İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Kemoterapisinin Etkinlik ve Toksisitesinin Değerlendirilmesi Öner BALBAY, Ali Nihat ANNAKKAYA, Cahit BİLGİN, Peri ARBAK Abant İzzet Baysal Üniversitesi Düzce Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Düzce ÖZET Bu çalışmada daha önce kemoterapi uygulanmamış, ileri evre (evre IIIB/IV) küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında Paclitaxel/Carboplatin uygulamasının etkinlik ve tosisitesini değerlendirmek amaçlandı. Yaş ortalamaları 61±8 olan, Karnofsky performansları 70 ve üzeri, 3 aydan çok yaşam beklentisi olan, kemik iliği rezervi yeterli, histolojik olarak kanıtlanmış KHDAK hastası çalışmaya alındı (9 evre IIIB, 11 evre IV). Hastalara Paclitaxel 0 mg/m 2 1 saatlik İV perfüzyon ve Carboplatin (Calvert formülüne göre AUC=6 dan hesaplanarak, maksimum 600 mg) 30 dakika IV perfüzyon şeklinde uygulandı. Tedavi 21 günde bir tekrarlandı. 3. kür ve 6. kür sonrasında değerlendirme yapıldı. Koloni stimülan faktör rutin olarak verilmedi. Cevap oranı (tam cevap+kısmi cevap) olgunun 11 inde (%55) izlendi. Medyan sağkalım 9 ay idi. Grade 3 lökopeni ve enfeksiyon 2 olgu (%), grade 3 periferik nöropati 1 olgu (%5) dışında ciddi toksisite görülmedi. Sonuç olarak ileri evre KHDAK nde Paclitaxel-Carboplatin tedavisi semptomatik palyasyon ve hastalığın kontrolünde etkili ve iyi tolere edilen bir rejim olduğu gösterilmiştir. Anahtar Sözcükler: Akciğer kanseri, Kemoterapi, Sağkalım, Toksisite The Evaluation of the Effectivity and Toxicity of Paclitaxel plus Carboplatin Chemotherapy in Advanced NSCLC SUMMARY The aim of this study is to investigate the effectivity and toxicity of Paclitaxel plus Carboplatin therapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients without prior chemotherapy (stage IIIB/IV). NSCLC patients (9 with stage IIIB and 11 with stage IV) with a mean age 61±8, a Karnofsky performance status of %70, a life expectancy of >3 months and an adecuate bone marrow function were recruited for the study. Patients were given Paclitaxel 0 mg/m 2 by 1-hour intravenous infusion followed immediately by 30 minutes intravenous infusion Carboplatin at a tergeted area under the concentration-time curvi of 6.0 (calculated according to the Calvert formula). Treatment courses were repeated every 21 days. Patients were reevaluated in 3 rd and 6 th courses of chemotherapy. Colony-stimulating factors were not used routinely. Overall responses occured in 11 of patients (%55). The median survival among all patients was 9 months. Grade 3 leukopenia and infection occured in 2 patients (%), and grade 3 peripheral neuropathy developed in 1 patient (%5) other grade 3 and 4 toxicities were uncommon. Our results suggest that Paclitaxel/Carboplatin combined therapy can provide symptomatic paliation and effective disease control with well tolerated side effects. Key Words: Lung cancer, Chemotherapy, Curvival, Toxicity GİRİŞ Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) kanserden ölümler arasında birinci sıradadır. Operable olgularda cerrahi tedavi en etkili yaklaşım olmasına rağmen, tanı sırasında hastaların büyük bölümünün ileri evre hastalık olması nedeni ile kür sağlanamamaktadır. Cerrahi rezeksiyon yapılan hastaların da çoğunda zamanla nüks veya metastatik hastalık gelişmektedir (1). Bu hasta grubunda sonuçların iyileştirilmesi için etkili bir sistemik tedavi gereklidir. Çalışmada daha önce kemoterapi uygulanmamış ileri evre KHDAK hastalarında (Evre IIIB ve IV) Paclitaxel-Carboplatin tedavisinin etkinlik ve toksisitesini değerlendirmek amaçlandı. Ö Balbay ve ark 15
GEREÇ ve YÖNTEM Çalışmaya 1 kadın, 19 erkek, yaş ortalamaları 61±8 olan (47-75 arası), histolojik olarak kanıtlanmış adet ileri evre KHDAK hastası alındı. Tüm hastalara evreleme için toraks ve üst batın BT, bronkoskopi, tüm vücut kemik sintigrafisi, kraniyal BT yapıldı. Çalışmaya Karnofsky performans durumları 70 ve üzeri olan, 3 aydan fazla yaşam beklentisi olan, yeterli kemik iliği rezervi olan, daha önce KT ve RT görmemiş, evre IIIB ve IV olgular alındı. Eş zamanlı veya eski malignitesi olan, aktif enfeksiyonu olan, son 6 ay içinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü olan olgular çalışmaya dahil edilmedi. Hastalara premedikasyon sonrası Paclitaxel 0 mg/m 2 bir saatlik IV perfüzyon ve Carboplatin Calvert formülüne göre AUC=6 dan (Carboplatin dozu (mg) = 6.0 X (GFR + 25)) hesaplanarak maksimum 600 mg 30 dakikalık IV perfüzyon şeklinde uygulandı. İlaçlar 21 günde bir tekrarlandı. Premdikasyonda Paclitaxel uygulamasından 30 dakika önce Deksametazon 16 mg, Difenilhidramin 50 mg, Ranitidin 50 mg, Granisetron 3 mg ile premedikasyon yapıldı. Her kemoterapi öncesi tam kan sayımı ve PA akciğer grafisi, KT sonrasında 1. ve. günlerde kan sayımı tekrarlandı. Tüm hastaların KT öncesi biyokimya ve GFR leri bakıldı. 3. kürden sonra yanıt değerlendirmesi yapıldı. Fizik muayene ve BT ile tüm tümör bölgeleri değerlendirildi. Malign plevral efüzyon dışında evre IIIB olan olgulara 4 kür kemoterapi (KT) sonrası radyoterapi (RT) uygulandı. Tümörün ve klinik belirtilerinin ortadan kalkması; Tam Yanıt (TY), tümörün birbirine dik 2 boyutunun çarpımında %50 den fazla azalma; Kısmi Yanıt (KY), yeni lezyon oluşmadan tümör boyutlarında %50 den daha az küçülme olması; Stabil Hastalık (SH), yeni lezyon oluşması veya lezyon boyutlarının %25 den fazla artması; Progresif Hastalık (PH) şeklinde değerlendirildi. Veriler SPSS.0 istatistik paket programına girildi. Sağkalım analizleri Kaplan-Meier (Log Rank) testi ile yapıldı. Korelasyon için Spearman s testi kullanıldı. BULGULAR Olguların evrelere göre histolojik dağılımı Tablo 1 de gösterilmiştir. 3 kür KT sonrasında Cevap oranı (tam yanıt + kısmi yanıt) %75 olarak bulundu (Tablo 2.). Üçüncü kür sonrası 2 olguda (ikisi de evre IV) progresif hastalık nedeni ile KT ye son verilerek protokol dışı bırakıldı. Tablo 1. Evrelere göre histolojik dağılım Epidermoid Adeno NSCLC Karsinom Karsinom Tip? Evre IIIB 7 1 1 9 Evre IV 8 3-11 Toplam 15 4 1 Tablo 2. Üç kür KT sonrası yanıt değerlendirmesi Progreif Stabil Kısmi Tam Hastalık Hastalık Yanıt Yanıt Evre IIIB - 2 7 (%77.8) - 9 Evre IV 2 1 8 (%72.7) - 11 Toplam 2 (%) 3 (%15) 15 (%75) - Tablo 3. Altı kür KT sonrası yanıt değerlendirmesi Exitus Protokol Progreif Stabil Kısmi Tam dışı Hastalık Hastalık Yanıt Yanıt Evre IIIB 1 - - 3 4 1 9 Evre IV - 3 2-6 - 11 Toplam (%) 1 (%5) 3 (%15) 2 (%) 3 (%15) (%50) 1 (%5) (%0) Ö Balbay ve ark 16
Kaplan-Meier Survi Analizi Kaplan-Meier survi analizi (Log Rank p=0.939) 1,2 1,2 1,0 1,0,8,8,6,6 evre IV Kümülatif Sürvi,4,2 0,0 0 5 15 25 30 Survi Medyan sürvi 9 ay Censored Kümülatif Sürvi,4,2 0,0 0 5 15 25 30 medyan sürvi ay IV-censored evre IIIB medyan sürvi 9 ay IIIB-censored Sürvi (ay) Sürvi (ay) Şekil 1. Olguların sağkalım analizi Şekil 2. Evre IIB ve IV olgularda sağkalım karşılaştırılması Altı kür tedavi sonrası cevap oranı (TY+KY) %55 bulundu (Tablo 3). Bir olgu (evre IIIB) progresif hastalık nedeni ile eksitus oldu. Tam yanıt 1 olguda (%5) görüldü. 3 kür tedavi sonrası Kısmi yanıt alınan Evre IV olgulardan 1 tanesinde grade 3 nöropati nedeni ile tedavi kesildi. Genel olarak protokolde medyan sağkalım 9 ay olarak bulundu (şekil 1). Evre III ve evre IV olgularda medyan sağkalım ( sırası ile 9 ay ve ay) yönünden istatistiksel anlamlı fark yoktu (şekil 2). Yaş ile sürvi arasında negatif korelasyon tespit edildi. Evreden bağımsız olarak yaş arttıkça sağkalım anlamlı olarak azalıyordu (p=0.002, r=- 0.648, spearman s korelasyon testi). olguda KT ye bağlı görülen hematolojik ve non-hematolojik toksisite değerlendirilmesi tablo 4 de gösterilmiştir. Hematolojik toksisite olarak 2 hastada grade 3 lökopeni (%), nonhematolojik toksisite olarak ise 1 hastada grade 3 nöropati (%5), ve 2 hastada grade 3 enfeksiyon (%) dışında ciddi toksisite görülmedi. Sadece 1 olguda toksisite nedeni ile tedavi devam edilemedi (3. kürde grade 3 nörotoksisite). Tablo 4. Toksisite Değerlendirmesi Toksisite Cinsi Grade 1-2 Grade 3-4 n (%) n (%) Hematolojik Lökopeni 5 (%25) 2 (%) Anemi 12 (%60) 5 (%25) Trombositopeni - - Non-hematolojik Bulantı-kusma (%50) 1 (%5) Deri 11 (%55) - Alopesi 18 (%90) 1 (%5) İnfeksiyon 2 (%) 2 (%) Nöropati 3 (%15) 1 (%5) Nefrotoksisite 1 (%5) - Hepatotoksisite - - Kardiyotoksisite - - Ö Balbay ve ark 17
TARTIŞMA KHDAK de çeşitli kemoterapi ajanları denenmiş ve %8- objektif cevap oranları elde edilmiştir. Cisplatin içeren kombinasyonlarda bu oran %-30 lara çıkmıştır. Kemoterapi metastatik KHDAK de sağkalımı biraz artırmakla birlikte toksisite nedeni ile ileri evre KHDAK de rutin kemoterapinin değeri tartışmalıdır (2,3). Ancak performansı iyi olgularda palyatif tedaviye göre sağkalım ve yaşam kalitesinde düzelme bildirilmektedir (4). Çeşitli yeni ajanların KHDAK de etkili olduğu gösterilmiştir. Paclitaxel ile ileri evre KHDAK de yapılmış çeşitli faz II çalışmalarda %21-36 arası cevap oranları ve %38-41 bir yıllık sağkalım oranları bildirilmiştir (5-8). Carboplatin düşük objektif cevap oranlarına rağmen (%9), Cisplatin kombinasyonları ve analoglarının karşılaştırıldığı 5-kollu ECOG çalışmasında en yüksek 1 yıllık sağkalım oranlarını vermiştir. Carboplatin-Etoposid kombinasyonunun standart cisplatin-etoposid tedavisi ile aynı cevap oranlarını sağladığı ve daha düşük toksisiteye neden olduğu bildirilmiştir (9). Paclitaxel-Platinum analogları kombinasyonları ile faz I çalışmalarında KHDAK de majör cevaplar elde edilmiştir (11). Langer ve ark. İleri evre KHDAK de 24 saatlik Paclitaxel infüzyonu + Carboplatin ile %62 cevap oranı ve %54 bir yıllık sağkalım bildirmiştir (12). Aynı araştırmacı 1 saatlik Paclitaxel infüzyonu ile benzer bir çalışma daha yapmıştır (13). Farklı Paclitaxel/Carboplatin dozları ile diğer çalışmalarda da %29-63 arası cevap oranları elde edilmiştir (8, 14-18). Metastazın ve lokal nüksün önlenmesi için kombinasyonlarda optimum dozların belirlenmesi ve tedaviye Radyoterapi eklenmesinin gerektiği öne sürülmektedir (4). Paclitaxel / Cisplatin kombinasyonunun standart Cisplatin/Etoposid tedavisi ile karşılaştırıldığı 560 hastalık ECOG çalışmasında Paclitaxel / Cisplatin kombinasyonu ile daha yüksek cevap oranları ve daha uzun sağkalım elde edilmiştir (19). Gelecekte Taxan lı kombinasyonların ağırlıkta olacağı ve yeni kombinasyonların bu grup ile olacağı düşünülmektedir (8). Çalışmalarda Paclitaxel / Carboplatin kombinasyonu ile genel olarak toksisitenin az olduğu, kemik iliği toksisitesinin doza bağlı olup kısa süreli ve koloni sitümülan faktörle kolayca kontrol edilebilir olduğu gösterilmiştir (18, -22). Büyük Avrupa-Kanada çalışmasında Paclitaxel infüzyon süresi kısaldıkça miyelotoksisitesinin azaldığı gösterilmiştir (23). Tüm bu nedenlerden dolayı bizde bu çalışmada Paclitaxel/Carboplatin kombinas-yonunu ve Paclitaxel i 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulamayı tercih ettik. Bizim çalışmamızda cevap oranı 3 kür KT sonrası %75, 6 kür KT sonunda %55 bulundu. Oranlar literatürde daha önce yapılmış çalışmalarla uyumludur. Medyan sağkalım cevap oranlarına göre nispeten daha kötüdür. İlk 3 kürde görülen yüksek cevap oranlarına rağmen ilerleyen kürlerde progresyon ve cevap oranlarının düşmesi dikkat çekicidir. Hematolojik toksisite olarak 2 hastada grade 3 lökopeni (%), nonhematolojik toksisite olarak ise 1 hastada grade 3 nöropati (%5), ve 2 hastada grade 3 enfeksiyon (%) dışında ciddi toksisite görülmedi. Grade 3 ve 4 toksiste oranları literatüre göre daha düşük çıktı. Trombositopeni hiç görülmedi. Bunun nedeni Paclitaxel in mikrotübulus etkisi ile Carboplatin in trombositopeni yapıcı etkisini azaltması olabilir (24). Yine Paclitaxel infüzyon süresinin kısa tutulması avantaj olabilir (23). Maksimum koloni stimülan faktörsüz tolere edilebilecek dozun araştırıldığı bir çalışmada tek önemli problem olarak nörotoksisite gösterilmiştir (21). Başka bir çalışmada nörotoksisitenin doz sınırlayıcı olabileceği vurgulanmıştır (16). Bu iki çalışmada da bizim çalışmamızda olduğu gibi Paclitaxel infüzyon süresini 1 saat olması dikkat çekicidir. Bizde de 1 hastada nörotoksisite nedeni ile kemoterapiye devam edilemedi. Sonuç olarak ileri evre KHDAK nde Paclitaxel-Carboplatin tedavisi semptomatik palyasyon ve hastalığın kontrolünde etkili bulunmuştur. Düşük yan etki oranları ile iyi tolere edilen bir rejim olarak görülmüştür. Yazışma Adresi: Dr. Öner BALBAY AİBÜ Düzce Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD. Konuralp / DÜZCE e-posta: obalbay@yahoo.com Ö Balbay ve ark 18
KAYNAKLAR 1. Ginsberg RJ, Kris MG and Armstrong JG. Cancer of the Lung. In: De Vita VT, Hellman and Rosenberg SA (eds). Cancer, Principles and Practice of Oncology. Philadelpiha. J B Lipincott Compa 1993. 2. Grili R, Oxman AD, Julian JA. Chemotherapy for advanced Non-small Cell Lung Cancer: How much benefit is Enough? J Clin Oncol 11:1866-1872, 1993. 3. Souquet PJ, Chauvin F, Boissel JP, et al. Polychemotherapy in advanced Non-small Cell Cancer: A meta-analysis. Lancet 342: 19-21, 1993 4. Belani CP. Combined modality therapy for unresectable stage NSCLC: new chemotherapy combination. Chest 117 (4 suppl 1): 127-132, 00. 5. Chang AY, Kim K, Glick J, et al. Phas II study of Taxol, merbarone and piroxatrone in stage IV non-small cell cancer: The Eastern Cooperative Oncology Group results. J Natl Cancer Inst 85: 388-394, 1993. 6. Murphy WK, Fosella F, Winn RJ, et al. Phas II study of Taxol i patients with untreated advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 85: 384-388, 1993. 7. Rosell R, Gonzales JL, et al. Single agent Paclitaxel by 3-hour infusion in the treatment of NSCLC: Links Between p53 and K-ras Gene Status and chemosensitivity. Semin Oncol 22 (suppl 14): 12-18, 1995. 8. Belani CP. Paclitaxel and Docetaxel combinations in NSCLC. Chest 117 (4 suppl 1): 144-151, 00. 9. Bonomi PD, Finkelstein DM, Ruckdeschel JC, et al. Combination chemptherapy versus single agents followed by combination chemptherapy in stage IV non-small cell lung cancer: A study of the Eastern Cooperative Group. J Clin Oncol 7: 1602-1613, 1989.. Klastersky J, Sculier JP, Lacroix H, et al. A randomized study comparing cisplatin or carboplatin with etoposid in patients with advanced non-small cell lung cancer: Europan Organization for research and treatment of cancer protocol 07861. J Clin Oncol 8: 1556-1562, 1990. 11. Rowinsky EK, Gilbert M, McGuire WP, et al. Sequences of taxol and cisplatin: A phase I and pharmacologic study. J Clin Oncol 9: 1692-1703, 1991. 12. Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al. Paclitaxel and Carboplatin in combination in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: A phase II toxicity, response, and survival analysis. J Clin Oncol 13: 1860-1870, 1995. 13. Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al. Paclitaxel by 24 or 1 hour infusion in combination with carboplatin in advanced non-small cell lung cancer: the Fox Chase Cancer Center experience. Semin Oncol 22 (4 suppl 9): 18-29, 1995. 14. Natale RB. A phase I/II trial of combination paclitaxel and carboplatin in advanced or metastatic non-small cell lung cancer: preliminary results of an ongoing syudy. Semin Oncol 22 (suppl 15): 34-37, 1995. 15. Belani CP, Aisner J, Hiponia D, et al. Paclitaxel and Carboplatin with and without filgrastrim support in patients with metastatic non-small cell lung cancer. Semin Oncol 22 (suppl 9): 7-11, 1995. 16. Langer CJ, McAleer CA, Banjo CA, et al. Paclitaxel by 1-h infusion in combination with carboplatin in advanced NSCLC. Eur J Cancer 36: 183-193, 00. 17. Greco FA, Hainsworth JD. Paclitaxel-based therapy in NSCLC: improved third generation chemotherapy. Ann Oncol (suppl 5): 63-67, 1999 (abst.) 18. Greco FA, Hainsworth JD. One-hour paclitaxel plus carboplatin for advanced NSCLC. Oncology 12 (suppl 2): 71-73,1998 (abst.) 19. Bonomi P, Kim K, Chan A, Johnson D. Phase III trial comparing etoposide cisplatin versus Taxol with cisplatin G-CSF versus Taxol-cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 15: 382, 1996 (abst.). Scagliotti GV, Crino L, Pozzi E, et al. Phase I/II dose finding study of Paclitaxel and Carboplatin in advanced NSCLC. Lung Cancer 25(2): 39-46, 1999. 21. Helsing M, Thaning L, Sederholm C, et al. Treatment with Paclitaxel 1-h infusion and carboplatin of patients in advanced NSCLC. A phase II multicenter trial. Joi L Cancer Study Group. Lung Cancer 24(2): 7-113, 1999. 22. Belani CP, Kearns CM, Zuhowsky EG, et al. Phase I trial, including phatmacokinetic and pharmacodynamic correlations, of combination Paclitaxel and Carboplatin in patients with metastatic NSCLC. J Clin Oncol 17 (2): 676-684, 1999. 23. Eisenhauer EA, ten Bokkel Huinink WW, Swenerton KD, et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: hight-dose versus low-dose and long versus short infusion. J Clin Oncol 12: 2654-2666, 1994. 24. Belani CP. Paclitaxel/Carboplatin regimen in advanced and metastatic NSCLC. 8 th World Conferance on Lung Cancer 11: 53, 1997 (abst.) Ö Balbay ve ark 19