GÜNCEL İMMUNSUPRESYONartıları ve eksileri ile. Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi Organ Nakli Birimi

Böbrek Yetmezliği. İlk kez 1836 da Richard Bright tarafından tanımlanmış Bilinen bir tedavisi yok Akut böbrek yetersizliği değil ise fatal Yetmezlik olan böbreklerin yerine yeni böbrek ile replasman teknik olarak olası.. anatomik olarak basit fonksiyonu idrar çıkışı ile kolay ölçülebilir

İmmunolojik engel The surgical side of the transplantation of organs is now completed, as we are now able to perform transplantation of organs with perfect ease and with excellent results from an anatomical standpoint. But as yet the methods can not be applied to human surgery, for the reason that homoplastic transplantations are almost always unsuccessful from the standpoint of the functioning of the organs. All our efforts must now be directed toward the biological methods which will prevent the reaction of the organism against foreign tissue and allow the adapting of homoplastic organs to their hosts. Alexis Carrell, 1914 at the Int. Surgical Association Mtg.

1950 li yılların başı. Böbrek transplantasyonu bazı gruplar tarafından yapılmaya başlandı Paris (7 olgu), Boston (9 olgu), ve Toronto (5 olgu) immunosuppressif tedavi kullanılmamış Tüm böbrekler ortalama 30 günde iflas etmiş Akut rejeksiyonun klinik özellikleri tanımlanmış

İlk başarılı böbrek nakli: 23 Aralık 1954 Transplantasyonun başarıya ulaşması ve gerçekten renal replasman tedavisi olarak kabul edilebilmesi için immunolojik engellerin aşılması gereklidir.

İmmunosupresyonun Hedefleri Sirolimus Everolimus Everolimus Sirolimus Slide 27- Core

Akut rejeksiyon ve kısa dönem graft sağkalımı 100 80 Akut rejeksiyon 80% 90% 60 40 1-y GS 45% Azatioprine ATG CsA MMF Tacrolimus Daclizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus 20 Radyasyon Prednison 6-Merkaptopurin 15% 0 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Transplantasyon süresi (yıl)

1980 lere kadar gelişmeler. Dirençli rejeksiyon nedeni ile graft kaybı Transplantasyonda kullanılan tedaviye bağlı problemler tanınmaya başlıyor Fırsatçı infeksiyonlar Avasküler nekroz ve diğer steroide bağlı komplikasyonlar Yüksek doz AZA ile Kİ supresyonu Transplant-ilişkili maligniteler (donör kaynaklı, de novo tm) İmmunsupressif tedavi altındaki yaşam süresi uzamış transplantlı hastada, yaşam kalitesinin önemi anlaşıldı

Siklosporin dönemi.. Böbrek naklinde devrim Rejeksiyon hızı azaldı ve erken graft sağkalımını arttırdı 1990ların ortalarında böbrek naklinin diyalize göre daha iyi hasta sağkalımını sunduğu kabul edildi

Yıllara göre uzun süreli graft sağkalımı 100 90 Transplant yılı Graft yarı ömrü Graft sağkalımı % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1988 8.0 7.9 7.9 7.7 8.0 7.9 7.9 7.5 Post-transplant süre (yıl) 1. Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004;4:378 83 2. Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004;4:1289 95

Renal transplantasyonda graft kaybı nedeni Fonksiyone graft ile ölüm Kardiovasküler hastalıklar Malignite Kronik allograft hasarı (KAH) CNI nefrotoksisitesi İnfeksiyonlar (CMV,..) Vasküler düz kas proliferasyonu

Kronik Allograft Hasarı Çok nedenli Allo-immunite CNI toksisitesi Donör faktörleri I/R-hasarı Kronik Allograft Hasarı Polyoma-virus CMV-virus Hipertansiyon Hastalık nüksü Kronik obstrüksiyon De novo DM

Brian Nankivell Protokol biopsisi: CNI nefrotoksisitesi ve subklinik rejeksiyon biopsi protokol zamanlaması 0 3 12 ay. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 yıl 961 protokol böbrek bx 120 tx alıcısı Genç donör NEJM 2003

KAH böbrek transplantasyonu sonrası sık ve erken görülür Hastalar (%) 100 Grade I Grade II 75 50 Grade III Hasta sayısı 25 0 KAH grade I: hafif (kortikal bölgenin < %25 etkilenmiş) KAH grade II: orta (kortikal bölgenin %26 50si etkilenmiş) KAH grade III: ciddi (kortikal bölgenin >%50si etkilenmiş) 0 2 4 6 8 10 Transplantasyon sonrası yıl 0 (120) 78 (114) 56 (92) 34 (70) 20 (48) 16 (29) Nankivell B et al. N Engl J Med 2003

CNI dozları CNI nefrotoksisitesinde CsA dozu (mg/kg/gün) 7 Kronik CsA nefrotoksisitesi olan hastalar CsA nefrotoksisitesi olmayan hastalar 6 5 4 0 0 1 2 3 4 5 Post-tx süre (yıl) Nankivell BJ et al. Transplantation 2004

İmmunosupressif ilaç seçimi uzun dönem sonuçları etkiler İlaç Akut rejeksiyondan korumada etkinlik KAH Uzun dönem KVH Tm Prednisolone ++ ± CNI ++++ Everolimus / sirolimus +++ ± MPA ++

CNI daha az kullanma eğilimi CNI nefrotoksisitesi ve kronik hasardan korunmak graft fonksiyonunu iyileştirmek uzun dönem graft sağkalımını arttırmak

CNI korunma stratejileri CNI kaçınma CNI kesme* CNI ni başka ajanlarla(mtori) replase etme* * Akut rejeksiyon sıklığında artma Uzun dönem graft sağklımında değişiklik yok Delmonico, Transplantation 1990 Kasiske, JASN 2000 Mulay, Am J Transplant 2005

Kidney Int 2010

Spare-the-Nephron 1. Yıl GFR değişikliği 2. Yıl GFR değişikliği 2. Yılda GFR değişikliği azalıyor!!

CNI Korunma Stratejileri CONVERT- CNI den Sirolimus a çevirme Renal fonksiyonu iyi olan ve proteinürisi olmayan hastalarda başarılı Schena FP, Transplantation 2009

BENEFIT CNI Böbrek ve Böbrek-dışı Toksisitesi- Yeni Arayışlar.BELATACEPT BENEFIT-EXT Akut rejeksiyon sıklığı yüksek (%22-17 / %7) Ortalama Kan basıncı daha düşük Lipid profili daha iyi PTDM sıklığı benzer PTLD sık Hasta ve graft sağkalımı açısından Siklosporinden daha kötü değil Vincenti F, Am J Transplant 2010 Durrbach A, Am J Transplant 2010

A SYMPHONY Çalışması 1645 hasta, 15 ülke 150 300ng/mL ilk 3 ay 100 200ng/mL >3 ay Standard-doz CsA MMF Steroid B 50 100ng/mL Daclizumab Düşük-doz CsA MMF Steroid C D 3 7ng/mL 4 8ng/mL Daclizumab Düşük-doz TAC MMF Steroid Daclizumab Düşük-doz SRL MMF Steroid Transplantasyon 6 ay 12 ay Ekberg H, et al. NEJM 2007

Düşük Doz Tac ile Graft Fonksyonu en iyi GFR (Cockcroft Gault) (ml/dk) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 p=0.0014 p<0.0001 57 59 65 post-tx 12 ay p<0.0001 57 Standard-doz CsA Düşük-doz CsA Düşük-doz TAC Düşük-doz SRL Anlamlı fark yok CsA vs Low-CsA Ekberg H et al NEJM 2007

En İyi Graft Sağkalımı Düşük-doz Tac ile Graft sağkalımı (%) 100 90 80 p=0.0143 p=0.0147 93% 94% 89% 89% Patient sağkalımı (%) 100 90 80 p = NS 97% 98% 97% 97% 70 70 post-tx 12 ay post-tx 12 ay Standard-doz CsA Düşük-doz CsA Düşük-doz TAC Düşük-doz SRL

Daha Az BPAR Düşük-doz Tac ile 50 p<0.0001 40 p<0.0001 37% Standard-doz CsA BPAR (% hasta) 30 20 10 26% 24% 12% Düşük-doz CsA Düşük-doz TAC Düşük-doz SRL 0 post-tx 12 ay Ekberg H et al NEJM 2007

TRANSPLANTASYONDA HEDEFLER 1.Mükemmel hasta ve graft sağkalımı 2. Komplikasyonların en aza indirilmesi Rejeksiyon İnfeksiyon, malignite

Transplantasyonda Problemler 1. Viral İnfeksiyonlar CMV EBV BK Virus 2. Malignite PTLD 3. Yan etkiler Kilo artışı Hipertansiyon Hiperlipidemi Nefrotoksisite Post-Transplant Diabetes

Renal transplantasyonda graft kaybı nedeni Fonksiyone graft ile ölüm Kardiovasküler hastalıklar Malignite Kronik allograft nefropatisi (KAN) CNI nefrotoksisitesi İnfeksiyonlar (CMV,..) Vasküler düz kas proliferasyonu

Renal transplant hastalarının çoğunda >1 KVH risk faktörü (+) Risk faktörü Diyaliz hastaları % Transplant adayları % Transplant alıcıları % Sistemik hipertansiyon 80 75 80 Diabetes mellitus 40 35 55 Hiperkolesterolemi 25 25 60 Obezite (BMI >30 kg/m 2 ) 14 20 32 Sigara 18 24 20 LVH 75 75 52 Anemi (HCT <30%) 32 25 40 1. Ojo AO. Transplantation 2006;82:603 11; 2. Ducloux D et al. Kidney Int 2004;66:441 7

İmmunosupressif ilaç seçimi uzun dönem sonuçları etkiler İlaç Akut rejeksiyondan korumada etkinlik KAH Uzun dönem KVH Tm Prednisolone ++ ± CNI ++++ Everolimus / sirolimus +++ ± MPA ++

Steroid den Kaçınma- Yan etkilerden KAÇINMA Kilo artışı Hipertansiyon Hiperlipidemi Kemik demineralizasyonu Katarakt Gelişme geriliği

Steroid den Kaçınma Erken steroid kesme (post-op 3-6 ayda) indüksiyon ajanı kullanılan hastalar düşük immunolojik riskli hastalarda >1 yıl Steroid kesme Çok düşük doz Steroid ile idame KDIGO 2009-1. ayda steroid kesilmesini öneriyor!!! Hricik DE, JASN 1993 Kasiske BL, JASN 2000 Vincenti F, Am J Transplant 2008 Pascual J, Transplantation 2010

Steroid den Kaçınma Steroid kesme çalışmaları Akut rejeksiyon sıklığında artma Kronik allograft hasarlanması daha fazla Kardiovasküler risk faktörleri daha az Uzun dönem hasta ve graft sağkalımları benzer Schold JD, Am J Transplant 2009 Knight SR, Transplantation 2010 Woodle ES, Ann Surg 2008

Transplantation 2011

Transplantation 2007

Yaşlıların immunosupressif ilaçlara duyarlılığı. İmmunosupressif ilaçların farmakokinetiği değişir KC ve böbreğin fonksyonel rezervinde azalma nedeni ile ilaçların nefrotoksisitesine daha yatkın Hemostatik rezerv kaybı İmmun yanıt azalması ile overimmunsupresyon ve malign hastalıklara eğilim Yandaş hastalıklar ve bunlar için kullanılan ilaçlar ve ilaç etkileşimleri

Renal transplantasyonda graft kaybı nedeni Fonksiyone graft ile ölüm Kardiovasküler hastalıklar Malignite Kronik allograft nefropatisi (KAN) CNI nefrotoksisitesi İnfeksiyonlar (CMV,..) Vasküler düz kas proliferasyonu

Fonksiyone graft ile ölüm Fonksiyone graft ile ölüm (%) Kardiovasküler hastalıklar ve maligniteler fonksiyone graft ile ölümün en sık nedenleri 50 40 30 20 10 Fonksiyone graft ile ölüm nedenleri Kardiak Damarsal Maligniteler 27% 11% 34% 0 Fonksiyone graft ile ölüm Akut rejeksiyon KAN Hiperakut rejeksiyon Damarsal Teknik sorunlar Primer Hastalık nüksü uyumsuzluk Diğer nedenler Campbell S. et al. ANZDATA Registry 2007 Report

Renal transplant hastalarında malignite Risk faktörleri Konvansiyonel risk faktörleri: Genetik yatkınlık İleri yaş Çevresel faktörler (uv ışınları, karsinojenlere maruziyet) İlave risk faktörleri: İmmunosuppresyon türü ve süresi CsA, ciclosporin A 1. Valantine H. J Heart Lung Transplant 2007;26:557 64 2. Morath C, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:1582 8 3. Hojo M, et al. Nature 1999;397:530 4

Renal transplantasyon sonrası maligniteler Genel popülasyon ile karşılaştırıldığında renal transplant hastalarında malignite sıklığı daha yüksektir Malign hastalık türü Genel popülasyon ile karşılaştırıldığında renal transplant hastalarındaki risk artışı Kolon, mide, esofagus, pankreas, akciğer, prostat, over, meme Testis, mesane 3 Melanom, lösemi, hepatobiliyer tümörler, serviks ve vulvovaginal tümörler Böbrek 15 Kaposi sarkomu, non-hodgkin lenfoma, melanom dışı deri 2 5 20 Kasiske BL, et al. Am J Transplant 2004;4:905 13

de novo malignite insidansı: PSI vs CNI De novo malignite De novo deri-dışı solid organ tm İmmunsupresif tedavi Transplant hasta sayısı N % N % Sirolimus/everolimus a 504 3 0.60 0 0 Sirolimus/everolimus + CsA/TAC b 2,321 14 0.60 11 0.47 CsA/TAC 30,424 552 1.81 304 1.00 a p=0.041 for de novo malignancies and p=0.011 for de novo non-skin solid malignancies vs CsA/TAC alone b p<0.0001 for de novo malignancies and p=0.0125 for de novo non-skin solid malignancies vs CsA/TAC alone 1. Kauffman H et al., Transplantation 2005;80:883 89

2002 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 10000 8000 6000 4000 2000 0 Bekleme Listesindeki Rejekte Transplantlı Hastalar YEAR ASN Renal Weekends 2009 1993 NUMBER OF PTS

Desensitizasyon - Donör spesifik antikorları uzaklaştırmak veya bloke etmek - Amaç: hiperakut rejeksiyon AMR kronik hasar?

Sensitize Hastalarda Tedavi Seçenekleri - Antikorların uzaklaştırılması : PP veya IA - Antikor üretiminin inhibisyonu: Rituximab, Bortezomib - Kompleman kaskadının inhibisyonu: Eculizumab (anti-c5a) - IVIG -Splenektomi CJASN 2011

CJASN 2011

Böbrek Transplantasyonunda Graft Hasarı

DeKAF The Long-term Deterioration of Kidney Allograft Function Antikor aracılıklı hasar yeni gelişen geç graft disfonksiyonu (LGF) ile sıkı ilişkili HLA antijenlerine karşı DSA varlığı AMR de önemli rol oynar ve geç graft kaybı riskini arttırır DSA varlığı, C4d + (peritubuler kapillerlerde) Matas A, Am J Transplant 2010

AMR Tedavi Hedefleri T hücre bağımlı antikor yanıtını baskılamak Donör reaktif antikorları uzaklaştırmak Rezidüel alloantikorları bloke etmek Naive ve memory B-hücrelerini azaltmak

AMR da Tedavi Seçenekleri Antikor Azaltılması Plasmaferez/IA IVIg B-hücre Modülasyonu Splenektomi Anti-CD20 Siklofosfamid İmmunomodülasyon IVIg ATG IL-2R blokerleri Takrolimus, Rapamisin MMF Alemtuzumab??

Antikor Azaltılması Yüksek doz IVIG (1-2 g/kg) Etki mekanizması: T hücre reseptörünü bloke ederek alloimmun yanıtı inhibe eder Anti HLA antikorlarını inhibe eder İmmunmodulatör etki Avantajları: Etkinliği in vitro testlerle gösterilmiş Kullanım kolaylığı? Dezavantajları: Yanıt vermeyenler DSA titrelerini ölçmede farklı yöntemler Ab uzaklaştırılması yavaş, yüksek DSA titreleri için kanıt yok Toksisitesi ABO uyumsuz Tx da kanıt yok

Antikor Azaltılması Plasmaferez / düşük doz IVIG (100 mg/kg) Etki mekanizması: anti-hla veya isoaglutinin Ab da hızlı azalma donor spesifik yanıtsızlık (HLA) veya akomodasyonu indükler (ABOI) Avantajları: Plasmaferez kinetiği öngörülebilir DSA düzeylerinin takibi kolay (tedavi sürecinde veya sonrasında) Koagülasyon faktörlerini uzaklaştırır Kompleman aktivasyonu yapar Dezavantajları: Tedavi arasında veya tedaviye ara verildiğinde DSA rebound olabilir Tedavi uzun ve bağışıklığı fazla baskılayıcı olabilir Pahalı

B-hücre Modülasyonu Anti-CD20 Etki Mekanizması: -Periferik B-hücre kompartmanında hızlı ablasyon yapabilir -CD20 yüzey markeri taşıyarak selektif olarak B hücresini yok eder -Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) -Kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) -Apoptoz indüksiyonu

B-hücre Modülasyonu Anti-CD20 Avantajları: Muhtemelen; AMR sırasında klonal ekspansiyondan sorumlu prekürsör hücreleri azaltır PP veya IVIG ile kombine edildiğinde daha etkin bir antikor azaltılması yapabilir İyi tolere edilir, toksik etkisi az İmmun sistem üzerine etkisi geçici (6 ay) Dezavantajları: Dalakta Plazma hücreleri kalır AMR sırasında DSA titrelerini azaltmayabilir İmmunosuppressif

Transplantasyonda Aşmamız Gereken Engeller.. Uzun dönem graft fonksyonunu ve sağkalımını arttırmak Kronik allograft hasarlanmasını iyi yönetmek Yeni immunosupressif stratejiler geliştirmek.. Erken kardiovasküler hastalık PTDM ve dislipidemi infeksiyonlar maligniteler

Transplantasyonda sabrınızın ve heyecanınızın ilk günkü gibi olması dileği ile TEŞEKKÜRLER..