Amiloid anjiopati Dr Ayça Özkul Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı
Sunumun içeriği Tanım ve tanısal kriterler Etyoloji Amiloid protein ve kanama ilişkisi Klinik (intrakranial kanama, demans, iskemi) Laboratuvar ve Nörogörüntüleme Tedavi yaklaşımları ve prognoz
Serebral amiloid anjiopati (SAA) nedir? SAA yaşlılarda Aβ vaskuler birikimi ile gelişen lobar hemoraji ve kognitif yetmezlik ile karakterize bir hastalıktır. Serebral korteks ve leptomeninkslerde orta ve küçük çaplı arterlerin adventisya tabakasında Aβ birikimi Sistemik amiloidozis ile ilişkisi yoktur
Journal of Stroke 2015;17(1):17-30
Aβ damarlarda birikirse ne olur? Serebrovaskuler fonksiyonel ve patolojik değişikliklere neden olur. SAA ilişkili vaskulopatiler Hemorajik lezyonlar (lobar hemoraji, kortikal mikrohemoraji, kortikal superfisiyal siderozis, fokal konveksite SAK) İskemik lezyon (kortikal lezyon, beyaz cevher iskemik lezyonları) Ensefalopati SAA ilişkili inflamasyon/ anjitis nedenli subakut lökoensefalopati tablosu Böylelikle SAA demans, iskemik inme ve ensefalopati ile ortaya çıkabilir.
Boston tanı kriterleri Kesin SAA Post mortem incelemede lobar, kortikal, veya kortikal/subkortikal hemoraji ve patolojide şiddetli serebral amiloid anjiopati bulguları Muhtemel probable SAA + patolojik kanıtla destekli Klinik veri ve patolojik doku (hematom veya kortikal biyopsi) hemoraji ve vaskuler amiloid birikimi gösterir Post mortem olmasına gerek yoktur. Muhtemel probable SAA Patolojik bulgu gerekmez. Hasta 55 yaş ve üzeri SAA ile uyumlu yeterli klinik öykü MRI bulguları Multipl hemoraji, çeşitli yaş ve büyüklüklerde başka bir nedene bağlı olmaksızın VEYA (Lobar, kortikal, veya kortikosubkortikal alanlarda (serebellar hemorajiler dahil) ) Tek lobar, kortikal veya subkortikal hemoraji ve fokal (3 veya daha az sulcus) veya dissemine ( 3 sulkustan fazla) kortikal superfisial siderosis (başka bir neden olmaksızın)
Mümkün possible SAA Hasta 55 yaş ve üzeri SAA ile uyumlu yeterli klinik öykü MRI bulguları Tek lobar, kortikal veya kortikosubkortikal hemoraji (başka neden olmaksızın) veya Fokal veya dissemine kortikal superfisial siderosis ( başka neden olmaksızın) Modifiye Boston kriterleri muhtemel SAA +patolojik kanıtla destekli tanısı yönüyle değerlendirilmiş olup duyarlılığı (%95) ve özgüllüğü (%81) artmıştır.
Etyoloji Genelde sporadik. Apo E2/E4 genotiplerle ilişkili. Herediter formları spesifik gen mutasyonlarına bağlıdır. Prevalansı 60-70 yaş için %33, 90 yaş ve üzeri için %75
Herediter SAA
Genetik Herediter tipleri kadar sporadik SAA için ApoE risk faktör ε4 allele SAA ε2 allele SAA-ilişkili IKH ApoE ε2 veya ε4 allele taşıyıcıları erken rekurren lobar IKH ile ilişkili ApoE ε4 allele Kapillar tutulum CAA SAA-ilişkili inflamasyon Mikrohemoraji Kohort çalışma sonuçlarında kortikal superfisial siderozis ve APOE e2 SAA hemoraji ile ilişkili APOE e4 ise nonhemorajik SAA ile ilişkili bulunmuş*. *Neurology 2015;84:1206 1212
Genetik Diğer genetik faktörler Transforming growth factor (TGF)-β1 presenilin 1 (PS1) α1-antichymotrypsin (ACT), Neprilysin low-density lipoprotein-receptor related protein (LRP-1) angiotensin-converting enzyme (ACE) genleri CR1 gen polimorfizm, AH riskini arttırdığı gibi SAA-IKH riskini arttırdığına dair veriler de vardır.
Patoloji Ağırlıklı olarak serebral ve serebellar leptomeningeal ve kortikal damarlarda Dağılım ağırlıklı olarak Oksipital lobu sever. Bazal ganglia, talamus, beyin sapı ve beyaz cevher çok nadir. Orta çaplı arterlerde amiloid depozitler media tabakasının dışında adventisyada birikir. Küçük arterler ve arteriollerde amiloid tüm tabakalarda birikimi yaygındır.
Erken dönemde amiloid fibriller basal membranın dışında birikirken, Düz kas hücre dejenerasyonu ile amiloid fibriller yayılır. Kapiller ve bazen arteriollerdeki amiloid depozitler çevre parankimal dokuyu infiltre eder. Distrofik nöritler plakbenzeri yapı formasyonu Şiddetli SAA...duplikasyon double barrel lumen obliteratif intimal değişiklikler hyalin dejenerasyon mikroanevrizmal dilatasyon..fibrinoid nekrozis
Aβ β-amiloid prekursor protein (β-sekretaz and γ-sekretaz) C terminal heterojenite nedeniyle Aβ uzunluğu senil plaklarda 42-43 rezidu Aβ42 serebrovaskulerde 39-40 rezidu ile Aβ40 oluşur. Aβ42 beyin parankiminde senil plak oluşturur. Aβ40 periarterial interstisial sıvı drenaj yollarından transport edilir damarlardan kana ulaşarak temizlenir. SAA da sorun Aβ40 vaskuler bazal membranda birikir.
β -amiloid siklusu 1- β-app nin βve ϒ sekretazlar tarafından parçalanması ile oluşur 3- Aβ proteazlar ile degrade olur 4- Aβ kan beyin bariyerinden geçer 5- Aβ damarlarda birikir 2- Aβ 42 doku içinde plak olarak birikir 6- Aβ40 beyinden interstisiyel sıvı ile kapiller ve arterlerin basal membranları üzerinden drene olur.
Aβ40 Aβ42
Klinik Semptomatik lobar IKH Genelde meningeal ve kortikal damarlarda etkilenme Derin yapılarda (bazal ggl, talamus, beyin sapı) kanama çok nadir. Helsinki IKH çalışmasında tüm hemorajilerin %20si SAA * Taiwanda yapılan bir diğer çalışmada ise %12** Ortak bulgu hipertansif anjiopatiden sonra en sık neden SAA *Meretoja A,. SMASH-U: a proposal for etiologic classi fication of intracerebral hemorrhage. Stroke 2012;43:2592-2597. **Yeh SJ, : designations by SMASH-U classification system. Stroke 2014;45:2636-2642.
Lobar hemorajiler sıklıkla çok sayıda ve rekurren Klinikte motor parezi, bilinç kaybı, kognisyon ve yüksek işlevsellikte kayıp, afazi, görsel kayıp, Erken dönemde başağrısı, Kronik dönemde epilepsi ve demans SAK!
Kortikal mikrohemorajiler T2*gradient-echo MRI ile AH hastalarında normal populasyona göre mikrohemorajiler daha sık (%16.7-32 vs %5-6) Bu oran ultra high field strength 7T MRI da AH/ MCI hastaları için %78 Mikrohemorajiler patolojik olarak SAA tanısı alanlarda %47.7
Bu mikrohemorajiler sıklıkla konsantre amiloid depozitlerinin olduğu lokalizasyonlarda Amiloid görüntüleme ilerdeki SAA ilişkili hemorajileri belirlemede yararlı olabilir. Lobar mikrohemorajiler semptomatik lobar IKH
Kortikal superfisial siderozis (KSS) /fokal konveksite subaraknoid hemorajiler KSS önceden geçirilen fokal konveksite SAK ile ilişkili Zamanla hemosiderin makrofajlar içinde leptomeninks veya superfisiyal serebral kortekste birikir. SAA patolojik tanılı hastalarda %60.5 sıklıkla + SAA superfisial kortikal ve leptomeningeal damarları etkilediğinden KSS SAA için hipertansif arteriopatiden daha spesifiktir. Ama.infratentorial siderosis ( beyin sapı, serebellum, spinal kord) Hemoraji dışı CSS benzeri görünüme neden olan akım sinyal değişiklikleri, tromboze damar, hemorajik transformasyon, kalsifikasyonlar ) durumunda SAA???
KSS varlığında gelecek semptomatik lobar IKH riski artar. KSS prevelansı AD/MCI hastalarında normal populasyona göre daha yüksek KSS, transient fokal nörolojik epizodlar (TFNEs) ile gelebilirler. Kortikal spreading depresyon veya fokal nöbet aktivitesi ile ilişkilidir. Rekurren antiagreganlara dirençli hastalarda SAA ve TFNE? Bu hastalarda TIA? Düşünülerek verilen antiagreganlar IKH neden olabilir? *Izenberg A, Crescendo transient aura attacks: a transient ischemic attack mimic caused by focal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2009;40:3725-3729. **Beitzke M. Clinical presentation, etiology, and long-term prognosis in patients with nontraumatic convexal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2011;42:3055-3060. ***Charidimou A. Spectrum of transient focal neurological episodes in cerebral amyloid angiopathy: multicentre magnetic resonance imaging cohort study and meta-analysis. Stroke 2012; 43:2324-2330.
bilinear track like Başvuru BT 1.gün MRI t2* 6.ay MRI t2*
55 y, K dengesizlik ve başağrısı yakınması
75Y, E Görme kaybı ile başvuruyor. Ancak KSS(+)
13 ay sonra
Charidimou A, Cortical superficial siderosis: detection and clinical significance in cerebral amyloid angiopathy and related conditions. Brain. 2015 Aug;138(Pt 8):2126-39.
İskemik lezyon (kortikal lezyon, beyaz cevher iskemik lezyonları) Serebral hipoperfüzyon/oklusiv küçük damar hastalığı progresif beyaz cevher lezyonu (BCL) ve kortikal mikroinfarktlara yol açar. SAA da oksipital lobda belirgin BCL izlenir.bu bölge patolojileri SAA ile uyumlu Olası SAA da BCL %77(+)
SAA'da BC atrofisi AH ve sağlıklı kontrollerle kıyaslandığında özellikle posterior alanlarda SAA'da BC atrofisi mikrohemoraji ile bağımsız korele. *Fotiadis, Stroke. 2016;47:A47
Demans (-) SAA hastalarında amiloid yükü beyaz cevher hacmi ile korele bulunmuş. Akut/subakut subklinik iskemik infarktlar SAA ilişkili IKH de sıklıkla (+). Lökoaraiozis, akut iskemide rtpa sonrası semptomatik IKH için bir risk faktör olarak bildirilmiş bu hastaların bazıları SAA?
SAA ve AH? Otopside şiddetli SAA bulguları olanlarda demans %74 bildirilmiş SAA ve AH.b-amiloid temelli patogenez (+). Yakın molekuler ilişkinin varlığına karşılık SAA AH dan klinik olarak farklıdır. Orta şiddetli SAA özellikle algısal hızda etkilenme ile AH dan ayrılır. SAA nın <%50 nda AH patolojik kriterleri mevcuttur. SAA AH hastalarının %10-15 nde en belirgin mikroskopik özelliktir.
IKH %40 ndan fazlasında demans çeşitli derecelerde + SAA AH nın %80-85nde var.1-2/3nde şiddetli Bazı hastalarda IKH öncesinde kognitif kayıp başlar.. AH ve SAA ilişki.apoe gene e4 allele (+)
SAA kortikal kalınlık sağlıklı kontrollere göre belirgin azalmış. SAA ilişkili vaskuler disfonksiyon kortikal atrofiye katkı sağlayabilir.
SAA ilişkili inflamasyon Monosit/makrofaj hücrelerinin immun reaksiyonu (+) SAA belirgin inflamasyonla birlikte subakut lökoensefalopati tablosu ile gelebilir ve immunsupresif tedaviye yanıtlıdır. SAA ilişkili inflamasyon/anjitis Subakut kognitif yetmezlik Nöbet Asimetrik T2 hiperintens BCL BOS ta anti-aβ antikorları artar.
SAA ilişkili vaskulopatiler -SAA -Inflamatuar SAA (I-CAA) multipl lobar mikrohemoraji, apo E ε4/ε4 genotip -Aβ ilişkili anjitis (ABRA) -Primer santral sinir sistemi anjitisi (PACNS) <50Y, miyelopati semptomları, PiB PET
Inflamatuar Serebral Amiloid Anjiopati Primer santral sinir sistemi anjitisi Amiloid B ilişkili anjitis
Tanı Nörogörüntüleme CT/MRI CT..makrohemoraji MRI gradient-echo T2* ve SWI kanama alanları Posterior dağılım CTA, spot sign..akut kanmayı desteleyen Sentrum semiovalede geniş perivaskuler aralıklar Fonksiyonel görüntüleme fmri ve TCD çalışmaları Visual uyarana/göreve yetersiz vaskular reaktivite
Amiloid PET (11)C-Pittsburgh compound B (PiB) kullanılarak çeklien PET görüntülerinde amiloid birikimleri değerlendirlebilir. SAA da sıklıkla oksipitalde Mikrohemorajiler PiB retansiyonu ile ilişkili Yeni SAA kanama alanları PiB + alanlarda sıklıkla gerçekleşir. PiB+ olması SAA tanısı için düşük özgüllük gösterse bile PiB(-) SAA tanısını yüksek duyarlılık ile dışlar. Vaskuler/Parenkimal Aβ birikimi belirtemez. Hangi Aβ olduğunu da göstermez.
BOS AH.BOS Aβ42 azalır..aynı durum SAA için de geçerli A β40 da SAA da düşüktür.ah ve sağlıklı kontrol ile kıyaslandığında AH da artan total ve fosforile tau proteini SAA hastalarında normal, değişmemekte. BOSda Aβ40, Aβ42 ve tau protein değerleri tanısal amaçlı kullanılabilir.
Tedavi ve prognoz Günümüzde hastalığa özel modifiye bir tedavi yok. Literatürde beyin cerrahisi ile ilişkili kontrolu zor peri ve post operatif kanamalar bildirilmiş. Son veriler özellikle IKH hematom cerrahi temizlenmesinin güvenilir olduğunu destekler. SAA ilişkili lobar hemorajiler yaklaşık 3 yıllık izlemde%31.7 sıklıkla gelişmiş. Hemoraji arası interval ortalama 11.3 ay mortalite oranı %12.2
Subakut lökoensefalopati ilişkili SAA inflamasyon/anjitis immunsupresif tedaviye yanıtlıdır. Steroid Siklofosfamid Azatiopurin
Risk faktörlere yönelik tedaviler HT TA düşürülmesi SAA-IKH riskini azaltır. SAA ilişkili vaskulopati progresyonunu HT katılabilir. Fibrinoid nekroz..saa ilişkili IKH Otopsilerde SAA +IKHve IKH karşılaştırıldığında IKH+lerde HT daha sık
Trombolitik, antikoagulan ve antiagregan tedaviler?? Trombolitik tedavilerde (AMI, PE, Akut SVO) SAA IKH riskinin arttırır. Aynı durum antikoagulanlar için geçerli Trombolitik / antikoagulan ve mikrohemoraji + hastalar IKH için potansiyel risklidir. Antiagreganlar? AH +aspirin kullanımında IKH asa kullananlarda %3.2; kullanmayanlarda %0 Mikrohemoraji varlığında bile antiagreganlar SAA-IKH+ riski arttırır.*,** *Soo YO, J Neurol 2008;255:1679 1686. **Biffi A, Neurology2010;75:693 698
Antiamiloid immun tedaviler AN1792, Elan trial Bapineuzumab Tramiprosate(3-amino-1-propanesulphonic acid), SSS e geçer vaskular amiloid yükünü çözünür Aβ bağlanarak azaltır. Faz II çalışması güvenilir ancak yeterli veri yok. Ponezumab, humanize monoklonal antikor...aβ40 C terminaline bağlanır.
Özetle 1. SAA patolojisi iki basamakta ele alınabilir * Serebrovaskular amiloid birikimi Aβ40 ** Vaskuler hasar okluzyon, permeabilite değişiklikleri 2. Hemorajik lezyonlar (lobar hemoraji, mikrohemoraji, CSS, fokal konveksite SAK) 3. İskemik lezyon (kortikal lezyon, beyaz cevher iskemik lezyonları) 4. Ensefalopati SAA ilişkili inflamasyon/ anjitis nedenli subakut lökoensefalopati tablosu
5. SAA subakut lökoensefalopati tablosu ile gelebilir ve immunsupresif tedaviye yanıtlıdır. SAA ilişkili inflamasyon/anjitis 6. Tutulum ağırlıklı olarak Oksipital lobu sever. 7. BC atrofisi AH ve sağlıklı kontrollerle kıyaslandığında özellikle posterior alanlarda ve BC atrofisi mikrohemoraji ile bağımsız korele. 8. Nörogörüntüleme CT, MRI gradient-echo T2* ve SWI fmri TCD Amiloid PET (PiB) 9. BOSda Aβ40, Aβ42 ve tau protein değerleri tanısal amaçlı kullanılabilir.
10. Risk faktörleri açısından dikkat edilmeli İleri yaş Alzheimer Hastalığı SAA ilişkili gen mutasyonu (ailesel olgular) Apolipoprotein E ε4 (SAA) ve ε2(kanama) 11. HT tedavi önemli 12. Trombolitik, antikoagulan, antiagregan tedaviler, Minor kafa travması durumlarında dikkatli olunmalı.geniş serili çalışmalara ihtiyaç var 13. Antiamiloid immun tedaviler (Tramiprosate, ponezumab)? Gelecek tedaviler??
Tesekkür ederim