Meme Kanserinde Umut Vaat Eden Tedavi Alternatifleri

Meme Kanserinde Umut Vaat Eden Tedavi Alternatifleri Banu Arun, M.D. Professor, Breast Medical Oncology; Co-Director Clinical Cancer Genetics III. Tıbbi Onkoloji Kongresi Antalya, 24-28 Mart, 2010

Meme kanserinde hedefe yönelik tedavi Tip 1 büyüme faktörü inhibitörleri Trastuzumab ErbB-2 Gefitinib/Erlotinib EGFR tirozin kinaz inhibitörleri İkili kinaz inhibitörler Lapatinib ErbB-1 and ErbB-2

Meme kanserinde hedefe yönelik Anjiogenez VEGF inhibitörleri Bevacizumab tedavi PARP inhibitörleri Olaparib, BSI-201, ABT-888 COX-2 Inhibitörleri Celecoxib Farnesil transferaz inhibitörleri Tipifarnib

HRG (NRG1) HER/Erb Ailesi Ligand binding domain Transmembrane Tyrosine kinase domain Erb-b1 EGFR HER1 neu Erb-b2 HER2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4

HER2 Sinyali HER2 ~25%-30% meme kanserinde eksprese Kötü prognostik Normal Artmiş HER2 ekspresyonu Berger et al. Cancer Res. 1988;48:1238. Roskoski. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1. Rowinsky. Annu Rev Med. 2004;55:433. Slamon et al. Science. 1987;235:177. Hücre bölünmesinde artiş

Adjuvan Tedavide Trastuzumab

Ajuvan Trastuzumab Calişmalari HERA (ex-usa) (n=5102) NSABP B-31 (USA) (n=2030) Any CT ± RT AC x 4 AC x 4 Observation H q3w x 12 months H q3w x 24 months P q3w x 4 or qw x 12 P q3w x 4 or qw x 12 + H qw x 52 NCCTG N9831 (USA) (n=3505) BCIRG 006 (global) (n=3222) AC x 4 AC x 4 AC x 4 P qw x 12 P qw x 12 P qw x 12 + H qw x 52 H qw x 52 AC x 4 D q3w x 4 AC x 4 D q3w x 4 + H qw x 12 H q3w x 13 D + Carbo q3w x 6 + H qw x 18 H q3w x 11 CT, chemotherapy; RT, radiotherapy; H, Herceptin; AC, doxorubicin + cyclophosphamide; P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon et al 2006

Adjuvan Trastuzumab: Hastalıksız Yaşam Süresi Median follow-up, years HERA H 1 year 2 HERA H 1 year 4 NSABP B-31 / N9831 AC PH 3 BCIRG 006 AC DH BCIRG 006 DCarboH 5 5 0 Favours 1 Favours no 2 Herceptin Herceptin HR Perez et al 2007; Smith et al 2007; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009

Adjuvan Trastuzumab: Yaşam Süresi HERA H 1 year HERA H 1 year Not confounded by crossover Confounded by crossover Median follow-up, years 2 4 NSABP B-31 / N9831 AC PH 3 BCIRG 006 AC DH BCIRG 006 DCarboH 5 5 0 Favours 1 Favours no 2 Herceptin Herceptin HR Perez et al 2007; Smith et al 2007; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009

Bevacizumab Recombinant humanize anti-vegf MoAk Her türlü VEGFR a bağlanıp nötralize eder Plazma serbest VEGF seviyelerini düşürür

Paclitaxel +/- Bevacizumab: Metastatik meme kanserinde birincil tedavi (E2100) R A N D O M I Z A S I Y O N Miller KD, SABCS 2005 Stratifikasiyon HYI 24 ay vaya >24 ay <3 veya 3 metastaz Adjuvant kemotherapy: evet veya hayır ER+ veya ER- veya ER bilinmeyen Paclitaxel+ Bevacizumab Paclitaxel 28-gün siklus: Paclitaxel 90 mg/m 2 G1, 8, ve 15. Bevacizumab 10 mg/kg G1 ve 15.

Hastalıksız yaşam olasılığı Progresiyonsuz yaşam süresi 100 80 60 40 bevacizumab + paclitaxel (n=368) Paclitaxel (n=354) 99% increase in median PFS HR=0.48; p<0.0001 13.3 10 5 Median PFS (months) 15 0 6.7 Paclitaxel bevacizumab + paclitaxel 20 0 6.7 13.3 0 10 20 30 40 Ay Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:2666-76.

RIBBON 1 Hastalık progresiyonu: Primer sonlanım noktasi: HYS Progresiyon sonrası (Hekimin secimine bağlı ) Daha once tedavi gormemiş MMK (n = 950, 2:1 randomizasiyon) Primer sonlanım noktası: Hastlıksız yaşam süresı Grup A: Bevacizumab + Kemo* (BV: 15 mg/kg, gün 1, 21 günde 1) Grup B: Kemo* + Plasebo (IV gün 1, 21 günde 1) * Kemoterapi: antrasiklin, docetaxel, nabpaclitaxel veya capecitabine hekimin secimine bağlı olartak Grup A: Bevacizumab + Kemo* (BV: 15 mg/kg IV q 3 hft o 10 mg/kg IV q 2 hft) Grup B: Kemo* + Bevacizumab a geciş (BV: 15 mg/kg IV q 3 hft o 10 mg/kg IV q 2 hft)

RIBBON 1: Sonuclar N=1, 237 HYS capecitabine grubu: 6.2-9.8 ay PFS antrasiklin/taxan grubu: 8.3-10.7 ay Yaşam süresi (YS): Fark yok YS gösterecek gücte degil 60% progresiyonda B ye gecti ASCO June, 2009 ECCO/ESMO Sept, 2009

Faz III adjuvan calişma (E5103) Stage II or III breast cancer (n=4,950) Doxorubicin + Cyclophosphamide X4 Doxorubicin + Cyclophosphamide + Bevacizumab X4 Paclitaxel X12 Paclitaxel X12 + Bevacizumab X4 Doxorubicin + Cyclophosphamide + Bevacizumab X4 Paclitaxel X12 + Bevacizumab X4 Bevacizumab X10 Primer sonlanım noktasi: HYS Tedavi: Doxorubicin: 60mg/m 2 3 haftada 1 Cyclophosphamide: 600mg/m 2 3 haftada 1 Bevacizumab: 15mg/kg 3 haftada 1 Paclitaxel: 80mg/m 2 haftalik

Faz I/II Trastuzumab ve Bevacizumab: Metastatik meme kanserinde Faz I HER2 + (FISH + ) N = 9 Grup 1 (n = 3) Trastuzumab haftalik Bevacizumab 3 mg/kg 7.gun sonra 2 haftada 1 Grup 2 (n = 3) Trastuzumab haftalik Bevacizumab 5 mg/kg 7.gun sonra 2 haftada 1 Grup 3 (n = 3) Trastuzumab haftalik Bevacizumab 10 mg/kg day 7.gun sonra 2 haftada 1 Pegram et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 100(suppl 1); abstract 301.

Kücük Molekül Tirozin Kinaz Inhibitörleri

Tyrozin Kinaz Inhibitörleri Transmembran reseptörlerinin hücre ici kinaz bölümünü bloke eden ajanlar Fosforilizasiyon inhibisyonu aktivasiyon Birden fazla tirozin kinaza spesifik veya non-spesifik olabilirler

Her inhibisiyonu EGFR/HER Cetuximab Trastuzumab erlotinib lapatinib gefitinib Signaling Cell Division/Tumor Growth

Metastatik meme kanserinde TK inhibitörleri ile devam eden calişmalar Inhibitor Hasta sayisi Cevap % KF % TPS Agrawal Gefitinib 53-37 4.8 ay Baselga Gefitinib 31 0 10 8 hf Albain Gefitinib 63 2 5 8 hf Von Minckwitz Gefitinib 58 2 0 9 hf Tan Erlotinib 18 0 0 - Winer Erlotinib 69 3 12 6 hf Ciardiello Gefitinib + docetaxel 41 58 74 - Graham Erlotinib + gemcitabine 59 14 NR 2.8 ay TPS: Tumor progresiyon suresi, KF = Klinik fayda

EGF100151- Capecitabine ± Lapatinib metastatik HER2+ Meme kanseri MMK veya evre IIIB/IIIC (T4) HER2 pozitif: (IHC3+ veya 2+ ve FISH+) Capecitabine almamış Daha önce almış olmasi gereken ajanlar: Trastuzumab (MMK) Antrasiklin ve taxan (metastatik veya adjuvan) Geyer et al. ASCO 2006 R A N D O M I Z A S I Y O N Lapatinib 1250 mg/gün Capecitabine 2000 mg/m2/gun, 1-14 gun, 21 günde bir Capecitabine 2500 mg/m2/gün 1-14 gun, 21 günde bir Primer sonlanım noktası: TPS Sekonder sonlanım noktası: YS, HYS

Progresiyon olmayan hasta %si Tümor progresiyon süresi 100 90 80 70 60 50 40 30 Hasta sayısı progresiyon* Mediyan TPS, hafta Hazard ratio (95% CI) P- (log-rank) Lapatinib + Capecitabine 160 45 (28%) 36.9 0.00016 Capecitabine 161 69 (43%) 19.7 0.51 (0.35, 0.74) 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 Hafta 70 Geyer et al. ASCO 2006

Calişilmakta olan kücük molekül TK Inhibitörleri Ajan Mekanizma Calışılan Faz Veriliş şekli Birden fazla hedefe yonelik Tki: Axitinib VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 II Oral Vandetanib VEGFR-2, EGFR II Oral Cedranib VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 II Oral Sunitinib pan-vegfr, PDGFR, FLT-3 II Oral Sorafenib VEGFR-2 & -3, PDGFR, RAF, II Oral Pazopanib VEGFR1-3, PDGFR, c-kit II Oral Vatalanib pan-vegf inhibitor, PDGFR, c- Kit II Oral AMG 706 VEGFR, PDGFR, c-kit, RET II Oral Verweij J, DeJorge M. J Clin Oncol. 2007;25(17):2340-2343.

PARP Inhibitörleri (Poly(ADP-ribose) polymerase)

DNA onarim mekanizmalari Cevresel faktorler (UV, radyasiyon, kimyasal DNA zarari Normal fizyoloji (DNA replikasiyonu) Kemoterapi (alkilleyici ajanlar, antimetabolitler) Hücre ölümü Radiotherapy Tek sarmal kirilmasi Nukleotit eksiziyon onarimi Base eksiziyon onarimi PARP1 önemli DNA onarim mekanizmalari Replikasiyon lezyonlari Baz eksiziyon onarimi PARP1 Cift sarmal kirilmasi Homolog rekombinasiyon BRCA1/BRCA2 DNA Adduktlari Alkiltransferaz Nukleotit eksiziyon onarimi Baz eksiziyon onarimi PARP1 Helleday et al. Nature Reviews. 2008; 8:193

Log surviving fraction BRCA-dan yoksun hücreler PARP Inhibitorlerine sensitif oluyorlar! PARP inhibitörleri BRCA dan yoksun hücrelerde yasami kısaltıp kromozom anomalilerine neden olmakta normal BRCA1-den yoksun hücre BRCA1-/- Kons. PARP Inhibitöru (M) Kontrol + PARP Inhibitörü (10 nm) + PARP Inhibitörü (1000 nm) Farmer et al. Nature, 2005; 434:917, 2005

AZ II üclü negatif meme kanseri:bsi-201calışması Metastatik TNBC N = 120 Randomizasiyon Gemcitabine (1000 mg/m 2, IV, g 1, 8) Carboplatin (AUC 2, IV, g 1, 8) 21-gun siklus BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11) Gemcitabine (1000 mg/m 2, IV, g 1, 8) Carboplatin (AUC 2, IV, g 1, 8) Evreleme Her 2 siklusta bir O Shaughnessy ASCO, 2009

Sonuclar *Klinik fayda= tam cevap+ parsiyel cevap+ sabit 6 ay O Shaughnessy ASCO, 2009

BRCA mutasyonu olan metastatik meme kanserinde PARP inhibitörü olaparib faz II calışması BRCA1/ BRCA2 mutasiyonu olan meme kanseri vakalarında olaparibin etkinliğinin ve yan etkilerinin araştırılması BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu Evre IV,daha once en az bir rejim almiş Grup1 Olaparib 400 mg g 2 kez 28-gun siklusu; 27 hasta * Grup 2 Olaparib 100 mg g 2 kez 28-gun siklusu; 27 hasta

Sonuclar Objektif cevap, n (%) Tam cevap, n (%) Parsiyel cevap, n (%) Olaparib 400 mg (n=27) 11 (41)* 1 (4) 10 (37) Olaparib 100 mg (n=27) 6 (22)* 0 6 (22) *An additional 1 patient in the 400 mg cohort and 3 patients in the 100 mg cohort had unconfirmed responses Tutt, ASCO, 2009

Hangi hedef? PI3-K Shc Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK Apoptosis Proliferation Angiogenesis Metastasis

Hangi hedef? PI3-K Shc Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK

Hangi hedef? Sos-1 PI3-K Shc Grb2 Ras MEK MEKK-1 Raf JNK MKK-7 ERK AKT Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.

Yan etki Yarar ve Zarar iliskisi Cok yan etki Az fayda Az yan etki Cok fayda Fayda

Tartisma Meme kanserinin molekuler siniflandirilmasi yeni tedavi olasiliklarini arttiriyor Hedefe yonelik tedavi + kemoterapi veya endokrin tedavi ile ilgili calismalar devam etmekte Hedefe yonelik tedavilerde hasta seciminin onemi giderek artacaktir-molekuler profil

Yeni tedavilerin MMK deki etkileri Sürvi uzadi mi? MDACCdeneyimi Giordano, Cancer 2004

Teşekkürler