Uyku Bozukluklarında Akılcı İlaç Kullanımı KSÜ Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı
İdeal bir uyku ilacı nasıl olmalıdır?? Uyku belirtileri ve bozukluklarının tedavisi için kullanılmakta olan ilaçlar, tedaviye ilişkin tüm gereksinimleri karşılamamaktadır. Hastanın öznel deneyimi ve hekimin nesnel ölçütleri şeklinde değerlendirecek olursak 2
Hastanın öznel beklentisine göre uyku için kullanılan bir ilaç; Tatminkâr bir uyku sağlamalı Gün boyunca süren yorgunluk ve enerjisizlik hissini en aza indirmeli Etkisi hızlı başlamalı ve arzulanan uyku boyunca sürmeli Etkisi gereğinden fazla sürmemeli Gerektiğinde kullanılma ve etkin olma özelliği taşımalı Gıda, alkol ve diğer ilaçlar ile etkileşime girmeden etki göstermelidir. 3
Nesnel olarak uyku için kullanılan bir ilaç; Uykunun PSG ile nesnel ölçümlerini iyileştirmeli Gündüz işlevselliğini olumlu yönde etkilemeli Sağlık hizmeti tüketim maliyetlerini azaltmalı Uyku sırasında olağan dışı yaşantılar, rüyalar ve uykuda yürümeye neden olmamalı Uyanırken olağandışı duruma, uyku paralizisi ve sersemlik hissine yol açmamalı 4
Nesnel olarak uyku için kullanılan bir ilaç; Ayakta duramama, düşme ve kazalara yol açmamalı Ağız kuruluğu gibi yan etkilere neden olmamalı Aşırı doz riski, bağımlılık, tolerans ve yoksunluk potansiyeli taşımamalı Solunum depresyonu, aritmi ve priapizm gibi sorunlara yol açmamalı Diğer ilaçlar ile etkileşime girmemeli Reçeteleme dışında sokak satıcılarından satın alma gibi bir elde edilme yolu olmamalı Düşük maliyetli olmalıdır. Sutton 2015 5
Hipnotik özelliğiyle insomni tedavisinde kullanılan ilaçlar Benzodiazepinler Benzodiyazepin olmayan Z-grup ilaçlar Antidepresanlar Antipsikotikler Histamin antagonistleri Melatonin ve melatonin reseptör agonistleri Diğer (oreksin reseptör antagonistleri)
Benzodiyazepinler GABA A reseptör kompleksi üzerinden etkilerini gösterirler. Agonist etki ile klor kanallarını açar ve inhibisyon oluşturur. Düşük dozlarda sedatif etki gösterirken artan dozlarda hipnotik etkileri ortaya çıkar. Etki sürelerine göre, kısa etkililer, orta etkililer ve uzun etkililer olarak ayrılırlar. Kısa etkililer, uykuya dalma zorluğu Orta etkililer, uykuyu sürdürme zorluğu Uzun etkililer, erken uyanma tedavisinde etkilidir. Ani kesilmelerde rebound insomni ortaya çıkabilir. Flurazepam, triazolam, quazepam, estazolam ve temazepam insomni tedavisinde kullanılan benzodiyazepinlerdir. Triazolam kısa etki süreli benzodiyazepindir. 7
Benzodiyazepinler Toplam uyku süresini artırır. Uykuya geçiş süresini kısaltırlar. Uyanıklık sayısını azaltırlar. REM uykusunu baskılayarak geciktirirler. REM uyku süresini ve REM uykusundaki hızlı göz hareketleri ile rüyaları azaltırlar. Uykudaki dönem değişikliklerini azaltır, daha konsolide bir uykuya neden olurlar. NREM evre3 uykusunu azaltırlar. NREM evre2 uykusunu artırırlar. 8
Benzodiyazepinler Yan etkileri Ertesi gün sedasyonu Bilişsel bozulma Amnezi Bağımlılık, tolerans ve yoksunluk potansiyelleri Winsky-Sommerer 2009 Rebound anksiyete, yoksunluk belirtileri ve bağımlılık kısa ve orta yarılanma ömürlü BZD > uzun yarılanma ömürlü BZD Yaşlı hastalarda, kısa yarılanma ömürlü BZD tercih edilmeli, en kısa süre ve dozda kullanılmalıdır. 9
Benzodiyazepinler BZD, kronik insomnide uygun değil bağımlılık ve tolerans yaparlar. Kısa dönem uykusuzluk tedavisinde kullanılırlar. Uyku apnesi ve/veya kronik pulmoner hastalığı olanlarda solunumu baskılayabilecekleri için kullanılmamalıdırlar. 10
İnsomnide Benzodiyazepin Tedavisindeki Genel İlkeler Etkisi en düşük doz kullanılmalı Hamile ve emziren kadınlarda kullanılmamalı OSAS ve KOAH hastalarında dikkatli kullanılmalı Düzenli kullanımlar dört haftayı aşmamalı Daha uzun süre için aralıklı kullanılmalı İlaç kesimi, aşamalı yapılmalı İlaca bağlı gün içi sersemlik etkisini azaltmak için düşük dozda ya da yarılanma ömrü kısa ilaçlar kullanılmalı 11
İnsomni İçin Onaylı İlaçlar Sınıf ve İlaç Yarılanma ömrü Etki Doz (mg) Etki ve uyarılar Uykuya ilişkin endikasyon başlangıcı Benzodiyazepinler Estazolam* Orta Hızlı 1-2 Anksiyolitik etki Uykuyu sürdürmede güçlük Flurazepam* Uzun Orta 15-30 Şiddetli gündüz Uykuyu sürdürmede güçlük artık etki Quazepam* Uzun Hızlı 7,5-15 Anksiyolitik etki Uykuyu sürdürmede güçlük Temazepam* Orta Orta 15-30 Gündüz artık etki Uykuyu sürdürmede güçlük Triazolam* Çok kısa Hızlı 0,125-0,25 Rebound insomni Erken insomni Lorazepam Kısa 0,25-2,5 Erken insomni Alprazolam Kısa 0,25-1 Erken insomni Klonazepam 0,25-2 Uykuyu sürdürmede güçlük Diyazepam Uzun 2,5-5 Şiddetli gündüz artık etki Klordiyazepoksit Uzun 2,5-5 Şiddetli gündüz artık etki Uykuyu sürdürmede güçlük Uykuyu sürdürmede güçlük *İnsomni tedavisinde FDA onayı vardır. Ioachimescu ve El-Solh 2012 12
Z-ilaçlar İnsomni tedavisinde en yaygın reçetelenen ilaçlardır: Zaleplon, Zolpidem, Eszopiklon GABA A reseptörlerinde BZD ile aynı bağlanma alanlarına bağlanarak agonist etki gösterirler. Klasik BZD den daha seçici olarak GABA A α1 reseptörlerini etkiler. Uyku yapısını daha az bozarlar. Yan etkileri klasik BZD den daha azdır. Richardson ve Roth 2000 13
Avantajları Z-ilaçlar Antikonvülzif veya miyorelaksan etki göstermeksizin hipnotik etkilere sahiptir. Rebound insomni, artık etki, tolerans gelişimi, kötüye kullanım ve bağımlılık potansiyelleri düşüktür. Casati ve ark. 2012 Solunumu baskılamazlar. Uyku yapısını çok etkilemeden toplam uyku süresi ve etkinliğini arttırlar. Sadock ve Sadock 2007, Wagner ve Wagner 2000 14
Z-ilaçlar Zolpidem: İnsomninin kısa dönem tedavisi için onaylanmıştır. Uykuya dalma zorluğunun tedavisinde 7-10 gün süreyle kullanılabilir. Uykuyu başlatma ve sürdürmeye yardımcıdır. Uzun süre kullanılırsa bağımlılık gelişebilir. Zaleplon: Yarılanma ömrü daha kısadır ve uykuya dalma güçlüğü tedavisinde onay almıştır. Her iki ilacın etkinliği de benzer ve ani bırakmalarda rebound insomniye neden olmaz. Eszopiklon: Zopiklonun S(+) enantiomeridir. Hem uykuyu başlatma hem de uyku sürdürme zorluğunda geçici ve kronik insomnide kullanılır. 15
İnsomni İçin Onaylı İlaçlar Sınıf ve İlaç Yarılanma ömrü Etki Doz (mg) Etki ve uyarılar Uykuya ilişkin endikasyon başlangıcı Benzodiyazepin Olmayanlar Eszopiklon Orta Hızlı 1-3 Yaşlılarda doz: 1-2 mg CYP3A4 inhibitörleri ile etkileşim Zaleplon Kısa Hızlı 5-10 Düşük düzeyde rebound insomni Zolpidem (Hızlı salınımlı) Zolpidem (Kontrollü salınımlı) Zolpidem (Dilaltı) Zolpidem (Sprey) Kısa Hızlı 5-10 Ağır karaciğer hasarında kontrendike Kısa Hızlı 6,25-12,5 Kısa Hızlı 1,75-3 Kısa Hızlı 5-10 Uykuyu sürdürmede güçlük Erken insomni Uykuyu sürdürmede güçlük veya erken insomni Ioachimescu ve El-Solh 2012 16
Hipnotiklerin Uyku Yapısı Üzerine Etkileri Toplam uyku süresi Uyku etkinliği Uyku sürekliliği Uyku latansı NREM evre 2 YDU REM uyku latansı REM uyku % GAU USUS Barbitüratlar * Benzodiyazepinler Z-ilaçlar Zolpiem Zoleplon Eszopiklon YDU: Yavaş dalga uykusu, GAU: Gündüz aşırı uykululuk, USUS: Uyuduktan sonraki uyanıklık sayısı *Barbitüratlarda değişken. Reite ve ark. 2009 Demet 2016 17
Antihistaminikler Histamin, beyinde uyanıklığı sağlar. Histamin H1 reseptör antagonist etkileri ile hipnotik etkilerini gösterirler. Birinci kuşak antihistaminiklerdir (kan beyin bariyerini geçen) Yarılanma ömürleri göreceli olarak uzundur (hidroksizinin etki süresi; 6 24 saattir). Sabah sersemliği gibi artık etkiler gösterir. Sedatif/hipnotik etkilerine karşı tolerans gelişebilir. Antikolinerjik yan etkileri de vardır. Yaşlılarda ve aynı zamanda antikolinerjik etkisi olan diğer ilaçları kullanan hastalarda dikkat edilmesi gerekir. 18
Antihistaminikler Difenhidramin Klorfeniramin Doksilamin Bromfeniramin insomni tedavisinde kullanılır. Hidroksizinin de sedatif özellikleri var ancak insomni tedavisinde kullanımı ile ilgili kanıtlar yetersizdir. Doksepin, amitriptilin ve trimipramin Klorpromazin, olanzapin ve risperidon antihistaminik özellikleri var. insomni tedavisinde kullanılır. 19
Antihistaminikler Gündüz uyku hali antihistaminik ilaçların en önemli yan etkisidir. Hem klasik hem de yeni kuşak antihistaminik ilaçlarda görülür. Doksilamin (kategori A) ve difenhidramin (kategori B) hamile kadınlarda insomni tedavisinde ilk sıra tedavilerdir. Özdemir ve ark. 2014 20
Melatonerjik İlaçlar Melatonin pineal bezden salgılanır, sirkadiyen ritmin sürdürülmesinde temel rol oynar. Melatonin salınımı çoğunlukla akşam saatlerinde olur. Hipotalamustaki suprakiazmatik nukleusta uyanıklığı sağlayan sinyallerin etkisini azaltarak uykuyu sağlar. 2 reseptöre bağlanarak etkisini gösterir; MT1 reseptörü, uykunun başlamasını sağlar, MT2 reseptörlerine bağlanarak sirkadiyen ritim kaymalarına aracılık eder. 21
Melatonerjik İlaçlar Melatonin hem hipnotik hem de kronobiyotik özelliklere sahiptir. 55 yaşın üzerindeki hastalarda ilk seçilecek hipnotik ilaçtır. Yarılanma ömrünün kısa olması endikasyon alanlarını kısıtlamaktadır. Wilson ve ark. 2010 Kronobiyotik bir etki bekleniyorsa tam etkili bir ilaç olarak kabul edilebilir. Halen tedavi amaçlı olarak kullanılan iki melatonin bileşiği vardır: Ramelteon ve agomelatin 22
Ramelteon Melatonerjik İlaçlar İnsomni tedavisinde ruhsat alan ilk melatonin agonistidir. MT1 ve MT2 melatonin reseptörlerinin agonistidir. Uyku getirici etkilerini MT1 reseptörleri ile; Kronobiyotik etkilerini MT2 reseptörleri ile gösterir. Başlıca uyku başlangıcındaki insomnide kullanılır. 23
Melatonerjik İlaçlar Ramelteon Erişkin dozu 8 mg, yaşlılarda 4 mg dır. Yarılanma ömrü 0,83-1,93 saattir (Melatoninin yarılanma ömrü 20-30 dak). 4-32 mg/gün dozlarda yapılmış etkinlik ve emniyet çalışmalarında uyku latansını kısalttığı ve uyku süresini arttırdığı belirlenmiştir. Pandi-Perumal ve ark. 2007, Pandi-Perumal ve ark. 2009 Yan etkileri: somnolans, sersemlik, halsizlik, vb dir. Avantajı: uzun süreli kullanımdan sonra bırakılınca yoksunluk semptomları veya rebound insomni görülmez. 24
Antidepresanlar İnsomni tedavisindeki kullanılmaları, kanıt düzeyi yüksek araştırma sonuçları ile desteklenmemiştir. İnsomninin kısa dönemde tedavisi için yararlı olabilir. Depresif belirtiler varsa, depresyon öyküsü bulunuyorsa ve insomni yeni bir depresif epizodun işaretiyse yazılmalıdır. Bu durumlar dışında BZD reseptör agonistleri (özellikle de Z-ilaçlar) tercih edilmelidir. 25
İnsomni Tedavisinde Kullanılan Antidepresanlar Sedasyon özelliği olan antidepresanlar içinde en sık kullanılanlar ise trazodon, amitriptilin ve mirtazapindir. Walsh 2004 26
Antideprasanların Uyku Yapısına Etkileri Trisiklik antidepresanlar Amitriptilin İmipramin Doksepin Uyku sürekliliği Uyku etkinliği Gündüz aşırı uykululuk Toplam uyku süresi Uyku latansı REM uykusu % REM latansı REM uyku latansı REM uykusu Gündüz aşırı uykululuk Uyku latansı? Uyku etkinliği Toplam uyku süresi Reite ve ark. 2009 27
Trisiklik Antidepresanlar Doksepin Uykuyu sürdürme zorluğuyla giden insomnide 3-6 mg da FDA onayı var. (Depresyonda 100-200 mg) Hipnotik dozlarda, selektif olarak H1 reseptörlerine etkili Tipik antikolinerjik yan etkiler yok. Uyku latansına etkili değil. Uyku içindeki uyanıklıklara etkili. Ertesi gün artık etkiye yol açmaz. Klinik olarak önemli bir yan etkisi yoktur. Krystal ve ark. 2011 28
Antidepresanlar Uyku ile ilişkili yan etkileri; Amitriptilin, sitalopram ve mirtazapin: gündüz aşırı uykululuğu Sertralin ve essitalopram: insomni Paroksetin ve venlafaksin: uykuya ilişkin davranış bozuklukları ve insomni Venlafaksin ve SSGİ: Periyodik bacak hareket indeksini arttırır. Bupropionda bu etki yok. Khan ve ark. 2015 Yang ve ark. 2005 29
Antidepresanlar Yan Etkiler Antidepresana bağlı bruksizm yaygınlığı %24, sıklığı ise %14 olarak belirlenmiş Paroksetin Duloksetin Venlafaksin bruksizme en sık neden olan antidepresanlardır. Uca ve ark. 2015 30
Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSGİ) Uykudaki etkileri akut dönemde REM uykusu üzerinedir; Hasta ve sağlıklılarda gösterilmiştir. REM uykusu toplam süresini azaltırlar. İlk REM uykusu latansını uzatırlar. Wilson and Argyropoulos 2005 REM uyku baskılanması 5-HT 1A reseptörleri aracılığı ile olur. Sinaptik aralıkta 5-HT düzeylerinin artmasına bağlıdır. İlaç çekilmesine bağlı olarak hafif düzeyde REM rebounduna yol açabilirler. Clark ve ark. 2011 31
Antideprasanların Uyku Yapısına Etkileri Sitalopram, fluvoksamin, paroksetin, sertralin Fluoksetin Trazodon REM uyku latansı REM uykusu % İlaç çekilmesinde REM reboundu Uyku sürekliliği REM uykusu REM uyku latansı (Diğer SSGİ lere göre daha az) Gündüz aşırı uykululuk Uyku latansı Uyku etkinliği Yavaş dalga uykusu (?) REM uyku latansı Uyuduktan sonraki uyanıklık süresi Mirtazapin Bupropiyon Uyuduktan sonra uyanıklık süresi Uyku latansı Uyku sürekliliği Uyku etkinliği Yavaş dalga uykusu REM latansı ve REM uyku yüzdesi üzerine etkisi yok REM latansı REM uyku yüzdesi (?) NREM N2 uykusu Yavaş dalga uykusu (?) Sleep Research Society 2005 Reite ve ark. 2009 32
Serotonin-Norepinefrin Geri Alım İnhibitörleri (SNGİ) Venlafaksin REM uykusunu baskılar, ancak uyku bölünmesine neden olur. Duloksetin Preklinik ve sağlıklı kontrol çalışmalarında; REM latansını kısaltır. REM uykusunu baskılar. Yavaş dalga uykusunda artış yapar. Wilson ve Argyropoulos 2005 Brecht ve ark. 2008 33
Antidepresanların Uyku Yapısına Etkileri TSA Toplam uyku süresi Uyku etkinliği Uyku sürekliliği Uyku latansı NREM evre 2 YDU: Yavaş dalga uykusu, GAU: Gündüz aşırı uykululuk, USUS: Uyuduktan sonraki uyanıklık sayısı *Diğer SSGİ lere göre daha az, **Wilson and Argyropoulos 2005, ***Brecht ve ark. 2008, ****Lemoine ve Faivre 2004. Reite ve ark. 2009 YDU REM uyku latansı REM uyku % REM rebound Amitriptillin İmipramin Doksepin SSGİ Sitalopram, Fluvoksamin, Paroksetin, Sertralin Fluoksetin * SNGİ Venlafaksin** Duloksetin*** Milnasipran**** GAU USUS Demet 2016 34
Trazodon Diğer Antidepresanlar 50-200 mg/gün dozda yavaş dalga uykusunu arttırır. Montgomery ve ark. 1983, Yamadera ve ark. 1998, Ware ve Pittard 1990 Gündüz aşırı uykululuğunu, uyku etkinliğini, yavaş dalga uykusunu arttırır. Uyku latansını, uyuduktan sonraki uyanıklık süresini ve REM uyku latansını kısaltır. 35
Trazodon Diğer Antidepresanlar Birincil insomnide yatmadan 30 dakika önce 50 mg doz, gece uyanmalarını plaseboya göre daha fazla azaltır. Uykuya dalma sorununu azaltır. Nesnel ölçümlere göre 7 günlük sürede yavaş dalga uykusunu arttırır ve gündüz daha az uykululuğa neden olur. Roth ve ark. 2011 36
Trazodon Diğer Antidepresanlar Özetle, birincil insomnide gece boyunca meydana gelen uyanıklıkları ve gündüz uykululuk halini azaltabilir. Yan etkileri: Önemli düzeyde bilişsel ve motor bozulmalar Ertesi gün sedasyonu Ortostatik hipotansiyon Çok nadir olan priapizm gözardı edilmemelidir. McCall ve McCall 2012 37
Mirtazapin Diğer Antidepresanlar Sağlıklı bireylerde yavaş dalga uykusunu ve uyku etkinliğini arttırır. Depresyonda uyku sorunlarında etkilidir. Ruigt ve ark. 1990, Aslan ve ark. 2002 Yan etki: Ertesi gün uykululuk, yorgunluk hissi ve kaza yapma tehlikesi McCall ve McCall 2012 38
Agomelatin Diğer Antidepresanlar Depresyonda uyku kalitesini arttırır. Uykuya daldıktan sonraki uyanıklıkları azaltır Melatonerjik reseptör agonisti (MT1 ve MT2 reseptörleri) ve 5-HT2C antagonisti antidepresif. Yetişkinlerde yatmadan önce 25 mg. Aşırı duyarlılık, KC yetmezliği, Fluvoksamin gibi CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte), östrojen, propranolol, alkol ile kulanımı kontrendike. Yan etkileri: Bulantı, başdönmesi, baş ağrısı, bitkinlik. Tedavi sırasında KC enzim takibi gerekmektedir. Sansone ve Sansone 2011, Kasper ve Hajak 2013 39
Diğer Antidepresanların Uyku Yapısına Etkileri Toplam uyku süresi Uyku etkinliği Uyku sürekliliği Uyku latansı NREM evre 2 YDU REM uyku latansı REM uyku % REM rebound GAU USUS Trazodon (?) Mirtazapin Bupropiyon (?) (?) Agomelatin Vortiyoksetin ** YDU: Yavaş dalga uykusu, GAU: Gündüz aşırı uykululuk, USUS: Uyuduktan sonraki uyanıklık sayısı *Sleep Research Society, **Wilson ve ark. 2005 Demet 2016 40
Antipsikotikler İnsomni tedavisinde endikasyon dışı kullanılmaktadır. Örn: olanzapin, ketiyapin ve risperidon Kullanımları için kanıtlar zayıftır. Bipolar bozukluk gibi bir endikasyonu varsa kullanılmalıdır. 41
Antipsikotikler Yan Etkiler Klorpromazin, haloperidol ve atipik antipsikotikler; Periyodik bacak hareketlerine ve huzursuz bacaklar sendromuna yol açabilir. Olanzapin ve klozapin; Uyku ile ilişkili solunum bozukluğu yapma riski vardır. 42
Antipsikotiklerin Uyku Yapısına Etkileri Toplam uyku süresi Uyku etkinliği Uyku sürekliliği Uyku latansı NREM evre 1 NREM evre 2 YDU REM uyku latansı REM uyku % GAU USUS Klasik antipsikotikler Klorpromazin, Haloperidol Atipik antipsikotikler Klozapin Olanzapin Risperidon Ketiyapin * YDU: Yavaş dalga uykusu, GAU: Gündüz aşırı uykululuk, USUS: Uyuduktan sonraki uyanıklık sayısı *Sleep Research Society 2005, Reite ve ark. 2009 Demet 2016 43
Oreksin Reseptör Antagonistleri Suvoreksant Oreksin sistemi uyku uyanıklık döngüsünü düzenler ve uyanıklığı başlatır. İnsomni tedavisinde onaylanan ilk oreksin reseptör antagonistidir (2014 FDA onayı+) Yüksek maliyeti ve bağımlılık potansiyeli nedeniyle, insomnide ilk sıra tedavi olarak önerilmemektedir. 44
Oreksin Antagonistleri Suvoreksant Antidepresanlarla ve diğer sedatif ilaçlar birlikte kullanıldığında sedatif additif etkisi vardır. İnsomni tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar karşılaştırmalı çalışması yoktur. Klinik çalışmalarda yüksek dozlarda intihar düşüncesi görülür. Duygudurumla ilgili yan etkilerin takip edilmesi gerekir. Oreksin-2 reseptör antagonizması uyku/uyanıklığın düzenlenmesinde OX-1 reseptörüne göre daha önemli role sahiptir. 45
İnsomni Farmakolojik Tedavisi İnsomninin güncel tedavisi başlıca 3 gruptan oluşmaktadır. Benzodiyazepinler Z bileşikleri Melatonin reseptör agonistleri 46
İnsomnide önerilen tedaviler Kısa veya orta etkili BZD resp agonistleri (BZD ve z ilaçlar) veya ramelteon. Başlangıçtaki tedavi etkisizse alternatif BZD resp agonistleri veya ramelteon. Sedatize edici antidepresanlar (trazodon, amitriptilin doksepin veya mirtazapin) BZD resp agonistleri veya ramelteon un sedatize edici antidepresanla kombinasyonu Diğer sedatize edici ilaçlar (antiepileptikler veya atipik antipsikotikler) 47
İnsomni Farmakolojik Tedavisi BDZ ve Z-ilaçlar uykusuzluğun kısa dönem tedavisinde etkili (1-2 hafta) Antidepresanlar uyku süresinde en fazla iyileşmeyi sağlar. Tüm farmakolojik ilaçlarda uyku latansındaki düzelme benzer. Gebelikte difenhidramin ve doksilamin güvenlidir. 48
İnsomni tedavisinde FDA onaylı ilaçlar Flurazepam Temazepam Triazolam Estazolam Quazepam Zolpidem Zaleplon Eszopiklon Ramelteon Suvoreksant Doksepin Butabarbital Sekobarbital Difenhidramin Doksilamin H. Yağmurdur 49
Duygudurum Düzenleyiciler ve Antikonvülzanlar Lityum Akut dönemde REM uykusunu azaltır. Yavaş dalga uykusunu arttırır. Valproik asit NREM evre1 uykusunu arttırarak uyku bölünmesine yol açabilir. Karbamazepin Uyku etkinliğini arttırır. Uyku latansını kısaltır. REM uyku yüzdesini azaltır. REM yoğunluğunu düşürür. 50
Duygudurum Düzenleyiciler ve Antikonvülzanlar Gabapentin Yavaş dalga uykusunu, REM uyku yüzdesini, ortalama REM süresini arttırır. NREM evre 1 yüzdesi ile uyanma sayılarını düşürür. HBS tedavisinde kullanılır. Periyodik bacak hareketleri indeksini düşürür. Lamotrijin REM uykusunu arttırır. Yavaş dalga uykusunu azaltır. Hornyak ve ark. 2014 51
Duygudurum Düzenleyiciler ve Pregabalin Antikonvülzanlar 150-450 mg/gün dozlarda uyku latansını kısaltır. Uyuduktan sonraki uyanıklığı azaltır. NREM evre1 uykusunu azaltır. Uyku etkinliğini, NREM evre2 ve evre3 uykularını arttırır. Garcia-Borreguero ve ark. 2010 52
Duygudurum Düzenleyici ve Antikonvülsan İlaçların Uyku Yapısı Üzerine Etkileri Toplam uyku süresi Uyku etkinliği Uyku sürekliliği Uyku latansı NREM evre 1 NREM evre 2 YDU REM uyku latansı REM uyku % GAU USUS Lityum Valproik asit (?) Karbamazepin Gabapentin Fenitoin Lamotrijin Pregabalin Topiramat YDU: Yavaş dalga uykusu, GAU: Gündüz aşırı uykululuk, USUS: Uyuduktan sonraki uyanıklık sayısı Reite ve ark. 2009 Demet 2016 53
Uyarıcılar Amfetaminler SSS de uyarıcı etkileri bulunan, katekolamin olmayan sempatomimetik aminlerdir. Katekolamin salınımın arttırır ve geri alımı inhibe eder. Terapötik dozlarda hem DA taşıyıcısını, hem de NE taşıyıcısını bloke ederler. DA ve NE sinaptik konsantrasyonlarını artırır. 54
Uyarıcılar Amfetaminler Halen narkolepsi ve vardiyalı çalışma uyku bozukluğunda ekleme tedavisinde kullanılmaktadır. Dekstroamfetamin narkolepside 10 mg dozda başlanır. 60 mg/gün doza kadar çıkılabilir. Gün içinde iki ya da üçe bölünmüş dozlarda kullanılır. 55
Uyarıcılar Metilfenidat Uyanıklığı, vijilansı ve performansı arttıran etkileri ile narkolepside kullanılır. DAT ı bloke ederek ekstraselüler DA konsantrasyonunu arttırır. DA salınımını daha az oranda arttırır. Narkolepsi tedavisi için 10 mg/gün doz ile başlanır. Günlük etkin dozlar 20-30 mg dır. 60 mg doza kadar çıkılabilir. 2 ya da 3 e bölünmüş dozlar halinde verilmesi önerilmektedir. Bölünmüş dozun sonuncusu gece uykusunu etkilememesi için 18.00 den önce verilmelidir. Kötüye kullanım ve bağımlılık potansiyelleri amfetaminlere göre oldukça düşük düzeydedir. 56
Hipersomni Farmakolojik Tedavisi Modafinil Narkolepsi Vardiyalı çalışma uyku bozukluğu OUAS a bağlı gündüz aşırı uykululuk Durumlarında kullanılır Aşırı gündüz uykululuğunda ilk seçenektir. Modafinil ve armodafinil vardiyalı çalışma uyku bozukluğu için FDA onayı olan tek ilaç grubudur. Thorpy 2010 57
Hipersomni Farmakolojik Tedavisi Modafinil Etkisi kanıtlanmış uyanıklık sağlayan bir ajandır. DAT a bağlanarak dopamin gerialımını inhibe eder. Yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir. Günlük ortalama doz aralığı 100-400 mg dır. Sabah 200-400 mg/gün olarak tek doz kullanılabilir. Ancak, gün içinde etkinliğin sağlanabilmesi için sabah ve öğlen 100-200 mg iki doz şeklinde alınması önerilmektedir. Billiard 2008 58
Hipersomni Farmakolojik Tedavisi Modafinil En sık görülen yan etkiler: Baş ağrısı ve bulantıdır. Kullanım kolaylığı ve elverişli yan etki profili ile tedavide ilk seçenek ilaçtır. Diğer dopaminerjik uyarıcılardan farkları: Uyanıklığı, sonradan uyku tamamlanması gereksinimi olmadan sağlaması Çok az düzeyde kötüye kullanım potansiyeli olması 59
Hipersomni Farmakolojik Tedavisi Gamahidroksi bütirat (GHB) -sodyum oksibat (Xyrem) GABA B reseptör agonistidir. Etkisini gece uyku bölünmelerini azaltarak ve yavaş dalga uykusunu arttırarak sağlar. Böylece hastalar ertesi güne daha dinlenmiş ve zinde başlar. Black ve ark. 2009 Kısa yarılanma ömrü nedeni ile yatmadan önce (2.25 g) ve tercihen üç saat sonra (2.25 g) olmak üzere iki doz şeklinde başlanır. 60
Hipersomni Farmakolojik Tedavisi Gamahidroksi bütirat (GHB) Doz kademeli olarak 9 g/gün maksimum düzeye çıkılır. Etkisi uzun dönemde giderek artar. Kullanımdan 2 ay sonra en üst düzeyde etkinlik sağlanır. Genellikle modafinil veya metilfenidat ile etkinlik sağlanamayan hastalarda tercih edilir. Modafinil veya metilfenidat ile birlikte ya da tek başına kullanılabilir. Black ve Houghton 2006 61
Hipersomni Farmakolojik Tedavisi Selejilin Aşırı uykululuk tedavisinde alternatiftir. Monoamin oksidaz-b (MAO-B) enziminin seçici ve güçlü bir inhibitörüdür. MAO-B enzim inhibisyonu ile dopamin yıkımını azaltarak beyindeki dopaminerjik etkiyi arttırır. Serbest radikal ve nörotoksin oluşumunu engelleyerek nöronal koruyucu etkinlik gösterir. Temel metabolitlerinden L-metamfetamin, amfetamin benzeri etkilere neden olur. Ebadi ve ark. 2002, Bar Am ve ark. 2004 62
Hipersomni Farmakolojik Tedavisi Katapleksi ve diğer belirtilerin kontrolünde, norepinefrin ve serotonin geri alım inhibitörleri oldukça etkilidir. TSA (imipramin, klomipramin) SNGİ (venlafaksin) SSGİ (fluoksetin) en sık kullanılan ilaçlardır. 63
tip1 narkolepside tedavi Modafinil 100-400 (600) mg/g monoterapi Metilfenidat 20-60 mg/g monoterapi Katapleksiyle ilgili sorunlar yok veya az Katapleksiyle ilgili sorunlar devam ediyor Antikataplektik tedavi yok Depresyon + Venlafaksin 37,5-225 mg/g Uyum iyi Gece uykusu kötü + Sodyumoksibat 4,5-9 g/g 64
Amerikan Uyku Derneğinin uyku bozuklukları tedavilerini uygulama ölçütleri Narkolepsi Gündüz uykululuğu Modafinil - Standart Sodyum oksibat - Standart Amfetamin - Guideline Metamfetamin - Guideline Metilfenidat - Guideline Selejilin - Option Katapleksi Narkolepsiye bağlı uyku paralizisi, hipnogojik halüsinasyonlar Sodyum oksibat - Standart TSA - Guideline SSGİ - Guideline Venlafaksin - Guideline Selejilin - Option Sodyum oksibat - Option TSA - Option SSGİ - Option Selejilin - Option Standart: Yüksek düzeyde klinik etkinliği kabul edilmiş tedaviler Guideline: Klinik etkinliği orta düzeyde kabul edilmiş tedaviler Option: Klinik uygulamada kesin etkinliği olmayan tedaviler 65
Narkolepside farmakolojik tedavi Tedavi Narkolepside onaylı Etkili olduğu gösterilmiş: * Gündüz uykululuğu Uyku bozukluğu Katapleksi Uykuyla ilişkili halüsinasyon Uyku paralizisi Modafinil Evet Evet Hayır Hayır Hayır Hayır Sodyumoksibat Evet Evet Evet Evet Belki Belki Metilfenidat Hayır? Evet Hayır Hayır Hayır Hayır Deksamfetamin Evet Evet Hayır Hayır Hayır Hayır Selejilin Hayır Belki Hayır Belki Belki Belki TSA Hayır Hayır Hayır Belki Belki Belki SSGI Hayır Hayır Hayır Belki Belki Belki Venlafaksin Hayır Hayır Hayır Belki Belki Belki Reboksetin Hayır Hayır Hayır Belki Belki Belki *Evet = randomize çalışmalar veya randomize kontrollü çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiştir; Belki = vaka-kontrol veya kohort çalışma bulgularında, olgu serileri veya uzman görüşlerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Klomipramin, narkolepsiyle ilişkili kataplekside ilave tedavi olarak onaylanmıştır. Sleep disorders guideline 66
Gündüz uykuluğu tedavisinde kullanılan ilaçlar İlaç Doz Yan etkileri Amfetamin Dekstroamfetamin * Metamfetamin Metilfenidat *? Modafinil * Armodafinil * 10-30 mg 5-60 mg 5-60 mg 10-30 mg 200-400 mg 150-250 mg İrritabilite, baş ağrısı, insomnia, iştahta azalma Baş ağrısı, sinirlilik Selegilin 20-40 mg Bulantı, ağız kuruluğu, konfüzyon Atomoksetin 10-25 mg Bulantı, Baş ağrısı, ağız kuruluğu, Kan basıncında yükselme Sodyum oksibat* 4.5-9 mg Sedasyon, enüresiz, solunum süpresyonu Pemolin 100-150 mg Taşikardi, hipertansiyon, karaciğer hasarı * Narkolepsi tedavisinde FDA onaylı olan ilaçlar 67
HBS farmakolojik tedavisi Dopamin agonistleri - ropinirol, pramipeksol, kabergolin, bromokriptin, pergolid.. Dopamin prekürsörleri - L-Dopa/Karbidopa, L- Dopa/Benserazid augmentasyon ve rebound yapıyorlar Gabapentin Opioidler Benzodiazepinler - klonazepam, temazepam, triazolam Destekleyici tedavi - demir, folik asit, Mg Pergolid HBS tedavisinde etkili bir ilaç olmasına karşın, kardiyak kapak hastalığına neden olduğu gerekçesi ile üretici firma tarafından üretimden kaldırılmıştır. 68
HBS farmakolojik tedavisi Levodopa (Dopamin prekürsörü) 100-300 mg dozda, günde tek doz uygulanabilir ve aralıklı olarak ortaya çıkan HBS de iyi bir seçenektir. Trenkwalder ve ark. 2009, Trenkwalder ve ark. 2010 Ropinirol ve pramipeksol her gün ortaya çıkan HBS tedavisinde tercih edilebilir ve FDA tarafından onaylanmıştır. Berry 2012 Uluslararası HBS Çalışma Grubunun tedavi rehberi ilk 6 aylık sürede pramipeksol (0,125-1 mg), rotigotin (1-3 mg) ve ropinirol (0,25-4 mg) tedavilerini A kanıt düzeyinde önermektedir. Garcia-Borrequero ve ark. 2013 69
HBS farmakolojik tedavisi Levodopa (dekarboksilaz inhibitörü ile) HBS de ilk kullanılan dopaminerjik ilaçtır. Kısa yarı ömürleri sebebiyle günlük ve dirençli HBS de etkisizdirler ve Kısa sürede rebound ve augmentasyon gelişimi sebebiyle tercih edilmezler. Augmentation: semptomların daha erken saatlerde başlaması ve daha şiddetli olarak ortaya çıkması, Rebound: semptomların sabah erken saatte rekürrensi olarak tanımlanır
Dopamin Agonistleri Kabergolin Bir ergo türevidir, güçlü D2 reseptör agonistidir. HBS uzun dönem tedavisinde etkilidir. Orta ve ağır HBS tedavisinde etkindir (kanıt düzeyi: yüksek). Uzun yarılanma ömrü ve etki süresinin gece boyu sürmesi, rebound ve augmentation etkilerinin görece daha az olması sayesinde iyi bir alternatiftir. HBS tedavisinde levodopadan daha etkindir ama daha az tolere edilir (kanıt düzeyi: orta). Sadece diğer ilaçların denendiği fakat cevap alınamadığı durumlarda kullanılması önerilir. Yan etki: kardiyak sorunlardan dolayı diğer dopamin agonistlerine dirençli olgularda, kâr-zarar hesabı yapılarak kullanılmalıdır. Garcia-Borreguero ve ark. 2013 71
HBS farmakolojik tedavisi İlaç Kategori Başlangıç dozu Maksimum doz Orta/şiddetli Güvenlik konuları Pramipeksol Ropinirol Gabapentin Hafif/aralıklı Karbidopa/ levodopa SR Dopamin agonist Dopamin agonist Alfa-2delta ligand Dopamin prekürsörü 0.125 mg 1 (Her 4-7 günde iki katına çıkabilir, 0.5 mg'a kadar.) 0.125 mg 1 (2 gün sonra 0.5 mg, 7 gün sonra 1 mg, daha sonra haftalık 0.5 mg arttırılabilir.) 300 mg 1 (Belirtiler azalıncaya kadar her 2 haftada bir titre edin, günde üç kez bölünmüş dozlar kullanın.) 0.5 mg 1 Patolojik kumar ve kompulsif alışveriş gibi davranışsal bozukluklar sıklıkla bildirilmiştir. FDA artmış kalp krizi riskini araştırmaktadır. 4 mg 1 Patolojik kumar ve kompulsif alışveriş gibi davranışsal bozukluklar sıklıkla bildirilmiştir. 1,800 mg Baş dönmesi veya uyuşukluk yapabilir 12.5/50 mg 1 25/100 mg 1 Sadece HBS semptomlarının augmentasyonuna bağlı hafif veya aralıklı semptomlarda 1 Yatmadan 2-3 saat önce alınmalıdır Sleep disorders guideline 72
H. Yagmurdur Teşekkürler 73