Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri Tedavi Yaklaşı

Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri ve Güncel G Tedavi Yaklaşı şımları Prof Dr Tülin T FıratlF ratlı Tuğlular Marmara Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri: Engelleyici ve Yaşam amı Tehdit Eden Kronik Hastalık ABD de tahmini 4,000 6,000 hasta. 1 100 PNH li 80 hastada Tanı Zamanından sonra İstatistiksel Sağ Kalım 2 5 yılly llık k mortalite: %35 2 Tüm m yaşlarda tanı konulmuştur tur Medyan yaş 30 lar ların n başı şıdır 3,4 Yaşam am kalitesi azalır 5 İlerleyici hastalık 2-4 Sağ Kalan Hastalar (%) 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 Tanıdan Sonra Geçen Yıl Yaş ve cinsiyet eşleştirilmiş kontroller Yaş ve cinsiyeti eşleştirilmiş kontrol grubunun beklenen sağ kalım süresi karşılaştırma amacıyla gösterilmiştir. (Hillmen et al 1995). Hastaların yarısının < %30 klona sahip olduğu bir hasta popülasyonunda, 7 hastadan biri 5. yılda öldü (de Latour et al. Blood. 2008; 112: 3099-3106) 1. Hill A et al. Blood. 2006;108(11): 290a. Abstract 985. 2. Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 3. Nishimura JI, et al. Medicine. 2004;83:193-207. 4. Socié G et al. Lancet. 1996;348:573-77. 5. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-92. PNH Hastaları 2

Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri Paroksismal değildir Semptom bulunmasa bile, hemolizin yıkıcıy ilerleyişi devam eder Noktürnal değildir PNH daki hemolizin belirlenmesi zordur ve günün g n 24 saati sabit şekilde bulunur Hemoglobinüri daha düşük d k yaygınl nlıkta görülen g komplikasyonudur Hastaların ¾ ü hemoglobinüri olmadan gelir 1 1. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:3699-3709. 3

PNH daki Defekt Hematopoetik kök k k hücredeki h PIG A geninin Somatik Mutasyonu GPI ya bağlanan tüm t m proteinlerin hücre h yüzeyine y bağlanmas lanmasını önler CD59 RBC lere komplemana bağlı lizis karşı şısında bir savunma kalkanı oluşturur Membrana saldırı kompleksinin oluşumunu umunu inhibie eder CD55 C3 konvertazların n oluşumunu umunu önler ve instabilitesini güçg üçlendirerek kompleman mekanizmasını zayıflat flatır CD59 GPI-çapası CD55 1. Adapted from: Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol. 2002;55:145-152. 2. Brodsky R. Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p. 419-427. 4

Geçmi mişte bir Hemolitik Anemi olarak Normal kırmızı kan hücreleri, terminal kompleman inhibitörlerinin oluşturdu turduğu u bir kalkanla kompleman saldırısından korunur Tanımland mlandı Bu koruyucu kompleman inhibitörü kalkanı olmaksızın, PNH kırmızı kan hücreleri h yıkılır Kompleman Aktivasyonu Azalmış Kırmızı Hücre Kütlesi Sağlam RBC Serbest Hemoglobin Anemi 1. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:3699-3709. 2. Brodsky R Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p. 419-427. 3. Rother RP et al. JAMA. 2005;293:1653-1662. 4. Socie G et al. Lancet. 1996;348:573-577. 5. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-92. 5

Komplemana Genel Bakış Kompleman Mekanizması Proksimal C3 C3b C3a Terminal C5 C5b C5a Membran Saldırı C5b-9 Kompleksi Cause of Hemolysis PNH da in PNH Hemoliz Nedeni 6

PNH ın Klinik Bulguları Hemoliz Tromboz Yetersiz hematopoez 7

İlk Başvurudaki Periferal Kan Anormallikleri Tek Başı şına Anemi Anemi ve Trombositopeni Anemi ve NötropeniN Pansitopeni % 22.8 25.3 4.0 39.1 De Latour RP et al. Blood 2008;112:3099-3106 8

Hipoplastik Kemik İliğinde PNH ve KİY nin Aynı Anda Gelişmesi AA nin % 75 ila % 70 inde PNH hücreleri tespit edildi1, 2, 3 MDS hastalarının % 20-50 sinde PNH hücreleri tespit edildi 2,3 Diğer kemik iliği yetmezliklerinin % 50 sinde PNH hücreleri tespit edildi 3 80% 70% 69,6% Aplastic Anemia 60% 56,3% N= 451 Percent of Patients 50% 40% 30% Primary End Point 25,1% 20% 12,4% 10% 0% 0.01 0.1 1.0 10.0 PNH Cell size (%) 1. Sugimori C et al. BJH. 2009; 147: 102-12; 2. Sugimori C et al. Blood. 2006 (107):1308-14; 3. Galili N et al. JCO. 2009; Abstract 7082. 9

AA yı Temsil eden Popülasyonda PNH Klonunun Genişlemesi Takip başlangıcında Takibin sonunda n = 75 Geçiş Paterni n (%) (Klasik PNH) (8) (%11) Genişleme 13 (%17) PNH+ Hastalar Israrcı 44 (%59) Yeni gelişmiş 5 (%4) n = 114 Gözden kaybolma 18 (%24) 109 (%96) Sugimori C et al. BJH. 2009; 147: 102-12 10

PNH Klonunun Genişlemesindeki Basamaklar Adım 1 PIG-A nın Somatik Mutasyonu Adım 2 İmmünolojik Saldırı Seçici Hasar Adım 3 Büyüme Avantajı GPI dan yoksun Hücre Seçili Hücreler Genişlemiş Hücreler Normal Hematopoetik Kök Hücreleri GPI-Çapasının Yetmezliği İmmünolojik Seçim Bening Tümöre Benzer Genişleme Seçim yeterli değil Klinik PNH ile sonuçlanması için klon büyüklüğünün genişlemesi gerekli Genişleme diğer bir somatik mutasyona bağlı olabilir Hem seçim hem de genişleme gerekliliği PNH ın nadiren meydana gelmesini açıklayabilir Adapted from Inoue N et al, Int J Hematol 2003;77 p107 11

Kronik Hemoliz ve Serbest Hemoglobinin Neticeleri Normal kırmızı kan hücreleri, terminal kompleman inhibitörlerinin oluşturdu turduğu u bir kalkanla kompleman saldırısından korunur Bu koruyucu kompleman inhibitörü kalkanı olmaksızın, PNH kırmızı kan hücreleri h yıkılır Tromboz Böbrek Yetmezliği Pulmoner Hipertansiyon Sağ Kalım üzerinde Anlamlı Etki Kompleman Aktivasyonu Abdominal Ağrı Dispne Sağlam RBC Serbest Hemoglobin Anemi Disfaji Yorgunluk Hemoglobinüri Erektil Disfonksiyon 1. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:3699-3709. 2. Brodsky R Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p. 419-427. 3. Rother RP et al. JAMA. 2005;293:1653-1662. 4. Socie G et al. Lancet. 1996;348:573-577. 5. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-92. 6. Lee JW et al. Hematologica 2010. 95 (s2): Abstract #505 and 506. 7. Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-25. 8. Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559. Morbidite Üzerinde Anlamlı Etki 12

PNH Tanısının n Konulması Güç Olabilir Tanıdaki gecikmeler 1 yıl ila 10 yılın üzerindeki bir süre arasında değişmektedir 1 Hastaları olası tüm semptomlar açısından doğrudan sorgulayın Klinik Bulgular veya Belirtiler İnsidans Oranı (%) Tromboz % 40 1 Dispne % 66 2 Pulmoner Hipertansiyon % 47 6 Kronik Böbrek Hastalığı % 64 3 Abdominal ağrı % 57 2 Anemi % 88 4 Yorgunluk, bozulmuş QOL % 96 2 Hemoglobinüri (ilk gelişte) % 26 5 Disfaji % 41 2 Erektil Disfonksiyon % 47 2 1. Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-8. 2. Meyers G et al. Blood. 2007;110(11):Abstract 3683. 3. Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559. 4. Nishimura J et al. Medicine. 2004;83(3):193-207. 5. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106(12):3699-3709. 6. Hill A et al. BJH. 2010; 149(3): 414-425. 13 13

14 Hemolizi Belirleyen Etmenler Anormal hücrelerin oranı Anormallik tip III karşısında tip II Komplemanın aktivasyonu

PNH Tip RBC lerin Tanımı Tip I hücreler Normal CD59 ekspresyonlu normal RBC ler Dolaşımdaki sağ kalım: 90-120 gün 1,2 Tip III hücreler Tam CD59 yetmezliği olan PNH klonu Dolaşımdaki sağ kalım: 20 gün 1,2 Tip II hücreler Tam yetmezlik (Tip III hücreler) ve kısmi CD59 yetmezliği olan PNH klonu Dolaşımdaki sağ kalım: 45 gün 1,2 1. Rosse WR Reviews in Molecular Medicine 1997; 76: 63. 2. Rosse WF Blood 1971; 37:556 15

16 Hemolizi Belirleyen Etmenler Anormal hücrelerin oranı Anormallik tip III karşısında tip II Komplemanın aktivasyonu

Komplemanı İn n vivo Aktive Eden Unsurlar Olağan şekilde çalışırken kendiliğinden aktivasyon Alternatif yolak Kronik hemoliz Gİ kanal kaynaklı endotoksine maruziyet artmış masif hemoliz riskine yol açar Diğer enfeksiyonlar, cerrahi, travma, hamilelik Mastellos D et al. Immunologic Res. 2003; 3: 367-85; Mergenhagen STE et al. J of Inf Dis. 1973; 128:S86. Chenoweth DE et al. N Engl J Med. 1981; 304:497-503. Girardi G. Am J Reprod Immunol. 2008; 59:183 192 17

18 PNH da Hemoliz İntravasküler Hemoliz Hemoglobinemi Nitrik Oksidin Yakalanması

Nitrik Oksidin (NO) Faaliyeti Nitrik Oksit Düz kasların gevşemesi, vazodilatasyon, artmış kan akımı Düz kasların kasılması, vazokonstriksiyon, azalmış kan akışı Adapted from: Gladwin MT et al. Free Rad Biol & Med. 2004;36(6):707-717; Rother RP et al. JAMA. 2005;293:1653-1662 19

Nitrik Oksidin (NO) Eksikliği Fazla Serbest Hemoglobin Düz kasların gevşemesi, vazodilatasyon, artmış kan akımı Düz kasların kasılması, vazokonstriksiyon, azalmış kan akışı Adapted from: Gladwin MT et al. Free Rad Biol & Med. 2004;36(6):707-717; Rother RP et al. JAMA. 2005;293:1653-1662 20

Nitrik Oksit (NO) Yetmezliğinin inin Sonuçlar ları Nitrik oksitteki azalma aşağıa ğıdakilere yol açabilira abilir: Düz z kas distonileri 1 Vasküler konstriksiyon pulmoner ve sistemik hipertansiyon, erektil disfonksiyon 2 Gastrointestinal kasılmalar - disfaji,, abdominal ağrı Platelet aktivasyonu ve agregasyonu 1-4 Platelet reaktivasyonunda artış Hiperkoagülabilite (pıht htılaşmaya eğilim) e Bozulmuş fibrinolizis 4 1. Rother R et al. JAMA. 2005; 293: 1653-1662. 2. Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-25. 3. Weitz I Thrombosis Research. 2010; 125: S106 S107. 4. Helley D et al. Haematologica. 2010; 95: 574-581. 21

PNH da Şiddetli Nitrik Oksit (NO) Tüketimi 40 35 NO Tüketimi (µm) 30 25 20 15 10 5 p < 0.0001 0 PNH (n=32) Normal (n=9) Normal gönüllüler karşısında PNH da NO tüketiminde 15 kat artış Hill et al. Blood. 2006;106:305a. 22

Hemoliz PNH Hastalarında NO Tüketimine T Yol AçarA Plazma serbest Hb (µmol/l) 100 10 1 R=0.5094, P<0.001 Plazma serbest Hb (µmol/l) 100 10 1 R=0.9529, P<0.0001 1000 10000 LDH (u/l) 1 10 100 NO Tüketimi (µmol/l) LDH, serbest Hgb ile anlamlı korelasyon gösterir. LDH ın hemolizin biyo-markeri olduğunu doğrular Serbest Hgb, NO tüketimiyle anlamlı korelasyon gösterir. Hgb indirgenmiş durumdadır ve NO ile tepkimeye girer 1. Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-25. 2. NO consumption assay: NO chemiluminescence. 23

PNH da Aneminin Tarihsel Tedavisi Transfüzyonlar Aşırı demir yüklenmesi y riski Aneminin geçici tedavisi Kırmızı hücreleri uyaran maddeler ESA lar klonları genişletebilir ve hemolizi artırabilir rabilir Folik k asit, demir, eritropoezi uyaran maddeler Prednizon 1,2 Gerekli doz (20-30 mg/gün) günlük kullanım için çok yüksek BMT ESA=eritropoetini uyaran maddeler 1. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:3699-3709. 2. Brodsky Blood 2009; 113:6522-6527 24

PNH ın n Tarihsel Tedavisi ve Kemik İliği i Transplantasyonu KİT anlamlı morbidite ve mortalite ile seyreder Hemoliz ve tromboz, kötük sonuçlara ilişkin risk faktörleridir Fransa da yapılan PNH hastalarının incelendiği bir güncel retrospektif çalışmada: 1 % 54 ü GVHD ye sahipti PNH hastalarını inceleyen diğer bir çalışmada (n=23 )2 % 50 kronik GVHD; % 42 akut GVHD KİT, nakil sonrası yaşam am kalitesi üzerinde anlamlı etkiye sahiptir 3,4 1. De Latour PF et al. Abstract #316. EBMT 2009. 2. Santarone S et al. Haematologica. 2010; Jun;95(6):983-8. 3. Bieri S et al. Bone Marrow Transplantation. 2008; 42: 819 827. 4. Fraser CJ et al. Blood. 2006;108: 2867-2873. 25

KİT ciddi mortalite ve morbidite ile ilişkilidir KİT yapılan PNH hastalarının çoğunda bulunan hemoliz ve klinik tromboemboli, KİT başarısı için kötü prognostik faktörlerdir. KİT ile kötü sonuçlar alınan hemolitik ve trombotik hasta grubunun ekulizumab tedavisinden önemli fayda gördükleri gösterilmiştir. Bu nedenle KİT, şiddetli kemik iliği yetersizliği olan hastalarda düşünülmelidir. 1. Saso R et al. Brit J Haem. 1999;104:392-6. 2. Hegenbart U et al. Biology of Blood and Marrow Tplt. 2003;9(11):689-97. 26

27 KİT Anlamlı Morbidite ve Mortalite ile Seyreder Çalışma Yayın Yılı (N) Medyan Yaş (aralık) Çalışma Popülasyonu Mortalite GVHD Ölüm Nedeni Ölüm veya GVHD Riski Santarone S ve ark. Hematologica + EBMT 2008 özet 2009 26 33 (20-59) PNH hastaları; 23 HLA eşleştirilmiş (22 tek yumurta ikizi), 3 eşleştirilmemiş %42 genel [6. ayda %34 (özet ten)] n=10, 20 değerlendirilebilir hasta (%50) cgvhd N=11 agvhd (%42) N=11: enfeksiyonlar n=4, agvhd n=1, cgvhd n=2, çoklu organ yetmezliği n=2, EBV lenfoma n=1 En az %42 De Latour ve ark. EBMT, Özet #316 2009 185 30 (23-38) N=83 (%54) BMF; N=69 (%45) PNH 5. Yılda % 31 i tedavi edildi karşısında %17 kontroller N=100 (%54) N=53 ölüm 28 enfeksiyon 13 GVHD dan En az %31 Ruggeri ve ark. EBMT, Özet #O298 2009 58 12 51 SAA 7 PNH % 53 2 yıl (öngörülen) %28 +/- 6 agvhd N=14 / 44 riskte (%32) cgvhd NA En az ~%28 de Latour ve ark. Blood 2008 52 %42 (n=22) NA NA %42 (ölüm) de Latour ve ark. ASH özet 2008 141 30 (23-36) Witherspoon ve ark. 2007 14 32 (19-42) 9 20 (14-38) N=75 (%54) BMF; N=62 (%45)PNH Kontroller için 5. Yılda ~%30 vs. 10. yılda %32.2 (n=401; 1950-2005) n=45 (%32) cgvhd n=35 (%25) agvhd N=39 (%28) Ana nedenler: Enfeksiyon (n=19) GvHD (n=9) Hemoraji (n=4) Hemolitik PNH %43 < 6 ay %50 N=6: GVHD n=2, enfeksiyonlar n=2, diğer n=2 Hemolitik olmayan PNH En az %25 En az %43 %33 %44 N=3: enfeksiyonlar n=2, diğer n=1 En az %33 Parker 2005 121 30 PNH Hastaları %44 (10 yıl) NA NA %44 (ölüm) Hegenbart ve ark. 2003 7 34 (25-49) Saso ve ark. 1999 57 28 (10-47) Hemolitik PNH; 2 BMF %43 n=5 (71%) n=3: Enfeksiyon n=1; GVHD n=1; Organ yetnezliği n=1 % 32 SAA 2. yılda % 44 n=16 (%34) agvhd 21gün melezleşme; n=13/39 cgvhd, 90 gün melezleşme HLA özdeş toplulukta 19/48 (%40) GvHD (n=3) En az %43 En az %33

SOLIRIS (ekulizumab) İnsanda ilk Olarak Geliştirilen Anti-C5 SınıfıS Antikor İnsan Çerçeve eve BölgeleriB Mutasyon yok Germline CH1 CH1 Bağlant lantı CL CL Kompleman olma özelliğini ini belirleyen bölgelerb (kemirgen kaynaklı) CH2 İnsan IgG 2 Ağır r Zinciri Sabit Bölge B 1 ve Bağlant lantı (Fc resept septörünün n bağlanmas lanmasını önler) CH3 İnsan IgG 4 Ağır r Zinciri Sabit Bölgeleri B 2 ve 3 (Kompleman aktivasyonunu önler) Rother R et al. Nat Biotech 2007;25:1256 28

SOLIRIS Terminal Komplemanı Bloke Eder Kompleman Mekanizması SOLIRIS Proksimal C3 C3b C3a SOLIRIS C5 e yüksek afiniteyle bağlanır Terminal kompleman- C5a ve C5b-9 aktivitesi bloke Terminal C5 C5b C5a Membran Saldırı Kompleksi PNH da Hemolizin Nedeni Komplemanın proksimal fonksiyonları sağlam kalır Zayıf anafilatoksin İmmün kompleks klirensi Mikrobiyal opsonizasyon Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66. SOLIRIS (ekulizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64. 29

LDH da % 86 Azalma: TRIUMPH ve SHEPHERD Laktat Dehidrojenaz (U/L) 3000 2500 2000 1500 1000 500 İlk dozdan sonra % 100 yanıt TRIUMPH Plasebo/Uzatma TRIUMPH SOLIRIS /Uzatma SHEPHERD SOLIRIS 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time, Weeks TRIUMPH plasebo hastaları, 26. haftadan sonra SOLIRIS e geçirildi Tüm TRIUMPH hastaları uzun süreli uzatma çalışmasına katıldı Ölçülen tüm zaman noktalarında P<0.001. Hillmen P et al. Blood. 2007;110(12):4123-8. 30

LDH daki % 86 Azalma 4 ½ Yıldan Fazla SürdS rdü: Uzun Süreli S Uzatmanın n Sonuçlar ları 2500 Lactate Dehydrogenase, U/L 2000 *P<0.001 P=0.002 1500 1000 * 500 * * * * * 0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 Çalışma Yılı Hasta (n) 187/149 173 171 171 68 21 10 Pilot çalışmaya katılan 10 hasta 5 yılıy aşkın n sürede s LDH daki düşüşüd sürdürd Hastalar 54 aya varan süreyle s takip edildi 1. Socié G et al. Blood. 2007;110(11): Abstract 3672. 2. SOLIRIS (ekulizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. 31

Tüm m alt Gruplarda Transfüze edilen Ortalama Ünite Sayısında % 73 Azalma: TRIUMPH Transfüze edilen Ortalama Ünite 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 (n=87) SOLIRIS almayan hastalar (n=44) SOLIRIS (n=43) *P<0.001. Tedaviden önceki 12 aylık k sürede s elde edilen transfüzyon verileri; değerler erler 6 aylık k dönem d için i in normalleştirildi 1. Hillmen P et al. N Engl J Med. 2006;355;1233-1243. 2. Schubert J. Br. J Haematol. 2008;142(2):263-72. * (n=30) * (n=35) * * (n=22) Genel 4-14 15-25 >25 Tedavi Öncesi Transfüzyon Katmanları SOLIRIS almayan hastaların n % 0 ı0 karşı şısında SOLIRIS alan hastaların n % 51 i i transfüzyondan bağı ğımsız z oldu 1 Eş zamanlı kemik iliği i fonksiyon bozukluğu u olan hastalarda minimal transfüzyon gereksinimi sürebilir 32

Ekulizumab tedavisi PNH da Sağkal kalımı Artırır Sağkal kalım m yaş ve cinsiyeti benzer sağlıkl klı popülasyonla benzerdir Hemoliz (LDH) Tromboz NO Organ Hasarı/ Morbidite Mortalite 8 yıl takip süresi Sağkalım: %96% (76/79) Sağlıklı popülasyon ile mortalite üzerine anlamlı bir fark yoktur (P=0.46) Kelly R et al. Blood. 2010;116(21) Abstract #639

Doz Çizelgesi Tedavi Öncesi İndüksiyon Fazı İdame Fazı Tedavi başlangıcından en az 2 hafta önce Hafta 1 2 3 4 5 6 7 8 9. hafta ve sonrasında 2 haftada bir Neisseria meningitidis aşısı SOLIRIS dozu, mg 600 600 600 600 900 X 900 X 900 Klinik çalışmalarda tüm t m hastalara meningokok aşıa şısı yapılm lmıştır SOLIRIS indüksiyon fazında 7 günde g bir ve idame fazında 14 günde g bir olmak üzere 35 dakikalık k damardan infüzyonlar şeklinde uygulanmalıdır LDH azalmasını sürdürmek rmek için i in bazı hastalara her 12 günde g bir SOLIRIS doz ayarlaması yapılmas lması gereklidir. Eş zamanlı ilaçlar lar : Steroidler, immunosupresan ilaçlar, lar, pıhtp htılaşmayı önleyici ajanlar ve hematinikler 1 SOLIRIS (ekulizumab) [prospektüs]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. 1. Hillmen P ve ekibi N Engl J Med. 2004;350(6):552-9. ağustos 12_10_2010Gbl 34

TRIUMPH çalışmasında SOLIRIS tedavisi uygulanan hastaların n en az % 5 inde 5 istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir Hasta Sayısı, n (%) Reaksiyon SOLIRIS (n = 43) Plasebo (n = 44) Baş ağrısı 19 (44) 12 (27) Nazofarenjit 10 (23) 8 (18) Sırt ağrısı 8 (19) 4 (9) Mide bulantısı 7 (16) 5 (11) Bitkinlik 5 (12) 1 (2) Öksürük 5 (12) 4 (9) Herpes simplex virüs enfeksiyonları 3 (7) 0 Sinüzit 3 (7) 0 Solunum sistemi enfeksiyonu 3 (7) 1 (2) Kabızlık 3 (7) 2 (5) Kas ağrısı 3 (7) 1 (2) Uzuvlarda ağrı 3 (7) 1 (2) Nezle benzeri şikayetler 2 (5) 1 (2) ağustos 12_10_2010Gbl SOLIRIS (ekulizumab) [prospektüs]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. 35

Dikkat UYARI: CİDDC DDİ MENİNGOKOK NGOKOK ENFEKSİYONLARI SOLIRIS meningokok enfeksiyonları riskini artırır. r. Erken tanı konulup tedavi uygulanmadığı takdirde meningokok enfeksiyonları çok çabuk gelişerek erek yaşam amı tehdit edecek bir niteliğe e bürünebilir b veya ölümcül l olabilir. Hastalara SOLIRIS in ilk dozunu almalarından en az 2 hafta önce meningokok aşıa şısı yapılmal lmalıdır Aşı kullanımına na ilişkin güncel g tıbbi t kurallar çerçevesinde evesinde aşılama tekrarlanır Hastalarda meningokok enfeksiyonlarının n erken belirtilerini takip edin, enfeksiyon şüphesi olup olmadığı ığına dair derhal değerlendirme erlendirme yapın n ve gerekliyse antibiyotiklerle tedaviye başlay layın ağustos 12_10_2010Gbl SOLIRIS (ekulizumab) [prospektüs]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. 36

ağustos 12_10_2010Gbl Kontrendikasyonlar SOLIRIS tam iyileşmemi memiş ciddi Neisseria meningitidis enfeksiyonları bulunan veya Neisseria meningitidis e karşı halihazırda aşıa şılanmamış hastalar için i in kontrendikedir SOLIRIS (ekulizumab) [prospektüs]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. 37

Uyarılar ve Önlemler (devam) SOLIRIS tedavisi sırass rasında devam etmekte olan antikoagülan terapilerinin bırakb rakılmasının n etkileri henüz z tam olarak netliğe kavuşmam mamıştır. Bu nedenle, SOLIRIS tedavisi antikoagülan kontrolü üzerinde bir değişikli ikliğe e sebep olmamalıdır SOLIRIS kullanımını bırakan hastalarda ciddi hemoliz belirtileri mutlaka yakından takip edilmelidir SOLIRIS in kesilmesinin ardından ciddi hemoliz meydana gelmesi halinde, aşağıa ğıdaki prosedürleri/tedavileri rleri/tedavileri göz g önünde nde bulundurunuz: Kan nakli (Kırm rmızı Kan Hücresi H Üniteleri - packed RBC) veya akım sitometrisi ile yapılan ölçümde PNH li RBC lerin toplam RBC sayısının n % 50 sinden büyük b k olduğunun unun görülmesi g durumunda tam kan değişimi; imi; antikoagülasyon; kortikosteroidler; veya SOLIRIS e yeniden başlanmas lanması Klinik çalışmalarda 196 PNH hastasından 16 sında SOLIRIS tedavisi kesilmiş; ; hiçbir ciddi hemoliz gözlemlenmemig zlemlenmemiştir ağustos 12_10_2010Gbl SOLIRIS (ekulizumab) [prospektüs]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. 38

ağustos 12_10_2010Gbl Uyarılar ve Önlemler (devam) Hemoliz LDH seviyeleri üzerinden takip edilebilir LDH deki düşüşünün d n devam ettirilmesi için i in bazı hastalarda her 12 günde g bir SOLIRIS dozu ayarlaması gerekli olabilir İnfüzyon reaksiyonları meydana gelebilir Klinik çalışmalarda, hiçbir hastada tedavinin kesilmesini gerektirecek düzeyde d infüzyon reaksiyonları görülmemiştir Şiddetli infüzyon reaksiyonları gösteren tüm t m hastalarda SOLIRIS tedavisine ara verilebilir ve uygun tıbbi t tedavi uygulanır SOLIRIS (ekulizumab) [prospektüs]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. 39

PNH/AA ın Hastasının Yönetimi PNH Hemolizin olduğu PNH AA/PNH Orta Şiddette AA ile hemoliz Orta Şiddette AA hemoliz yok Şiddetli AA Hemoliz yok Ekulizumab? Profilaktik Antikoag koagülasyon IST BMT De Latour RP, Amoura Z, and Socie G. La revue de medecine interne. 2010; 200-207. 40

PNH da Tromboz: Ölümün n Yaygın n ve Sık S k Nedeni Hastaların n % 40 ı klinik trombotik olaylar yaşar ar 1 Ölümün önde gelen nedeni 2 Ölümlerin % 40-67 67 sinden sorumludur 1 İlk trombotik olay ölümcül l olabilir 1,3 TE ye kadar geçen en ortanca süre s tanıdan itibaren 2.1-2.3 2.3 yıldır 4 İlk TE ölüm m riskini 5 ila 10 kat artırır 1 1. Hillmen et al. Blood 2007; 110: 4123-4128. 2. International PNH Group et al. Blood. 2005;106(12):3699-3709. 3. Audebert HJ et al. J Neurol. 2005;252:1379-1386. 4. De Latour. Blood. 2008; 112:3099-3106. 41

Coombs-Negatif Hem A Hemoglobinüri AA RA-MDS Açıklanamayan Sitopeniler PNH da Trombozun Özellikleri Açıklanamayan VTE/ATE Tipik ve tipik olmayan bölgelerde meydana gelebilir DVT veya PE en yaygınıdır 1 Budd-Chiari ve dermal 2,3 Hem venöz hem de arteriyel alanlar TE olayların %39 u arteriyel alanlarda meydana gelir 4 Abdominal ağrı TE yi öngörür 4 3.6 kat artmış risk TE insidansı, antikoagülan tedavi alan hastalarda dahi yükselir 1 Aşağıdaki özellikler bulunan PNH hastalarında aşikar klinik tromboz 1 Minimal hemolizis Transfüzyon öyküsü yok Daha küçük klon büyüklüğü 4 Risk Oranı 8 7 6 5 4 3 2 1 0 6,99 PNH Hastaları TE öyküsü olan hastalarda, 7 kat artmış mortalite riski bulunmaktadır 4 Güney Kore Ulusal Kaydı n=43 1. Hillmen et al. Blood. 2007;110:12:4123-4128. 2. Borowitz MJ et al. for International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry. 2010; 78B: 211-230. 3. Parker C et al. Blood. 2005; 106(12):3699-3709. 4. Lee JW et al. Hematologica 2010. 95 (s2): Abstract #505. 42 42

Atipik Tromboz Bölgeleri Budd-Chiari Buckley O. Eur Radiol, 2007. Mathieu D et al. Blood. 1995 Jun 1;85(11):3283-8. 43

Genel Popülasyona kıyasla k PNH da İlk İnme İnsidansı Trombofilik Durum İlk İskemik İnme (FEIS) (100 hasta-yılda) Genel Popülasyona Görece FEIS Riski FESI te Ortanca Yaş PNH 0.42 1,2 6 46 2 Genel Popülasyon 0.08 3 72 3 PNH <54 yaş 0.24 1 8 Genel Popülasyon 35-54 yaş 0.03 3 PNH hastalarında FEIS riski yükselmiştir PNH hastalarında FEIS yaşı genel popülasyondan belirgin şekilde düşüktür 1. Hillmen P et al. Blood. 2007;110:4123-81. 2. Data on file. 3. Gostynski M et al. J Neurol. 2006;253:86-91. 44

PNH da Tromboz Mekanizmaları PNH da trombozun multi-fakt faktöriyel patogenezi: Hemoliz Plazma serbest hemoglobini İndirgenmiş Nitrik Oksit 1,2,3 Platelet reaktivasyonunda artış ış mikropartik kropartikül l oluşumu umu Bozulmuş fibrinoliz 1,3 Hiperkoagüabilite abilite (Pıht htılaşmaya eğilim) e CD59 yetmezliğine ine bağlı aşırı platelet aktivasyonu 1,3 Kompleman C5a da artmış tromboz riskine katkıda bulunur 1,4 Doku faktörünün n başlatt lattığı koagülasyon 1,2,4 D-Dimer dahil artmış enflamasyon/koagülasyon markerleri 2,3 1. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-192. 2. Weitz I. Thrombosis Research. 2010; 125: S106 S107. 3. Helley D et al. Hematologica.2010; 95(4): 574-81. 4. Markiewski MM et al. Trends Immunology. 2007; 28(4): 184-192. 45

Trombositopeni PNH da Tromboz İçin Risk Faktörüdür Başlangıç Platelet Sayısı TE Öyküsü bulunanların oranı 1 Trombositopenik < 100,000 X 10 9 /L % 45 Trombositopenik olmayan 100,000 X 10 9 /L % 27 Trombositopenisi olan hastalar, artmış TE insidansına sahiptir 1 PNH da platelet tüketimi kanıtı 1,2 Platelet tüketimi mikro-tromb trombüslerden kaynaklanabilir 1,3 Ekulizumab tedavisi, TE öyküsü bulunan ve bulunmayan trombositopenik hastalarda platelet sayılarını anlamlı şekilde artırır (P<0.05) 1. Socie G et al. Blood. 2009; 114:Abtract 4030. 2. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-192. 3. Weitz I et al. Thrombosis Research. 2010; 125: S106-107. 46

47 Transfüzyon öyküsü tromboz riskini etkiler mi?

Minimal Transfüzyon Alan Hastalarda Dahi Artmış Tromboz Riski Vardır Thrombosis Rate (TE Per 100 Pt-Yrs) 6 5 4 3 2 1 4,87 0 0-1 Transfüzyon/12m (n=22) Hillmen et al. Blood 2007; 110: 4123-4128 48

Hiç Transfüzon Yapılmam lmamış PNH Hastalarında Tromboz Kanıtı* Parametre Hastaların % si Tromboembolizm kanıtı(n=43) %28 100 hasta-yılda TE olayları 7.85 PNH Klonu % 50 olan hastalarda TE oranı (n=8) %33 PNH Klonu >% 50 olan hastalarda TE oranı (n=24) %30 Bu hasta topluluğunun % 15 i <500 U/L LDH seviyelerine sahip olup düşük hemoliz düzeyleri görülen PNH hastalarının tromboz riski altında olduğunu göstermektedir * Kontrolsüz gözlemsel olgu serileri: AU, IT, FR, NL, US Muus P, ASH 2009, Abstract 4029 49

50 PNH da trombotik riskin tanımlamas mlaması

Trombotik Riski Gösteren G Klinik Parametreler 4 Ab Pain 3,5 Odds Ratio 3 2,5 2 1,5 Göğüs Ağrısı Dispne Hemoglobinüri 1 0,5 Güney Kore Ulusal Kaydı 0 Symptoms PNH Hastalarında Predictive of TE yi in PNH Öngören PatientsSemptomlar Hemoglobinüri, dispne, göğüs g s ağrısıa ve abdominal ağrıa TE yi öngörür Lee JW et al. Hematologica 2010. 95 (s2): Abstract #505 and 506. 51

52 Antitrombotik tedavi alan hastalarda tromboz oranı nedir?

Anti-trombotik trombotik Tedavi alan Hastalarda Yükselmiş Tromboz Oranı Tromboz Olayı Oranı (her 100 Pt-Yıl için TE) 12 10 8 6 4 2 0 10,61 Antitrombotik Tedavi Alan Hastalar (n=103) 91 Hasta Antikoagülan Alıyordu Hillmen et al. Blood. 2007;110:4123-4128. 53

PNH da Ekulizumab dan Önceki Tromboz Tedavisi Tromboz Trombolitikler akut olarak Warfarin veya heparin (tercihen düşük molekül ağırlıklı) Hiçbiri tamamen etkili değildir Antikoagülan tedavi PNH da yüksek ölümcül kanama riskiyle seyreder 1 1. Hall C et al. Blood. 2003;102:3587-3591. 54

Trombotik Olaylarda % 92 Azalma Trombotik Olaylar (#) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 39 N=195 3 P=0.0001 Pre-SOLIRIS Tedavisi SOLIRIS Tedavisi Hastaların n % 63 ü eş zamanlı antikoagülan aldı 1 Antikoagülan lanı bırakmanın n etkisi çalışılmadı 2 Olaylar hem venöz z hem de arteriyel alanlarda gözlendig 3 PI: Tedaviden önceki süreyle aynı sürede SOLIRIS tedavisi ile daha az trombotik olay gözlendi. 1.Brodsky R et al. Blood. 2008;111(4):1840-47. 2.SOLIRIS (ekulizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. 3.Hillmen P, et al. Blood. 2007;110:4123-4128. 55

PNH da Tromboz: Sonuçlar PNH daki mortalitenin % 40-67 si trombozdan kaynaklanır 1 Tromboz, PNH da önde gelen ölüm nedenidir 2 İlk TE, ölüm riskini 5 ila 10 kat artırır 1 DVT veya PE en sık görülen klinik tablodur 1 Arteriyel trombozlar da yaygındır 3 TE olaylarının % 39 u arteriyel alanlarda meydana gelir Antikoagülan tedavi, PNH da trombozun kontrol edilmesinde yeterli olmayabilir 1 Antikoagülan tedavi, PNH da daha yüksek ölümcül kanama riskiyle de seyreder 4 Tüm PNH hastalarında aşikar klinik tromboz: 1 Minimal hemoliz Transfüzyon öyküsü yok Daha küçük klon büyüklüğü 3 Fransız ve ABD çalışmalarında PNH hastalarının % 61 i ve % 82 si artmış D-dimer seviyeleri sergiledi 1. Hillmen P et al. Blood. 2007;110:12:4123-4128. 2. International PNH Group et al. Blood. 2005;106(12):3699-3709. 3. Lee JW et al. Hematologica 2010. 95 (s2): Abstract #506. 4. Hall C et al. Blood. 2003;102:3587-3591. 56

57 PNH da Yorgunluk ve Yaşam am Kalitesi

PNH ın n Yaşam am Kalitesi üzerindeki Etkisi 100 96 Hastaların %'si 80 60 40 57 66 41 47 20 0 Abdominal Ağrı Nefes darlığı* Disfaji Erektil Disfonksiyon Yorgunluk Hastaların ~%75 i i Semptomları Orta Şiddette Oldukça Şiddetli olarak bildirdiler Hastaların n %59 unda en az 12 ay boyunca transfüzyon yapılmam lmamıştı veya geçmi mişte hiç transfüzyon yapılmam lmamıştı % 76 sı PNH yı yönetmek için i in günlg nlük k faaliyetlerini düzenlemek d zorunda kaldı % 17 si PNH nedeniyle çalışmıyordu *Orta şiddetli ila şiddetli; N=29. Meyers G et al. Blood. 2007;110 (11): Abstract 3683. 58

Klon BüyüklB klüğünden Bağı ğımsız z Yaşam am Kalitesi 100% Gran klonu <%10 80% Gran klonu %10-49 Gran klonu %50 74% 75% 78% 65% Hastaların %'si 60% 40% 42% 53% 46% 51% 55% 57% 33% 33% 60% 27% 20% 16% 0% Abdominal ağrı Nefes darlığı Göğüs ağrısı İdrarda renk değişimi Uluslararası PNH Kaydından sunulan veriler Yorgunluk Urbano-Ispizua A et al. Hematologica 2010. 95 (s2): Abstract #1022. 59

TRIUMPH çalışması yorgunluktaki düzelmenin d hemoglobin yanıtından ndan bağı ğımsız z olduğunu unu gösterdi Hemoglobin, g/dl 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 3 veya üzerindeki puan klinik olarak anlamlı bir iyileşmeyi belirtir 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Süre, Hafta P<0.001 FACIT-Yorgunluk Skoru Hgb Seviyesi FACIT-Yorgunluk Skoru 8 6 4 2 0-2 -4-6 Başlang langıç FACIT-Yorgunluk Skorundaki değişim im SOLIRIS (n=43) SOLIRIS kullanmayanlar(n=44) SOLIRIS Hgb SHEPHERD çalışmasında, hastaların n %78% 78 i i yorgunlukta anlamlı iyileşme bildirdi 1 FACIT = Kornik Hastalık k Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi erlendirmesi Adapted from: Hillmen P et al. NEJM.. 2006;355:1233-43. Brodsky R et al. Blood Rev.. 2008; 22: 65-74. Hill A et al. Haematologica.. 2008; 93 (Suppl 1): 359. Abstract 0904. 1. Brodsky R et al. Blood.. 2008;111:1840-1847. 1847. 60

Yorgunluk ve Yaşam am Kalitesi Sonuçlar ları Hastaların n % 96 sı yorgunluk bildirmektedir. 1 Anemi/Transfüzyon gerekliliğinden inden bağı ğımsız z yorgunluk/qol PNH Hastalarının n % 76 sında günlg nlük k faaliyetlerinde kesintiler vardır. r. 1 Hastaların n % 17 si PNH nedeniyle çalışmamaktadır Yorgunluk,, QoL ve abdominal ağrı,, altta yatan hemoliz, iskemi ve mortalite tehdidiyle ilişkilendirilmi kilendirilmiştir 2 Hastaların n % 66 sı nefes darlığı bildirmektedir 1 Hastaların n % 57 si abdominal ağrıa bildirmektedir 1 2.2 kat artmış mortalite riski 3 3.6 kat artmış TE gelişme riski 3 PNH semptomları klon büyüklb klüğünden bağı ğımsızdır 4 1. Meyers G et al. Blood. 2007;110(11):Abstract 3683. 2. Lee JW et al. Hematologica 2010. 95 (s2): Abstract #506. 3. Lee JW et al. Hematologica 2010. 95 (s2): Abstract #505 4. Urbano-Ispizua A et al. Hematologica 2010. 95 (s2): Abstract #1022. 61

62 PNH da Kronik Böbrek B Hastalığı

PNH da Böbrek B Hasarı PNH hastalarının yaklaşık % 8-18 inde ölüm nedeni olarak böbrek yetmezliği tanımlanmıştır 1,2 GFR<60 ml/min veya böbrek yetmezliği öyküsü, PNH hastalarında yaşam süresinde kısalmayı öngörür (O.R. 3.6; %95 CI [1.6 7.9], p=0.002) 3 PNH hastalarında böbrek fonksiyonu bozukluğu 4 13/19 unda (68%) kreatinin klirensinde anlamlı azalma 6/19 unda (32%) GFR <60 ml/dk (Evre 3 KBH) 1. Nishimura JI, et al. Medicine. 2004;83:193-207. 2. Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559 3. Data on File. 4. Clark DA et al. Blood. 1981 Jan;57(1):83-9. 63

PNH da Böbrek Patolojisi Kronik hemoliz ve hücre h dışıd plazma hemoglobini PNH da kronik böbrek b brek hastalığı ığına yol açara ar 1-4 Dokunun tekrarlayan şekilde hücre h dışıd hemoglobine maruz kalması PNH da böbrek b brek hasarına yol açabilira abilir 3,4 PNH hastalarının n % 80 i i (medyan yaş 31.5 yıl) y MRI da anlamlı renal hemosideroz kanıtına na sahiptir 1,5 Proksimal renal tübülde t belirgin hemosiderin birikimi PNH ile ilgili tüm t m otopsi ve biyopsi raporlarındaki ortak özelliktir Aşikar hemoglobinürinin görülmedig lmediği i durumda dahi MRI ile gösterilebilirg Otopsi ve biyopside sıkls klıkla kla interstisyel nefrit ve fibrozis saptanır 3,4 1. Brodsky R. Hematology: Basic Principles and Practice. Churchill Livingstone; 2005:419-427. 2. Rother R et al. JAMA. 2005;293:1653-1662. 3. Clark DA et al. Blood. 1981 Jan;57(1):83-9. 4. Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559. 5. Hill A et al. Blood. 2006;108:Abstract 979. 64

Hastaların n % 64 ü ünde Klinik Kronik Böbrek B Hastalığı (KBH) Vardır Hastaların Oranı (%) 50 40 30 20 10 20,5 43,1 35,4 0 Evre 3-5 CKD (n=40) Evre 1-2 CKD (n=84) KBH Yok (n=69) Minimal (0-1) transfüzyon öyküsü olan hastaların n % 59 u u (n=22) KBH a sahiptir Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559 65

Ekulizumab Tedavisi Plaseboya Kıyasla K tüm t m KBH Evrelerinde Böbrek Fonksiyonunu Anlamlı Şekilde İyileştirir 35 30 25 20 15 10 Anlamlı değişiklik iklik yok* Tüm m Hastalar İyileşme olasılığı ığı 6X Faz* * (P=0.005)( % Kötüleşen Hastalar % İyileşen Hastalar 5 0 Plasebo 6 Ay Ekulizumab * Böbrek fonksiyonunda kötüleşme olasılığı ile iyileşme olasılığı karşılaştırıldığında Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559 66

Farklı Başlangıç Evrelerinde SOLIRIS Tedavisinde Böbrek Fonksiyonu 18 Ay Hastaların oranı (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 60.2 34.3 Genel (n=166) P<0.001 5.4 30.1 67.1 Evre 1 2 (n=73) PNH Popülasyonu P<0.001 2.7 Değişiklik yok İyileşme Kötüleşme 71.4 22.9 P=0.05 Evre 3-5 (n=35) 5.7 Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559 67

Ekulizumab Tedavisi Böbrek Fonksiyonunda Hızlı ve Kalıcı İyileşmeye Yol Açar KBH Evresi 1-2 6 Ay Ekulizumab İyileşme olasılığı ığı 6 kat fazla* (P<0.001) 12 Ay Ekulizumab İyileşme olasılığı ığı 14 kat fazla * (P<0.001) 18 Ay Ekulizumab Ekulizumab tedavisinin süresi böbrek fonksiyonunda iyileşme olasılığını artırdı İyileşme olasılığı ığı 25 kat fazla * (P<0.001) Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559 * Böbrek fonksiyonunda kötüleşme olasılığı ile iyileşme olasılığı karşılaştırıldığında 68

İleri Evre Kronik Böbrek B Hastalığı olan Hastalarda Ekulizumab ın n Etkisi 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P=0.05 6 Ay Ekulizumab KBH Evresi 3-5 P=0.02 12 Ay Ekulizumab P=0.05 18 Ay Ekulizumab % Kötüleşen Hastalar % İyileşen Hastalar KBH Evresinde değişiklik yok KBH Evre 3-53 5 hastalarının n büyük b k bölümünün b n ekulizumab e tedavisi ile KBH da hiçbir değişiklik iklik göstermemesi g bu hastalarda böbrek b brek fonksiyonunun stabil hale geldiğine ine işaret etmektedir Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559 * Böbrek fonksiyonunda kötüleşme olasılığı ile iyileşme olasılığı karşılaştırıldığında 69

Ekulizumab Tedavisinden Sonra Böbrek B Olaylarında % 50 Azalma GörülürG 4,5 4 MCK Olay Oranı (100 hasta-yılda) 3,5 3 2,5 2 1,5 1 P<0.001 0,5 0 Tedavi Öncesi Ekulizumab Tedavisi Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:553 559 70

Özet Böbrek yetmezliği, i, PNH hastalarının n yaklaşı şık k % 8-188 18 inde ölüm nedeni olarak tanımlan mlanır 4,7,8 Kronik hemoliz ve hücre h dışıd plazma hemoglobini PNH da böbrek b brek hasarına yol açara ar 1-5 Tekrarlayan mikrovasküler tromboz atakları nedeniyle mikro- enfarktüsler 1,2 İnterstisyel fibrozis 3-5 Hemosideroz Ekulizumab tedavisinden önceki klinik çalışmalarda, PNH hastalarının % 64 ü ünde herhangi bir zamanda kronik böbrek b brek hastalığı saptandı 6 18 ay tedaviden sonra, PNH hastalarının % 29 unda KBH görülmüştür. Uzun SüreliS Ekulizumab Tedavisi T Tüm T m KBH Evrelerinde Böbrek B Fonksiyonunda İyileşme Olasılığı ığını Anlamlı Şekilde Artırd rdı 6 Ekulizumab Tedavisinden sonra önemli böbrek b brek olaylarında % 50 azalma saptandı 6 1. Parker C, et al. Blood. 2005;106:3699-3709. 2. Brodsky RA. Hematology: Basic Principles and Practice. Churchill Livingstone; 2005:419-427 3. Rother RP, et al. JAMA. 2005;293:1653-1662 4. Clark DA et al. Blood. 1981 Jan;57(1):83-9 5. Hill A, et al. 48th Annual ASH meeting, Dec 9, 2006. 6. Hillmen P et al. AJH. 2010; submitted. 7. Nishimura JI, et al. Medicine. 2004;83:193-207 8. Kanakura Y. et al. Blood. 2009;114(22)783 71

72 PNH da Pulmoner Hipertansiyon

Pulmoner Hipertansiyon Artmış pulmoner vasküler dirençle karakterize progresif hastalık k görülür. g r. Artmış direnç,, artan sağ ventrikül l yüküy nedeniyle sağ kalp fonksiyonunun azalmasına yol açara ar Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-25 73

PNH da Dispne, Pulmoner Hipertansiyon ile Bağlant lantılı Olabilir Dispne, PNH ın n sık s k görülen g belirtisidir Hastaların n % 66 sı nefes darlığı bildirir Hastaların n % 72 si nefes darlığı ığını orta şiddetli ile şiddetli olarak belirtmiştir tir % 88 i i nefes darlığı ığına bağlı yakınma bildirir Meyers G et al. Blood. 2007;110(11): Abstract :3683. 74

Hemoliz ve Nitrik Oksit (NO) Eksikliği Hemoliz sırass rasında kırmk rmızı kan hücrelerinin h yıkılmasy lması serbest hemoglobini dolaşı şıma salar Serbest hemoglobin NO i i yakalar Azalmış nitrik oksit, pulmoner hipertansiyona neden olur: Vazokonstriksiyon Pıhtılaşma Plateletlerin aşıa şırı reaksiyonu Pıhtılaşmaya eğilime Rother R. et al. JAMA. 2005; 293: 1653-1662 75

Ekulizumab Hücre dışıd serbest Hgb seviyesini Düşürür D r ve NO Tüketimini T Azaltır 700 600 Cell-free haemoglobin (mg/l) 500 400 300 200 *P<0.001 Eculizumab Placebo *P 0.03 * * * 100 0 * * * * * 0 5 10 15 20 25 30 Treatment weeks Hill A ve meslektaşları Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-25 76

Ekulizumab a a yanıt t olarak Dispnedeki İyileşme Hgb seviyeleriyle ilişkili değildir Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-25 77

PNH daki Dispne Pulmoner Hipertansiyonla bağlant lantılı olabilir Hastaların n % 47 sinde pulmoner hipertansiyon vardır 3 Pulmoner hipertansiyonlu PNH hastalarında kardiyak fonksiyon bozukluğu u vardır 3 PNH hastalarının n % 66 sı dispne bildirir 4 Soliris tedavisi aşağıa ğıdakilerle ilişkilidir: LDH ve NO tüketiminde t anlamlı azalma 2 NT-proBNP probnp de anlamlı azalma 2 Dispnede anlamlı iyileşme Sistolik ve diyastolik kan basınc ncında nda anlamlı iyileşme Soliris tedavisine eşlik e eden tüm t m ilerlemeler anemide önemli değişiklikler iklikler olmaksızın n meydana gelmiştir 2 1. Rother R et al. JAMA. 2005; 293: 1653-1662. 2. Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-25. 3. Hill A et al. Br J Haematol. 2006;133 (suppl 1):119: Abstract 316. 4. Meyers G et al. Blood. 2007;110(11): Abstract :3683. 78

79 Hemolizin Sık S k Görülen G Belirtileri Altta yatan Katastrofik Sonuçlar Konusunda Uyarıcıdır Disfaji Abdominal ağrı Dispne BozulmuşQoL Yorgunluk Hemoglobinüri Erektil Disfonksiyon Anemi DVT Acute Renal Failure Karaciğer Yetmezliği Kronik böbrek b brek Hastalığı İnme/ / TİAT Pulmoner Hipertansiyon Kalp Fonksiyon Bozukluğu İskemik Bağı ğırsak

80 PNH açısından a yüksek y risk altındaki hastaların n belirlenmesi

Amaçlar PNH için i in Kimler ve Neden Teste alınmal nmalıdır PNH Testi Nasıl l Yapılır 81 81

PNH için i in Neden bir Test Yapılmal lmalıdır Etkili PNH Tedavisi seçene eneğinin bulunması yüksek risk altındaki hasta popülasyonlar lasyonlarında nda test yapılmas lmasını gerektirir Erken tanı,, tedavi rejimini ve aşağıa ğıdaki hastalıklara sahip hastaların n sonuçlar larını etkileyebilir PNH Kemik İliği i Yetmezliği 82 82

İki Bağı ğımsız z uluslararası Grup PNH Açısından A Yüksek Risk Altındaki Hastalarda Test Önermektedir Paroksismal nokturnal hemoglobinüri ve ilişkili bozuklukların akış Sitometrisiyle tanı ve takibine yönelik kılavuz Michael J. Borowitz *, Fiona E. Craig, Joseph A. DiGiuseppe, Andrea J. Illingworth, Wendell Rosse, D. Robert Sutherland, Carl T. Wittwer, Stephen J. Richards, Klinik Sitometri Topluluğu adına Borowitz MJ et al. for International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry. 2010; 78B: 211-230; International PNH Interest Group. Blood. 2005;106(12):3699-709 83 83

Coombs-Negatif Hem A Hemoglobinüri AA RA-MDS Açıklanamayan Sitopeniler Açıklanamayan VTE/ATE PNH için i in Yüksek Y Risk Altındaki Hastaların n Belirlenmesi Coombs-Negati Negatif Hemolitik Anemi Hemoglobinüri AA RA-MDS Açıklanamayan Sitopeni Açıklanamayan Tromboz (venöz z veya arteriyel) Yüksek Hassasiyetli Akım Sitometrisi ve Klinik Değerlendirmeden yararlanarak PNH ı onaylayın ve olasılık dışı bırakın 1. Borowitz MJ et al. for International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry. 2010; 78B: 211-230. 2. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106(12):3699-709. 84 84

Coombs-Negatif Hem A Hemoglobinüri AA RA-MDS Açıklanamayan Sitopeniler Açıklanamayan VTE/ATE açıklanamayan hemoglobinürisi bulunan herhangi bir hasta PNH açısından teste alınmalıdır Özellikle karakteristik hücre anormallikleri (sferositler, orak hücre, şistosit vb) bulunmuyorsa ve hemoliz nedeni olabilecek aşikar enfeksiyon söz konusu değilse rutin PNH taraması Coombs-negatif hemolitik anemili tüm hastalarda uygun olabilir. 1. Borowitz MJ et al. for International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry 2010; 78B: 211-230. 85 85

Coombs-Negati Negatif Hem A Hemoglobinüri AA RA-MDS Açıklanamayan Sitopeniler Açıklanamayan VTE/ATE Özellikle normal sitogenetiği i ve hipoplastik MDS si olan genç hastalar olmak üzere, hangi hastaların n immünsupresyon tedavisine daha fazla yanıt t vereceğinin belirlenmesinde paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH) ve HLA-DR15 taraması faydalıdır. r. 1 PNH klonunu değerlendirmek erlendirmek için i in akım sitometrisini düşününd MDS tanısı morfolojik ve klinik kriterlere göre konuldu a,b 1. NCCN Onkolojik Uygulamalar Kılavuzu. Myelodisplastik Sendromlar. v.2.2010: MS-4 86 86

PNH Testi Nasıl l Yapılır? 87 87

PNH için Standart Tanı Testi Periferal kanda yapılan akım sitometrisi Granülositler ve en az bir ilave hücre serisi değerlendirilmelidir: Kırmızı Kan hücreleri (RBC ler) Monositler Kantitatif sonuçlar Optimal-Yüksek sensitiviteli analiz: %0.01 Rutin analiz: %1 Anlaşılması kolay PNH raporları GPI ya bağlanan proteinler için birden fazla reaktif kullanın Borowitz MJ et al. for International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry. 2010; 78B: 211-230. 88 88

89 PNH için i in RBC de Test Yapılmas lmasının Önemi Nedir?

Kırmızı Kan hücrelerinde h PNH Testi Yapılmas lması Normal CD59 ekspresyonlu normal RBC ler (Tip I hücreler) Tam CD59 yetmezliği olan PNH klonu (Tip III hücreler) GPA+ RBC lerde Gate almak Tam CD59 yetmezliği (Tip III hücreler) ve kısmi CD59 yetmezliği (Tip II hücreler) olan PNH klonu Veri Kaynağı - Dahl-Chase Diagnostic Services 90 90

Neden PNH da RBC lerin Ötesine Bakılır? Granülositler PNH klonu büyüklb klüğünün n daha hassas temsilini sağlar PNH RBC lerin yüzdesi y aşağıa ğıdakilerden etkilenir: Hemoliz Kan transfüzyonu PNH raporlarr aporları,, hem granülositler hem de eritrositlerde klon büyüklüğünü eksprese eden kantitatif sonuçlar ları sağlar Borowitz MJ et al. for International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry. 2010; 78B: 211-230. 91 91

Hemolizi gösteren g % 80 WBC klon büyüklb klüğüne ve %31 RBC klon büyüklb klüğüne sahip PNH Hastası WBC RBC CD24- Granülositleri FLAER- GPI Çapası Bağlanma Markeri Granülositlerin % 80.1 i GPI proteinlerden yoksundur CD59 GPI Çapasına bağlı Protein RBC lerin %31.4 ü Tip III PNH hücreleridir Veri Kaynağı - Dahl-Chase Diagnostic Services 92 92

Granülositlerin ve RBC lerin Zaman İçerisinde İzlenmesi Önemlidir Eylül 08 Aralık 08 Mart 09 Mayıs 09 CD24-Granülositler CD24-Granülositler CD14-Granülositler CD24-Granülositler CD24-Granülositler FLAER-GPI Çapa Markeri FLAER-GPI Çapa Markeri FLAER-GPI Çapa Markeri FLAER-GPI Çapa Markeri Gran Klonu: %3.8 RBC klonu: : % 0.8 Gran Klonu: : % 7.6 RBC klonu: : % 1.6 Gran Klonu: : % 14.2 RBC klonu: : % 1.8 Gran Klonu: : % 23.3 RBC klonu: : % 2.4 CD59 GPI Çapa Proteini CD59 GPI Çapa Proteini CD59 GPI Çapa Proteini 3 months 6 ay 9 ay PNH Klonu <1 Yılda Genişledi CD59 GPI Çapa Proteini 93 93

PNH Tanı Raporlaması 94

Anlaşı şılması Kolay Rapor Verilmesi Önemlidir 1. PNH Klonu tespit edildi evet veya hayır 2. WBC deki PNH Klonunun büyüklüğü (Granülositlerde % 88.9 ve monositlerde % 90.1) 3. Tip I (%47.3) 47.3), Tip p II (%19.9) ve Tip III (32.8) hücre dağı ğılımlı RBC de PNH Klonu büyüklb klüğü 4. PNH klonunun akım sitometrisi grafi fiği sağland landı 95 95

PNH düşünd Özet ndüğünüzden daha yaygınd ndır Tanıdaki gecikmeler 1 yıl y l ila 10 yılın y üzerindeki bir süre s arasındad ndadır 1 PNH açısından a yüksek y riskli hastalarda test yapın 2 Güvenilir test işlemi i ve raporlama prosedürleri önemlidir 2 Granülosit değerlendirmesi erlendirmesi kritiktir Tek başı şına RBC de PNH testi yapılmas lması yeterli değildir Rapor formlarına kantitatif sonuçlar ların n eklenmesi esastır PNH ya yönelik y tedavi seçeneklerinin eneklerinin gelişmesiyle, hastaların belirlenmesi yönünde y nde bir zorunlu neden bulunmaktadır 3 1. Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-8. 2. Borowitz MJ et al. for International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry. 2010; 78B: 211-230. 3. Brodsky R et al. Blood. 2008;111(4):1840-47. 96 96