiyonunu etkilememeli - Karaci er glikoz üretimini etkilememeli - Kontrinsüler hormon serbestleflmesini inhibe etmemeli - Hipoglisemi semptomlar n maskelememeli - Dislipidemiyi agrave etmemeli - Ortostatik hipotansiyona yol açmamal - Büyük damar ar zalar n a rlaflt rmamal - Renal fonksiyonu özel olarak korumal d r. 58
D ABET K NEFROPAT ERKEN TANI, KORUNMA VE TEDAV S Nornotensif mikroalbuminürik dönemde ACE inhibitörleri tavsiye edilir. Yaln z özellikli Tip IV renal tubuler asidozu olanlarda hiper kalemi yapacaklar ndan, intra glomerüler bas nc n artmas n sa lad klar ndan ve konjestif kalp yetmezli i olanlarda kullan mlar uygun de ildir. Antihipertansif tedavi Amaç: Tansiyon arteryelin 120-130/80-85 mmhg düzeyinde tutulmas, mikroalbuminürik dönemde antihipertansifin bafllanmas gerekmektedir. Kullan lacak antihipertansifler: - ACE inhibitörleri - Kalsiyum kanal blokerleri - Alfa 1 blokerler - Kardioselektif beta blokerler - Diüretikler olarak s ralan rlar Diabetiklerde uygun diet: - Protein k s tlanmas hiperfiltrasyonu önler ve fonksiyone eden glomerülleri korur. - lk dönemde (I, II, III. evre) protein 0.8 g/kg verilir. - Sürekli mikroalbuminüri döneminde 0.6 g/kg verilir. - Tuz al m s n rland r l r. Yüksek protein içeri i olan dietlerde intraglomerüler tansiyonu artt rarak nefropatinin h zlanmas na yol açaca ndan DN yi h zland rd saptanm flt r. Diabetlinin tuz al m n n 6 g/gün ü aflmamas ya da 1000 kcal için 1 g sodyum al n m biçiminde organize edilmelidir. drar yolu infeksiyonlar Her üç diabetliden biri sessiz semptomsuz üriner sistem infeksiyonu gösterdi inden idrar kültür antibiyogramlar ile gerekli müdahale vakit geçirmeden yap lmal d r. Nörojenik mesane Otonom nöropati ürünü olan nörojenik mesane tan s sistotometri ile kesinlefltirilmelidir. Tan kesinleflince Crede manevras ile idrar n 6-8 saatte teflvik edilmesi, bethanecol ve phenoxybenzamin gibi ajanlardan yararlan l r. Medikal tedaviye yan ts z olanlarda mesane boynu reseksiyonu yap l r. Diabetikler radio kontrast gerektiren ifllemleri müteakiben akut renal yetersizlik tablosuna girebilmektedirler. Kreatinini >2 mg % olan ya da a r proteinuria s olanlarda bu tür radia kontrastlar kullanmamal d r. 59
PBÜKER, A KAYNAKLAR 1. Mogensen CE. Prediction of clinical diabetic nephropathy in IDDM patients. Altenatives to microalbuminuria. Diabetes 39: 761-67, 1990. 2. Marshall SM. Screening for microalbuminuria; Which measurement. Diabetic Medicine 8: 706-711, 1991. 3 Durham PA. The Significance of Microalbuminuria, diagnostic products corporation. 1986. 4. Wiseman M, Viberti G, Mackintosh D et al. Glysemia arteriel pressure and microalbuminuria in Type 1 (Insulin Dependent) Diabetes mellitus. Diabetologia 26: 401-405, 1984. 5. Serums G, Ailen TJ, Gilbert R et al. Natural history of Diabetic Nephropathy; International congress series 1100. Diabetes 695-712, 1994. 6. Utafl C, Özbak r Ö, Kelefltimur F, Akarca S. Tip II Diabetes Mellitus lu hipertansif ve normotansif hastalarda Enalapril in mikroalbuminuri üzerine etkisi. Türk Diabet Y ll 8: 298-305, 1990-91. 7. pbüker A, Ayözger M, Ersan E, Alasya H, Bayer H. Diabetes Mellitus lu olgularda Mikroalbuminüri düzeyleri. Türk Diabet Y ll 8: 340-348, 1990-91. 8. bpüker A, Ayözger M, Ersan E, Alasya H, Bayer H. Diabetes Mellitus lu olgularda mikroalbuminüri ve serum sialik asit (NANA) düzeyleri iliflkisi. Türk Diabet Y ll 8: 332-339, 1990-91. 9. Yeflil S, Çamsar T, Yenice S, Güner G, Y lmaz U, Ulusan Z, Demirda T. Hipertansif hastalar n mikroalbuminüri yönünden karfl laflt r lmas. Türk Diabet Y ll 8: 157-161, 1990-91. 10. Bahçeci M, Mekik H, Mete N, Dursun M, Ayd n. Diabetli hastalarda göz komplikasyonlar yla mikroalbuminuri aras ndaki iliflki. Türk Diabet Y ll 12: 97-101, 1996-97. 11. Efe B. Diabetik Nefropati. Galenos: 1: 34-38, 1997. 12. Haksever N, Tor H, Gözayd n M, Danac M, Özcan A., Diabetik hastalarda proteinürinin önemi. Türk Diabet Y ll 11: 21-27, 1995-96. 13. Mogensen CE. Microalbuminüria and Diabetic Renal Disease. Diabetes Prevention and Treatment of Diabetic. Forum Series: Late Complications vol: 2-41-73, 1989. 60