KARSİNOGENEZ - I Doç. Dr. Yasemin Özlük Normal somatik veya germ hücresinin neoplastik transformasyon proliferasyon invazyon-metastaz aşamalarında etkili faktörlerin incelenmesini amaçlar Başlıca üç ana faktör bulunur Genetik faktörler Çevresel faktörler Konağa ait faktörler Birçok kanserde çevresel faktörler önemli bir belirleyici. Bazı çalışmalarda: çevresel faktör etkisi %65; herediter faktör etkisi %26-42 bulunmuş. Bu oranlar, coğrafi farklılıklar ve çeşitli kanser tipleri arasındaki ilişki ile de desteklenmiştir. Japonya da mide kanseri, ABD ye göre 7 kat fazla Meme kanseri, Avrupa ve ABD de, Japonya ya oranla 4-5 kat fazla. KC kanseri Afrika da çok yaygın. Coğrafi farklılıkların getirileri, genetik özelliklerden ziyade çevresel faktörlerden kaynaklanmaktadır. ABD ye yerleşen 2.kuşak Japonlar da mide kanser sıklığı ne Japonya kadar sık, ne de ABD deki kadar düşük Çevresel faktörler her yerde karşımıza çıkabilir: İş yeri, beslenme, kişisel uygulama ve alışkanlıklar (sigara, alkol) Güneş gibi evrensel bir faktör olabilir Sadece belirli bölgelerde yoğunlaşabilir (asbest) Belirli mesleklere özgü olabilir Arsenik ve bileşenleri Akciğer, deri,anjiyosarkom böcek ve tarım ilaçları, fare zehiri, bazı kanser ilaçları, boya, duvar kağıdı, seramik Asbest Akciğer,mezotelyoma,GİS gemi, uçak, otomobil sanayi, makine konstrüksiyonlarında yağlayıcı madde ve sızdırmazlık elemanı olarak, ısı ve ses izolasyonu Benzen Lösemi plastik, naylon, sentetik deterjan, uçak benzini, boya, kuru temizleme, basım, yapıştırıcı Cadmium ve bileşenleri Prostat elektrik, seramik, pil ve akü sanayi Etilen oksit Lösemi meyve olgunlaştırıcı, roket yakıtı, dezenfeksiyon, sterilizasyon Vinil klorit Anjiyosarkom, karaciğer karsinomu soğutma, plastik yapıştırıcı 1
Füme, et, tütsülenmiş balık Liften fakir beslenme Hayvansal yağlardan zengin beslenme Alkol Sigara Kanser yerleşimi Mide Kolon Kolon, meme Karaciğer, orofarenks, larenks, özofagus Bronş, larenks, özofagus, mesane Genel olarak kanser sıklığı yaş ile birlikte artmaktadır. Çoğu kanser mortalitesi 55-75 yaşları arasındadır. Artan sıklık, malignite ile sonlanabilen somatik mutasyonların birikmesi ile açıklanabilir. Yaşlandıkça, immün sistemin zayıflaması da bir faktör olabilir. GENETİK FAKTÖRLER-HEREDİTE Başlıca üç ana faktör bulunur Genetik faktörler Çevresel faktörler Konağa ait faktörler Özellikle moleküler çalışmalar, çevresel faktörlerle birlikte, birçok kanser tipinde herediter yatkınlıkların da olduğunu ortaya çıkarmıştır. Herediter kanser tabloları üç başlıkta incelenir: B. Ailevi (Familyal) kanserler C. DNA onarım bozukluk sendromları RB p53 p16/ink4a APC Otozomal dominant kanser sendromları Retinoblastom Li-Fraumeni sendromu Melanom Familyal adenomatöz polipozis/kolon kanseri NF1,NF2 Nörofibromatozis 1 ve 2 BRCA1,BRCA2 MEN1,RET MSH2,MLH1,MSH6 Meme ve over kanserleri Multipl endokrin neoplaziler Herediter nonpolipozis kolon kanseri Otozomal resesif kanser sendromları (DNA tamir bozukluğu) Kseroderma pigmentozum Ataksi-Telenjiektazi Bloom sendromu Fanconi sendromu Meme kanseri Over kanseri Pankreas kanseri Ailevi kanserler B C A GENETİK FAKTÖRLER-HEREDİTE : Tek bir mutant genin kalıtımının, bir kişide tümör gelişim riskini önemli ölçüde arttırdığı iyi tanımlanmış kanserleri içermektedir. 2
Retinoblastom Çocukluk çağı tümörü retinoblastom; % 40 ı ailevi. Bu geni taşıyanlarda retinoblastom gelişme riski 10.000 kat fazla. Genellikle bilateraldir. İkinci kanser (sıklıkla osteosarkom) oluşma riski de yüksek. Süpresör gen defekti, patogenezde sorumlu tutulmaktadır. FAP (Familyal Adenomatöz Polipozis) Doğuştan veya hemen sonra, kolonda sayısız polipoid adenomlar var 50 yaşlarında %100 oranında kolon kanseri gelişir. Bir tümör supresör gen olan APC geninde otozomal dominant geçişli bir mutasyon söz konusudur. Li-Fraumeni Sendromu Pek çok organ-dokuda karsinomlar ve sarkomlar gelişir Meme, beyin, lösemi, yumuşak doku-kemik, sürrenal korteks 17. kromozom kısa kolunda p53 geninde bir allelde germline mutasyon bulunur Kalıtsal kanser sendromu grubunda yer alan hastalıklarda multipl benign tümör oluşumu, bazen de tümör olmayan bazı doku değişiklikleri görülmektedir. FAP: adenom MEN (Multiple Endokrin Neoplazi): paratiroid, hipofiz, surrenal hiperplazi/adenom Nörofibromatozis: nörofibrom, meningiom, cafe au lait (kafe o le=sütlü kahve) lekeleri, gözde lisch nodülü B. Familyal (Ailevi) kanserler (Bir ailede belirli kanser yığılmaları söz konusu, ancak kalıtsal eğilim her vakada gösterilememiş) Meme kanseri Over kanseri Pankreas karsinomu B. Ailevi kanserler Sporadik olarak gelişen, sık görülen bazı kanser tipleri ailevi olarak da ortaya çıkmaktadır. Kolon, meme, over, beyin tm Erken yaşta ortaya çıkış, hastanın iki veya daha fazla aile bireyinde tümör görülmesi, bazen multipl veya bilateral tm gelişimi. FAP ilişkili kolon kanserinden farklı olarak, Familyal (ailevi) kolon karsinomu, polipozis zemininde gelişmiyor!!! Bazı vakalarda mutant genlerin kalıtımı söz konusu olabilir: BRCA 1 ve 2 genleri gibi 3
Tamir genlerinde kalıtsal mutasyonlarla doğan kişilerde kanser gelişme riski yüksektir. Bu tabloya genetik instabilite (kararsızlık) sendromları denir Bazı sporadik kanserlerde de bu genlerde bozukluklar bulunmuştur Bu genlerin her iki kopyası da hasarlı ise genetik kararsızlık oluşur DNA onarım sisteminde üç grup bulunur: Hatalı eşleşme (mismatch) onarımı Nükleotid eksizyon onarımı Rekombinasyon onarımı Herediter non polipozis kolon kanseri Kseroderma pigmentozum Ataksi telanjiektazi Bloom sendromu Fanconi sendromu 1. Hatalı eşleşme onarımını sağlayan mekanizmanın bozulduğu durumlar Herediter non poliposis kanser sendromu bu tablonun tipik örneğidir Çekum ve proksimal kolonda kanserler görülür. Mikrosatellit sekanslarının incelenmesi ile ortaya konur En sık (%60), MSH2 (2p16) ve MLH1 (3p21) genlerindeki germline mutasyon Geri kalan vakalarda PMS, PMS2 ve diğer genler sorumlu Germline mutasyon genellikle tek alleldedir Diğer allelin de somatik mutasyonla inaktif olması mekanizmayı başlatır 2. Nükleotid eksizyon onarım mekanizmasının bozulduğu durum. En iyi bilinen örnek Kseroderma Pigmentosum dur UV etkisinde primidin dimerlerinin hatalı olarak çapraz bağlanmasını onaran enzimlerin genlerinde kalıtsal bozukluklar bulunur. 3. Homolog Rekombinasyonlarla oluşan DNA hasarlarının onarımında yer alan mekanizmalarının bozulması Ataksi-telenjiektazi iyonize radyasyona aşırı duyarlılık, lenfoid malignite Bloom sendromu Çeşitli kanser tipi, immün yetmezlik. Fanconi anemisi aplastik anemisi, lösemi Başta ionizan radyasyon olmak üzere DNA hasarına yol açan pek çok faktörün karsinojenik etkisini ortadan kaldıran onarım mekanizması genleri tek allel üzerinde etkisiz haldedir. Diğer allel somatik değişikliklerle ortadan kalkacaktır. Özet olarak; Yukarıda tanımlanan üç kategoriye bütün kanserlerin %5-10 u girmektedir. Hereditenin malign tümör gelişiminde başka rolü ne olabilir? Herediter faktörlerin etkisi dolaylıdır. Genotip, kişide çevresel faktörler aracılığıyla kanser oluşum olasılığını arttırır. Örnek: ilaç metabolize eden genlerde polimorfizm, sigara içenlerde akc ca gelişimine genetik yatkınlık oluştururlar. (sitokrom p450 gen lokusu) 4
Kalıtsal olmayan, edinsel yatkınlık durumları Malign tümör gelişimine yatkınlık sağlayan bazı durumlar vardır. Olasılık artmaktadır, ancak çoğunlukla kanser gelişmez. Devamlı rejeneratif hücre çoğalması: kronik cilt fistülü, iyileşmeyen yara zemininde yassı epitel hücreli kanser gelişimi; karaciğer sirozu zemininde HCC gelişimi. Hiperplastik ve displastik hücre çoğalması Atipik endometriyal hiperplazi-endometrial ca. Uterus serviks metaplazi/displazisi-serviks skuamöz hücreli karsinom Bronş mukozasında metaplazi/displazi-bronkojenik karsinomlar Kalıtsal olmayan, edinsel yatkınlık durumları Kronik atrofik gastrit (pernisiyöz anemi-mide ca) Kronik ülseratif kolit-kolorektal ca riski artar Kolon villöz adenomunda yüksek kolorektal ca riski Ağız, vulva ve penis lökoplazisinde (beyaz lezyon; ağız lezyonlarında tütün, pipo, uygun olmayan diş protezi) skuamöz hücreli karsinom riski artar. Benign tümörlerde malign değişim riski nedir? Benign tümör prekanseröz mü? Genel olarak cevap hayır. Bazı istisnalar vardır. Kolon villöz adenomları büyürse, %50 malign transformasyon var. Uterus leiomyomunda malign değişim çok çok nadirdir. KARSİNOGENEZ in temelini hücre için ölümcül olmayan genetik hasar oluşturur. Bu hasar (veya mutasyon) çevresel ajanlara: kimyasal, radyasyon veya viral etkenlere bağlı olabileceği gibi kalıtsal da olabilir. Kanserin genetik hipotezi: Tek bir öncü hücreden klonal proliferasyon olmalıdır. Zamanla aynı tümörde ek mutasyonlar olabilir, subklonlar oluşabilir KARSİNOGENEZ çok basamaklı bir olaydır. Neoplastik transformasyondan sonra tümör progresyonu (aşırı-kontrolsüz büyüme, lokal invazyon, metastaz özellikleri gibi fenotipik özellikler ortaya çıkar ve genetik olarak da büyümeyi, anjiogenezi, invazyonu ve metastazı düzenleyen genlerin de işin içinde olduğu görülür) Kanser hücrelerinin, normal bir olay olan ve hücre bölünmesini sınırlayan yaşlanmayı da aşması gerekmektedir Kanser hücrelerinin immüniteden kaçışı da gerçekleştirmesi gerekir, genotipik ve fenotipik düzeyde çok aşamalı bir süreçtir MALİGN NEOPLAZİ 5
1980-90 lı yıllarda, yüzlerce kanserle ilgili gen bulundu; bazıları birçok tümörde mutasyon göstermekte (TP53), bazıları ise tümöre özgü gen mutasyonları. Kanser ile ilişkili genleri anlamak için hücre fizyolojisindeki değişiklikleri bilmek gerekir. Büyüme sinyalleri açısından kendine yeterli olmak; büyümeyi inhibe edici sinyallere duyarsız olmak; apoptozdan kaçmak; sınırsız çoğalma-yaşlanmanın üstesinden gelmek, sürekli anjiogenez, invazyon ve metastaz yeteneği Hanahah and Weinberg Cell 2000 Hallmarks of Cancer Hanahah and Weinberg, Cell 2011 Yeni ortaya çıkan özellikler Hücre metabolizması düzenlenme bozukluğu İmmün sistemden kaçış Genomik instabilite ve mutasyon Tümör uyarıcı inflamasyon Kolaylaştırıcı özellikler Normalde dört tip düzenleyici gen vardır. Bunlar hücre büyümesini, gerektiğinde çoğalmanın durmasını ve hatta fizyolojik hücre ölümünü ve onarımını düzenleyen genlerdir. de bu genler etkilenmektedir. 1. Proto-onkogenler 2. Tümör süpresör genler Büyümeyi uyaran genler (mutant ise onkogen adını alır) Büyümeyi baskılayan genler 3. Programlı hücre ölümünü (apoptoz) düzenleyen genler 4. DNA hasar tamir genleri 6
Onkogenler dominanttır. Normal bir eşleri olsa da hücrede, patolojik etkisini gösterir. Süpresör genlerde ise, iki allel de hasarlı olmalıdır. Resesif genlerdir. Apoptoz genleri, dominant veya resesif olabilir. DNA tamir geni, hücre çoğalması ve canlılığını indirekt olarak etkiler: protoonkogen, süpresör gen veya apoptoz genindeki hasarı tamir ederek veya edemeyerek. 7