DDB ve HPT (hipotalamo (hipotalamo pitüiter tiroid) ekseni Sibel Çakır İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Psikiyatri A.D
Hipotalamo Pitüiter Tiroid Ekseni TRH hipotalamus(median eminens) TSH hipofiz T3,T4 Tiroid bezi merkezi/periferik etkiler Tiroid hormonları, tüm organ işlevleri, metabolizma, ısı düzenlenmesi, büyüme gelişmeden sorumlu Kortizol, gonadal hormonları, insülin gibi ve katekolaminlerin salınması ve metabolizması da tiroid düzeyinden etkilenir
Merkezi ve periferik etkiler TRH TRH nın TSH T3 T4 nöronal uyarılma, davranışlar, nörotransmitter kontrolü özellikle kolinerjik ve dopaminerjik sistem üzerine direk etkisi de var
Tiroid ve Gelişim Tiroid hormonu intrauterin hayatta ve postnatal gelişimde organ gelişimi, büyüme ve gelişme için hayati öneme sahip Nöron göçü, farklılaşması, myelinizasyon ve sinaptogenez için Tiroid hormonu temel gereksinimlerden
Tiroid işlevleri Duygudurum Bozuklukları Biyolojik psikiyatri tarihinin ilk konularından 1864 te Graves ; guatr hastasında belirgin morbid melankolik özellikler Gjessing(1938), periodik katotoni hastalarını yüksek doz tiroid hormonu vererek iyileştirdi psikiyatrinin ilk profilaktik tedavilerinden BB gibi siklik psikiyatrik hastalıklar tiroid işlevlerinde bozulma ile ilişkili Yineleyen DDB için HPT hedef? O dönemden beri tiroid işlev bozukluklarına DDB eşlik ettiği (bazı alan çalışmalarının negatif sonuçlarına rağmen) gösterilmiştir (Prange 1974, Joyce 1991, Styra 1991,, Mazur 1994, Manciet 1995) Özellikle TDD ve Hızlı döngülü BB ile HPT eksen anomalileri sıklıkla birliktedir (Wehr Wehr 1988, Zach &Ackerman 1988, Hendrick 1998)
Hipertiroidi Yorgunluk Uykusuzluk İritabilite Anksiyete Huzursuzluk Kilo kaybı Emosyonel labilite Konsantrasyon ve bellek işlevlerinde belirgin bozulma
Hipertiroidi Hipertiroidi de görülen bu belirtiler deliryum ve mani dönemine kadar gidebilir Psikoz gelişirse, paranoya ön plandadır Mani, hipotiroidi hastalarının hızlı normalizasyonunda da görülebilir Epizodik endokrinolojik işlev bozukluğunda Mani görülebilir Bazı olgularda ise psikomotor retardasyon, apati, çekilme ajitasyon ve anksiyeteden daha belirgindir.
Hipotiroidizm İyi tanımlanmıştır, kolay tanınır Yorgunluk Libidoda azalma Bellek bozukluğu, demans benzeri durum İritabilite İkincil psikotik bozukluk Özkıyım (Brownlie 1998, Gunnarsson ver ark.,2000) Hipotiroidili hayvan deneylerinde hipokampüste nörogenez bozulur depresyon modeli
Hipertiroidizm: %2 yaygınlıkta, TSH oldukça düşük olabilir, T 3, st 4 normal (referans aralığın üst sınırı) Hipotiroidizm: %5 20 yaygınlığa ulaşabilir, TSH yükselmiş, T3, st3 normal, Hipotirodizm birkaç evrede sınıflanır; E III, tiroid hormon düzeyleri ve bazal TSH normal, ancak TRH uyarısına TSH yanıtı artar Subklinik hipotiroidide psikiyatrik belirtiler görülebilir, tanımak için bazal TSH, TRH ya TSH yanıtı önemlidir
Tiroid İzlemi Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 1999
Sick euthyroid syndrome (düşük T 3 sendromu) Tiroid dışında hastalığı olan akut yaralanma, kalori kısıtlaması..) ve bazı psikiyatrik hastalıklarda görülür Tiroid işlevleri normalden biraz sapabilir ama hala ötiroiddir Periferde T4, T3 e dönüşemez, Yüksek rt3 ve düşük T3 görülür T4 daha sonra düşebilir, st4 ve st3 normaldir Labratuvar testleri ile yakalamak güç, testleri ile yakalamak güç, TSH daha uygun Yaygınlık, düşünülenden fazla, YBÜ lerinde %50ye varan oranda görülebilir
HPT DDB DDB hastalarının ¼ ünde HPT anormalliği var, %10 15 inde hipotiroidi İlk çalışmalar tiroid işlevinde azalma mental işlevlerde de yavaşlamaya neden olur, sonra hızlı döngülü BB ta da benzer bir tiroid işlev bozukluğu saptandı Kontrollü çalışmalarda yineleyen depresyon ve BB ta HPT eksen anormalliklerini gösterdi En sık hipotiroidi depresyon birlikteliği daha az olarak hipertiroidi (tiroid hormonu alınması) ve öfori mani Tiroid hormonları bazı siklik depresif bozukluk formlarının klinik gidişini değiştirir, AD etkisini güçlendirir, maniyi tetikler (Goodwin 1982, Josephson & Mackenzie 1979, 1980)
En sık tiroid anomalisi, M.Depresyonda relatif T4 yüksekliğine karşı değişmemiş aktif ve inaktif rt3 bulgusudur bulgusudur (Bauer &Whybrow 1988) UD da T4 yükselmesi ; a. patofizyolojinin parçası? b. Beyne daha fazla T4 göndermek için kompanzasyon? TSH gece tepe salınımı yapar, UD ve B.depresyonda gece tepe yapamaz, uyku deprivasyonu ile tepe konsantrasyonuna erişemez
T3 düzeyi ile relaps zamanı ters ilişkili Bazal TSH düzeyi, depresyon şiddeti ile doğru orantılı T3,T4 konsantrasyonları antidepresan yanıtı ile orantılı. Antidepresanlar ve EKT tiroid hormanlarını uyarır
TSH değeri M.Depresyon tanılı hastalarda normal sınırlar içinde olmasına rağmen düşmüştür (Maes et al., 1989, 1993). TRH ya TSH yanıtı MD da düşmüştür (Kirkegaard, 1981). T4 ve st4 düzeyleri normal ya da artmış, buna karşılık T3 düzeyleri normaldir (Kirkegaard, 1981; Baumgartner ve ark. 1988)
BB ve UD hastaların %12sinde T4 yüksekliği (Styra 1991) 1/3 manik hastada st4i yükselmiş, düşük st4i daha çok hastane yatışını öngörmüş (Joyce 1991) BB hastalarının %20 sinde, subklinik hipotiroidi saptanmış, karma belirtili hastalarda fark yok (Joffe 1994) İlk epizodu karma e. olan hastalarda TSH yüksekliği, ilk epizodu mani olan hastalara göre daha fazla (Zarate 1997)
Özellikle hızlı döngülü BB hastalarında tiroid işlev azlığı araştırmaların çoğunda saptandı Subtotal tiroidektomi sonrası siklik DDB geliştiren çok sayıda olgu bildirimi vardır, fakat tiroidektomi tek başına hızlıdöngü gelişmesi için yeterli değildir BB hastalarında biolojik saat, sirkadyen pil değişmiştir ve hipotiroidi hızlı döngüyü bu yolla etkileyebilir (Goodwin&Jamison 2007) BB ta lityumun tiroid işlevlerine etkisi de bu sonuçları etkiler ya da bulguların lityuma atfedilmesi daha önce varolan tiroid patolojisini maskeleyebilir Tiroid bozukluğu, Lityum nedenli hipotiroidi ve hızlı döngü : ağırlıklı olarak K larda görülür: K cinsiyet tiroid bozukluğu hızlı döngülü BB bağlantısı var mekanizma tam anlaşılamamıştır
Lityum tedavisi gören ve tiroid işlevinde azalma olan hastalarda kötü klinik seyir N sınırlar içinde olsa bile yineleme olan hastalarda düşük T3 oranı fazla (Frye 1999) 3 yıllık izlemde st4 düşük olması, daha çok epizod ve daha şiddetli depresyon (Frye 1999) Bazal TSH düşük olan bipolar depresyon hastalarında manik kayma, TSH yüksek olan hastalara göre daha fazla (Bottlender 2000) AD ile st3 düzeyi artarken, st4 azalmakta, yüksek T3 tedavi yanıtını öngörebilir (Gambi 2005)
Sirkadyen TSH salınımı TSH gece tepe salınımı yapar, bu zirve içinde hızlı döngülü hastalarında olduğu bazı DDB hastalarında görülmez (Goldstein 1980, Kasper 1988, Sack 1988) Uyku deprivasyonu, gece TSH salınımını arttırır, uyku deprivasyonuna hem bipolar hem unipolar depresif hastalar azalmış TSH yanıtı gösterir (Kasper 1988, Sack 1988)
TRH stimulasyonu TSH düzeyi başlangıçta ve 30 dk aralıkla bakılır Depresif hastalar ötiroid olsalar bile %25 30 oranda TSH yanıtı azalmıştır Modifiye TRH stimulasyon testi, sabah 8 ve akşam 11 de TRH verilir, künt noktürnal TSH yanıtı M.Depresyon için %95 özgül, %89 duyarlı (Duval 1990)
HPT Duygudurum Bozuklukları Olası Mekanizmalar TSH salınımını ; Noradrenerjik sistem uyarır, Dopamin inhibe eder Tiroid hormonları adrenoreseptör işlevlerini kontrol eder, presnaptik NA salınımını azaltır, postsnaptik β adrenerjik reseptör sayısını arttırır Hipotiroidizm β reseptör sayısı azalması ile ters ilişkilidir T3, FK te 5HT artması ve 5HT1A downregülasyonuna neden olur Tiroid hormonları.. nörotransmitter salınımı ve α, β reseptör duyarlılığı değişiklikleri TDD da tiroid eklenmesi.. gene ekspresyonu ve snaptik bağlantının yeniden modellenmesi olası diğer mekanizmalar
Tiroid Güçlendirme tedavisi T3 triiodotironin (Tiromel ), T4 levotiroksin TSH ve TRH denenmiş levotiroksin (Euthyrox, Tefor,Levotiron ), T3: 25 ten fazla pozitif sonuçlu çalışma, yarısı RKÇ, %50 25 ten fazla pozitif sonuçlu çalışma, yarısı RKÇ, %50 55 etkinlik TSA ya dirençli olgularda T3 plasebodan üstün ve lityuma eşit (Joffe 1993) kabul edilen T3 dozu 25 50 μg/g, tek doz SSRI +T3 çalışması yetersiz, EKT +T3 yararlı Etki mekanizması net değil, NA jik sistem olası, ya da depresyonda T4 yüksekliği ve hipertiroidi işaretlerinin bulunduğundan, T3 verilmesinin dolaşımdaki T4 ü azaltır (Joffe 1998)
T4: Daha az çalışılmış, AD etkisini güçlendirici etki, BB ta DDD, 5 vaka bildirimi, 30 vaka, hızlı döngülü, 27si DDD etkisini güçlendirici yanıt vermiş, 150 500500 μg/g Yüksek doz T4 tedavisi, ağır şiddette tedaviye dirençli UD ve B. depresyon hastalarının yarısında etkili, BB yinelemeler azalmıştır (Bauer 1998) TSH: AD olarak az ilgi çekmiş, 1 çalışma, IV TSH (Prange 1972) TRH: Antidepresan özelliği tiroid hormonu salgılatma özelliğinden bağımsız, nörotransmitter benzeri etkiye sahip bir peptid, kolinerjik, noradrenerjik, dopaminerjik nörotransmisyona etkili (Redei 1999, Llyod 2001) TRH nın UD ve B.Depresyonda AD etkinliğini araştıran klinik çalışmalar başarısız, KBB engeli? intratekal verildiğinde etkili fakat tolerans gelişiyor, AD etki uzun sürmüyor?? (Callahan 1997, Marangell 1997)
Tiroid Güçlendirme tedavileri, Dikkat edilmesi gerekenler 25 μg/g ve altında tirotoksikoz riski yok Doz yanıt ilişkisi çalışma yok İyi tolere edilir, en sık y.e. başağrısı Osteoproz riski! uzun süreli kullanımda kardiyovasküler hastalığı olanlarda kullanılmamalı
STAR D, T3 güçlendirme tedavi etkinliği 3. basamakta lityum ya da T3 güçlendirmesi, remisyon oranları lityum için, %15.9, T3 için % 24.7 Erkeklerde daha az etkili olabilir, kemiklerde demineralizasyona dikkat etmek, tiroid düzeyini izlemek kaydıyla, TDD da önemli bir seçenek! Schatzberg 2007
Sonuç; Tiroid hormonları DDB için biyolojik marker olmasa bile pek çok belirti, klinik tablo ile ilişkili Tiroid işlevlerine bağlı gelişen psikiyatrik belirtiler tiroid işlevlerinin düzelmesi ile geri döner fakat psikofarmakolojik müdahale gerektirebilir dikkatle kullanılmalıdır HPT eksen subklinik işlev artışı ve azalması dikkatle izlenmeli tedavi yanıtı kısıtlı dirençli hastalarda Dirençli depresyonda tiroid güçlendirmesi vazgeçilmemesi gereken etkin bir seçenektir
TEŞEKKÜRLER