Demir Tedavisinde Yeni Ajanlar ve Alternatif Uygulamalar Dr. M. Ayşe BİLGİÇ Turgut Özal Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı
Renal aneminin optimal tedavisi, eritropoetin replasman tedavisi yanında bu hastalarda yüksek oranda saptanan demir eksikliğinin de tedavisini içermelidir Demir eksikliği, eritropoezi uyarıcı ajanlar (ESA) ile optimum cevabın ve maliyet oranlarının elde edilmesinde en önemli engeldir
ESA kullanımı ile ilişkili kardiyovasküler olaylar; yüksek Hb düzeylerine ulaşılması yüksek dozda ESA kullanımı ile ilişkili uygun dozda demir kullanımı gerekli ESA dozu komplikasyonlar önlenebilir Suttorp MM, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015
Eschbach and Adamson; demir depoları yeterli diyaliz hastalarında dahi IV demirin EPO cevap oranlarını artırdığını ve EPO dozlarında düşmeye yol açarak maliyeti azalttığını göstermiştir Sonraki çalışmalarla bu bulgular desteklenirken oral demir ile yanıt oranlarının artmadığı görülmüştür IV demir, diyaliz hastalarında ESA ya yardımcı tedavide standart haline gelmiştir Eschbach J., N Eng J Med 1987 Fishbane S., Am J Kidney Dis 1995
KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease Kronik böbrek hastalarında anemi tedavisine ESA dan ziyade ilk olarak demir ile başlanmalıdır TSAT <%30 ve Ferritin 500 ng/ml ise demir replasmanına başlanması uygundur Anemisi olan demir tedavisi almayan KBH da EPO alsın veya almasın IV demir tedavisinin denenmesi önerilmektedir Diyaliz hastalarında IV demir replasmanı rutin önerilirken prediyaliz KBH da IV veya alternatif olarak 1-3 aylık oral demir tedavisi önerilmektedir KDIGO Anemia Work Group, Kidney Int Suppl 2012
Prediyaliz hastalarında rutin IV demir kullanımını destekleyen veriler yetersizdir Bu hastalarda demir replasmanı için seçilecek yol; Demir eksikliğinin ciddiyeti Damar yolu mevcudiyeti Daha önceki oral demir tedavisine cevabı Daha önceki oral demir tedavisine bağlı yan etkiler Hasta uyumu Maliyet KDIGO Anemia Work Group, Kidney Int Suppl 2012
Demir Tedavisi Oral Demir Gastrointestinal yan etkiler %35-59 Uzun tedavi süresi Tedavi uyumsuzluğu Düşük etkinlik (hepsidin ) Düşük Maliyet IV Demir IV damar yolu gereksinimi Hipersensivite reaksiyonu Demir toksisitesi Demir yüklenmesi Artmış enfeksiyon riski Yüksek tolerabilite ve etkinlik
Demir tedavisi toksisite, hiperferritinemi ve dokuda aşırı demir birikimi endişelerine rağmen güncel tedavi pratiğinde yerini almıştır
İntravenöz Demir Tedavisi Ferumoxytol Demir isomaltosid Ferrik karboksimaltoz
İntravenöz Demir Tedavisi Ferrik karboksimaltoz Ferumoxytol Demir isomaltosid Molekül ağırlığı (Da) 150.000 750.000 150.000 Max önerilen doz 1000 mg ( >65 kg) 510 mg 20 mg/kg Verilme süresi 15 dakika < 1 dakika Bolus / 30-60 dak Total dozu verebilme Evet Hayır Evet Premedikasyon Hayır Hayır Hayır Test dozu gerekliliği Hayır Hayır Hayır FDA onayı 2013 (prediyaliz) 2009 (KBH) Hayır (EU 2009, KBH)
Ferrik karboksimaltoz Yüksek dozlarda demirin kısa sürede verilebildiği ilk IV demir formülasyonu Demir karbonhidrat kompleksi İlk olarak Avrupa ve Asya da onaylanarak kullanılmaya başlandı, ancak 2008 de FDA onayı alamadı Açıklanamayan hipofosfatemi FDA onayı- 2013
Ferrik karboksimaltoz 163 HD hastası FCM, 100-200 mg, 2-3 /hf, 6 hafta Hb artışı 1 g/dl cevap + 100 hastada cevap + Ort. Hb; 9.1± 1.3 10.3 ± 1.6 g/dl FCM ilişkili yan etki 3/163 hastada Covic, A. Nephrol Dial Transplant, 2010
Ferrik karboksimaltoz FCM vs oral demir RCT Prediyaliz KBH+DEA FCM cevap daha iyi Güvenlik profili benzer Takip süresi kısa (8 hafta) FCM vs standart tdv (IV, oral) RCT Prediyaliz KBH ve HD Hb düzeylerinde düzelme benzer Yan etki oranları benzer Ciddi yan etki oranı standart IV tdv alanlarda daha yüksek Qunibi WY, Nephrol Dial Transplant 2011 Charytan C, Nephrol Dial Transplant 2013
2584, prediyaliz KBH, RCT FCM (750 mg/hafta, 2 doz) vs demir sukroz (200 mg, 5 doz) Primer sonlanım; Hb düzeyinde artış (bazal 56. gün) Güvenlik sonlanım noktası; mortalite, MI, SVO, USA, KKY, aritmi, hipo-ve hipertansif olaylar
Hb değerinde bazale göre ortalama değişim oranları
Hb değerinde > 1gr/dl artışın sağlandığı hasta oranları
FCM grubunda daha erken dönemde ve anlamlı olarak daha yüksek serum ferritin ve TSAT artışı elde edilmiştir
Primer güvenlik sonlanım noktaları İki grupta bazal fosfor seviyeleri benzer olup FCM grubunda demir sukroz grubu ile karşılaştırıldığında fosforda anlamlı düşme saptanmış (%18.5 vs %0.8) ancak klinik olarak anlamlı hipofosfatemi bulgusu rapor edilmemiştir
Çok merkezli, RCT prediyaliz KBH+DEA 626 hasta, 52 hafta Grup 1: IV FCM Hedef ferritin: 400-600 µg/l Grup 2: IV FCM Hedef ferritin: 100-200 µg/l Oral ferröz sülfat, 200 mg/gün Max ferritin :200 µg/l Primer sonlanım noktası; diğer anemi tedavilerine (EUA, kan tx, alternatif demir tdv) başlanmasına veya 8. haftadan sonra Hb değerinin iki kez <10 gr/dl olmasına kadar geçen süre Sekonder sonlanım noktası; kan tx gereken hasta yüzdesi, Hb artışı>1 gr/dl olan hasta yüzdesi, demir indislerinde bazale göre değişiklik, GFR de değişiklik, HD ihtiyacı, intolerans
En az bir kez istenmeyen olay görülme oranları benzer yüksek ferritin hedefli FCM %81.8 düşük ferritin hedefli FCM %86.0 oral demir %81.7 Ciddi yan etki görülme oranları benzer yüksek ferritin hedefli FCM %25.3 düşük ferritin hedefli FCM %24.0 oral demir %18.9 Tedavi ilişkili yan etki oranları yüksek ferritin hedefli FCM %14.3 düşük ferritin hedefli FCM %15.3 oral demir %28.5 Hipofosfatemi rapor edilmedi
Tek merkezli çalışma, 450 hasta (KBH, HD (n=6) ve PD (n=21)) 1000 mg FCM, oral demir yok, ESA doz sabit 11±7.2 hafta takip Yüksek doz FCM, prediyaliz ve peritoneal diyaliz hastalarında efektif ve güvenlidir Vikrant S, Indian J Nephrol 2015
Ferumoxytol 2009; FDA onayı, 2012; Avrupa marketleri Karbonhidrattan oluşan kabuk, serbest demir moleküllerinin toksisitesini azaltır Stabil komplex yüksek miktarda demirin güvenli şekilde hedef organlara ulaşmasını sağlar 510 mg IV kısa enjeksiyon (<1 dak)
Primer etkinlik son noktası Ferumoxytol 2x510 mg Oral demir 200 mg/gün p Prediyaliz KBH Ortalama Hb artışı (Bazal 35. gün) N=228 0.82 ± 1.24 N=76 0.16 ± 1.02 <0.001 Prediyaliz KBH Ortalama Hb artışı (Bazal 35. gün) N=226 1.22 ± 1.25 N=77 0.52 ± 0.98 <0.001 Hemodiyaliz Ortalama Hb artışı (Bazal 35. gün) N=114 1.02 ± 1.13 N=116 0.66 ± 1.06 <0.001 Sekonder etkinlik son noktası Prediyaliz KBH Prediyaliz KBH Hasta oranı Ferumoxytol Oral demir p Hb artışı 1 g/dl % 39.0 %18.4 0.001 Hb+ferritin artışı 160 ng/ml %43.0 %0.0 <0.001 Hb artışı 1 g/dl %51.8 %19.5 <0.001 Hb+ferritin artışı 160 ng/ml %50.9 %0.0 <0.001 Hemodiyaliz Hb artışı 1 g/dl %49.1 %25 0.0002 Hb+ferritin artışı 160 ng/ml %46.5 %0.9 <0.0001
Çok merkezli, RCT KBH (prediyaliz-hd)+dea Total 162 (70 HD) hasta 5 hafta takip Ferumoxytol IV injeksiyon 510 mg x 2 / 3-8 gün Demir sukroz HD-100 mgx10 doz NHD-200 mgx5 doz/ 14 gün Etkinlik analizi : Hb düzeyinde ortalama değişiklik Güvenlik analizi: Tanımlanmış yan etkilerin varlığı
Demir isomaltosid Yüksek miktarda demirin kısa sürede sağlanabildiği ajanların en yenisidir İçerdiği demir kuvvetli bir şekilde bağlıdır ve biyoaktif demirin yavaş ve kontrollü salınımı sayesinde serbest demir maruziyeti minimalize edilmektedir 2009 dan itibaren Avrupa da kullanımı onaylanmıştır
Çok merkezli, RCT KBH (prediyaliz)+dea Total 350 hasta 8 hafta takip Demir isomaltosid 1000 1000 mg/15 dak infüzyon Veya 500 mg/hafta/bolus 232 hasta Oral demir sülfat 2x100 mg /gün 8 hafta 118 hasta
*p<0.05, **p=0.01-0.001, ***p<0.001
Demir dozuna göre Hb değerinde değişme oranları *p<0.05, **p=0.01-0.001, ***p<0.001
Yan etki gelişme oranları ve ilaç ilişkili yan etki açısından demir isomaltosid ve oral demir grupları arasında anlamlı fark rapor edilmedi 95/228 (% 41.7) vs 53/117 (% 45.3) Oral demir sülfat tedavi grubunda daha fazla oranda hasta yan etkiler dolayısı ile ilacı bırakmak zorunda kaldı (5/117, % 4.3 vs 2/228, % 0.9)
Çok merkezli, RCT KBH (HD)+DEA Total 351hasta 8 hafta takip Grup A Demir isomaltosid 1000 232 hasta Grup B Demir sukroz 100+200+200 mg 0.,2.,4. hafta A1 500 mg/bolus A2 100+200+200 mg 0.,2.,4. hafta
Her iki tedavi grubunda da yan etkiler hafif /orta derecede ve ilaçla ilişkisiz Ciddi ADR oranı demir isomaltosid grubunda daha düşük ancak sistematik farklılık analizi yapılmamış Hipersensivite reaksiyonu iki grupta da nadir görülmüş
Uzun dönem güvenlik profili? Yapısal instabilite Labil demir salınımı İnfeksiyon Kardiyovask. morbidite Kuo KL, J Am Soc Nephrol 2014 Bhandari S, Nephrol Dial Transplant 2015
Ferrozine metodu ile labil demir düzeylerinin belirlenmesi Jahn MR, Eur J Pharm Biopharm 2011
Nonintravenöz Demir Tedavisi KBH da oral demir transportu ve dağılımı sağlıklı bireylerden farklıdır Demir transport kapasitesi düşüktür (TSAT ) Gıdalar ve diğer ilaçlarla etkileşim absorbsiyonu bozar PPI, Ca asetat, lantanum karbonat, Al içeren antiasitler Hepsidin aracılı regülasyon
KBH (özellikle HD) hastalarında oral demir ile yapılan çalışmaları sonuçsuz bırakarak IV demir tedavisini pratikte standart haline getirmeye yönlendirmiştir Son dönemlerde farklı ajanların bu hastalarda demir statusunu düzeltmek üzere kullanılabileceğine dair bulgular elde edilmiştir
Demir içeren fosfat bağlayıcılar Demir(III) oksihidroksid Ferrik sitrat
Ferrik sitrat ile GI yan etki oranı düşük kompliyans %6,9 vs %13-46 Fosfor kontrolü için verilen ferrik sitrat dozu yüksek miktarda elementer demir içermektedir 8 gr/gün ferrik sitrat 210 mg ferrik demir/gr ferrik sitrat 52 haftada 600 gr >>> rutin ferröz sülfat Ekonomik avantaj! (dökümante edilmemiş)
Ferrik Pirofosfat Sitrat Suda eriyen demir tuzu Hemodiyalizatın bikarbonat konsantresine eklenir, diyaliz membranını kolayca geçer ve demiri doğrudan transferrine ulaştırır ve hızla dolaşımdan uzaklaştırılır RES i bypass ederek sekestrasyon önlenir FDA onayı-2015 Hb idamesinde endike demir preparatı olarak ilk ajan
RCT Total 103 HD hastası 9 ay takip Merkezi ESA doz ayarlaması Ferritin<200 IV demir FPS grubu Diyalizat; 2 µmol/l demir Plasebo grubu Standart diyalizat Primer sonlanım; reçete edilen ESA dozunda bazale göre değişiklik Sekonder sonlanım; IV demir kullanımı
Plasebo ile karşılaştırıldığında FPS grubunda; reçetelenen ESA dozunda %35 IV demir kullanımında %51 azalma
RCT HD hastası 48 hafta takip ESA dozu sabit tutuldu IV / oral demir verilmedi FPS grubu (n=290) Diyalizat; 2 µmol/l demir Plasebo grubu (n=295) Standart diyalizat Primer sonlanım; Hb konsantrasyonunda bazale göre değişiklik Sekonder sonlanım; Rtc Hb konsantrasyonu, serum ferritin
FPS grubunda Hb düzeyleri stabil kalırken plasebo grubunda anlamlı düşme, Ferritin ve CHr düzeyleri ise plasebo grubunda daha fazla düşme gösterdi
Oral Hem Demir Polipeptid (HIP) HIP, yeni bir oral ajan Sığır Hb hidrolizi ile elde edilir, yüksek çözünürlükte, >%1 demir içerir Non-hem demirden farklı olarak hem demirinin absorbsiyonu hepsidin seviyelerinden etkilenmez Yüksek hepsidin düzeylerine sahip KBH da hem demir absorbsiyonunun daha iyi olacağı savunulmaktadır
HIP; Hb, Htc, TSAT, ESA dozunda değişiklik ve yan etkiler bakımından IV ve oral non-hem demir tedavisine benzer görünmektedir HIP maliyeti, IV demirinkine benzer ve non-hem demirden belirgin olarak fazladır HIP, KBH da geleneksel demir replasmanına üstünlüğü gösterilememiştir
Hepsidin Antagonistleri Demir kısıtlı anemilerin tedavisi KBY + anemi İnflamatuvar hast + anemi Kanser + anemi
Hepsidin Antagonistleri Hepsidin üretim inhibitörleri Hepsidin peptidi nötralize edici bağlayıcılar Hepsidin-ferroportin ilişkisini bozan ajanlar BMP yolak inhibitörleri Anti-inflamatuvar ajanlar Hepsidin gen susturucuları/düzenleyicileri Antihepsidin antikorları Anticalins Anti-ferroportin antikorlar Thiol modifiye ediciler HIF prolil hidroksilaz inhibitörleri
HIF Prolil Hidroksilaz İnhibitörü HIF stabilizasyonu Endojen EPO üretimini uyarır Transferrin üretimini artırır Hepsidin düzeyini azaltır
116 prediyaliz hastası, 4 hafta Roxadustat (FG-4592) 0.7, 1, 1.5, 2 mg/kg vs plasebo Plasebo ile karşılaştırıldığında tedavi grubunda Hb seviyesinde artış ilaç dozu ile doğru orantılı artmaktadır. Hepsidin düzeyleri ise doz arttıkça daha belirgin oranda azalmaktadır Besarab A, NDT 2015
Yeni geliştirilen IV demir preparatları güncel demir tedavisine eşdeğer etkinlik ve güvenlik profili ile birlikte yüksek miktarda demirin daha kısa sürede verilebilmesi avantajına sahiptir Yeni oral /diyalizabl demir preparatlarının kullanılması parenteral demire bağımlılığımızı azaltabilecektir Hepsidin metabolizması üzerinden etki eden yeni ajanlar ise demir metabolizmasını birçok basamakta modifiye ederek bu bağımlılığımızı ortadan kaldırabilecektir