.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Kanama ve Tromboza E ilim Sempozyum Dizisi No: 36 Kas m 2003; s. 133-142 Trombofili Prof. Dr. Birsen Ülkü Trombofilia için uluslararas kabul edilmifl tek bir tan mlama bulunmamaktad r. Genellikle hemostatik mekanizmalar n trombozise yatk nl k sa layan kal tsal ya da kazan lm fl bozukluklar n ifade etmektedir. Trombofilik terimi de Kuzey Amerika da daha çok klinisyenler taraf ndan kullan lan, s kl kla spontan ya da bir uyar ya ba l olarak geliflen ama o uyar ya orant s z bulunan, tekrarlay c özellikler sergileyen trombo-embolik olaylara sahip kiflileri tan mlamada kullan lmaktad r. Bu trombofilik kiflilerin belirlenmesinin önemi de bunlar n trombofilik defekti olan ancak bireysel ya da ailesel venöz-trombozis "VTE" hikayesi olmayanlara göre daha fazla tromboz riski tafl malar ndand r. Trombus fibrin ve eritrosit, lökosit, trombosit gibi kan bileflenlerinden oluflmaktad r. Ancak arteryel ve venöz dolan mlar n oldu u damarlara göre bu bileflenler baz farkl l klar gösterir. Arterler içindeki trombuslerde büyük ölçüde trombosit ve nisbeten az eritrosit yer ald ndan makroskopik olarak soluk görünürler ve genelde gevflek bir yap dad r. skemi ve nekroza sebep olurlar. S kl kla aterosklerotik bir zeminle birlikte olan, patogenezlerinde de baz farkl l klar bulunan arteryel trombozlar, toplant n n konusu d fl nda b rak lm flt r Venlerdekiler ise eritrosit üstünlü ünden dolay k rm z trombusler olarak bilinir ve daha elastik özelliklere sahiptir. Trombozis genelde multifaktörial bir fenomendir ve 100 y l aflan bir süre önce Virchow taraf ndan patogenezinde yer ald belirlenen: Damar duvar de iflimi: Endotel hasar Kan bileflenlerinin de iflimi: Hiperkoagulabilite Kan ak m de iflimi: Staz ana bafll klar, alt bafll klarda baz genifllemeler olsa da hala geçerlili ini sürdürmektedir (fiekil 1). 133
Birsen Ülkü Damar duvar lezyonu Kan ak m de iflimi Kan bileflenleri de iflimi Vaskuler endotelyum Staz Hiperkoagulabilite antitrombotik stenoz protein C/S antitrombositik hipervizkosite antitrombin profibrinolitik heparin kofaktorii vasadilatatör faktör XII tpa,upa EPI Hasar Trombin PAI,antiplasmin TROMBOZ S EPI: Ekstrensek yol inhibitör TPA-uPA: Doku ve ur ner tip plasminojen aktivatör PAI: Plasminojen aktivatör inhibitör fiekil 1. Trombozis mekanizmas (kaynak 1, baz de ifltirmelerle) Tromboz oluflumunda trombin merkezi rolde bulunmaktad r. Koagulasyon, faktör VIIa n n vaskuler lezyon yerindeki endotelyal hücrelerde doku faktörüne ba lanmas ile bafllat l r. Bu kompleks de faktör IX, X, XI i aktive etmekte ve aktive faktör X da "Xa", faktör Va n n varl nda protrombini koagulasyonun temel enzimi olan trombine aktive etmekte, tromboz geliflmektedir. Trombin oluflumunda kontrol yetersizli i ya da trombin nötralizasyonunun bozulmas, yayg n damar içi p ht laflmas "D C"de oldu u gibi katastrofik etkilerle ortaya ç kmaktad r. Bunu önleyen bir dizi fizyolojik mekanizma bulun- Tablo 1. Kal tsal trombofili sebepleri P ht laflma faktör anormallikleri Faktör V Leiden/Aktiveprotein C rezistans "APCR" Faktör II protrombin G20210A mutasyonu Artm fl faktör VIII düzeyi Disfibrinogenemi (nadir) Do al antikoagulan elemanlarda eksiklikler-defektler Antitrombin eksikli i Protein C "PC" eksikli i Protein S "PS" eksikli i Plasminojen eksikli i Anormal metabolizma Hiperhomosisteinemi Di erleri Heparin kofaktör II Fibrinolitik defektler PAI-I artm fl yap m Trombomodulin defekti HbS hastal 134
Trombofili maktad r. Bunlardan biri doku faktör yolu inhibitörüdür "TFPI", faktör VIIa ve doku faktörü kompleksini h zla inaktive etmektedir. Trombin de endotel hücrelerdeki trombomodulin ile ba lanarak hem kendi prokoagulan aktivitesini nötralize etmekte hem de protein C i aktive ederek paradoksik bir flekilde antikoagulan etki oluflturabilmektedir. Ayr ca trombin oluflumu ve aktivitesi do- al antikoagulanlar denilen bir dizi düzenleyici proteinler ile de s n rland r lmaktad r. Bu proteinler antitrombin "AT", protein C "PC" ve protein S "PS" olarak bilinmektedir ve kal tsal trombofilinin mekanizmas nda yer almaktad r. Bu proteinlerden antitrombin endotel hücrelerdeki heparan sulfata ba lanmakta, direkt olarak trombini ve aktive faktörler"ixa, Xa, X a y inhibe etmektedir. Bu etkisi heparin ile 1000 misli h zland r labilmektedir. Aktive olmufl protein C de kofaktörü protein S varl nda faktör Va ve FVIIIa y inaktive ederek trombin oluflumunu ve koagulasyonun aktivasyonunu inhibe etmektedir. Sonuçta koagulasyon faktörlerinin aktivasyonu ve inhibisyonu aras ndaki denge normal hemostazisi sa lamakta ve herhangi bir uçtaki bozukluk kanama veya trombozise yol açmaktad r. Antikoagulan proteinlerin de hafif ya da orta derecede eksiklikleri trombotik bozukluklara sebep olmakta ve konumuzun a rl k merkezinde yer almaktad r. Venöz trombozislerin patogenezinde a rl kl olarak staz ve hiperkoagulabilite bulunmaktad r (fiekil 2). Venöz t kanma Pelvik tümör Tromboz hikayesi Hareketsizlik Seyahatler Felçler Lokal damar lezyonu STAZ Fibrin oluflumu ±Tr aktivasyonu Venöz bas nç kalp yetmezli i Venöz dilatasyon varis/gebelik/lohusal k Kan viskozitesi myeloproliferatif has. Fibrinojen travma/mali nite Hiperglobulinemi Kal tsal trombofilia Koagulas. Aktivasyonu travma /cerrahi/malignite Defektif fibrinolizis TROMBOZ S P ht genifllemesi fiekil 2. Venöz trombozis patogenezi (kaynak 1, baz de ifltirmelerle) 135
Birsen Ülkü Tablo 2. Trombofili kazan lm fl risk faktörleri (kaynak 2, baz de ifltirmelerle) Hareketsizlik Variköz venler Doku travmas (cerrahi dahil) Geçirilmifl DVT Hiperviskozite durumlar Myeloproliferatif bozukluklar Kollajen vaskuler hastal klar (LA) APA sendromu Myokard enfartüsü Aktive faktör tedavileri (II, IX, X konsantreleri) PNH D C, HUS, TTP Fibrinogenemi Gebelik/Lohusal k dönemi fiiflmanl k Hormon/estrojen tedavisi Yafl ilerlemesi>50 Mali niteler Nefrotik sendrom Sepsis Konjestif kalp yetmezli i Crohn hastal Behçet hastal Diabetes mellitus Protez yüzeyler Plasma faktör VIII, vwf düzey art fl Heparinin oluflturdu u trombositopeni Venöz trombozisler genelde venöz tromboembolizm "VTE" olarak isimlendirilirler ve klinikte önemli bir morbidite ve mortalite sebebi olarak bilinen derin ven trombozu "DVT" ve bununla ba lant l olarak : pulmoner emboli "PE" kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon post trombotik sendrom komplikasonlar ile ortaya ç kabilirler. Venöz trombo- embolizm oluflturan sebepler ya da risk faktörleri farkl flekilde s n fland r labilirler. Yayg n kullan lanlardan birisi kal tsal-primer veya kazan lm fl-sekonder fleklindedir ama olaylar n gelifliminde iki grup s kl kla birlikte de etkili olabilirler. Kazan lm fl hiperkoagulabl durumlar n hiçbirinde tek bir koagulasyon bozuklu u ya da fibrinolitik mekanizma bozuklu u yoktur, yani daha çok mul- Tablo 3. Major kal tsal protrombotik durumlar (kaynak 3) Grup 1: Koagulasyon faktör inhibitörleri eksiklikleri bozukluklar Protein C/S ve antitrombin eksikliklerini Grup 2: Koagulasyon faktör düzey-fonksiyon art fl bozukluklar Aktive olmufl protein C rezistan /faktör V Leiden, Protrombin gen mutasyonu, Faktör VIII, IX ve XI in artm fl düzeyleri, Disfibrinogenemi ile Lipoprotein (a) art fl n Di er bozukluklar: Hiperhomosisteinemi, Plasminojen eksikli i, Trombinin aktive etti i fibrinolizis inhibitörlerini içermektedir. 136
Trombofili tifaktorialdir. Kal tsal olanlarda ise mekanizmalar genellikle daha iyi bilinmektedir. Kal tsal protrombotik durumlar için yap lan di er bir pratik s n flamada üç grup oluflturulmaktad r. Bunlar Tablo 3 te verilmektedir. Tablo 4. Kazan lm fl PC, PS ve AT eksiklik nedenleri (kaynak 2, baz de ifltirmelerle) PC PS AT Yeni do an dönemi Yeni do an dönemi Yeni do an dönemi KC hastal KC hatal KC hastal D C D C D C Gebelik Gebelik Gebelik Akut tromboz Akut tromboz Akut tromboz Kemoterapi ltihabi hastal klar Nefrotik sendrom (MTX,5-FU,Cycloph) Östrojen Heparin/L-Asparag. Warwarin Diabet Büyük ameliyatlar A r menengokoksemi A r suçiçe i Bu s n flama di erinden farkl olarak baz genel yorumlara da izin vermektedir. Bunlar; her grup içinde trombozis riskinin eflit ama birinci grupta di erlerinden daha yüksek oldu u, trombofiliden kuflkulan lan hastalarda grup iki bozukluklar n bire göre en az 5 misli fazla s kl kta bulundu u ve daha yeni verilere görede grup iki bozukluklar n ilk trombozis için risk olufltursalar da tekrarlay c trombozislere neden olmayabilecekleri fleklindedir. Antikoagulan proteinlerin ve hiperhomosisteineminin kal tsal nedenler d - fl nda kazan lm fl eksiklikleri de olabilmektedir (Tablo 5). Tablo 5. Hiperhomosisteinemi kazan lm fl sebepleri (kaynak 2,baz de ifltirmelerle) Folik asit, B12 ve B6 eksiklikleri Alkol ve sigara içenler Karaci er ve böbrek bozukluklar Methotrexate, trimethoprim, cholestyramine, carbamazepine kullan mlar nda olabilir. Kal tsal tip hiperhomosisteinemi Do umsal bir metabolizma hastal d r. Otosomal resesif geçiflli ve nadirdir. Homosistein metabolizmas nda remetilasyon veya sulfurasyonda rolu olan birden fazla enzimin bozuklu una ba l olarak ortaya ç kabilir. En fazla s kl kla sistation beta sentaz (CBS) veya metilentetrahidrafolat (MTHFR) gen- 137
Birsen Ülkü lerini etkileyen mutasyonlardan geliflmektedir. Baz toplumlarda seçilmemifl hastalarda %50 kadar heterozigot ve %15 kadar homozigot MTHFR mutasyonu bildirilmektedir. Bu enzimlerin tam eksiklikleri erken vaskuler hastal klara yol açmaktad r. Tek bafl na orta derecede ama faktör V Leiden ile birlikteli- i 4-5 kez daha yüksek bir risk faktörüdür. Patogenetik mekanizmada vaskuler endotelyuma, fibrinolizise etkileri ileri sürülse de henüz tam bilinmemektedir. Serebrovaskuler, periferik damarlar, koroner kalp hastal kadar derin ven trombozu için de risk oluflturmaktad r. Antitrombin eksikli i (1965) Tromboembolizm prevalensi 1:2000-1:40 000 ve ilk VTE olay 40 yafl ndan önce geliflenlerin %2-5 inden sorumlu tutulmaktad r. Karaci erde yap lan bir glikoproteindir, gen lokusu birinci kromozom üzerindedir. Genel toplumda yaklafl k %0.2 ve VTE li olgular n %0.5-7.5 inde saptanmaktad r. Normal de- erleri 0.4-0.5 U/ml dir. Nadirdir ancak hafif eksikli i bile trombofilia ile beraberdir, hastalar n %60 atm fl yafl na kadar bir venöz tromboz episodu geçirmifltir. Plasmada bir k sm vaskuler endotel hücrelerde heparan sulfata ba l bulunur. Faktör IXa, Xa, XIa, ve XIIa y inaktive eder. Kal tsal eksiklikler genelde 2 tipte tan mlan r.tip 1 de plasmada hem fonksiyonel hem de antijenik düzeyi düflüktür. Tip 2 fonksiyonel varyant olarak da tan mlanmaktad r, proteinin aktivitesi düflük ama antijen düzeyi normaldir. Tip 1 ve 2 için homozigot hasta bulunmamas proteinin tam eksikli inin sa kal mla uyuflmad n düflündürmektedir. Baz lar n n tan mlad tip 3 eksiklikte ise antitrombinin yaln zca heparin ile interaksiyonunda bozukluk bulunmakta ve bu grubun homozigot hastalar nda a r trombotik olaylar yer almaktad r. Alt ekstremitelerde derin ven trombozu ve ço unda tekrarlay c pulmoner emboliler klinik tabloyu oluflturmaktad r. Serebral, mezenterik, portal, vena kava ve di er venleri tutabilmektedir. Olgular n 2/3 ünde birlikte cerrahi giriflim, gebelik, puerperium gibi ek bir faktör bulunmakta ve on yafl öncesi belirtinin pek mutad olmad kaydedilmektedir. Antitrombin ve di er do al antikoagulan proteinlerin trombozis etki yerleri fiekil 3 de gösterilmektedir. Protein C eksikli i (1981) Antitrombin ve protein S gibi familyal trombofilia sebebidir. Karaci erde yap lmaktad r ve geni 2. kromozom üzerindedir. Trombin-trombomodulin kompleksi ile aktive edilir. Aktive olmufl protein C kuvvetli bir antikoagulan olup kofaktör protein S varl nda Va ve VIIIa y inaktive eder. Otosomal dominant geçifllidir ama baz ailelerde resesif gefliç de tart fl lmaktad r; zira plasma düzeyi normalin %50 sinin alt nda olmas na karfl n baz lar klinik olarak normal seyir gösterebilmektedir. Normal toplumda %0.2 ve venöz trombozlularda %2.5-6 olarak ve 45 yafltan önce geliflen VTE lerde yaklafl k %4 oran nda 138
Trombofili Endotel hücre PC reseptörü Protein C Trombomodulin Aktive protein C PS PS Protein C yolu ile trombin oluflumu kontrolu faktör Va inaktivasyonu faktör VIIIa inaktivasyonu AT-heparansulfat ile trombin nötralizasyonu Protrombin Trombin Koagulasyon Trombozis Trombin kontrol bozuklu u FVLeiden, protrombin 20210 mutasyonu, PC/PS eksiklikleri Trombin nötralizasyon bozuklu u Antitrombin eksikli i fiekil 3. Venöz trombozise artm fl yatk nl n mekanizmalar (baz de ifltirmelerle, kaynak 5) bildirilmektedir. Tip 1 eksiklik antijenik ve fonksiyonel düzey azalmas ile; tip 2 yaln z fonksiyonel azalma ile birliktedir. Son zamanlarda protein C eksikli- ini taklit eden bir durum tan mlanm flt r. Bu hastalar n endotel hücrelerinde, protein C reseptörlerinin azald, böylece normal düzeyde protein oluflturamad klar ve trombozise yatk nl n geliflti i anlafl lm flt r.klinik tablo venöz trombo embolizmler iledir. En fazla uzuvlarda olmakla birlikte splanknik, serebral venlerde de tan mlanm flt r, klinik tutulma gösterenlerin yaklafl k %80 i k rk yafl öncesi semptomatik olmaktad r. Coumarin tedavisi s ras nda deride "warfarin in oluflturdu u deri nekrozu" denilen, tipik olarak adipoz alanlarda geliflen trombotik olarak kabul edilen lezyonlar geliflebilmektedir. Homozigot kiflilerde proteinin tam kayb oldu unda yeni do anda "neonatal purpura fulminans" denilen diffüz venöz trombozisden kaynaklanan bir tablo görülmektedir. Protein S eksikli i (1984) Otosomal dominant olup; karaci er,megakaryosit ve vaskuler endotelyal hücrelerde sentez edilmektedir. Plasmada 2 flekilde bulunmaktad r: Yaklafl k %35-50 si kompleman düzenleyici protein C4 b-ba layan protein "C4 b-bp" ile ba l d r ve inaktifdir, di eri serbesttir ve kofaktör aktivitesine sahiptir.genel toplum s kl bilinmemektedir ama venöz trombozlular n % 1.5-5 inde serbest protein düzeyinin normalin %50-75 inden az oldu u ve 1/3 ünde 60 yafltan önce venöz trombozis geliflmifl olaca bildirilmektedir. Üç tip eksiklik tan mlanmaktad r: Tip 1 de fonksiyonel ve antijenik protein azalm flt r. Tip 2 de 139
Birsen Ülkü yaln z fonksiyonel aktivite azalm flt r ve Tip 3 de protein düzeyi normal ancak mutasyondan dolay C3 b-bp ba lanan miktar artt için serbest proteinde azalma olmaktad r. Klinik olarak heterozigot protein C eksikli inden ay r m güç oldu u gibi warfarin kullan m nda deri nekrozu ve homozigotlarda yeni do an purpura fulminans tablosu da geliflebilmektedir Faktör V Leiden ve aktive olmufl protein C rezistans (1994) Dominan trombofilili ancak bilinen sebeplerin hiçbirinin mevcut olmad bir ailenin hasta plasmas, Leiden de incelenirken aktive olmufl protein C ile aptt testinde beklenen uzaman n sa lanamad, bir direnç oldu u "APCR" tesbit edilmifl, takiben bu durumun Gln ile Arg de ifliminden (R506Q) geliflen mutant faktör V varl ndan kaynakland gösterilerek faktör V Leiden denilmifltir. Aktive olmufl protein dirençli hastalar n %90 n n mutant faktöre sahip oldu u belirlenmifltir. Oldukça yayg nd r ve venöz trombozlu hastalar n %10 u trombofili için araflt r lanlar n %30-50 sinde ve kuzey Avrupa kökenlilerin, Kafkas rk n n yaklafl k %4-5 inde bulunmaktad r. Etnik özellik göstermekte ve Asya-Afrikal larda ender tesbit edilmektedir. Venöz trombo embolizm için nisbeten düflük bir risk oluflturdu u gibi homozigot formununda fulminan purpura ile birlikte olmad belirtilmektedir. Cerrahi sonras ve oral kontraseptif kullanan genç kad nlarda risk daha yüksektir. Protrombin gen mutasyonu (1996) Venöz trombozlu seçilmifl hastalar n %10-18 inde ve k yaslanabilir sa l kl kontrollerde de %1-4 oran nda protrombin (faktör II ) geninde Gln ile Arg de- iflimi G 20210A mutasyonu bildirilmektedir. Bu mutasyon protrombin sentezini artt rmaktad r. Venöz tromboz riski nisbeten düflüktür. Faktör V Leiden gibi Asya ve Afrikal larda nadirdir. Artm fl faktör VIII, IX ve XI düzeyleri Venöz trombozis hikayesi olanlarda sa l kl kiflilerle k yasland klar nda bu koagulasyon faktör düzeylerinin artm fl olmas çok muhtemeldir. Venöz trombozisli kardefllerde artm fl faktör VIII düzeyi ve bunun sebat ediyor olmas faktör VIII in herediter bir yatk nl k sa lad n ve ba ms z bir risk faktör oluflturdu unu düflündürtmektedir. Baz çal flmalarda faktör VIIIc de her bir 0.1-U/L art flta venöz tromboz riskinin %10 artt bildirilmektedir. Halen di- er faktörlerin venöz trombozisde neden artt aç k de ildir. Di erleri Disfibrinogeneminin trombofili sebebi olmas afl r nadir bir durum iken plasminojen eksikli i ailevi trombofili olarak hiç tan mlanmam flt r. Heparin kofaktör II eksikli i ve PAI-I yap m n nda risk faktörler olarak önemleri henüz kan tlanmam flt r. 140
Trombofili Protrombotik defektlerin prevalensleri Bu yaz da da oldu u gibi tek bir yay na ba l kal nmad nda farkl çal flma grubu sonuçlar aras ndaki de iflik veriler nedeni ile kaynaklar aras baz farkl l klar bulunsa da genelde ço u k yaslanabilir de erler olup bunlardan yeni olan biri Tablo 6 da verilmektedir. Tablo 6. Protrombotik defektlerin genel toplumda ve DVT olgular nda prevalensi (kaynak 2) Defekt tipi Genel toplumda DVT olgular nda Tromboz RR AT eksikli i %0.016 %1.1 5.0 Protein C eksikli i %0.2-0.5 %0.4-0.5 3.8 Protein S eksikli i? %1-7 2.4 Faktör V Leiden %5-6 %21 6.6 Protrombin G20210A %2 %6 2.8 Hiperhomosisteinemi %5 %10 2.5 Artm fl XI %10 %19 2.2 Artm fl VIII %10 %25 4.8 RR: relatif risk (de erlere ait tabloda yer verilmeyen orijinal referensler için:kaynak 2) Kal tsal trombofililerin klinik belirtileri Yukardaki genel bilgilerden de anlafl ld üzere her bir risk faktörünün heterozigot, homozigot oluflu, eksikli in dereceleri ve tek ya da kombiner oluflu gibi faktörlere göre farkl l klar olsa da genelde dikkat çekici özellikleri; Venöz tromboembolizm (>%90) alt ekstremitelerin s kl kla proksimal derin ve yüzeyel venlerinde pelvis, mesenter, aksiller, hepatik, serebral, pektoral gibi mutad olmayan venlerde Pulmoner emboliler Bacaklarda post flebitik sendrom-bacak ülserleri Neonatal purpura fulminans Antikoagulan kullan m nda deri nekrozu Gebelikte erken do umlar sebepsiz ve tekrarlay c düflükler ölü fetüs abrupsio plasenta fetal geliflme gerili i Hormon/oral kontraseptif kullan m nda tromboz 141
Birsen Ülkü Cerrahi dahil travmaya orant s z trombusler Erken yaflta tromboz <40 yafl <60yafl Ailesel tromboz öyküsü fleklinde belirtilebilir. Ancak yine de belirtilerin trombozun yerine, çap na, a rl na göre de iflti i gibi ayn moleküler defekte sahip kifliler aras nda ve ayn ailenin bireyleri aras nda farkl klinik tablolar gösterebilece i de düflünülmelidir. Kazan lm fl pretrombotik durumlar: Cerrahi ya da kazai doku travmalar n n en mutad komlikasyonlar tromboembolizm olsa da henüz yo un çabalara karfl n kesin patogenezi aç klanamam flt r. Buna karfl l k post operatif VTE e yatk n k lan risk faktörleri daha iyi bilinmektedir. Cerrahi ifllemin tipi, süresi, hastan n yafl, obez olmas, kalp hastal klar -varis varl, mali nite olmas, travmay takiben trombositoz, hiperfibrinogenemi, plasma faktör VIII ve vwf düzeylerinde artma olmas, venöz trombozis hikayesi bulunmas tromboz geliflimini etkileyen özelliklerdir. Bu durumlarda doku faktörü, vaskuler endotelyum harabiyeti, fibrinolitik inhibitörlerin sal n m gibi multipl faktörler yer almaktad r. Ayr ca alt ekstremitelerde derin ven staz ile sonlanan artm fl venöz bas nç ve hareketsizlik geliflen riskten birlikte sorumlu tutulmaktad r. Nefrotik sendromda da idrarla kay plardan geliflebilen antitrombin eksikli i hem derin ven trombozu hem de pulmoner emboli için risk oluflturmaktad r. KAYNAKLAR 1. T Atamer. Protrombotik hastal klar: tan m, çeflitleri, tan ya yaklafl m.tromboz, Hemostaz ve Anjioloji. 3. Ulusal tromboz, hemostazve anjioloji kongresi Ed. O N Ulutin 30 Eylül-03 Ekim, 2002, The Marmara Hotel, stanbul, 45-52. 2. KA Bauer and JI Zwicker. Natural anticoagulants and prethrombotic state: Blood Principles and practice of haemathology. Ed: RI Handin et al, second edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003; pp:1303-1325. 3. MA Crowther and MG Kelton. Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: A qualitative and proposed classification system. Reiew Ann Intern Med 2003; 138,128-134. 4. V De Stefano, G Finazzi, PM Mannucci. Inherited thrombophilia: Pathogenesis, clinical syndromes, and management. Review article. Blood 1996; 87,9,3531-3544. 5. M Greaves and FE Preston. Pathogenesis of thrombosis: antitrombotic therapy: Postgraduate haemathology Ed: AV Hoffbrand et al, fourth edition, Butterworth-Hei nemann, Oxford, 1999; pp 653-674. 6. Guideline. Investigation and management of heritable thrombophilia. British Journal of Haemathology 2001; 114, 312-328. 7. Historical review. Venous thrombosis and anticoagulant therapy. British Journal of Haemathology 2001; 114,258-270. 8. C Kearon. Natural history of venous thromboembolism: Deep vein thrombosis, thrombophilia, and the postthrombotic syndrome. Ed J J Michiels. Seminars in Vascular Medicine 2001; 1,1,27-37. 9. M M Samama, G Gerotziafas, J Conard et all. Clinical aspects and laboratory problems in hereditary thrombophilia. Lectures. 15th International congress on thrombosis. Ed. O N Ulutin October 16-21, 1998, Antalya, Türkiye, 7-27. 10. Seligsohn and A Lubetsky. Genetic succeptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001:344,16,1222-1231. 142