TALASEMİ VE HEMOGLOBİNOPATİLER TALASEMİ DE KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji BD. Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji BD. sanak@istanbul.edu.tr Prof.Dr.S.Sema Anak, Prof.Dr.M.Akif Yeşilipek GİRİŞ Talasemi, hemoglobin yapısındaki globin zincirlerinin yapımında bozukluğa yol açan herediter hastalıklar grubunu betimlemekte kullanılan bir terimdir. Talasemi dünyada en sık görülen tek gen bozukluğudur. Özellikle Akdeniz bölgesi, Ortadoğu ve Asya kıtasında talasemi ye çok sık rastlanmaktadır. Sadece Akdeniz bölgesinde 200.000 Beta T.Major lü hasta olduğu varsayılmaktadır. Yunanistan, Güney İtalya, İran, Güney Rusya, Hindistan ve güneydoğu Asya da taşıyıcılık oranı %10-15 arasındadır. Beta T.Major de erişkin tip Hemoglobin A nın beta zincirinde sentez bozukluğu söz konusudur. Bunun sonucunda zincir yapımında oluşan dengesizlik, eritroid prekürsörlerde ve eritrositlerde serbest alfa zincirlerinin birikimine neden olur. Bu durum da intramedüller parçalanma, apoptozis, ineffektif eritropoezis ve hemolitik anemiye yol açar. Hemoglobinopatiler ülkemizde özellikle Akdeniz bölgesinde önemli bir hasta populasyonunu kapsamaktadır. Türkiye genelinde %2,3 olan β talasemi taşıyıcılık oranı Antalya yöresinde yapılan bir araştırmada % 10 un üzerinde bulunmuştur. Son 30 yılda, talasemi li hastaların izlem ve tedavisinde önemli değişiklikler oluşmuştur. Bugüne kadar DNA düzeyinde düzeltme yapabilecek bir yöntem henüz bildirilmemiştir. Konvansiyonel tedavide amaç hastanın şikâyetlerini kontrol altına alarak hayat kalitesini sağlamak ve kronik ve geri dönüşümsüz organ hasarlarını önlemek olarak özetlenebilir. Transfüzyon tedavisiyle amaçlanan ineffektif eritropoezi baskılayarak, kemik deformasyonunu önlemek ve büyüme gelişmenin sürekliliğini sağlamaktır. Ancak transfüzyonun da pekçok sorunu vardır : hastalık nakli, organ parankimlerinde demir birikimi gibi. Transfüzyona bağlı Hepatit B sorunu düzenli aşılamalarla önlenebildiyse de siroz ve kansere de yol açabilen Hepatit C halen sorundur. Ayrıca biriken demiri de uzaklaştırmak gerekir. Düzenli transfüzyon uygulamaları ve demir birikimine yönelik şelasyon tedavileri talasemi li çocukların hayat kalitesini ve survisini önemli ölçüde arttırmıştır. Düzenli eritrosit transfüzyonları anemi komplikasyonlarını ve kompansatuar kemik iliği genişlemesini engeller. Deferrioxamine (DFO, 40-60 mg/kg/gün dozda ve 5-7 gün/hafta subkutan infuze edilmelidir). Ayrıca oral bir ajan olan deferiprone ve Deferasirox (DFX) de kullanıma girmiştir ve başarılı sonuçlar bildirilmektedir. Deferiprone (DFP), ilk kez 1987 de insanda kullanılmış bir oral şelatördür. DFP genellikle 75 mg/kg/gün, 3 dozda (Maksimum doz : 231
Prof. Dr. S.Sema ANAK 100 mg/kg) kullanılır. Hindistan da 1994, Avrupa Birliğinde 2002 (standart tedavi uygun değilse, tolere edilemezse veya kabul edilmiyorsa), Türkiye de 2004 den beri lisans almıştır. Klinik çalışmalarda etkin bulunmakla beraber, yeterince ferritin düzeylerini ve karaciğer demirini yeterince düşüremediğini ileri süren çalışmalar da vardır. DFP ile DFO karşılaştırıldığında, bazı çalışmalarda DFP kardiak fonksiyonlarda daha iyi bulunurken, bazı çalışmalarda eşit bulunmuştur. DFO ve DFP nin kombine kullanımında artmış veya sinerjistik etkiler bildirilmiştir. Bu etkinin, kolayca hücreye giren DFP nin demiri plazmada daha güçlü bir şelatör olan DFO ya aktarmasıyla oluştuğu düşünülmektedir. Etkin doz olarak DFP 75 mg/kg/gün + DFO 40-50 mg/kg/haftada iki önerilmektedir. Yan etki olarak geçici gastrointestinal bulgular, artralji, karaciğer testlerinde bozulma, çinko düzeylerinde düşüş yanında en korkulan nötropeni (%5) ve agranulositoz (%0.5) dur. Deferasirox (DFX), yeni bir oral şelatördür, 20-30 mg/kg/gün, günde tek doz olarak kullanılır. Faz III çalışmalarda DFX ve DFO dan daha düşük etkinlikte değildir. ABD de FDA 2005 de lisans vermiştir. Ancak tüm bu tedavi yaklaşımları pahalı, temini zor, kişiye rahatsızlık verici ve zaman alıcıdır. Tüm bu nedenlerle tedaviye uyumda ciddi sorunlar yaşanmaktadır. Ayrıca yine de engellenemeyen demir birikimi sonucu gelişen organ yetersizlikleri ve özellikle gelişmekte olan ülkelerde kanla geçen viral infeksiyon etkenlerinin yol açtığı hepatitler hastalığı progressif ve fatal hale getirmektedir. Gelecekte belki kolay uygulanır oral kelatörler ve genetik mühendislikle yapılabilecek gen manüplasyonları hastalığın tedavisinde önemli aşamalar sağlayabilecektir. Transfüzyon ve şelasyon gibi klasik yöntemlerinde gelişmeler olmasına rağmen bugün için hastalığın tek kesin tedavi yöntemi, hastalığın kemik iliğinde olduğu da göz önüne alınırsa, allogeneik kök hücre transplantasyonudur (AKHT). Son yıllarda özellikle gelişmekte olan ülkelerde tedavi yaklaşımları yanında koruyucu hekimlik de önem kazanmıştır. Genetik danışma ve prenatal tanı ile defektif gebeliklerin sonlandırılması konusunda başarılı çalışmalar yapılmaktaysa da, dini ve sosyal sorunlar bu yöntemlerin etkinliğini azaltmakta ve toplumsal bir eliminasyonu engellemektedir. Kök Hücre Transplantasyonu Kök Hücre Transplantasyonu (KHT) günümüzde onkolojide ve onkoloji dışı pekçok hastalığın tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. Onkolojide, özellikle cerrahi - kemoterapi - radyoterapi gibi diğer tedavi yöntemlerinin başarısız kaldığı olgularda KHT hayat kurtarıcı olabilir. Konjenital veya edinsel pek çok hematolojik ve immunolojik sorunun tedavisinde de KHT uygulanmaktadır. 3 uygulama şekli vardır: Allojenik, otolog ve sinjenik KHT. Kök hücre kaynağı olarak da kemik iliği (KİT) yanında periferik kök hücre, kordon kanı ve fetal karaciğer hücrelerinden yararlanılmaktadır. Talasemi de ilk başarılı uygulama 1981 de Thomas ve arkadaşları tarafından Seattle, ABD de yapılmıştır. Hiç transfüze edilmemiş, 14 aylık bir erkek hasta olan bu olguya HLA tam uygun kız kardeşinden AlloKİT uygulanmış ve halen devam etmekte olan uzun, hastalıksız bir sürvi sağlanmıştır. İlk transplanttan iki hafta sonra Pesaro da 14 yaşında ve 150 kez transfüzyon almış hastaya yapılan kemik iliği transplantasyonu ise graft rejeksiyonu ve rekürrens ile sonuçlanmıştır. İlk seri çalışmalar da Lucarelli ve arkadaşları 232
TALASEMİ DE KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU tarafından Pesaro, İtalya dan yayınlanmıştır. Öncü niteliğindeki ve hazırlama rejimi olarak Siklofosfamid (CY) + Tüm Vücut Işınlaması (TBI) kullanarak yapılan AKHT lerde en büyük sorun graft rejeksiyonu ve erken toksisite olmuştur. 1983 ten beri ise Santos un lösemili hastalar için önerdiği Busulfan (BU) + Siklofosfamid (CY) başarıyla kullanılmaktadır. Bugün talasemide, allojenik uygulamalarda, kardeş veya HLA uyumlu panel kaynaklı vericilerin kemik iliği, periferik kök hücre ve kordon kanı kaynak olarak kullanılmaktadır. Lucarelli ve arkadaşları talasemi de dünyada en çok KHT uygulaması yapan gruptur. Bu tecrübelerin ışığında bugüne kadar Pesaro da 1000 den fazla beta talasemi hastasına kök hücre transplantasyonu yapılmış ve başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Lucarelli ve arkadaşları geniş serilerinin 1989 yılında yapılan retrospektif değerlendirilmesinde HLA tam uygun donörlerden yapılan transplantlarda talasemik hastalarda üç risk faktörünün göz önünde tutulması gerektiği sonucuna varmışlardır: 1. Hepatomegali (Kosta kenarında 2 cm den daha fazla), 2. Hepatik fibrozis (Pre-transplant yapılan biyopsilerde), 3. Demir şelasyonu (İlk transfüzyondan sonraki 18 ay içinde başlanan ve haftada en az 5 gün 8-12 saatlik s.c. infüzyon uygulayan hastalar düzenli demir şelasyonu almış kabul edilir). Bu kriterlere göre hastalar 3 gruba ayrılmaktadır: 1. Grup Hastalar (Class I) : Risk faktörlerinden hiçbiri yok, 2. Grup Hastalar (Class II) : 1-2 risk faktörü olanlar, 3. Grup Hastalar (Class III): Her 3 risk faktörüne sahip olanlar. Lucarelli ve arkadaşlarının Pesaro kriterleri olarak bilinen hastaları transplant öncesi değerlendirme kriterleri birçok merkez tarafından uygun bulunarak günümüzde transplant öncesi sınıflama için yaygın olarak kullanılmaktadır. Hastaları transplantasyona hazırlama aşamasında (conditioning) kullanılan busulfan ve siklofosfamid dozları, bu sınıflama göz önünde tutularak belirlenmektedir. Ekim 1989 tarihine kadar, hazırlama rejimi olarak 1 ve 2. gruptaki hastalarda BU14 + CY200 kullanılırken GvHD proflaksisi olarak da önceleri Methotrexate (MTX) kullanılmış, daha sonra Siklosporin (CsA) kullanıma girmiştir. Lucarelli ve arkadaşları 1981-1998 tarihleri arasında 824 beta T.Major lü hastaya (Orta yaş : 10, 1-35 yaş) HLA uygun vericiden KHT yapmışlardır. Vericilerin 794 ü kardeş, 30 u anne-baba idi. 17 yıllık sürvi %75 olarak saptanmıştır. Sınıfların ayrı ayrı değerlendirmelerinde ise, Grup 1 olarak kabul edilen ve 1985-1998 yılları arasında izlenen <17yaş (Orta yaş : 5.5, 1-16 yaş) 119 hastanın 13 yıllık sürvisi %93, olaysız sürvisi (EFS) %91, rejeksiyon oranı %8, rejeksiyon dışı mortalitesi %2 olarak saptanmıştır. Transplanta bağlı ölüm (TRM) oranı ise %7.2 dir (Şekil 1). Grup 2 de <17yaş (Orta yaş : 9, 2-16 yaş) 291 hastanın 13 yıllık sürvisi %87, olaysız sürvisi (EFS) %82, rejeksiyon oranı %3, rejeksiyon dışı mortalitesi %15 olarak saptanmıştır. TRM %14 dür (Şekil 2). Grup 3 deki 55 hastaya, 1985-1989 yılları arasında standart protokolle yapılan KHT uygulama sonuçları cesaret kırıcıydı. TRM, yüksek toksisite ve erken ölümler nedeniyle, çok yüksekti. 1989 da hazırlama rejimindeki CY dozu azaltıldı. 1989-1998 yılları arasında <17 yaş (Orta yaş : 11, 3-16 yaş) 126 hastanın 9 yıllık sürvisi %79, olaysız sürvisi (EFS) 233
Prof. Dr. S.Sema ANAK %58, rejeksiyon oranı %28, rejeksiyon dışı mortalitesi %19 olarak saptanmıştır. TRM %20.6 dır (Şekil 3). Bu olguların dışında erişkin grup ayrıca değerlendirilmiştir. 1988-1998 arasında KHT yapılan 115 erişkin hasta, >16 yaş, (Orta yaş : 20, 17-35 yaş) olan bu grup Grup 3 özellikleri taşımaktadır. 10 yıllık sürvi %66, olaysız sürvi (EFS) %62, rejeksiyon oranı %5, rejeksiyon dışı mortalite %35 olarak saptanmıştır. TRM %33 dür (Şekil 4). Mortalite oranının yüksek olduğu bu grup hastalar için Pesaro grubunun yeni geliştirdiği protokol (Protokol 26) ile alınan ilk sonuçlar çok daha başarılı görünmektedir. Transplant sonrası dönemde enfeksiyon ve rejeksiyon dışında en önemli komplikasyon graft versus host hastalığıdır (GVHD). Bu grupta GvHD açısından değerlendirilen 724 hastada %26.9 oranında Evre II-IV, %13.5 oranında da Evre II-IV akut GvHD gelişmiştir. Grup 1, 2 ve 3 de agvhd oranı %27, 32.4 ve 20.7 dir. Mortalite evre 0-I de %13.4 iken, evre II-IV de %56.1 dir. Akut GVHD için yaşın 4 ün altında olması, erkek cinsiyet, siklosporin + metil prednisolon veya MTX + metil prednisolon profilaksileri, yüksek ALT değerleri ve herpes virus seropozitivitesinin önemli risk faktörler olduğu görülmüştür. Uzun vadede görülen en önemli komplikasyon kronik GvHD dir. 168/614 hastada (%27.3) kgvhd gelişmiştir. Grup 1, 2 ve 3 de görülme oranları %22.5, 30.6 ve 26.9 dur. Hastaların %18.7 i hafif, %6.8 i orta, %1.8 i ağır kgvhd geçirmişlerdir. Evre 0, I, II, III-IV agvhd geçirenlerde kgvhd görülme sıklığı %15, 32, 53, 54 dür. Şiddetli kronik GVHH nın ise %2-8 dir ve risk faktörler olarak da önceki akut ataklar, kız cinsiyet, erkek hastalar için alloimmün donorlerin kullanılmış olması ve akut formda belirtilen proflaksi rejimlerinin kullanılması sayılmaktadır. Hemoglobinopatili hastalar transplant sonrası dönemde periferal kanda normal ve talasemik hücre populasyonun varlığı ile karekterize olan mikst kimerizm yönünden izlenmelidirler. Hazırlama rejiminde kullanılan BU ve CY nin düşük dozlarda verilmesi mikst kimerizm oranını artırmaktadır. Kimerizm tesbit edilen olgularda iki yıl içinde rejeksiyon görülme sıklığı daha yüksektir. Buna karşılık her iki hücre populasyonu karşılıklı tolerans ile normal yaşamlarını sürdürerek olgunun transfüzyona gereksinimi olmaksızın Hb düzeyini kabul edilebilir sınırlar içinde devam ettirebilmektedir. Andreani ve arkadaşları transplant sonrası ilk iki ayda %25 in üzerinde rezidüel konakçı hücresi tesbit edilen hastalarda rejeksiyon ve talasemiye dönüş oranının %96 olduğunu bildirmişlerdir. Buna karşılık Nesci ve arkadaşları ise ilk iki ay içinde kimerizm gösteren olguların yaklaşık yarısında ikinci yılın sonunda tam engrafman oluştuğunu, yaklaşık üçte birinde talasemiye dönüş olduğunu, kalanlarda ise kimerizmin devam ettiğini göstermişlerdir. Lucarelli ve arkadaşlarının hasta grubunda talasemik rekonstitüsyon oranı % 4 ile 28 arasında değişmektedir. Rejeksiyonun esas olarak hastanın transplant öncesi dönemde aldığı transfüzyon miktarı ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir. Çok sayıda transfüzyon almış hastalarda adhezyon molekülleri düzeyi yüksekliğinin yüksek rejeksiyon riski için iyi bir gösterge olduğu ileri sürülmektedir. Literatürde bildirilen en geç talasemik rekonstitüsyon +548 nci gündedir. Transplant öncesi hazırlama rejimi olarak kullanılan yüksek doz busulfan ve siklofosfamidin toksik etkileri de bazı hastalarda sorun yaratabilmektedir. Sadece 5 hastada ikincil tümör (%0.4 lenfoma, %0.3 solid tümör) gelişmiştir. Lucarelli ve arkadaşlarının hasta grubunda 165 hasta (%21) ölmüştür. Bunların %56 i infeksiyonlara bağlıdır. %9 u graft yerleşimine bağlı sorunlardan, aplazi nedeniyle 234
TALASEMİ DE KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU kaybedilmiştir. Ayrıca kalp tamponadı, postsplenik infeksiyonlar, kaza gibi diğer nedenler başlıca ölüm nedenleriydi. Bu hastalar her nekadar ana hastalıklarından arınmışsalar da demir yığışımına bağlı sorunlar KHT ile düzeltilemez. Genç hastalarda demir yıllar içinde elimine edilse de ileri yaşlarda ferritin düzeyleri pek de azalmamaktadır. Hepatik, kardiak, endokrinolojik komplikasyonlar devam etmektedir. Bu nedenle transplant sonrası dönemde hastanın demir yükü dikkatle izlenmelidir. Angelucci ve arkadaşları transplant sonrası dönemde demir yükünü azaltmak için şelasyon tedavisine ek olarak düzenli flebotominin yararlı olduğunu göstermişlerdir. Transplantasyondan 1-2 yıl sonra hastadan düzenli kan alma (flebotomi) ve deferoxamine ile demir şelasyonundan oluşan bu programın uygulanması olumlu sonuçlar vermektedir. Eski talasemili ve KHT yapılmış 41 hastaya (ort. yaş : 16 ± 2.9 yıl) ortalama 35 ± 18 ay süre ile ve iki hafta ara ile 6 ml/kg flebotomi + şelasyon uygulandı. İzlemin ort. 3 ± 0.6 yılında hastalar değerlendirildi. Serum ferritin düzeyi 2,587 (2,129 ilâ 4,817) den 417 (210 ilâ 982) µg/l (P <.0001) ye indi, total transferrin 2.34 ± 0.37 den 2.7 ± 0.58 g/l (P =.0001) e yükseldi, transferrin saturasyon ise % 90± %14 den %50 ± %29 e (P <.0001) azaldı. AST normalin üst sınırının 2.7 ± 2 katından 1.1 ± 0.6 (P <.0001) katına indi ve ALT ise 5.2 ± 3.4 katından 1.7 ± 1.2 (P <.0001) katına indi. Bu veriler eski talasemili, KHT uygulanmış hastalarda flebotomi programı nın emniyetli, etkin ve kabul edilebilir bir yöntem olduğunu gösterdi. Transfüzyonlara bağlı kazanılmış kronik Hepatit C de uzun vadede siroz ve karaciğer yetersizliği ile morbidite ve mortaliteyi arttırmaktadır. Genetik hastalıklarda sağlıklı kardeş verici bulma şansı %10 dur. Bu oran talasemi de %30 a ulaşmaktadır. Dünyada 4 milyon gönüllüden oluşan panel de verici bulma şansını arttırmıştır, ancak tam uyum gerektiğinden uygulama sayısı azdır. Uygun, akraba dışı (MUD) vericiden yapılan ilk KHT 1994 dedir ve bildirilen 15 olguda otolog rekonstitüsyon oranı %20, mortalite 1/15 dir. 11/15 hasta hastalıksız yaşamaktadır. AGvHD oranı %33, kgvhd oranı %25 dir. İtalya dan bildirilen başarılı sonuçlar diğer merkezlerin de KHT uygulamalarını arttırmıştır. G LA Nasa ve ark.larının 6 İtalya merkezinden bildirdikleri çalışmada, 68 talasemili hastaya (33 erkek, 35 kız; medyan 15 yaş, 2-37 yaş) MUD dan KHT yapılmış ve %13 de graft yetersizliği gelişmiş, TRM %20 olmuştur. AGvHH %40, kgvhh %18 oranındadır. Genel sağkalım (OS) %79.3, hastalıksız sağ kalım %65.8 iken Grup I ve II hastalarda OS %96.7, DFS %80 idi. Grup III de ise OS %65.2, DFS %54.5 idi. Bu sonuçlar, uygun risk gruplarında MUD başarısının kardeş allokht ye yakın olabileceğini gösterdi. Son yıllarda transplantasyonda kök hücre kaynağı olarak periferik kan kök hücrelerinin (PKH) kullanımına ilgi artmaktadır. PKH toplanması işleminin ayaktan yapılabilmesi ve donörün hastanede kalma sorununun olmaması önemli bir avantajdır. Ayrıca nötrofil ve trombosit yükselmesinin kemik iliği transplantasyonuna oranla daha erken olduğunu gösteren birçok çalışma yayınlanmıştır. Hastanın hastanede kalış süresinin de daha az olması nedeniyle PKHT nun KİT na oranla daha ekonomik olduğu kabul edilmektedir. Ancak hızla artan kgvhh oranları giderek bu ilgiyi azaltmaya başlamıştır. Akdeniz Üniversitesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji B.D. kök hücre transplant ünitesinde Ocak 2007 ye kadar 60 talasemili hastaya periferik kan kök hücreleri kullanılarak transplantasyon 235
Prof. Dr. S.Sema ANAK işlemi yapılmıştır. Bu hasta grubunda hastalıksız yaşam oranı %84.6 genel yaşam ise %91 dir. Kordon kanı da hemoglobinopatilerde kök hücre kaynağı olarak kullanılabilmektedir. ABD deki program 1998 de başlamış ve 1617 kordon kanının %6 sı talasemili hastalar için toplanmıştır. 96 örneğin 32 si HLA uygun bulunmuş ve 14 üne KHT yapılmıştır. 11/14 hasta hastalıksız yaşamaktadır. Yöntem KHT için uygun bulunmaktadır. Ancak verilecek kök hücre miktarının kısıtlı olması nedeniyle özellikle küçük çocuklarda uygulanması önerilen bu yöntemle Türkiye den de kısıtlı sayıda hastaya transplantasyon yapılmıştır. Son yıllarda, özellikle non-malin hastalıklarda TRM yi azaltmak için non-myeloablatif (NMA) KHT kullanıma girmiştir. 2003 de yapılan bir çalışmada, 1 i talasemili, 6 sı orak hücreli anemili 7 hastaya (medyan : 9 yaş, 3-20 yaş) NMA KHT uygulanmıştır. 6 hastaya Kİ, 1 hastaya PKH transplantasyonu yapılmış, 1 hastada evre II agvhh görülmüştür. 2 ay sonra 6/7 hastada verici kimerizmi (%25-85) saptanmıştır. Ancak immunsüpresyon azaltılınca graft kaybı gelişmiş ve tüm hastalarda otolog hematopoetik düzelme ve hastalık tekrarı olmuştur. 1 hastada engraftman olmamıştır. Geçici karışık kimerizm 97-441 gün sürmüştür. Bu sonuçlar, NMA KHT nin immunkompetan çocuk hastalarda daha zor olduğunu düşündürmüştür, ayrıca alınan çok sayıdaki kan transfüzyonlarının da bir duyarlaşma yaratabileceği düşünülmüştür. Bu yöntem çocuk talasemili hastalarda henüz deneyseldir. Avrupa KHT (EBMT) grubu sonuçlarına gore, 1981-2006 yıllarında kayıtlı 2746 hemoglobinopatili hastaya 133 merkezde KHT uygulanmıştır. Bu hastaların 2315 ine HLA uyumlu kardeş vericiden, 148 ine HLA uyumlu akraba vericiden, 107 ine MUD den, 80 ine HLA uyumsuz akraba vericiden, 35 ine HLA uyumsuz akraba dışı vericiden KHT yapılmıştır. Bu nakillerin 1502 si İtalya da yapılmıştı. 2370 inde Kİ, 232 sinde PKH, 72 sinde kordon kanı, diğerlerinde kombinasyon uygulamalar kullanılmıştı. Vakaların 224 ü orak hücreli anemi, kalanı Talasemi çeşitleriydi. Genel yaşam oranı %85 civarındaydı. Türkiye de Talasemi de Kök Hücre Nakli (KHT) Türkiye de 1970 li yıllardan beri bazı çocuk hastalara KHT u yapıldığı bilinmekteyse de, kayıtlara geçen olgular 1988 2006 yılları arasını kapsamaktadır. Aşağıda özetlenen tüm bilgiler Türk Pediatrik KHT Grubu nun verileridir. Bu dönemde toplam 882 hastaya KHT yapılmıştır. Bu hastaların 701 ine allojenik, 181 ine otolog KHT u uygulanmıştır. Türkiye de Talasemi de ilk kayıtlı KHT u 1988 de GATA da yapılmıştır. Daha önce Hacettepe de KHT yapıldığı bilinmekteyse de kayıtlarına ulaşılamamaktadır. Ekim 1988 den Ocak 2007 tarihine kadar Türk Pediatrik KHT Grubu kayıtlarımıza geçmiş Türkiye de Hemoglobinopati li 189 hastaya hematopoetik kök hücre transplantı yapılmıştır. Bu hastalardan 182 si Talasemi tanılıdır. 2005 e kadar KHT yapılan 148 hastanın özellikleri ve kök hücre nakline ilişkin bilgiler Tablo 1-2 de belirtilmiştir. 236
TALASEMİ DE KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU Tablo 1. Türk Pediatrik KHT Grubu Talasemi li Hastaların Özellikleri Hastaların Özellikleri Cinsiyet E/K : 86 /62 Yaş (Medyan, dağılım) : 6 yaş (9 ay-18 yaş) Transplant öncesi değerlendirme Grup I : 29 hasta Grup II : 74 hasta Grup III : 42 hasta Bilinmeyen : 3 hasta Tablo 2. Türk Pediatrik KHT Grubu Hemoglobinemi li Hastaların Kök Hücre Nakline İlişkin Bilgileri Sonuçlar Talasemiye dönüş : 27 hasta (% 18.24) Aplazi gelişen : 6 hasta (%4) GVH Hastalığı Akut GVH Hastalığı : 29 hasta (%19.6) Kronik GVH Hastalığı : 10 hasta (%6.75) İkinci Transplant Yapılan Olgular Hasta sayısı Genel Değerlendirme : 15 hasta Toplam Hasta sayısı : 131 Toplam transplant sayısı : 146 Kaybedilen hasta sayısı : 19 (%14.5) Genel yaşam oranı : % 85.50 Talasemisiz yaşam oranı : % 74.1 237
Prof. Dr. S.Sema ANAK SONUÇ KHT ilk kez malignitelerde ve hızla fatal olabilecek durumlarda kullanılmıştır; hızla kullanım alanları artmış ve özellikle hemoglobinopatilerde önemli bir kullanım alanı bulmuştur. Bugün pek çok hematoloğun beklentisi talasemi tedavisinde kolay uygulanabilir, ucuz ve etkin bir tedavi yönteminin bulunması veya gen tedavisinin yakın bir tarihte uygulanmasıdır. Ancak gen tedavisi henüz oldukça problemli ve pratik uygulamalardan uzaktır. Bu nedenle KHT tek küratif tedavi yöntemi olmaya devam etmektedir. Günümüzde kemik iliği transplantasyonunun talasemi majorlu hastaların tedavisindeki yararı tartışmasız kabul edilmektedir. Bugün için AKHT talasemide tek küratif yaklaşımdır ve talaseminin sık görüldüğü pekçok ülkede KHT programlarına alınmıştır. Özellikle HLA uygun aile içi vericisi olan Grup I hastalarda, erken dönemde yapılacak KHT büyük oranlarda küratiftir ve hastalara bu şans tanınmalıdır. Hatta bu aşamada uygun verici bulunulamazsa akraba dışı HLA uygun vericiden ve göbek kordunu kaynaklı kök hücre transplantasyonu gündeme gelir, bu yöntemler de başarıyla kullanılmaktadır ancak henüz deneyim sınırlıdır. Son yıllarda tecrübenin artmasına ek olarak daha etkin transplant rejimlerinin kullanılması, siklosporin kullanımı, sitomegalovirus tedavisindeki gelişmeler, ileri aseptik teknikler ve sistemik antibiotik tedavisinin daha etkili kullanılması gibi etkenler başarı oranını yükseltmiştir. Artık günümüzde beta talasemi majorlu birçok hasta kök hücre transplantasyonu ile tedavi olma şansına kavuşmuştur. Ancak az da olsa mortalite olasılığı ve uzun süreli izlemde, henüz ispatlanamamış olsa da, sekonder malignensi görülebileceğinin ileri sürülmesi nedeniyle bazı yazarlar iyi bir transfüzyon ve şelasyon programı ile hastaların izlenmesinin mümkün olup olamayacağı sorusunu gündeme getirmişlerdir. Bu sorunun cevabını tanı konulduğunda aile ile hekimin görüşerek hasta bazında vermesinin uygun olduğu düşünülmektedir. Ancak bugün için eğer hastanın tam uyumlu akraba donörü varsa erken dönemde fazla transfüzyon almadan ve henüz komplikasyonlar çıkmadan kök hücre transplantasyonu uygulanmasının seçilecek tedavi yöntemi olduğu kabul edilmektedir. Pediatrik Hematoloji Derneği Pediatrik KHT Alt Komitesi de Çocukluk Çağı Hastalıklarında Ulusal Kemik İliği Transplanrasyon Endikasyonları raporunda doku tipi uygun kardeşi olan tüm hastalara demir yüküne bağlı doku hasarı ve hepatit komplikasyonları gelişmeden önce erken dönemde, allogeneik KHT i rutin olarak kuvvetle önermiştir. 238
TALASEMİ DE KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU Şekil 1 : Pesaro grubunun Class I hasta sonuçları Şekil 2: Pesaro grubunun Class II hasta sonuçları 239
Prof. Dr. S.Sema ANAK Şekil 3: Pesaro grubunun Class III hasta sonuçları Şekil 4: Pesaro grubunun erişkin hasta sonuçları 240
TALASEMİ DE KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU Kaynaklar 1. Angelucci E, Muretto P, Lucarelli G, et al: Phlebotomy to reduce iron overload in patients cured of thalassemia by marrow transplantation. Blood 90; 3:994-998, 1997 2. Angelucci E, Muretto P, Lucarelli G, et al. Treatment of iron overload in the ex-thalassemic". Report from the phlebotomy program. Ann N Y Acad Sci 850; 288-93, 1998 3. Aydınok Y. Clinical management of thalassemia. Turkish Socıety Of Hematology 1st Balkan Hematology Days Education Book 13-21, 2006 4. Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW. Efficiacy of desferrioxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med 331: 567-73, 1994 5. Capellini MD, Cohen A, Piga A. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once daily oral iron chelator, in patients with β thalassaemia. Blood 107; 3455-62, 2006 6. Cohen AR, Galanello R, Piga A, et al.: Safety and effectiveness of long-term therapy with the oral iron chelator deferiprone. Blood 102(5), 1583-1587, 2003 7. Cohen A, Masera G, Zoumbos N, et al. Effect of iron intake on control of body iron in patients with thalassaemia major treated with deferasirox (Exjade R, ICL6-70) (abstract). Blood 106: 242a. Abstract 822, 2005 8. Daar S, Pathare AV. Combined therapy with desferrioxamine and deferiprone in beta thalassemia major patients with transfusional iron overload. Ann Hematol 85(5), 315-9, 2006 9. Davis BA, Porter JB. Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous cathaters in high-risk thalassemia. Blood 95(4): 1229-36,2000 10. 10.Giardini C, Lucarelli G, Bone marrow transplantation for beta-thalassemia, Hematology/oncology Clinics of North America, 13 (5) : 1059-1063, 1999 11. Hofbrand AV, Cohen A, Hershko C: Role of deferiprone in chelation therapy for transfusional iron overload. Blood 102(1): 17-24, 2003 12. Iannone R, Casella JF, Fuchs EJ, et al. Results of minimally toxic nonmyeloablative transplantation in patients with sickle cell anemia and beta-thalassemia. Biol Blood Marrow Transplant. 8; 519-28, 2003 13. Kattamis A, Ladis V, Berdousi H, et al.: Iron chelation treatment with combined therapy with deferiprone and deferioxamine: a 12-month trial. Blood Cells Mol Dis 36(1), 21-5, 2006 14. LA Nasa G, Argiolu F, Giardini C, et al. Unrelated Bone Marrow Transplantation for {beta}-thalassemia Patients: The Experience of the Italian Bone Marrow Transplant Group. Ann N Y Acad Sci. 1054; 186-95, 2005 15. Lucarelli G (ed): Proceedings of the Third International Symposium on Bone Marrow Transplantation in Thalassemia, Pesaro, Italy 1996. Bone Marrow Transplant. 19 (suppl 2), 1997 16. Lucarelli G, Galimberti M, Polchi P, et al: Bone marrow transplantation in patients with thalassemia. N Engl J Med 322:417-421, 1990 17. Maggio A, D'Amico G, Morabito A, et al.: Deferiprone versus deferoxamine in patients with thalassemia major: a randomized clinical trial. Blood Cells Mol Dis 28(2), 196-208, 2002 18. Origa R, Bina P, Agus A, Crobu G, Defraia E, Dessi C, et al. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassaemia major. Haematologica 2005; 90(10): 1309-14 19. Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, et al.: Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in beta-thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood 107(9), 3738-44, 2006 241
Prof. Dr. S.Sema ANAK 20. Polchi P, Galimberti M, Lucarelli G, et al: HLA-mismatched bone marrow transplantation in thalassemia. Bone Marrow Transplant 12 (suppl 1):67-69, 1993 21. Rund D, Rachmilewitz E. β thalassemia. N Engl J Med 353(11): 1135-46, 2005 22. Sonmezoglu M, Aydinok Y, Canatan D, et.al. Transfusion transmitted viral infections in transfusion dependent patients with thalassaemia in Turkey: A multicenter study. 10th International Conference on Thalassaemia & Hemoglobinopathies Dubai-2006. Abstract A114, p93 23. Takeshita K. Thalassemia Beta, e-medicine, 2006; 1-11 24. Tosti ME, Schmidt JM, Martin MB, et.al. An estimate of the current risk of transmitting blood-borne infections through blood transfusion in Italy. Br. J. Haematol 117: 215-19, 2002 25. Walters MC, Quirolo L, Trachtenberg ET, et al. Sibling donor cord blood transplantation for thalassemia major: experience of the sibling donor cord blood program. Ann N Y Acad Sci. 1054; 206-13, 2005 26. 26.Yaish HM. Thalassemia, e-medicine, 2005; 1-11 242