Üreme ve Kanser Semih Kaleli

Üreme ve Kanser Semih Kaleli İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

Genel Bakış İnfertilitede Kanser Riski 1. Over Kanseri Riski * Endometriozis * Açıklanamayan infertilite * Anovulasyon, PKOS * Gebeliğin etkisi 2. Meme Kanseri Riski * Gebeliğin koruyucu etkisi * PKOS 3. Endometriyum Kanseri 4. Diğer Kanser Riskleri 5. Erkek infertilitesinde kanser risk Fertilite Tedavisinin Oluşturduğu Kanser Riski 1. Over Kanseri Riski 2. Meme Kanseri Riski Kanserli Hastalarda Fertilite Tedavisinin Kanser Seyrine Etkisi 1. Genel Kanser 2. Over Kanseri 3. Meme Kanseri 4. Endometriyum Kanseri Sonuç

İnfertilite-Kanser Sıklığı Jensen et al. AJE, 2008

İnfertil Olgularda Over Kanseri Riski Araştırmacı olgu kanser SIR (% 95 GA) Kohort çalışmaları Brinton et al. 2335 11 1.28 (-) Modan et al. 2496 12 1.6 (0.80 2.90) Venn et al. 29700 13 0.99 (0.57 1.70) Potashnik et al. 1197 2 0.91 (0.10 3.27) Rossing et al. 3837 11 2.50 (1.30 4.50) Brinton et al. 12193 45 1.98 (1.40 2.60) Tworoger et al. 1.36 (1.07-1.75) Jensen et al. 54362 156 1.46 (1.24-1.71) Olgu-kontrol çalışmaları (Pooled analysis) Whittemore et al. 2197/8893 Nulligravid 1.40 (0.86 0.23) (12 çalışma) Gravid 0.87 (0.67 1.10) Ness et al. 5207/7705 Nulligravid 1.10 (0.91 1.55) (8 çalışma) Gravid 1.10 (1.02 1.31)

Endometriozisli Kadınlarda Kanser Görülme Sıklığı (n:64492, ort. Yaş:39.4, ileri evre çok) Kanser türü SIR (% 95 Güven Aralığı) Over 1.37 (1.14-1.62) Meme 1.08 (1.02-1.13) Endokrin 1.38 (1.17-1.62) Tiroid 1.33 (1.02-1.70) Beyin 1.27 (1.09-1.46) Malign melanom 1.23 (1.07-1.40) Böbrek 1.36 (1.11-1.64) Endometrial 1.14 (0.93-1.39) Servikal 0.71 (0.53-0.94) (Melin A. et al: Human Reproduction 22:3021-26,2007)

Ovaryan Endometriozis-Over Kanseri Riski Çalışma kohort N SIR % 95 GA Swedish National Cancer Registry Data Brinton 96 1969-1983 20,686 1.9 1.3-2.8 > 10 yıl infertilite 4.2 2.0-7.7 Berglund 03 1969-2000 64,492 1.4 1.2-1.7 ABD verileri Brinton 89 1965-1988 12,193 2.5 1.3-4.2 end. + primer infertil 4.2 2.0-7.7 Uluslararası Ness 02 meta-analiz 1.73 1.1-2.7

Açıklanamayan İnfertilite- Over Kanseri Riski Çalışma SIR/OR % 95 GA Ron 83 kohort 6.10 1.00-20.0 Venn 99 kohort 2.64 1.10-6.35 Ness 02 reanaliz 1.22 1.01-1.46

Anovulatuar İnfertilite- Over Kanseri Riski Çalışma OR % 95 GA Whittemore 92 reanaliz 2.1 0.90-4.70 Ness 02 reanaliz 0.8 0.54-1.18

Gebelik-Over Kanseri Riski İlişkisi Moorman PG et al. Hormonal risk factors for ovarian cancer, Am J Epidemiol 2008;167:1059-69 Premenopozal Gebelik Postmenopozal Gebelik Term gebelik >= 1 İlk gebelik yaşı > 29 Son gebelik yaşı > 34 İlk gebelikten sonra > 20 yıl Son gebelikten sonra < 5 yıl Emzirme, 6-12 ay Term gebelik >= 1 İlk gebelik yaşı > 29 Son gebelik yaşı > 34 İlk gebelikten sonra > 20 yıl Son gebelikten sonra > 5 yıl Emzirme, 6-12 ay 0 1 0 1

İnfertilite-Meme Kanseri Riski Çalışma tüm infertilite anovulasyon OR % 95 GA OR % 95 GA Le 89 OK Nullipar 0.60 0.20-1.30 0.50 0.13-1.80 Gammon 90 OK Nulligravid 0.82 0.59-1.14 0.75 0.48-1.24 Gravid 1.01 0.89-1.15 Moseson 93 OK Nulligravid 3.50 1.10-10.9 0.70 0.40-1.40 Braga 96 OK 1.08 0.80-1.50 0.99 0.50-2.00 Anderson 97 WHS-kohort 1.00 0.60-1.00 Garland 98 NHS-kohort 1.06 0.76-1.48 0.41 0.18-0.93 Jensen 07 Danish kohort 1.08 1.01-1.16 Chittenden 09 metaanaliz 0.88 0.44-1.77

İnfertilite-Meme Kanseri Riski Reprodüktif Faktör Olgu Kadın Yılı RR % 95 GA Canlı Doğum Sayısı 0 240 35545 1.00 1 160 28296 0.70 0.55-0.89 2 524 88510 0.76 0.62-0.92 3 526 96163 0.75 0.62-0.91 4 331 66673 0.72 0.59-0.88 5 + 301 73888 0.65 0.53-0.80 İlk Doğum Yaşı 0 240 35545 1.00 < 20 267 62165 0.68 0.53-0.86 20-24 901 181709 0.74 0.59-0.91 25-29 471 80523 0.83 0.66-1.03 30-34 148 20822 1.03 0.81-1.31 35 + 47 6894 1.02 0.74-1.41 Lacey JV et al. Breast cancer epidemiology according to breast cancer risk factors in the PLCO (prostate, lung, colorectal and ovarian) cancer screening trial cohort. BMC Cancer 2009:9:84 0

Meme Kanseri-Gebelik İlişkisi Kök Hücrenin Rolü Puberte Erişkin Gebe Postmenopoz Lob1 Lob1-3 Lob 4 Lob 2-3 Gebelik Gebelik Farklılaşmış hücre Farklılaşmış hücre Kök Hücre 1 Kök Hücre 2 Karsinojen Kanser hücresi Karsinojen

Takip Süresine Göre Gebeliğin Meme-Over Kanseri Riskine Etkisi Jensen et al. AJE, 2008

PKOS-Meme Kanseri Riski Metaanaliz Chittenden. RBM Online 2009

Endometriyum Kanseri Riski PKOS-Metaanaliz Chittenden. RBM Online 2009

Erkek İnfertilitesi-Testis Kanseri İlişkisi çalışma OR/SIR % 95 GA Jacobsen 00 Kohort 33442 1.60 1.30-1.90 Raman 05 Kohort 3842 18.30 18.00-18.80 Handerson 79 OK 131/131 1.38 - Brown 87 OK 140/135 0.89 0.40-1.96 Swerdlow 89 OK 259/489 1.76 1.08-2.86 Haughay 89 OK 250/250 4.77 0.40-52.50 Forman 94 OK 794/794 2.66 0.94-7.54 Moller 99 OK 514/720 0.68 0.48-0.88 Baker 05 OK 201/204 9.47 1.19-75.2 D0ria-Rose 05 OK 329/672 2.51 1.07-5.86 Peng 09 Meta-analiz 1.68 1.21-2.31

Ovulasyon Uyarımı- Over Kanseri Riski Kohort olgu kanser SIR (% 95 GA) Brinton 89 12193 45 klomifen 1.8 (1.0 3.0) * Rossing 94 3837 11 klomifen 3.1 (1.4 5.9) * klomifen > 12 siklus 11.1 (1.5-82.3) hmg/fsh 5.6 (0.1 31.0) Modan 98 2496 12 tüm OI 1.7 (0.6 3.8) klomifen 2.7 (0.9 5.8) Doyle 02 5556 6 tedavi 0.6 (0.2 2.2) Jensen 07 54362 156 Gn 0.83 (0.5-1.37) Klomifen 1.14 (0.79-1.64) ** hcg 0.89 (0.62-1.29) GnRH 0.80 (0.42-1.51) Sanner 09 2768 5 Gn 5.89 (1.91-13.75) Venn 99 20656 7 IVF 0.88 (0.42-1.84) Klip 02 23592 15 IVF 1.4 (0.7 2.6) Dor 02 5026 1 IVF 0.57 (0.01-3.20) 15 sene sonra * RR(klomifen): 1.48 (0.7-3.2), RR(Gn) 2.46 (0.7-8.3), ** RR(klomifen-seröz Tm): 1.67 * BLOT sıklığı anlamlı artar (9/11 Klomifen grubunda), invaziv over kanseri riski artışı anlamsız

Ovulasyon Uyarımı- Over Kanseri Riski Olgu-kontrol çalışma OR (% 95 GA) Detay Shu 89 OK 2.1 (0.2 22.7) Franceschi 94 OK 0.7 (0.2 3.3) Parazzini 01 OK 1.1 (0.4 3.3) 6 siklus 1.0 (0.2 3.8) Shushan 96 OK 1.3 (0.6-2.7) Mosgaard 98 OK Nullipar 2.88 (0.95-8.74) sadece BLOT Paröz 1.11 (0.37-3.30) Whittemore 92,CGS Reanaliz 2.8 (1.3 6.1) sadece invaziv Nulligravid 27.0 (2.3-315.6) epitelyal over Tm. Gravid 1.4 (0.52-3.6) Harris 92,CGS Reanaliz 4.0 (1.1-13.9) sadece BLOT Ness 02 Reanaliz 0.97 (0.76 1.23) Nulligravid 1.60 (0.9-2.87) Gravid 0.82 (0.62-1.09) Seröz BLOT 2.43 (1.01-5.88)

Ovulasyon Uyarımı- Overin Stromal Tm. Riski Ovarian stimulation and granulosa-cell tumour Willemsen WNP et al. The Lancet,1993;341,986-8 Kaleli S et al. Fertil Steril 2005;84:802-4

Ovulasyon Uyarımı-Meme Kanseri Riski Araştırmacı çalışma RR/OR % 95 GA Braga 96 OK 1.43 0.9-2.3 Ricci 99 OK NP 0.6 0.2-2.3 P 2.2 0.7-6.6 Burkman 03 OK > 6 ay hmg 2.7-3.8 Orgeas 09 OK yüksek doz klomifen 1.90 1.08-3.35 anovulatuar klomifen 3.00 1.35-6.67 Rossing 94 olgu-kohort 0.50 0.6-1.4 * Modan 98 kohort 1.10 0.7-1.6 Potashnik 99 kohort 1.65 0.94-2.68 Gauthier 04 E3N kohort 0.95 0.82-1.11** Jensen 07 kohort sadece Pr. Riski artırabilir Venn 99 IVF-kohort 0.91 0.74-1.13 IVF sonrası ilk 12 ay 1.96 1.22-3.15 Dor 02 IVF-kohort 0.69 0.46-1.66 * Klomifen SERM olarak riski azaltır, ** ailevi meme kanseri artabilir

Kanserli Hastada IVF - Prognoz 1 evre 1 over kanserli hasta 1 yıl içinde yineleyen hastalık nedeniyle öldü Ginsburg. IVF in cancer patients and survivors. Fertil Steril 2001

Konservatif Tedavi Edilmiş Over Kanserinde ART Çokmerkezli retrospektif çalışma Ortalama 372 ay takip (1971-2002) 27 BOT 10 nonepitelyal OK 35 IVF, 5 IUI 3 epitelyal OK 17 gebelik 3 BOT rekürens Fortin A et al. Gynecol Obstet Fertil 2005;33:488-97

Meme Kanserli Kadında Gebeliğin Prognoza Etkisi-Karşılaştırmalı Çalışmalar Cooper-Butterfield 70 Mignot 86 Ariel-Kempner 89 Sankila 94 Von Schultz 95 Kroman 97 Velengtas 99 Gelber 01 Blakely 04 Ives 07 Sağkalım daha iyi Fark yok Fark yok Sağkalım daha iyi Düşük risk Düşük risk Fark yok Sağkalım daha iyi Düşük risk Sağkalım daha iyi Modified from Gadduci A. Gynecological Endocrinology 2007;23(11):625-31

Endometriyum Kanserinde IVF Otör yaş protokol gebelik son tedavi Paulson 90 35 Uzun GnRHa tekil progestin/d&c Sardi 98 35 - tekil - Zuckerman 98 26 - ikiz histerektomi Shibara 99 32 Uzun GnRHa tekil D&C Ogawa 01 31 - tekil D&C Pinto 01 29 Uzun GnRHa üçüz LAVH+BSO, over Ca Lowe 03 38 Donor oosit ikiz VH+BSO Yarali 04 32 Uzun GnRHa tekil D&C Nakao 04 37 - ikiz D&C 35 - tekil D&C Juretzka 05 37 Kriyo ET tekil LAVH+BSO,servikal tutulum Hurst 08 31 ART tekil Derin miyometriyal invazyon Modified from Azim A. Fertil Steril 2007;88:657-64

Sonuç İnfertilite, alttayatan nedene bağlı olarak bazı spesifik kanserler için risk oluşturabilir Gebelik genellikle koruyucu rol oynar İnfertil çiftler kanser açısından özenle taranmalıdır, aile öyküsü olanların bir referans merkeze yönlendirilmeleri uygun olur İnfertil kadında over kanseri riski hafifce artar, meme kanseri riski değişmez Erkek infertilitesinde testis tümörü riski artar Fertilite tedavisi meme kanseri riskini değiştirmez, over kanseri riski artabilir Fertilite tedavisi olan kadınlar uzun dönem riskler açısından takip edilmelidir Fertilite tedavilerinde olası minimum doz kullanılmalıdır Kanserli hastada IVF tedavisi kanser rekürensini artırmaz Over kanserli olgularda IVF rekürensi artırabilir, özellikle BOT izlenmelidir, endometriyum kanserinde IVF belirli riskler taşır

İnfertil Kadınlarda Meme-Over Kanseri Histolojik Altgrupları Jensen et al. AJE, 2008

Endometriozis-Over Kanseri İlişkisi Cetin et al. Placenta 29:S169, 2008

Klomifen için Önerilen Etki Yolu

Endometrioma Olan Kadında Over Kanseri Riski Kobayashi 2007

PKOS-Over Kanseri Riski Metaanaliz Chittenden. RBM Online 2009

Endometriozis-Kanser İlişkisi Ortak Risk Faktörleri 1. Bağışıklık sisteminin defekti 2. Kronik enflamasyon 3. Perimenopozal hormon tedavileri, nulliparite, erken menarş, düzenli mens 4. Genetik predispozisyon Somatik Mutasyon

Erken Evre BOT de IVF n takip no.ivf Geb.Oranı Nüks Mantzavinos 94 2 60 2 % 50 0 Herschkovitz 98 3 54 3 - - Madelenat 99 16 46 - % 34 0 Beiner 01 7 50 7 % 71 % 28.5 Fasouliotis 04 5 39 17 % 42.9 % 20.0 Park 07 5 30 10 % 42.9 0 Rekürens oranı IVF tedavisi yapılmayan olgulardan farklı değildir ~10 %

İnfertilite-Diğer Kanserler Reprodüktif Faktörlerin Etkisi (Parite, menarş-menopoz yaşı, ilk doğum yaşı, abortus, fertilite tedavisi) Kanser Çalışma n/n Bulgu Serviks TICESCC 06 Reanaliz Parite riski 11,161 Cx Ca + 5402 CIN3/33542 Melanoma Hannibal-DCS 08 112/54362 Gn. Paröz kadında riski Tiroid JACC 09 86/37,986 ilişki yok Safra kesesi Shukla 08 78/78 Parite riski Mesane NHS 06 336/118,219 ilişki yok Renal NHS 09 247/118,219 Parite riski Akciğer Seow 09 298/35298 Parite riski Pankreas MWS 09 1,182/995,192 ilişki yok Özefagus Lagergen 05 63/141 ilişki yok Mide Bahmanyar 08 2,874/1,406,439 İlişki yok Kolorektal Talamini 98 828/2081 Parite riski Beyin Custer 06 143/286 Parite meningiom riskini Lenfoid AARP 09 502/134,074 İlişki yok