YENİDOĞAN DÖNEMİNDE KALITSAL METABOLİK HASTALIKLARA YAKLAŞIM Dr. Neslihan ÖNENLİ-MUNGAN Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı
Tanım * Kalıtsal Metabolik Hastalıklar; Protein, karbohidrat veya yağ asitlerinin sentezi ya da katabolizması ile ilgili olaylar sonucu gelişen patolojik tablolar * Birbiriyle ilintili veya farklı bir ya da daha çok organ veya sistemi tutabilirler
Önemi Tedavi ile kalıcı hasarları önleyebilme olanağı (PMR/katarakt) Özgün (MPS tip 1, 2, 6, Gaucher, Fabry Pompe) tedavi olanağı Genetik danışma ve prenatal tanı olanağı
Tanıda gecikme Düşünülmüyor, ilk olarak akla iyi bilinen veya daha sık görülen sepsis/intrakraniyal olaylar geliyor. Bu nedenle özgün tanısal testler yapılmıyor ve tanı konulamıyor Semptoma yaklaşılıp, semptomun bir kompleksin parçası olabileceği gözden kaçıyor Çekiniliyor, tanı alsa da tedavi yok diye düşünülüyor Tarama programları yeterli hastalığı kapsamıyor Uygun ve zamanında örnek alınmıyor
Ne zaman bir KMH düşünmeli Kritik hastalıkta Nöbette Kusma ataklarında Parankimal karaciğer hastalığında Kardiyomiyopatide Metabolik asidozda Hiperamonemide Hipoglisemide Anne-baba akrabalığı,ailede benzer sorun olduğunda, ailede zihinsel gerilik, nedeni bilinmeyen çocuk ölümünde olduğunda
KMH düşündüren muayene bulguları Anormal saç yapısı Retinada kiraz kırmızısı leke, katarakt Hepatomegali/splenomegali Sarılık (direkt hiperbiluribinemi) Sensöronöral tip işitme kaybı Mikrosefali, hipotoni veya hipertoni
Fizyopatolojik olarak KMH 3 grupta incelenir İntoksikasyon tipi/intermediyer metabolizma bozukluğu Kompleks bir molekülün sentez veya katabolizmasında defekt Enerji üretim veya kullanımında defekt
İntermedier metabolizma bozukluğu Eksik bir enzim ardında biriken metabolitler fizyopatolojiden sorumlu Embryo/fötus gelişimine engel değil Genelde miyad, sorunsuz, normal doğum, sepsis için risk taşımayan olgu Semptomsuz bir dönem sonrası beslenmeyi takiben 2-3. günde başlayan ve hızla ilerleyen klinik
Hastalıkları Aminoasit hastalıkları (FKÜ, tirozinemi, MSUD) Organik asidemi (MMA, PA) Üre döngüsü enzim eksiklikleri Şeker intoleransları (Galaktozemi)
Klinik Asemptomatik dönem beslenme akut bulgular/kusma, bilinç değişiklikleri, nöbet, KC yetmezliği Atağı tetikleyen faktörler Artmış katabolizma ve stres Enfeksiyon Gıda alımı
Laboratuar Metabolik asidoz, ketoz, NH3, KŞ, LA Tanısal Testler Plazma ve idrar amino asit analizi İdrar organik asit analizi Tandem mass
5. gün Bilinç değişikliği, kusma Komada 17. günde sevk Asidoz yok Hiperamonemi hafif Ketozis, özel koku Amino asit analizi MSUD Diyaliz ve destek tedavi Sekel
Tirozinemi Tip I Tirozinemili kardeş 5. günde beslenme sonrası Aminoasit analizi Tirozin artışı Alfa-feto protein artışı Organik asit analizi Süksinil aseton Özel diyet, NTBC 12 aylık; 1,5 aydır NTBC temin edilemiyor Ağrılı flask paralizi, polinöropati, Nörojenik krizi
Organik asidemi nedeniyle ex kardeş öyküsü Anne-baba akraba, tek yumurta ikizi Beslenme sonrası 7. günde supportif tedaviye yanıtsız ağır metabolik asidoz, hiperamonemi Periton diyalizi
Sekelsiz taburcu Organik Asidemi Geç alınan idrar örneği nedeniyle özgün tiplendirme yapılamadı
Propionik Asidemi İlk atak 16. günde Bilinç değişikliği sık nefes alma viral enfeksiyon sonrası 4. atakta komada başvuru Ağır ketoasidoz, hiperamonemi Periton diyalizi Akut dönemde Organik asit analiziyle tanı
2. günde kusma, beslenememe Ensefalopati tablosu Metabolik asidoz yok Amonyak: 2000-3000 Önce periton diyalizi Ardından hemodiyafiltrasyon Amino asit analizi/sitrülinemi
Kompleks bir molekülün sentez veya katabolizmasında bozukluk Bulguları kalıcı ve ilerleyici Araya giren enfeksiyon,stres ve beslenme değişikliğinden etkilenmez Asidoz, hiperamonemi gibi bir metabolik bozukluk yapmaz YD da nonimmün hidrops, sonra dismorfi ve yaygın sistemik tutulum Peroksizomal hastalıklar, lizozomal depo hastalıkları glikolizasyon ve kolesterol sentez defektleri
MPS I MPS VI
Enerji üretim veya kullanımında defekt Genellikle, KC, kalp, kas, beyin ayrı ayrı veya beraber tutulur Sitoplazmik/mitokondrial olarak ayrılır Sitoplazmik olanlar glukoneogenez ve glikojenoliz defektleri Mitokondrial olanlar daha ağır ve genelde tedavisi olmayanlar (konj LA, solunum zincir defektleri, YAOD)
Klinik bulgular; hipotoni, miyopati kardiyomiyopati, ani bebek ölümü malformasyonlar Laboratuar bulguları; hipoglisemi laktik asit yüksekliği Tanı için fonksiyonel testler, biyopsi enzim analizi ve/veya moleküler çalışma gerekli Tedavileri güç
Hipotoni Hipertrofik KMP Aile öyküsü Enzim ve mutasyon analizi Pompe (GDH II)
17. günde ERT Hipotoni çok az Kardiyomiyopati yok
İlk ayda hipotoni ve solunum problemi nedeniyle başvuru Ağır laktik asidoz Kas biyopsisi ile kalıtsal kas hastalığı dışlandı Piruvat karboksilaz eksikliği
Temel Olarak 3 Sistem Tutulur Nörolojik Kardiyak Hepatik
Nörolojik bulgular Bilinç bozukluğu (letarji koma) Hipotoni Nöbetler Hareket bozuklukları
Hepatik bulgular HM Hipoglisemi KC yetmezliği (sarılık, kanama, fonksiyon bozukluğu, assit, ödem) Kolestatik sarılık
Direkt hiperbilirubinemi; Galaktozemi (bilateral katarakt) Tirozinemi (kanda alfa feto-protein yüksekliği, idrar organik asit analizinde süksinil aseton artışı)
Kardiyak bulgular Kalp yetmezliği Dilate hipertrofik Ritm sorunları/perikardiyal efüzyon
Sol ventrikül duvar kalınlaşması anlamlı Çoğunluğunda diğer kas tutulumları var Sistemik tutulum ve kardiyomiyopati beraberse aksi ispatlanana dek tanı KMH Kardiyak tutuluma hepatomegali eşlik ediyorsa glikojen depo hastalığı veya yağ asit oksidasyon defekti düşünülür
Yeni doğanda başvuru tabloları Metabolik asidoz ve ensefalopati Metabolik asidoz olmadan ensefalopati Hepatik sendrom Kardiyak sendrom Nonimmün hidrops fetalis
YD da bulgu veren 100 den fazla KMH var Genellikle neden ne olursa olsun hasta bebekte görülen ilk bulgu letarji, emmenin azalması veya kaybolması Sepsis için risk faktörü taşımayan zamanında doğan bir bebekte bu bulgular mutlaka KMH ı düşündürmeli Ancak unutulmamalı ki kalıtsal metabolik hastalığı olan bebekler kolay sepsise girer Sepsis tanısı konulması KMH ı ekarte ettirmez
Hasta yenidoğana yaklaşım PM/DDA Hasta Bebek Miad Hasta Bebek KMH için tipik değil BÇ maternal FKÜ Hipoksi İskemi Kanama Enfeksiyon Elektrolit sorunları Hipo/Hiper Ca Hipo/Hiper Na Hipo/Hiper K İzole multipl malformasyonlar Sendromlar Öykü PA AC Kraniyal USG Kültür Akut faz reaktanları Biyokimyasal testler Hormonal/renal tetkikler Radyoloji EKO Kromozom Tanıyla beraber acil tedavi
KMH Nörolojik bozulma intoksikasyon Ön planda nöbet Sarılık KC yetmezliği Kalp yetmezliği Ritm sorunları Persistan hipoglisemi Laktik asidoz MSUD MMA PA İVA MCD ÜDED B 6 PNPO MCD Folinik A 3 P GD GLUT- I Galaktozemi Tirozinemi CDG Safra asit sentez defektleri LCHAD Porfiri YAOD Glikojenozis D YAOD Solunum zincir D YAOD Mitokondri hast GA II
Nöbetler ve Hipotoni Çok ağır hipotoni ve dirençli nöbet nadiren KMH lehine, bu tür nöbet molibden kofaktör eksikliği, NKHG, piridoksin, folinik asit ve biotin eksikliğinde sık. Metabolik asidoz, hipoglisemi ve hiperamonemi olmaz Ağır hipotoni konjenital laktik asidemi ve solunum zincir defektlerinde olabilir Genellikle YD döneminde nörolojik bulgu veren KMH lar intoksikasyon veya enerji eksikliği tipi olanlar
İntoksikasyon tipinde semptomsuz dönem sonrasında solunum, nabız, tonus, bilinç değişiklikleri, hipotermi, tremor ve jerkler Enerji eksikliği tipinde klinik hemen başlar, daha az tipik ve daha ağır, hipotoni dismorfi, malformasyonlar. Bilinç değişikliği nadir. Metabolik asidoz olmadan LA yüksekliği tipik
Tanıda 3 Laboratuar Bulgusu Hipoglisemi Metabolik ve/veya Laktik asidoz Hiperamonemi
Metabolik Asidoz YD ve prematürde glomerül filtrasyon hızı düşük, tübülüslere geçen fosfat yükü az idrarla hidrojen iyon atılımı yetersiz olduğundan kolay gelişir
Metabolik asidozlu hastaya yaklaşımda ilk basamak anyon açığının hesaplanması Anyon açığı: [Na+] [K+] [Cl-] [HCO-3] KMH da anyon açığı 16 dan fazla
METABOLİK ASİDOZ Normal anyon açığı (hiperkloremik) Artmış anyon açığı RTA İshal Organik asit birikimi DKA Açlık Laktik asidoz Salisilat zehirlenmesi Etilen glikol zehirlenmesi Aminoasidüri KMH Böbrekten azalmış H + iyon atılımı Dehidrasyon Böbrek yetmezliği YD ve PM
Organik anyonların birikimi ile karakterize metabolik asidozda ilk planda KMH düşünülmeli Bu durumda çoğunlukla biriken organik anyona spesifik anormal bir idrar ve/veya ter kokusu olur
Metabolik asidoza spesifik bir klinik bulgu yok Örnekleme mutlaka asidoz sırasında yapılmalı Asidozlu her hastada LA/PA, keton amonyak ve KŞ i bakılmalı
Hiperamonemi Plazma NH3 düzeyi 70 µg/dl altında olmalı Kalıtsal metabolik hastalıklar dışında hiperamonemi yapan nedenlerde amonyak nadiren 180 µg/dl i aşar Kan alırken zorlanma, hemoliz, laboratuara geç ulaştırma, buz içinde transport olmaması sigara, el teması gibi birçok faktör ve bazı ilaçlar kan NH3 düzeyinde artışa yol açar
Kusma hiperamonemi yapan KMH ların ilk bulgularından Protein intoleransını işaret eder Pilor stenozunu düşündürecek kadar ağır olur Nedeni açıklanamayan her kusma ve bilinç değişikliğinde amonyak bakılmalı
Hiperamonemi Var PM, solunum sıkıntısı 24 st Yok YD geçici hiperamonemi Asidoz KMH ( + ) ( - ) Keton ( - ) ( + ) Üre siklus enzim D YAOD Organik Asidüri
Hipoglisemi Dışla Ciddi sistemik hastalık, Sepsis SGA, IDM İdrarda glukoz dışı redüktan madde Pozitif Galaktozemi İdrarda keton Negatif AA, OA, Amonyak Yok Organik asidüri Hepatomegali Var YAOD GDH
Örnekleme Hemen Yapılanlar İDRAR Koku Görünüş Keton KAN CBC Elektrolit, anyon açığı, KŞ, Ca KG Redüktan madde Ürik asit ph Sülfi test Koagülasyon ALT, AST Elektrolit NH 3 LA/PA Keton
Örnek Saklama İDRAR Taze 10-20 cc dondur / -20 o C (Org A, AA, orotik asit, porfirinler) KAN Plazma/5 ml/heparinize / -20 o C Guthrie kağıdına en az 2 nokta EDTA lı tüp / tam kan / 10 cc / dondur / genetik Serum / Tandem/ HPLC / A.A, açil karnitin
DİĞER LP PA AC/ Telegrafi EKO, EKG Kraniyal USG / EEG Cilt biyopsi (fibroblast kültürü) BOS (1 ml) Postmortem (K.C. kas)
Acil tedavide temel prensipler Geç kalınırsa mortalite ve morbidite yüksek Supportif (ilk basamak yeterli solunum ve dolaşım desteği, olayı başlatan/arttıran enfeksiyonu araştırma dehidrasyon, elektrolit dengesizliğini düzeltme) Beslenme (parenteral, enteral-protein ve yağ kesilir-max 48 saat, yüksek kalori) Spesifik tedavi (vit, alternatif yol sağlama) Toksin uzaklaştırılma (ekschange, periton diyalizi-özellikle 2,5 kg altında, devamlı hemofiltrasyon, hemodiyaliz)
Özellikle ketoasidozda intrasellüler dehidrasyon gözden kaçabilir, yetersiz sıvı tedavisi kadar hızlı rehidrasyon, hipotonik sıvı kullanımı ve alkalizasyon da beyin ödemini arttırır Hidrasyon 48 saate yayılmalı, günlük sıvı 3 L/m 2 i geçmemeli Hipoglisemi önlenmeli. KŞ i 150 mg/dl üzerinde tutulmaya çalışılmalı, gerektiğinde insülin infüzyonu verilebilir. Tek istisna laktik asitin çok yüksek olduğu mitokondriyal hastalıklar
Fazla bikarbonat tedavisi hipopotasemi beyin kanaması, hipernatremi yapabilir Bollus tarzında bikarbonat ancak ph 7 nin altında veya kardiyovasküler yan etki varsa verilir Hedef, plazma bikarbonatını 15 meq/l e çıkarmak
Hiperamonemi tedavisinde protein alımı kesilir yüksek kalori sağlanır Sodyum benzoat (250-500 mg/kg/gün oral/iv) sodyum fenilbütirat, L-arjinin Hastayı krize sokan durumun (enfeksiyon gibi) tedavisi Kafa içi basınç izlemi Valproik asitten sakınma
MESAJ Kritik hastalığı olan yenidoğanda mutlaka sepsisle beraber KMH düşünülmeli Tüm hastalıklarda görülen emmeme, letarji hipotoni ve solunum problemi gibi özgün olmayan semptomlar KMH nın da ilk bulguları Yenidoğanda bulgu veren KMH lar çoğunlukla intoksikasyon tipi KMH ların çoğu otozomal resesif olarak kalıtılır ancak sporadik olgular veya ailenin ilk bebeği olabileceği de unutulmamalı
Sorunlar PM e bağlanmamalı, çünkü hastalar genelde miyad bebekler KMH tanısı koyabilmek için zamanında, yani akut atak sırasında ve uygun şekilde örnek almak çok önemli, aksi takdirde özgün tanı için ikinci bir atağı beklemek gerekir Zamanında müdahale ile sekelsiz iyileşmeyi sağlamak tedavideki en önemli prensip Aile bilgilendirilirken; akut ve kronik sorunlar hastalığın kalıtım şekli ve prenatal tanı mutlaka anlatılmalı