İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Nörolog Olmayanlar İçin Nöroloji Sempozyum Dizisi No: 42 Ocak 2005; s. 263-268 Parkinson Hastalığı Etiyopatogenezi Doç. Dr. Hülya Apaydın PAR KİN SON HAS TA LIĞI Parkinson hastalığı (PH) patolojisi substansiya nigranın (SN) özel likle posterior putamenle bağlantı lı kompakta kısmında, lokus seruleus ve vagus sinirinin dorsal motor çekirdeğinde melanin içeren pigmentli dopaminerjik nöronların %60-80 den faz la sı nın kay bı, sağlam kalan nöronların sitoplazmasın da Lewy cis mi (LC) adı verilen eozinofilik inklüzyonların var lı ğı, nigrostriatal yolda %80 in üzerinde dopamin eksikliği ve bu na bağ lı olarak putamen ve kaudat çekirdekten olu şan striatumda kolinerjik aktivitenin göreceli olarak artması dır. Otonom sistem yapılarında ve premotor ve ek motor korteksin piramidal hücrelerinde de hafif derecede kayıp söz konusudur. Glia hücreleri dejenere olmaz, ancak nöron kaybı sırasında aktif hale geçerek trofik faktörler sal mak üze re pro tek tif rol oy nar lar. Par kin son has ta lı ğına tanı koydurucu olan LC leri fosforillenmiş nörofilamentler, ubikuitin, alfa-sinüklein, DYT1 gen ürünü torsin A proteini, fosfolipidler ve diğer hücre iskeleti yapı taşları nı içerir. SN nöronları ya şa bağ lı ola rak ta aza lır, ay rı ca PH ta nı sı için ge rek li LC sayı sı ta nımlanmamış t ır. LC leri Alzheimer hastalı ğın da ve baş ka nö ro de je neratif hastalıklarda da saptanır. 60 yaş sonrası bireylerin %10 unda rastlantısal LC leri gözlenmiştir ve preklinik parkinsonizmi yansı t ır. Dopamin, beyin korteksini bazal gangliyonlardan geçerek talamusa ve tekrar frontal kortekse bağlayan motor döngüyü modüle eder: nigrostriyatal yolun striatumdaki dopamin 1 (D1) reseptörü ta şı yan ve P mad desi ile modüle olan GABAerjik nöronlar üzerine eksitasyon etkisiyle buradan bazal gangliyonların ve ri çı kış ya pıları olan glo bus pal li dus in ter na (GPi) ve substansiya nigranın retikülata parçasına (SNr) uzanan direkt yolu inhibe eder ve striatumdaki dopamin 2 (D2) reseptörü taşı yan ve en ke fa li nin mo dü le etti ği GABAerjik nöronları inhibe eder. Ancak Parkinson hastalı ğında SN nın kompakta (SNk) kısmındaki dopaminerjik nöron dejenerasyonundan dolayı 263
Hülya Apaydın stri atum da ki D1 re sep tö rü ta şıyan nöronlar direkt yolak üzerinden veri çı k ış yapıları nı yeterince inhibe edemezler. D2 re septörü ta şıyan nöronlar ise yeterince inhibe olmadı ğından serbestleşerek aşı rı GA BA sa lı nı mı ile ve ri çı k ış yapılarına doğru endirekt yolakta yer alan- globus pallidus eksterna (GPe) üzerine inhibitör etkilerini arttı rırlar. GPe normalde subtalamik çekirdek (STN) üzerinde GABAerjik inhibitör etkiye sahiptir, ancak PH da baskılanmış ol du ğundan, hem STN hem de GPi üzerine inhibitör etkisi azalmış t ır. STN disinhibisyon sonucu serbestleşir ve aşı rı glutamat salı nı mı ile GPi ve SNr üzerine güçlü eksitasyon yapar. GPi ve SNr bazal gangliyonların ve ri çıktıları nı GABAerjik inhibitör bağlantılarla ventrolateral talamusa iletirler. Özetle PH nın fizyopatolojik belirleyici özelli ği, D1 reseptörleriyle ilişkili olan direkt yolun aktivitesinin azalması, D2 re sep tör le riy le ilişkili indirekt yolun aktivitesinin artması, dolayı sıyla subtalamik çekirdek (STN) ve GPi da aktivite artması dır. Sonuçta PH da talamokortikal projeksiyon nöronları bas kılanarak presantral motor alanlar az uyarı lır (Şekil 1), kli nik tab lo da aki ne zi ve ri ji di te ortaya çıkar. Parkinson hastalı ğında beyin omurilik sı vı sında homovalinik asit Şekil 1. Bazal gangliyonların motor döngüsü 264
Parkinson Hastalığı Etiyopatogenezi düzeyleri santral dopamin yı kı mı nın göstergesidir. Pozitron emisyon tomografisi (PET) dopamin kimyasındaki deği şiklikleri görüntüleyebilmek için iyi bir araçtır. Dopamin reseptörleri ve dopamin taşıyı cı (trans por ter) mo le kül ler için ge liştirilen işaretli maddeler (radyoligand) Parkinson hastalı ğındaki sinaps öncesi ve sonrası nörokimyasal kusurları incelemeye imkan tanır. PET incelemesinde dopaminin geri alı mı nı gösteren levodopanın 18 F-do pa ile işaretlenmesi hastalı ğın erken ve geç evresindeki hastalar arasında farklar olduğunu ortaya koymuştur. Parkinson hastalı ğı nın hafif evresinde putamendeki ileri doğru ileti akı mı nın azalması, ile ri ve şiddetli evresinde ise ileri doğ ru art ma sı gösterilmiştir. Hastalı ğın ilerlemesiyle ve kro nik ilaç te da vi siy le le vo do pa et ki sin de ki be lir gin de ği şiklikler motor dal ga lan ma la ra yol aç mak ta dır. PET ça lış ma la rı Par kin son has ta la rın da zihinsel işlevler yapı lırken frontostriyatal döngülerde belirgin kusur ortaya koymuştur ve dopamin eksikli ği bazal gangliyonlardan kortekse gelen akı mı bozmaktadır. Tek fo ton emisyon bilgisayarlı tomografisi (SPECT) striatumun dopaminerjik aktivitesini değerlendiren bir baş ka gö rün tü le me dir ve bu teknikte dopamin ta şı y ı cılarına bağlanan 123 I β-cit ligantı yay gın biçimde kullanı lır. SPECT ile has ta lı ğın ilerlemesi 123 I β-cit, 123 I-FP ve 123 I -IPT kullanılarak gösterilebilir ve striatumda dopamin ta şı y ı cı sı eksikli ğini yansı t ır. Stri atum da 123 I β-cit tutulumundaki göreceli azalma hem asimetriktir hem de putamende kaudattan daha yüksektir. Marek ve ark. 15 ay izlem sonucunda hastalı ğın erken evresinde 123 I β-cit tutulumunda yılda ortalama % 12 ka yıp bildirmişlerdir. 123 I β-cit SPECT ile in vi vo görüntüleme çalışmaları yapıldı ğında Parkinson hastalarında putamende ligand tutulumunda %50 70 oranında azalma gösterilmiştir. Parkinson hastalı ğı nın sebebi bilinmez; genetik yatkınlık ve çev re tok sin lerinin ortak etki ederek seçici olarak SNk hücrelerinde hasar geliştirebildikleri multifaktoriyel bir hastalıktır. II. Dün ya sa va şı gazilerinden ikiz olanlarda tek ve çift yumurta ikizleri arasında benzer konkordans saptanmış t ır. Söz konusu ikizlerin kayıtları genetik etkilerin, Parkinson hastalı ğı 50 yaş sonrası başladı ğında anlamlı olmadı ğı na ama 50 yaş öncesi başlamışsa güçlü oldu ğuna işaret etmiştir. Yakın za man da iyi kay dedilmiş, PH nın oto zo mal do mi nant geçiş gösterdiği sülaleler bildirilmiş ise de son derece nadirdir. Bunlar arasında ge niş bir sülalede ilk kez alfa-sinüklein (ASN) mutasyonuna bağ lı ailevi parkinsonizm gelişti ği an la şıldıktan sonra otozomal dominant parkinsonizm patogenezinde bugün için toplam 5 gen; a-sinüklein, a-sinüklein triplikasyonu, ubikuitin karboksi terminal hidrolaz L1 (UCH- L1), SNCAIP ve NR4A2 265
Hülya Apaydın (Nurr1) ve gen lo kus la rı sırasıy la kro mo zom 4q21, 4p15, 4p14-16.2, 5q23 ve 2q22-23 olmak üzere bil di ril miştir, 100 civarında aileyi kapsarlar. ASN nöron membranları nı hasara uğrattı ğı bilinen peroksit olu şumunu kataliz eder, ASN mutasyonları bozulmuş dopamin depolanmasına yol açar ve transglutaminin başlattı ğı ag res yon LC olu şumuna yol açar. ASN in dopaminerjik hücre dejeneras yo nun da ki ro lü ai le vi ol ma yan ol gu lar da da ASN ku su ru aran ma sına yol açmış t ır. Ailevi PH ında haplo yetersizlik varlı ğı ASN geninde klinik tablonun ağırlı ğıyla ilişkilendirilir. Yakın zamanda parkin adı verilen, lokusu kromozom 6q25.2-27 olan bir ge nin oto zomal resesif geçiş li genç yaş ta başlayan ve tüm genetik geçişli parkinsonizm olguları nın %10-20 sinden sorumlu olduğu bildirilmiştir. Bu ge nin ek son ek silme mutasyonları sporadik Parkinson olgularında da bildirilmiştir. Son olarak otozomal resesif geçiş li DJ- 1 ge ninin lokusu 1p36 olarak bildirilmiş tir ve tüm ge ne tik ge çişli olguların %2 sinden sorumlu olduğu sa nılmaktadır. Tab lo 1 de par kinsonizmin kalıtsal tipleri özetlenmiştir. Mitokondriyel DNA nın geneti ği an la şıldıktan sonra anneden geçiş gösteren PH sergileyen bazı aileler dikkati çekmiştir. Çocuklarda PH başlangıç ya şının anneye göre daha erken oldu ğu (antisipasyon), 5 ailede mitokondriyel Tab lo 1. Parkinsonizmin kalıtsal tipleri Lokus Kr. bölgesi Gen Kalıtım şekli Görülme sıklığı PARK1 4q21-23 α-sinuklein dominant 4 aile PARK2 6q25.2-27 Parkin resesif % 10-20 (< 50 yaş) PARK3 2p13? dominant birçok aile PARK4 4p15 α-sinuklein triplikasyonu dominant 1 aile PARK5 4p14 UCH- L1 dominant 1 aile PARK6 1p35-36? resesif birçok aile PARK7 1p36 DJ- 1 resesif % 2 (< 45 yaş) PARK8 12p11.2-q13.1? dominant birçok aile PARK9 1p36? dominant 1 aile PARK10 1p32? dominant birçok aile PARK 11 2q? dominant 65 aile Sinfilin-1 5q23 SNCAIP dominant 2 aile Nurr1 2q22-23 NR4A2 dominant 10 aile Mitokondri NADH kompleks 1 mitokondriyel 266
Parkinson Hastalığı Etiyopatogenezi DNA da NADH kompleks1 gen kusuru saptanmış tır. Bu ku sur elekt ron transpor tu zin ci rin de rol alan ek si to tok si si te po tan si ye li ni art tırmaktadır. An cak bu kusurun kalıtsal primer mi yoksa çevre faktörlerine sekonder mi gelişti ği ya da eksikliğin bu iki un su run bir leşmesinden mi ortaya çıktı ğı bilinmemektedir. Ailevi olmayan Parkinson hastalarında trombositlerde kompleks 1 düşüklü ğü saptanmaktadır an cak bu yön de mu tas yo na uğradı ğı dü şünülen hastalarda anneden geçiş gösterilememiştir. Genetik araş t ırmalar manganez superoksit dismutaz genini, N-asetil transferaz 2, E2 alt birimi alfa-ketoglutarat kompleksi nin en alt bi rimini, alfa 1 antikimotripsin gen polimorfizmini, α-2 makroglobin geni ve MAO-B intron 13 alel polimorfizmini, katekol-o-metil transferaz, glutatyon transferaz, nnos ve İNOS gen le ri ni, NFKB1 ge ni ni, de mi re ilişkin genleri, paraoksonaz 1 siste mi ni ve bun la rın polimorfizmlerini de içermektedir. CYP2D6 polimorfizmi yaşlanma ile iliş kilidir. Ancak dinukleotid tekrar be lir le yi ci le ri CYP2D6 ya ya kın kromozom 22q13 te yer almaktadır. Hipoteze göre Parkinson hastalı ğında genetik yatkınlık da 22. kro mo zom da 22q13 lokusunda yer almaktadır ve bu gen de araş tı rılmaktadır. Bir ça lışmada 137 PH olgusunda epsilon E3/epsilon E3; epsilon E2/epsilon E2 ye gö re epsilon E4 apolipoprotein aleli ta şıyanların hastalık başlangıç ya şı nın nispeten daha erken olduğu bulunmuştur. Alzheimer hastaları nın aksine ApoE4 Parkinson demansı ile ilişkili bulunmamış tır. Bir ça lışmada tau geni haplotipleri araş tı rılmış Parkinson hastalarında H1/H1 genotipi sıklı ğı yüksek bulunmuştur. PH da oksidatif reaksiyonlardan kaynaklanan serbest radikal toksisitesi olduğuna dair kanıtlar mevcuttur. SN da yük sek do pa min içe ri ği ve onun ok sidasyonunu kolaylaş t ıran demir miktarı nın art mış, serbest radikal olu şumuna kar şı ko ru yu cu olan glu tat yon dü zey le ri nin azal mış olması ve komp leks 1 eksikli ğine ilişkin mitokondriyel solunum yetmezliği hücrelerin seçici olarak oksidatif stresle zedelenebilir ve dejenerasyona yatkın olmasına yol açar. Dopamin oksidasyon reaksiyonları ile metabolize olur ve serbest ra dikaller do ğurur. Serbest radikaller olu şunca membran lipidleriyle anında etkile şirler ve lipid peroksidasyonu yaparlar, membran zarar görür ve hücre ölümü olur. Di ğer yandan SN nöronları NMDA reseptörleri taşır ve eksitasyon etkisine sahip glutamaterjik uyarıları hem be yin kor tek sin den hem de sub talamik çekirdekten alır. Eksitatör amino asit reseptörleri aktive olunca hücre içine kalsi yum gi rer ve bu da nö ronal nitroz oksit sentazı ak ti ve eder ve pe rok si nit rit olu şur, sonuçta nörotoksisite gelişir. Önemli bir hipotez de apop tozis adı ve rilen ve hücrenin içsel genetik programları ara cı lı ğıyla gerçekle şen hücre ölümüdür. Parkinson hastalı ğında 267
Hülya Apaydın dopamin nöronları nın apoptozisteki olası rolü nöron hücre ölümünün gözlenmesinden kaynaklanır. Deneysel parkinsonizm geliştirilen bazı hayvan modellerinde apoptoz dopamin nöronlarında başlatılabilmiştir. 1 me til 4 fenil, 1,2,3,6 tet ra hid ro pi ri din (MPTP), iv. uyuşturucuya eklenen bir madde olarak verilince PH na benzer tabloya yol açar, eş lik eden yay gın ya da çe şit li odak lar da ze hir len me bul gu su ol maz. MPTP ön tok sin dir, MPP+ ye dönüşerek kompleks 1 in aktivitesini inhibe ederek sinaptozomal adenozin trifostat eksilmesi oluşturarak toksik olur. Bu dönü şümde MAO-B enzimi rol alır. Deney hayvanına MPTP ile birlikte MAO-B inhibitörü verilince parkinsonizm gelişmez. MAO-B inhibitörlerinin PH nda potansiyel koruyucu etkisi kabul görmüş tür. Pro apop to tik olan Bax pro te ini MPTP son ra sı SN hücrelerinde bi rik mek te dir. MPTP ye ma ruz bırakılan hayvanlarda Bax ın yok edil me siyle dopaminerjik dejenerasyon önlenmiştir. Bir çok pre va lans ça lışmasında kafein ve sigara tüketimiyle PH gelişmesi ters oran tı lı ilişkilendirilmiştir. Deneysel modellerde de sigara içmenin PH ndan koruyucu etkisini gösteren kanıtlar elde edilmiştir. Kafeinin adenozin reseptör antagonisti gibi, tütünün ise MAO-B enziminin düzeyini azaltarak etki etti ği sa nılmaktadır. Ta rımda kullanılan rotenon içeren ilacın mitokondri toksini şek lin de et ki ede rek PH na yol aç tı ğı sa nılmaktadır. KAYNAKLAR 1. Jan ko vic J. Pat hophy si ology and cli ni cal as sess ment of par kin so ni an symptoms and signs. In: Pah wa R, Lyons KE, Kol ler WC, eds. Hand bo ok of Par kin son s di se ase. Third ed. New York: Mar cel Dek ker. 2003, p:71-107. 2. Ma rek K, Se ibyl J. Ne uro ima ging in Par kin son s di se ase. In: Pah wa R, Lyons KE, Kol ler WC, eds. Hand bo ok of Par kin son s di se ase. Third ed. New York: Mar cel Dek ker. 2003, p:179-202. 3. Ge aring M, Mi ra SS. Ne uro pat ho logy of mo ve ment di sor ders: an over vi ew. In: Watts RL, Kol ler WC, eds. Mo vement Di sor ders: Ne uro lo gic Prin cip les and Prac ti ce. 2nd ed. New York: McGraw-Hill. 2004, p:143-158. 4. DeLong MR, Juncos JL. Parkinson s disease and other mo ve ment di sor ders. In: Kas per DL, Bra unwald E, Fauci AS, Ha user SL, Lon go DL, Ja me son JL, eds. Har ri son s Prin cip les of In ter nal Me di ci ne. 16th ed. Chap ter 351. New York: McGraw-Hill. 2005, p:2406-2424. 5. Maraganore DM. Epidemiology and genetics of Parkin son s di se ase. In: Ad ler CH, Ahls kog JE, eds. Par kin son s Di se ase and Mo ve ment Di sor ders: Di ag no sis and Tre at ment Gu ide li nes for the Prac ti cing Physi ci an. To to wa, New Jersey: Humana Press. 2000, p:85-90. 6. Le Witt PA. Par kin son s di se ase: eti olo gic con si de ra ti ons. In: Ad ler CH, Ahls kog JE, eds. Par kinson s Disease and Mo ve ment Di sor ders: Di ag no sis and Tre at ment Gu ide li nes for the Prac ticing Physician. Totowa, New Jersey: Hu ma na Press. 2000, p:91-100. 7. Suc ho wersky O. Par kin son s di se ase: eti ology and tre at ment. Con ti nu um: Li fe long Le ar ning in Ne uro logy 2004;10(3):15-42. 268