TPHD OKULLARI OLGU SUNUMU Dr. Sultan AYDIN KÖKER İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Çocuk Cerrahisi Hastanesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji Kliniği
OLGU K.M.Ç 3 yaş 2 aylık, Kız Başvuru tarihi: 14 Ocak 2014 Son yatış tarihi:15 Temmuz 2014 Yakınma: Öksürük, ateş Yatış nedeni: Bronkopnömoni
ÖZGEÇMİŞ Prenatal-neonatal: Takipli gebelik, gebelikte İYE nedeniyle anne antibiyoterapi kullanmış NSVY ile miadında hastanede doğmuş. DA:2950 gr Doğum boyu:? Beslenme: Anne sütü: 3 ay sonrasında Formula mama Ek gıda: 6 aylıkken
ÖZGEÇMİŞ İlk kez 10 günlükken ağızda yara şikayeti başlamış. 40 günlükken pnömoni nedeniyle yatırıldığında timik aplazisi saptanmış. Sık pnömoni geçirme öyküsü olması nedeniyle Pamukkale ÜTF de immun yetmezlik nedeniyle takipli 6 kez pnömoni, 1 kez otit, 1 kez İYE geçirme öyküsü mevcut.
ÖZGEÇMİŞ Hastanemize 14 Ocak 2014 tarihinde bronkopnomoni nedeniyle Pamukkale ÜTF den sevk edilmiş. Süt-2 servisinde yatışında yapılan cilt biyopsisi ile ektodermal displazi tanısı konmuş. Çekilen toraks BT de timik aplazi mevcut imiş. Sık ve ağır enfeksiyon geçirme öyküsü olması nedeniyle immun yetmezlik düşünülerek aylık IVIG replasman tedavisi başlanmış.
SOYGEÇMİŞ Anne: 25 yaş, sağlıklı Baba: 29 yaş, sağlıklı Akrabalık yok G3P2A1K0 Ailede hala da skleroderma mevcut.
FİZİK İNCELEME VA:10.700 gr(<3p) Boy:92 cm (10-25p) Bel kuşağı bölgesinde anormal pigmentasyon El tırnaklarında distrofik bulgular Alopesi Diş anomalisi var. Organomegali ve LAP yok Solunum sistemi: Yaygın ral, ronkus ve ekspriyum uzun var Diğer sistem muyeneleri olağan
LABORATUAR Hb: 7,2 gr/dl Hct: %21,9 MCV: 100,8 fl MCH: 33 pg MCHC: 32,9 gr/dl RBC: 2,1X10 ⁶/Μl RDW: %30,5 WBC: 14400/mm³ Trombosit:161.000/mm³ PY: eritrositler normokrom makrositer, anizositoz (+), poikoilositoz (+), polikromozi (+) Ret: %7 Düzeltilmiş ret: %4,5 Direk coombs (-) Vit B12:567 pg/ml Folik asit:5,1 ng/ml T.bil:1,5 mg/dl LDH:615 IU/L (470-900) TFT: Normal Haptoglobulin: 88 mg/dl (20-200) Homosistein: 14,9 µmol/l (5-12) Kontrol homosistein:5,7 µmol/l (5-12)
GÖRÜNTÜLEME PAAG: Pulmoner fibrozis ile uyumlu HRCT: Her iki akciğer parankiminde üst loblar dışında yaygın asiner nodüler opasiteler yanısıra sağ akciğer orta lob ve sol akciğer linguler segmentlerde hava bronkogramı içeeren konsolidasyon alanları izlenmiştir. Sağda plevral aralıkta 2,5cm, solda 2cm kalınlıkta effüzyon mevcuttur. EKO: Normal
HRCT
İMMUNOLOJİK DEĞERLENDİRME IGG:1528 IGM:315 IGA:117 IGE:149 IGG1:1130 yaşına uygun normal sınırlarda Lenfosit paneli: Normal Antitetanoz: pozitif antihbs: pozitif Antidifteri: pozitif ANA: negatif C3: 146 mg/dl (90-180) C4: 29 mg/dl (10-40) Fakat yapılan tetkikler ile timik aplazisi olması, sık tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olması ve ağır seyreden enfeksiyon atakları olması nedeniyle aylık IVIG replasmanına başlanmış.
MAKROSİTER ANEMİ Eritrosit morfolojisi Periferik yayma Makroovalasitoz hipersegmentasyon retikulosit Makroovalist yok Hipersegmentasyon yok B12 Megaloblastik anemi Düzeltilmiş retikülositoz ret: %4,5 Direk coombs (-) Serum B12 ve folat T.bil:1,5 LDH:615 Hemoliz, (470-900) anemi Folat Haptoglobulin: kan kaybı, 88 (20-200) düzelmekte olan KİA ve biyopsi normal aplazi İlaç öyküsü Saf eritrosit aplazi hiposelüler Vit B12:567 folik asit:5,1 Homosistein:14, 9 (5-12) kontrol homosistein: 5,7 İlaça bağlı megaloblastik anemi Diamondblackfan anemisi Kemik iliği Yetmezlikleri (FA gibi) Normal veya düşük Hb N veya hafif düşük İlaçlar TFT: N Konjeniatal Kc hastalığı kalp yok hastalığı TORCH: negatif Down EBV : sendrom negatif KC CMVPCR: hastalığınegatif Aspleni AMS: üreme saptanmadı.
KİA VE BİYOPSİ *KİA değerlendirilmesi: Normoselüler, megakaryosit izlenmedi. Myeloid/eritroid seri oranı artmış. Myeloid seride çok aşikar olmamakla birlikte eritroid seride (özellikle geç dönemde) megaloblastik değişiklikler, çekirdek displazi bulguları ve bazofilik noktalanma izlendi Blast izlenmedi. *Kİ biyopsi: Değişken selülerite gösteren Kİ (%5-75) Yoğun intertrabeküler hemoraji alanları ve her üç seriye ait prekürsör hücreler izlenmekle birlikte, myeloid/eritroid seri oranı artmış olarak gözlenmiştir. Retiküler lifler derece 1, depo demiri +1 dir. İmmunhistokimyasal incelemede tek tük olarak CD117 ve CD34 pozitif myelositer prekürsörler izlenmiştir. Neoplastik infiltrasyon yoktur.
Kemik iliği biyopsi
POZİTİF BULGULAR Öyküde tekrarlayan ağız içi lezyonları(lökoplaki?) ve AC enfeksiyonları Alopesi Boyun ve bel kuşağı bölgesinde anormal pigmentasyon El tırnaklarında distrofik bulgular,diş anomalisi Makrositik anemi, trombositopeni Pulmoner fibrozis Kemik iliği değişken selülerite
KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİ Tek hücre (unilineage) yetersizliği; -Diamond Blackfan Anemisi -Konjenital Diseritropoetik Anemi -Pearson sendromu -Shwachman Diamond sendromu -TAR sendromu -Konjenital nötropeni -Konjenital amegakaryositik trombositopeni 3 hücre serisinde (trilineage) yetersizliği; -Fanconi Anemi -Diskeratosis Konjenita -Shwachman Diamond sendromu -Dubowitz sendromu
Anormal deri pigmentasyonu tırnak distrofisi lökoplaki DİSKERATOZİS KONJENİTA
TELOMEROPATİ
SOMATİK ANORMALİLER/KOMPLİKASYONLAR Anormaliler Hasta(%) Anormal deri pigmentasyonu 89 Tırnak distrofisi 88 Kemik iliği yetmezliği 85,5 Lökoplaki 78 American Society of Hematology (ASH) ASH Education BookDecember 10, 2011vol. 2011 no. 1 480-486
SOMATİK ANOMALİLER/KOMPLİKASYONLAR Anormaliler Hasta(%) Epifora 30,5 Gelişme geriliği/öğrenme güçlüğü/mental retardasyon 25,4 Pulmoner hastalık 20,3 Kısa boy 19,5 Diş çürükleri/kayıpları 16,9 Özefagial striktür 16,9 Saç dökülmesi/gri saç/seyrek kirpikler 16,1 Hiperhidrozis 15,3 Malignensi 9,8 İntrauterin gelişme geriliği 7,6 Karaciğer hastalığı/peptik ülser/enteropati 7,3 Ataksi 6,8 Hipogonadizm/İnmemiş testis 5,9 Mikrosefali 5,9 Üretral sitriktür/fimozis 5,1 Osteporozis/Aseptik nekroz/skolyoz 5,1 Sağırlık 0,8 American Society of Hematology (ASH) ASH Education BookDecember 10, 2011vol. 2011 no. 1 480-486
DİSKERATOSİS KONJENİTA Klasik tanı triadının 2 sinin olması DC tanısı için gereklidir. Median tanı yaşı: 15 yaş Mukokutanöz anormallikleri olanların median başlangıç yaşı:6-8 yaş İlk gelişen tırnak değişiklikleri Hematolojik anomaliler bazen mukokutanöz değişikliklerden önce gelişebilir. Pansitopeni median yaşı:10 yaş
DİSKERATOSİS KONJENİTA Hastaların yaklaşık %50 sinde aplastik anemi 40 lı yaşlarda %90 dan fazla anemi görülür MCV yüksek, fetal hemoglobin yüksek bir anemidir Klinik olarak çok geniş bir yelpazeye sahiptir.
FİBROBLAST KÜLTÜRÜ
PATOFİZYOLOJİ DC genlerindeki mutasyonlar defektif telomeraza neden olur Telomerler kromozomu stabilize eden ve kromozom uçlarında bulunan tekrar eden yapılardır. Telomeraz, her DNA replikasyonu ile oluşan kromozomların ucuna DNA sekanslarını ekler. Telomeraz aktivitesi, bazal epidermis tabakası, oral kavitenin skuamoz epiteli, hematopoetik stem cell ve progenitör gibi turnoveri hızlı olan dokularda bulunmaktadır. Telomerler her hücre bölünmesinde kısalırlar. Telomerazlar bu kısalmayı kompanse ederler. Bu sayede kromozomun stabilizasyonunu sağlarlar. Telomeraz olmazsa her başarılı replikasyon ile telomer kısalır Ve kritik uzunluga ulaştığında hücreler yaşlanır. Blasco MA. Telomere length, stem cells and aging. Nat Chem Biol. 2007;3:640-649
TTAGGG
TELOMER İÇEREN KOMPLEKSLER Diskeratozis konjenita ve kemik iliği yetmezlikleri ile ilişkili gen mutasyonları TELOMEROPATİLER
GENETİK DC sorumlu birçok gen tanımlanmıştır. Bunların hepsi telomeraz biyolojisi ile ilgilidir. Klinik fenotipi çok değişkendir. Aynı aile üyeleri bile farklı klinik gösterebilir. Bundan da çevresel faktörler ve çeşitli genlerin etkisi olduğu öne sürülmüştür.
GENETİK 3 genetik alt grubu vardır. En yaygın X e bağlı resesif fakat otozomal dominant veya resesif de olabilir X e bağlı resesif formu Xq28 geni sorumludur. Bu gen DKC1 olarak tanımlanmıştır. DKC1 diskerini kodlar. DKC1, nukleolar RNA ile ilişkili bir proteindir. Diskerin, telomeraz kompleksi ilişkilidir. Knight SW, Heiss NS, Vulliamy TJ, Greschner S, Stavrides G, Pai GS, Lestringant G, Varma N, Mason PJ, Dokal I, Poustka A. X-linked dyskeratosis congenita is predominantly caused by missense mutations in the DKC1 gene. American Journal of Human Genetics. 1999a; 65:50 58.
GENETİK Otozomal dominant form: TERC/TERT telomerazın RNA komponenti defektif VulliamyT, Beswick R, Kirwan M, MarroneA, Digweed M, Walne A, Dokal I. Mutations in the telomerase component NHP2 cause the premature ageing syndrome dyskeratosis congenita. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105:8073 8078.
GENETİK Otozomoal resesif form: NOP10 (snornp), NHP2 Pre mrna splicing (birleşmesi) and telomer devamlılığı sağlar Ribonukleoprotein kompleksidir. Bu komplekste, RNA molekül ve 4 protein (diskerin,gar1,nop10 ve NHP2)vardır
GENETİK AA, aplastic anaemia; ADDC,autosomal dominant dyskeratosis congenita; AR-DC, autosomal recessive dyskeratosis congenita; ET, essential thrombocythaemia; HH, Hoyeraal Hreidarsson syndrome; PF,pulmonary fibrosis; MDS, myelodysplastic syndrome; PNH, paroxysmalnocturnalhaemoglobinurea; RS, Revesz syndrome; S-DC, sporadic dyskeratosis congenita
SHELTERİN Son zamanlarda ise shelterin diye bir protein tanımlanmıştır. Shelterin, telomer üzerinde en az 3 etkiye sahiptir. Telomerik yapıda tanımlanmıştır. Telomeraz ile telomerik DNA sentezini kontrol eder. Shelterin aktive değilse telomerler, DNA nın hasarlı tamir mekanizmalardan saklanamazlar. Shelterin kompleksi içinde 6 protein var. Telomeric-repeat binding protein 1 (TERF1, TRF1), Telomeric-repeat binding protein 2 (TERF2, TRF2), TRF1-interacting nuclear factor 2 (TINF2, TIN2), TERF2-interacting protein (TERF2IP, RAP1), TIN2-interacting protein 1 (ACD, protein names include TPP1, TINT1, PIP1 and PTOP) and Protection of telomeres (POT1, POT1) de Lange T. Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres. Genes & Development. 2005; 19:2100 2110.
SHELTERİN AA, aplastic anaemia; ADDC,autosomal dominant dyskeratosis congenita; AR-DC, autosomal recessive dyskeratosis congenita; ET, essential thrombocythaemia; HH, Hoyeraal Hreidarsson syndrome; PF,pulmonary fibrosis; MDS, myelodysplastic syndrome; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinurea; RS, Revesz syndrome; S-DC, sporadic dyskeratosis congenita
DC PATOFİZYOLOJİSİ
Telomeraz kodlayan hücreler ve telomeraz yetmezliğinde gelişen defektler Organ Sistemleri Telomeraz ekspre eden hücreler Eksiklik Saç Oral kavite Deri Akciğer Karaciğer Bağırsaklar Testisler Kemik iliği Saç folikülleri Skuamöz epitel Epidermis, bazal tabaka Tip 2 alveolar hücreler? Kript hücreler Spermatogonia Progenitör hücreler Alopesi Lökoplaki Anormal pigmentasyon ve diskeratotik tırnaklar Pulmoner fibrozis Siroz Enteropati Hipogonazim Kemik iliği yetmezliği
KLİNİK Oldukça değişken Kemik iliği yetmezliği; insidansı %86 Ölümlerin %67 sinden sorumlu İkinci ölüm nedeni pulmoner fibrozis %10-15 Malignensi nedeniyle mortalite %10
KLİNİK Malignensi, DC olgularının %9 unda kanser gelişir (MDS,AML ve Hodgkin hastalığı) En yaygın baş-boyun skuamoz hücreli karsinom takiben anorektal, mide, akciğerin skuamöz karsinomu görülür. Bu kanserlerin normal görülme yaşına göre daha küçük yaşlarda rastlanmaktadır.
KLİNİK Nörolojik; DC ciddi bir formu, Hoyeraal-Hreidarsson(HH) sendromudur. Bu sendromda serebellar hipoplazi, mikrosefali, gelişme geriliği var. Revesz sendromu(rs) SSS kalsifikasyonu, serebellar hipoplazi, eksudatif retinopati ile karakterizedir HH, çok sayıda gen tanımlanmıştır. Revesz sendromunda TINF2 sorumlu gendir.
KLİNİK İmmun yetmezlik; Önemli progresif bir immun yetmezlik gelişir. Öncelikli dominant olan hücresel immun yetmezlik olmasına rağmen humoral yetmezlik ve nötropenide infeksiyonlara baglı morbidite ve mortaliteden sorumludur.
PROGNOZ Median yaşam süresi yaklaşık 40-50 yıl Genellikle prognoz kötüdür.
TEDAVİ Küretif tedavisi yok Erken mortalite sebebi olan kemik iliği yetmezliği ve immun yetmezliği tedavi etmek zordur. Destek tedavisi: -kan ürünleri -antibiyotikler -antifibrinolitik ajanlar Anabolik steroidler (0,5 mg/kg/gün oksimetholon) yanıt geçici Hematopoetik büyüme faktörleri (eritopoietin, G-CSF veya GM-CSF) Allogeneik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) Pulmoner komplikasyonu olanlarda HSCT sonuçları kötü İmmun supresyon tedavisi etkili değil
OLGU Olgunun HLA doku tipleri gönderildi. HLA doku tipi uyumlu kardeş vericisinden HSCT yapılması planlanırken en son yatışında solunum yetmezliği nedeniyle exitus
TEŞEKKÜRLER
DİSKERATOZİS KONJENİTA VE DİĞER TELOMER DEFEKTİ İLE İLŞKİLİ HASTALIKLAR
Hoyeraal-Hreidarsson(HH) sendromu Düşük doğum agırlığı Gelişme geriliği Mikrosefali Serebellar hipoplazi İmmun yetmezlik (T+B-NK-) Kemik iliği yetmezliği Enteropati Hoyeraal HM, Lamvik J, Moe PJ. Congenital hypoplastic thrombocytopenia and cerebral malformations in two brothers. Acta Paediatrica Scandinavica. 1970; 59:185 1
Revesz sendromu(rs) SSS kalsifikasyonu, Serebellar hipoplazi, Bilateral eksudatif retinopati Kemik iliği hipoplazisi Tırnak distrofisi İnce saç Gelişme geriliği ile karakterizedir ReveszT, Fletcher S, al-gazali LI, DeBuse P. Bilateral retinopathy, aplastic anaemia, and central nervous system abnormalities: a new syndrome? Journal of Medical Genetics. 1992; 29:673 675.
TERC mutasyonun farklı klinik prezantasyonları Otozomal DC nin nedeni olarak tanımlanmışterc mutasyonu Çeşitli değişik prezentasyonlar Diskeratozis konjenita Aplastik anemi Myelodisplazi Pulmoner hastalık Esansiyel trombositopeni polimorfik
DC VE DİĞER HASTALIKLARLA İLİŞKİLİ MUTASYONLAR Genler Mutasyonların Mutasyon Hastalık sayısı tipi Telomeraz * TERC 32 Heterozigot AA, DC, ET, MDS, PNH, PF TERT 32 Heterozigot AA, AD-DC, HH, PF Biallelik AR-DC, HH DKC1 (Diskerin) 54 HomozigoT X-linked DC, HH NPH2 3 Biallelik AR-DC NOP10 1 Homozigot AR-DC Shelterin** TINF2(TIN2) 18 Heterozigot AA, AD-DC, HH, RS, S-DC * Du et al (2009) ** Walne et al (2008) Olguların yaklaşık %30 u DKC1, %10-15 itinf2, %5-10 u TERC, %5 i TERT, <%2 NHP2, <%1 NOP10 ve %40-50 si bilinmeyen
DC de telomer kısalması
TELOMEROPATİ