21. TPD Yıllık Toplantısı ve Klinik Eğitim Sempozyumu 19-22 Nisan 2017 Xanadu Otel- Antalya, Türkiye G Salonu HALL 5 22 Nisan, 2017 09.00-10.30 Tekrarlayan hipersomniler Yrd.Doç.Dr.Serhat Tunç Kafkas Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Kars
1. Tanımı 2. Tarihçe 3. Epidemiyoloji 4. Etyoloji 5. Klinik risk faktörleri 6. Klinik eştanılar 7. Klinik özellikler 8. Tanı 9. Ayırıcı tanı 10. Tedavi Tekrarlayan Hipersomniler
Tekrarlayan Hipersomniler nedir? Kleine-Levin sendromu(kls) olarak da adlandırılan tekrarlayan aşırı uykululuk dönemlerine bilişsel (konfüzyon, derealizasyon, apati) ve davranışsal bozuklukların (hiperfaji ve hiperseksüalite gibi) eşlik ettiği nadir görülen bir uyku bozukluğudur. Epizodlar birkaç günden birkaç haftaya kadar sürer. Haftalar veya aylarca süren normal uyku ve davranışları olur. Santral hipersomnolans bozuklukları içinde sınıflandırılır.
Hastalık tamamen değil ama çoğunlukla ergen erkekleri etkiler ve çoğu vakada sporadiktir. Hastalığın nedeni bilinmiyor ve teşhis daha çok belli bir klinik semptom dizgisine dayanır. Çoğu vakada ataklar başlangıcından birkaç yıl sonra kendiliğinden durur.
KLS TARİHÇE Bildirilen ilk vaka 1862 de Brierre de Boismont tarafından bildirilmiştir. Bu vakanın 1916-1927 de letarjik ensefalit salgınından çok önce bildirilmiş olması önemlidir. KLS vakaları ilk kez 1925 de Frankfurt da Willi Kleine tarafından toplanmış ve bildirilmiştir. Max Levin de 1929-1936 arasında tekrarlayan aşırı uykululuk dönemlerinin aşırı yeme davranışı ile ilişkisini vurgulamıştır. Critchley de 1962 yılında, daha önce yayınlanan 15 ve kendisininde 11 vakasını eklediği derlemesinde hastalığın adını Kleine-Levin sendromu olarak koymuştur.
Yaygınlığı nedir? Bir milyon nüfusta 1 ila 5 vaka prevalansı olan nadir bir hastalıktır. Nüfus temelli çalışmalar yapılmamıştır. Primer KLS'li hastalar, Ashkenazi Yahudileri arasında daha yaygın olmak üzere dünya çapında bulunabilir. Erkeklerde daha yaygındır. Birkaç büyük gözlemsel seride erkeklerin oranı %60 ila %87 arasında değişmektedir.
Etyolojisi ve patogenezi nedir? Genetik faktörler Ashkenazi Yahudi nüfusundaki olguların baskın olması ve özellikle çok sayıda ailesel vakaların bildirilmesi ile öne sürülmüştür. Ancak bugüne kadar hiçbir spesifik gen tanımlanmamış. KLS vakalarının büyük çoğunluğu sporadik olsa da, primer KLS'li hastaların yaklaşık % 5'inde ailesel vakalar görülmektedir. Bildirilen daha büyük ailelerden birinde, bir baba, üç oğlu ve iki kızı etkilenmiştir.
KLS nin risk faktörleri nelerdir? Presipite eden faktörler Mevsimsel olarak görülme sıklığının değiştiği, ilk atakların sıklıkla sonbahar veya kış aylarında olduğu bildirilmiştir. Büyük bir çalışma serisinde hastaların %89 ının hastalık başlangıcı ile yakından ilişkili hatırladığı olaylar: Enfeksiyonlar (%72), Alkol alımı (%23), Uyku yoksunluğu (%22), Stres (%20), Fiziksel egzersiz (%19), Seyahat (%10), Kafa travması (%9), Esrar (%6) KLS başlangıcı tifo, tetanoz, tüberküloz, HPV ve H1N1 influenza aşılarından sonra da bildirilmiştir.
İnflamasyon ve Bağışıklık Sistemi ile İlişkisi Hastalık başlangıcında sık bildirilen enfeksiyon yakınmalarına dayanır. Beynin talamus-hipotalamus, frontal-temporal lob gibi spesifik yerlerini tutan fokal viral ensefalit ve postenfeksiyöz otoimmun ensefalit KLS hastalığının doğası ile uyumludur. Bu yapıların uyku, algılama, mizaç ve dürtü kontrolünün düzenlenmesinde önemli bir rolü vardır ve KLS benzeri semptomlar hipotalamik, frontal ve temporal lob tümörleri ile birlikte ortaya çıkabilir.
Çoğu durumda enfeksiyonun tetiklediği KLS semptomları ateş başlangıcından 3-5 gün sonra görülür. Bununla birlikte, enfeksiyondan sorumlu ajanlar değişkenlik gösterir ve nadiren tanımlanır KLS ile bağlantılı olarak bildirilen spesifik enfeksiyonlar arasında Epstein-Barr virüsü, varisella zoster, herpes zoster, influenza A ve B, adenovirüs, enterovirüs, H1N1, Salmonella typhi ve Streptococcus bulunur. Çoğu hastada belirlenen ajanların heterojenliği ve ölçülebilir viral titrelerin eksikliği direkt etkisi olmadığını göstermektedir. Olası bir etiyoloji olarak otoimmüniteye destek olarak, insan lökosit antijeni (HLA) alt tipi DQB1 * 02, 30 Avrupalı hastada hastalık ile ilişkilendirilmiştir, kesin bir haplotipi kontrol ederken daha büyük popülasyonlarda kopyalanamamıştır.
Klinik Eştanılar Genetik bozukluklar Kleinfelter sendromu, Von Willebrand sendromu, polikistik böbrekler ve Otizm Anormal doğum ya da problemli erken gelişim öyküsü artmış KLS prevalansı ile ilişkili bulunmuştur. KLS'li 108 hastadan oluşan bir kohortun yüzde 34'ü kontrollerin sadece yüzde 7'sine kıyasla ya karmaşık bir doğum hikayesi (yüzde 25) ya da bir dereceye kadar gelişimsel gecikme (yüzde 15) bildirmiştir.
Nöropatolojik bulgular Az sayıda bildirilen vaka raporuyla sınırlıdır. Talamusun şiddetli ve hipotalamusun hafif inflamasyonu (46y,E,aspirasyon pnömonisi) Substantia nigra ve lokus ceruleus'un hafif depigmentasyonu (17y,E,KLS ve otonomik disfonksiyon,kardiak arrest)-korteks, talamus ve hipotalamus normal- -Paraneoplastik bir sendroma ikincil olarak görülen KLS yakınmaları- Hipotalamusta, amigdalada ve temporal lobların gri maddesinde anormallikler Talamus ve hipotalamusda inflamatuar ensefalit
KLS nin klinik özellikleri? KLS'nin tanımlayıcı özelliği aşırı uykululuk ataklarıdır - en önemli klinik yakınmadır ve tanı için zorunludur-. Aşırı uykululuk atakları sırasında birçok hastada kognitif bozukluk, değişmiş bir algılama durumu, derealizasyon ve şiddetli apati-ilgisizlik ek yakınmaları gorülür. Hiperfaji ve hiperseksüalite geleneksel olarak belirgin klinik özellikler olarak kabul edilmesine rağmen, bu semptomlar daha değişkendir ve daha çok genel disinhibisyonun ifadesi olarak görülür.
Hipersomni Uyku, günde ortalama 18 saatlik uyku süresi ile, bazen normal sirkadyen ritmini de kaybederek ataklar süresince artar. Yorgunluk veya düşük enerji belirtilerinden farklıdır. Çoğu hastanın uyandırılması zordur ve yoğun rüya görme ve hipnogojik varsanılar bildirilmiştir. Uyku ihtiyacı çok yoğun olduğundan, hastalar sınıfın dışındaki koridorda veya kaldırımda uykuda bulunabilirler. Hastalar beslenme veya boşaltım ihtiyaçları için kendiliğinden uyanırlar, ancak genellikle uyandıklarında şaşkın, sinirli veya agresiftirler. Bir atağın sonunda sıklıkla bir miktar insomnia olur. Bu uykusuzluk bazen öforiyle ilişkilendirilir. Uyku ve toplam uyku zamanı ihtiyacı sonraki ataklarda azalmaya meyillidir.
Kognitif Bozukluklar En sık görülen ikinci yakınmadır. Hastaların büyük çoğunluğu ataklar boyunca okuma ve konuşmada zorluk çekerler. Anormal, zorlanarak konuşma, hastaların üçte ikisinden fazlasında tanımlanmıştır. Mutizm, spontan konuşma eksikliği, kısa ve tek cümleler, sınırlı kelime bilgisi ve bulanık, karışık, tutarsız veya çocuksu basmakalıp dil yakınmalarını içerir. Hastalar konuşma ve anlama, sözlü perseverasyon ve ekolalide yavaşlık da gösterebilir. Hafıza bozuklukları yaygındır ve hastaların çoğunluğu atakların eksik hatırlanmasını bildirmektedir.
El-göz koordinasyonu ve anahtarı cebinde bulma gibi basit hareketler, anormal şekilde zorlanılabilir ve algılanılabilir (astereognosia). Kırıklara neden olan sakarlık tanımlanmıştır. Zamansal yönelim bozukluğu mekansal bozukluğa göre iki kat daha fazladır. Derealizasyon-gerçek dışılık Ataklar sırasında, gerçeksizlik hissi yaygın ve muhtemelen sendromun en özgül yakınmasıdır. Ortam görünüşte yanlış, çarpık veya gerçek dışı görülebilir. Görme, ses, koku, tad, sıcaklık ve ağrı algılaması tümüyle anormal veya gerçek dışı hissedilebilir. Kesitsel bir seride derealizasyonun, hem hassas (hastaların yüzde 100'ü bunu bildirmiştir) hem de diğer uyku veya psikiyatrik hastalıkları olan hastalarda bildirilmediğinden özgün olduğu bildirilmiştir.
Apati, KLS atakları süresince, hastaların% 90'ından fazlası tarafından, en sık görülen belirtilerden biridir. Hastalar ve aileler okuma, televizyon izleme, cep telefonlarını kullanma ve herhangi bir tür sosyal iletişim gibi neredeyse tüm faaliyetler için kendiliğinden motive olmama bildirmektedir. Hastaların yaklaşık yüzde 80'inin atak boyunca kişisel hijyenini ihmal ettiği Davranışsal disinhibisyon- hiperfaji, hiperseksüalite
KLS ataklarında diğer belirtiler Duygudurum bozuklukları (depresif mizaç, intihar düşünceleri, anksiyöz mizaç, irritabilite, agresif davranış, regresif davranışlar, hipomani 1-2 gün süren) Görsel ve işitsel halüsinasyonlar, paranoid sanrılar Diğer kompülsif davranışlar(uygunsuz şarkı söyleme, duvara yazı yazma, elektriği açıp kapatma) Otonom yakınmalar(terleme, sıcak basması, mide bulantısı,hipertansiyon ve taşikardi,hipotansiyon ve bradikardi) Meningeal yakınmalar (ateş, fotofobi, baş ağrısı) Tekrarlayan menstrüel hipersomni
Tanı Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflamasının (ICSD-3) üçüncü baskısına göre, KLS'nin tanı ölçütleri aşağıdaki maddelerin hepsini içerir. Her biri iki gün ila beş hafta süren en az iki aşırı uykululuk ataklarından oluşur. Ataklar genellikle yılda birden fazla ve en az 18 ayda bir kez tekrar eder. Ataklar arası normal uyanıklık, bilişsel işlev, davranış ve mizaç vardır. Ataklar sırasında bilişsel işlev bozukluğu, değişen algılama, yeme bozukluğu (hiperfaji) veya disinhibe davranış (örneğin, hiperseksüalite) en az biri vardır. Aşırı uykululuk atakları ve buna bağlı yakınmalar başka bir uyku bozukluğu; diğer tıbbi, nörolojik veya psikiyatrik bozukluk (özellikle bipolar bozukluk) veya madde veya ilaç kullanımı ile daha iyi açıklanmaz. Tekrarlayan Menstrüel hipersomni, KLS nin klinik bir alt tipi olarak sınıflandırılır; ataklar yalnızca menstrüasyon ile ilişkilidir.
Ayırıcı Tanı Psikiyatrik bozukluklar Depresyon, bipolar bozukluk, psikojenik/somatik hipersomni, akut psikoz Ataklar dışında belirti yok ve aile öyküsü yoktur. Atakların başlangıcı ve sonlanışı anidir (birkaç saatden birkaç güne kadar değişir), atakların süresi daha kısa ve stereotipiktir. Depresyonda da hipersomni olur ancak bu depresif düşünce içeriği ile birlikte yatakda daha çok fazla vakit geçirme vardır. gerçek bir aşırı uykululukdan (artmış uykuya) göre-
Nörolojik bozukluklar KLS'nin temel semptomlarından bir veya birkaçı, hipotalamusta, frontal ve / veya temporal loblarda, örneğin tümörlerde (örn., Kranyofarenjiom, gliom, pinealom, menenjiom, kolloid kist), felç veya inflamasyon / demiyelinizasyondan dolayı yapısal patolojiden kaynaklanabilir (Örneğin bulaşıcı, otoimmün veya paraneoplastik ensefalit, akut yayılmış ensefalomiyelit, multipl skleroz). Bununla birlikte, KLS'nin tersine, nörolojik belirtiler tipik olarak episodik değildir ve hastalar nörolojik muayene için ek bulgulara sahiptir. Üçüncü ventrikül içindeki kistik tümörler veya kolloid kistler kapak tıkanma mekanizmalarından dolayı epizod semptomlarına neden olabilir ancak ek olarak artmış intrakranyal basınç (baş ağrısı, mide bulantısı, kusma) belirtileri olur.
KLS'deki semptomların epizodik yapısı epilepsi, özellikle temporal lob epilepsisi veya nonkonvülsif status epileptikus olasılığını artırabilir. Ancak, KLS'nin günlerce süren derealizasyon, hipersomni, hiperfaji ve hiperseksüalite gibi özellikleri, epilepsi için tipik değildir. KLS ve epilepsi arasında klinik olarak ayırt edilemediği zaman bir epizod sırasında yapılan bir elektroensefalografi (EEG) ayırt eder. Lewy Body demansı olan hastalarda davranış bozukluklarıyla ilgili uyanıklık dalgalanmaları olabilir, ancak bu hastalar KLS hastalarından daha yaşlı, kalıcı kognitif defisitleri vardır ve sıklıkla Parkinsonizm ile ilişkilidir.
Diğer uyku bozuklukları Obstrüktif uyku apnesinde, gecikmiş uyku faz sendromunda, narkolepsi ve idiyopatik hipersomnide aşırı gündüz uykululuğu önemli bir semptomdur. Bununla birlikte, bunların hiçbiri ne epizodik ne de bilişsel ya da davranışsal problemlerle gider. Bununla birlikte, bu hastalarda uyku süresi hafif dalgalanabilir; bu nedenle, polisomnografi, alternatif bir uyku bozukluğunu dışlamak için asemptomatik dönemlerde kalıcı uyku hali olanlarda genellikle endikedir.
Metabolik ensefalopati veya intoksikasyon Tekrarlayan hipersomni nin az görülen nedenleri benzodiazepin zehirlenmesi, ilaç ve alkol aşırı dozları ve hiperammonemi, aminoasidüri veya organik asidemiye bağlı tekrarlayan metabolik ensefalopatidir. Gelişme geriliği, tekrarlayan kusması olan ve gelişimsel gecikme veya ebeveyn akrabalığı açısından aile öyküsü bulunan küçük çocuklarda bir metabolik ensefalopati olduğundan şüphelenilmelidir Metabolik ensefalopatide KLS de beklenmeyen artan intrakranyal basınç ve asidoz (örn. Papilödem, piramidal işaretler, Kussmaul solunumu) diğer bulgu ve semptomları da beklenir.
Doğal Sonlanış Kleine-Levin sendromu (KLS) atakları, özellikle hastalık sonlanmasından önce sıklık ve yoğunlukta azalma eğilimi gösterir. KLS'li 110 hastadan oluşan bir seri, ortalama hastalık süresini sekiz yıl olarak bildirmiştir. 108 yeni KLS olgusunun araştırmasında ortalama hastalık süresi 14 yıl ve hastaların yaklaşık % 15 inde 25 yıldan uzun bir hastalık seyri bildirilmiştir. Erkek cinsiyet, hiperseksüalite ve 20 yaş sonrasında başlangıç daha uzun bir hastalık seyri için risk faktörleridir. Ataklar arasında ve hastalık seyrinin sonlanımında, KLS'li hastalar tipik olarak tamamen normale dönerler.
Tedavi KLS nin etyolojisi bilinmemektedir ve bu nedenle destekleyici tedavi ve eğitim önceliklidir. Ataklar süresince yakınmaları tedavi etmek veya atak tekrarını önlemek amacıyla çeşitli ilaçlar kullanılmıştır, ancak başarı genellikle sınırlıdır. Ağır vakalarda modafinil, uyarıcılar ve lityum faydalı olabilir.
Tedavi İlaçsız yönetim En önemlisi Semptomlara yönelik tedavi KLS'li hastalarda araştırılan temel farmakolojik tedaviler uyarıcılar ve non-amfetamin türevi uyanıklık arttırıcı ilaçlardır. İlaç tedavisinin seçimi, en belirgin belirti, yan etki, maliyet riski ve hasta tercihleri göz önünde bulundurularak bireyselleştirilmelidir. Çoğu hasta için, hipersomni atakları süresince farmakoterapi önerisinde bulunulmuyor! Genellikle, hipersomninin azalmaya başladığı atağın sonuna doğru ilaç tedavisi başlatma öneriliyor. Öncelikle modafinil veya metilfenidatın uzun salımlı formülasyonu öneriliyor. Hastalar potansiyel toksisiteler ve istenmeyen yan etkilere (örneğin, hiperseksüalite, saldırganlık veya halüsinasyonların şiddetlenmesi) karşı izlenmelidir. Koruyucu tedavi Lityum
Kaynaklar 1. American Academy of Sleep Medicine. The International Classification of Sleep Disorders, 3rd ed, Chicago, IL 2014. 2. Arnulf I, Zeitzer JM, File J, et al. Kleine-Levin syndrome: a systematic review of 186 cases in the literature. Brain 2005; 128:2763. 3. Arnulf I, Lin L, Gadoth N, et al. Kleine-Levin syndrome: a systematic study of 108 patients. Ann Neurol 2008; 63:482. 4. Billiard M, Jaussent I, Dauvilliers Y, Besset A. Recurrent hypersomnia: a review of 339 cases. Sleep Med Rev 2011; 15:247. 5. Huang YS, Guilleminault C, Lin KL, et al. Relationship between Kleine-Levin syndrome and upper respiratory infection in Taiwan. Sleep 2012; 35:123.
TEŞEKKÜRLER