Sürekli Ciltaltı İnsülin İnfüzyonu (SCİİ)

Sürekli Ciltaltı İnsülin İnfüzyonu (SCİİ) Dr. İlhan Satman İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD

Diyabet tedavisinin teknolojik evrimi İnsülin Pompaları Glukoz Sensörleri Hibrid Pompalar Glukometre İdrar Test Stripleri A1C İdrar Testi İnsülin İnjeksiyonu 1776 1900s 1922 1977 1978 1999 2009 Yapay Pankreas

Göreceli Risk A1C ve mikrovasküler komplikasyon riski 20 15 13 11 Retinopati Nefropati Nöropati Mikroalbuminüri 9 7 5 3 1 6 7 8 9 10 11 12 A1C (%) DCCT, Diabet Control and Complications Çalışması. Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254. DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986. DCCT. Diabet. 1995;44:968-983.

A1C yi %1 düşürmenin komplikasyon riskine etkisi Tip 1 diyabet (DCCT) Tip 2 diyabet (UKPDS) Retinopati riski %35 Diyabete bağlı ölüm %25 Nefropati riski %24-44 Tüm nedenlere bağlı mortalite %7 Nöropati riski %30 azalır. Miyokard infarktüsü riski %18 - Mikrovasküler kompl. riski %35 azalır. DCCT Res Group. NEJM 1993;329:977 UKPDS Group. Lancet 1998;352:837

A1C ve iyi glisemik kontrol 3 aylık glisemi ortalamasını yansıtır mı? Bu şekilde mi? A1C =%6.5 Şu şekilde mi? A1C = %6.5 Her ikisi de aynı A1C yi verir!

Serum insülin (µu/ml) Normal insülin sekresyonu 60 50 Bolüs (öğün) insülin gereksinimi Öğün Öğün Öğün 40 30 20 10 0 Bazal (zemin) insülin gereksinimi 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Saat

Insülin etkisi Hızlı etkili insülin analoğu ile SCİİ Sabah Öğle Akşam Gece Bolüs Bolüs Bolüs Bazal infüzyon Gece öğünü Kahvaltı Öğle yemeği Akşam yemeğir

İnsülin pompa uygulamasının çoklu doz insülin tedavisinden farkı (SCİİ vs. MDİ) Değişken bazal ve prandiyal infüzyon hızları ayarlanır. Öğün profili (örneğin: kare/uzatılmış/düal dalga), bazal hız değişiklikleri ayarlanabilir. Bolüs insülin dozundan arta kalan önceden programlanmış, insülini hesaba katar (onboard calculator) Alarm/hatırlatma fonksiyonu (örneğin: atlanmış bolüslar) Pompa verileri biligisayara aktarılabilir. Sürekli ciltaltı glukoz sensörü (CGS) ile integrasyon integre edilerek otomatik feedback kontrol sağlanabilir (yarı-kapalı devre: semi-closed loop )

İnsülin pompalarının teknolojik özellikleri İnsülin verme Güvenlik özellikleri Çeşiti fonksiyonlar Küçük bolüs artışları (0.05-0.10 ünite) Uzun yemekler veya gecikmiş sindirim durumunda uzatılmış bolüsler Birden fazla KG hedefi, KH/İnsülin oranı ve insülin düzeltme (sensitivite) faktörü ayarı KG ve KH miktarına göre bolüs hesaplama fonksiyonu Düşük bazal hızlar (0.025-0.05 ünite/st) Mültipl bazal hızlar Geçici bazal hızlar ve durdurma modu İnsülin rezervuarının azalması veya tıkanması durumunda alarm fonksiyonu İnsülin çökelmesini önlemek için aktif insülin verme fonksiyonu Anahtar kilitleme Suya dayanıklılık özelliği Elektronik deftere kayıt programı (insülin dozu, KG düzeyi, KH miktarı) Standart yemek tarifi veri tabanları ile integrasyon KG ölçümü, bolüs dozlarını hatırlatma alarmı Glukometre ile uzaktan bağlantı Sürekli glukoz izlem teknolojisi (sensör) ile integrasyon

İnsülin pompası endikasyonları Öglisemiyi sağlamaya istekli, motive tip 1 diyabetli hastalar Hipoglisemi, kilo artışı, Dawn veya Dask fenomeni nedeniyle sıkı glisemik kontrol sağlanamayan Brittle hastalar Fleksibl yaşantısı olan, yaşam kalitesine önem veren hastalar Sportif yaşantısı olan hastalar Gastroparezili hastalar Pregestasyonel diyabetliler Bazal-bolüs insülin gereksinimi olan gestasyonel diyabetliler Teknik yeniliklere açık diyabetliler Tip 2 diyabetliler

Brittle (labil) diyabet nedenleri Tanı konulmamış tiroid, adrenal, böbrek veya karaciğer hastalığı İnsülin injeksiyon yerlerinin değiştirilmemesi (lipohipertrofiler vb) Bir defada yapılan insülin dozunun yüksek olması (insülinin absorpsiyonu yavaşlar, pik etki gecikir ve etki süresi değişir) Hastanın tükettiği KH a uygun insülin dozunu belirleyememesi Kullanılan bazı ilaçların (ör. steroid, insülin sensitizer) glisemiyi etkileyebileceğinin hesaba katılmaması İnsülin rezistansına yol açabilecek gizli infeksiyonlar Kulanılan glukometre veya striplerden kaynaklanan hatalar (kalibrasyonu yapılmamış alet veya miadı geçmiş strip v.b.) Psikolojik sorunlar, yeme bozuklukları

İnsülin pompası kontrendikasyonları Motivasyon azlığı Eğitim ve bilgi azlığı Beceri yetersizliği Kompliyansı iyi olmayan hastalar DKA a eğilim Yeme bozukluklarına bağlı labil diyabet

Pompa uygulama prensipleri: Ekip Grup deneyimi İzlem Telefon/internet iletişimi 24 st servis hizmeti

EĞİTİM: Temel pompa tedavisi Hasta seçim kriterleri Hazırlık Başlama Doz ayarlaması İzlem

1. Diyabet yönetimi: ADIMLAR Hipo ve hiperglisemi: semptom ve bulgularını tanımak ve önlemek. Diyabetin izlenmesi: kişisel izlemin önemi ve özellikle pediyatride uygun tekniğin öğretilmesi.

ADIMLAR 2. Karbonhidrat sayımı: Başarılı kontrolün temelidir. 1. aşama: 3 öğünde sabit iyi bilinen KH içeren ve düşük yağlı yiyecekler tercih edin ve ara öğünsüz. 2. aşama: Değişken öğün tipleri için bolus tipleri tecrübe edin. Sağlıklı besin alışkanlıklarını teşvik edin.

ADIMLAR 3. Pompa teknik eğitimi: Temel tuşların eğitimi. Rezervuar ve infüzyon seti hazırlanması ve doğru teknikle yerleştirilmesi (bölgeler, bölge rotasyonu, infüzyon seti değişim zamanları, ). Pompa alarmları. Doğru kayıt.

SCII fizyolojik insülinemiyi taklid eder Pankreas insülin salınımı Öğün bolüsü Düzeltme bolüsü Bazal hız

Başlangıç dozunun belirlenmesi Hastanın kilosuna göre Daha önceki insulin dozlarına göre Deneyimli hekimin kişisel yaklaşımına göre

Başlangıç dozunun belirlenmesi Düşük doz ile başlanır, aşamalı olarak artırılır. Hastanın kilosuna göre: Hastanın kilosu x 0.22 Örnek: Kilosu 70 kg olan hastada başlangıç insülin dozu: 0.22 x 70 = 15.4 IU 15 IU

Daha önceki insülin dozlarına göre SCİİ tedavisinde günlük insülin dozunun hesaplanması Günlük toplam insülin dozunun %75 i Toplam dozun %50 si BAZAL Toplam dozun %50 si BOLÜS Bazal/24 st Bolüs/3 öğün St.lik bazal doz = IU/st %15 Kahvaltı %15 Öğle y. %20 Akşam y.

Toplam insülin dozu = 80 IU/gün 80 X %75 = 60 IU/gün 60 X %50 = BAZAL 60 X %50 = BOLÜS 30/24 st 30/3 öğün St lik bazal insülin dozu = 1.25 IU/st 60X%15 = 9 IU Kahvaltı 60X%15 = 9 IU Öğle y. 60X%20 = 12 IU Akşam y. SCİİ tedavisinde günlük insülin dozunun hesaplanması

Ayarlamaların yapılması Bolüs dozları Öğün öncesi ve sonrası KG ölçümleri Ortalama 2 (0.5-4) IU artır veya azalt Bazal dozlar KG sonuçları: Günlük Bazal: Öğle ve akşam yemeklerinden önce Gece Bazal: kahvaltıdan önce ve yatmadan önce Ortalama 0.1 (0.05-0.2) IU/st artır veya azalt

Stabilizasyondan sonra Düzenli takip İlk kontrol 1 ay sonra 3 ayda bir düzenli takip Beklenmeyan olay (hipo veya hiperglisemi ) durumunda telefon kontakları.

İnsülin düzeltme (sensitivite) faktörü İnsülin sensitivite faktörü = 1500 veya 1700* Günlük toplam insülin dozu Örnek: Toplam insülin dozu = 50 IU/gün İnsülin sensitivite faktörü = 1500/50 = 30 1 IU insülin kan glukozunu 30 mg/dl düşürür. *1650 alınabilir.

Öğün öncesi ideal kan glukozu Kontrregülasyon normal ise 100 mg/dl Kontrregülasyon bozulmuşsa 120 mg/dl Gebelikte 80 mg/dl olmalı!

Düzeltme dozunun hesaplanması İlave insülin dozu = (Gerçek KG İdeal KG) İnsülin düzeltme faktörü Örnek: Gerçek KG = 190 mg/dl İdeal KG = 100 mg/dl İnsülin düzeltme faktörü = 30 İlave insülin dozu = (190 100) / 30 = 3 IU Bolüs dozuna 3 IU insülin eklenmeli!

Karbonhidrat/insülin oranı (KH/İ) Karbonhidrat / İnsülin oranı (KH/İ): Bir öğündeki gram cinsinden karbonhidrat miktarının, o öğün için yapılan insülin dozuna oranıdır. KH/İ hesap edebilmek için Pre ve postprandiyal glisemi hedeflenen sınırlarda olmalı ve Hastaya KH sayımı öğretilmelidir. KH/İ her öğün için farklı olabilir. İnsülin tipi ve dozunda değişiklik yapıldığında KH/İ yeniden hesaplanmalıdır. Örnek: Bir öğündeki KH miktarı 60 g O öğün öncesindeki hızlı etkili analog insülin dozu 10 IU ise KH/İ = 60/10 = 6 dır.

Karbonhidrat/İnsülin oranı (KH/İ) Alternatif olarak KH/İ = 500/TİD (*) veya KH/İ = İDF/3 formüllerinden hesaplanabilir. Örnek-1: TİD: 60 IU ise KH/İ = 500/60 = 8.3 Örnek-2: İDF: 36 ise KH/İ = 36/3 =12 (*) Özellikle kısa etkili insan insülini kullanan veya insülin direnci olan hastalar için KH/İ hesaplamada 450/TİD formülü tercih edilmelidir. Bu durumda yukarıdaki örnek için KH/İ = 450/60 = 7.5 bulunur.

SCİİ ile daha iyi glisemik kontrol 8.5 8.0 7.5 Pompa öncesi 12 ay sonra >24 ay sonra 7.0 6.5 6.0 5.5 <7 yaş 7-11 yaş 12-18 yaş Yaş Ahern JA, et al. Pediatr Diabetes. 2002;3:10-15.

SCİİ uygulayan hastalar (%) Glisemik kontrol ve SCİİ T1DM li MDİ den SCİİ tedavisine geçen hastalar (n=104) 60 50 56 40 30 27 20 17 10 0 <%7.0 %7.0-8.4 %8.5 Nixon R, Pickup JC. Diabetes Technol Ther. 2011;13:93-98.

Koma/konvulsiyonlu Hipoglisemi Atağı olan Hastalar (%) Ağır hipoglisemi riski daha düşük 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Pompadan 12 ay önce Pompadan 12 ay sonra Ahern JA, et al. Pediatr Diabetes. 2002;3:10-15.

SCİİ daha az kilo alımına neden olur Bruttomesso, A et al, Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) in the Veneto region: efficacy, acceptability and quality of life. Diabetic Medicine 19 (8), 628-634

Pompa tedavisine devam etme oranı Devam eden 97% N = 165 Ortalama süre = 3.6 years Ortalama tedaviyi bırakma <1%/yr Devam etmeyen 3% Bode, et al.: Diabetes 1998; 47 (Suppl 1): 392.

Pompa avantajları İnsülin injeksiyonlarını elimine eder. İnjeksiyonlardan daha doğru insülin verir. A1C yi sıklıkla düşürür. Günlük kan glukoz dalagalanmalarını genel olarak azaltır. Diyabet tedavisini kolaylaştırır hipo, hiper veya açlık durumunda ayaralama olanağı sağlar. Yemek zamanlaması ve miktarı konusunda fliksibilite sağlar Yaşam kalitesini yükseltir Ağır hipoglisemileri azaltır. NPH veya uzun etkili insülinlere bağlı öngörülemez değişiklikleri elimine eder. Egzersiz sırasında aşırı KH alımını önler.

CSII dezavantajları DKA riski Kateter yerinde infeksiyon, abse Lipohipertrofiler Kilo artışı Yaşam kalitesinin bozulması Yabancı cisim taşıma korkusu Maliyet

CSII sorunlar Umutsuzluk Teknik sorunlar (pompa/kateter) Uygulama hataları Akut hiperglisemik ataklar Presipitasyon

Ketozisten korunma Düzeltme dozu verildiği halde 2 st te hiperglisemide azalma sağlanmazsa, özellikle ketozis varsa Kalem veya injektör ile düzeltme dozu uygulanmalı ve pompanın seti değiştirilmelidir. Glisemi yüksekliği devam ederse, hasta kendisini iyi hissetmiyorsa, bulantı-kusma varsa keton bakılmalıdır.

Maliyet Akut komplikasyon sıklığı (hipoglisemi, DKA) Acil ünitesine başvurma giderleri Hastanede yatış giderleri Kronik mikro ve makrovasküler komplikasyonlar Direkt idame giderleri (set, pil, rezervuar, glukoz ve keton test stripleri, GCMS, insülin) İndirekt maliyetler (iş gücü kayıpları vb) Sağlık profesyonellerine yapılan ek ödemeler

Pompadan injeksiyona dönme Pompanın uygun olmayan şekilde kullanımına bağlı DKA atakları Pompanın kötü kullanılması (bolüs dozlarının sık sık atlanması, glukoz ölçümlerinin yeteri kadar sıklıkta yapılmaması) Fazla insülin kullanmaya eğilim (hipoglisemi riski) Pompa setinin girişinde infeksiyon varsa

Non-randomize pediyatrik çalışmalar (n >1000) SCİİ uygulanan geçen hastalarda: A1C düşer (azalma: ~ - %0.5-0.6) Ortalama A1C: ~%7.5-7.6 Daha az hipoglisemi Daha az glisemik değişkenlik Aşırı kilo artışı olmaz Hasta memnuniyeti ve QoL daha yüksek Tamborlane WV, et al. Rev Endo Metab Disorders. 2006;7:205-213.

SCİİ vs. MDİ: 2008 Meta-Analizi T1DM de ağır hipoglisemi: SCİİ<MDİ MDİ ile ağır hipoglisemi geçirenlerde ve Uzun süreli diyabeti olanlarda hipoglisemi azalması daha fazla MDİ ile A1C daha yüksek olanlarda A1C de azalma daha fazla Pickup JC, Sutton AJ. Diabet Med. 2008;25:765-774.

Ağır Hipoglisemi SCİİ vs. SCİİ: 2008 Meta-Analizi % Study ID Rate Ratio (95% CI) Weight Bode (poor control) (1996) Bode (good control) (1996) Kadermann (1999) Maniatis (2001) Rizvi (2001) Litton (2002) Linkeschova (2002) Bruttomesso (2002) Rudolph & Hirsch (2002) 5.55 (3.57, 8.61) 10.50 (4.24, 26.01) 6.47 (3.09, 13.55) 1.29 (0.31, 5.42) 8.00 (1.84, 34.79) 5.75 (0.72, 45.97) 13.92 (6.95, 27.86) 3.44 (1.62, 7.33) 3.81 (2.49, 5.84) 5.84 4.66 5.11 3.34 3.26 2.19 5.23 5.07 5.87 Pompaya geçenlerde ağır hipoglisemi %75 azalmış Plotnick (2003) Cohen (2003) Hunger-Dathe (2003) 2.18 (1.05, 4.52) 4.69 (0.52, 41.98) 3.62 (2.23, 5.85) 5.13 2.04 5.75 Weintrob (2003) Weinzimer (2004) McMahon (2004) Siegel-Czarkowski (2004) Alemzadeh (2004) Mack-Fogg (2005) Sciaffini (2005) Rodrigues (2005) Lepore (2005) Hoogma (2006) Overall (I-squared = 84.2%, p = 0.000) 3.00 (0.62, 14.44) 2.11 (1.50, 2.96) 2.89 (1.67, 4.98) 7.07 (0.87, 57.46) 2.51 (0.67, 9.47) 2.09 (1.12, 3.92) 1.25 (0.34, 4.65) 35.41 (21.94, 57.15) 3.50 (2.04, 6.01) 2.50 (1.53, 4.08) 4.19 (2.86, 6.13) 3.04 6.03 5.60 2.17 3.58 5.40 3.61 5.75 5.61 5.73 100.00 Randomize-kontrollü çalışmalar arasında ve Pompa öncesi/sonrası karşılaştırma çalışmalarında fark yok NOTE: Weights are from random effects analysis.2.5 1 2 5 10 25 Favours MDI Favours CSII Hız oranı 4.19 (%95 GA: 2.86-6.13) Pickup JC, Sutton AJ. Diabet Med. 2008;25:765-774.

SCİİ vs. MDİ: 2010 Meta-analizi 23 çalışmada 976 T1DM hastası iki tedaviden birine randomize edilmiş A1C, SCİİ lehine anlamlı olarak daha düşük Ağırlıklı ortalama fark: -%0.3 (%95 GA: -%0.1-0.4) SCİİ grubundakilerde ağır hipoglisemi daha az QoL ölçekleri, SCİİ lehine daha iyi Misso ML, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010:CD005103.

SCİİ vs. MDİ: 2012 Meta-Analizi Yeh HC, et al. Ann Intern Med. 2012;157:336-347.

Pediyatrik Hastalarda Pompa Kullanımı: 2006 Berlin Konsensus Konferansı T1DM li pediyatrik hastaların tümü SCİİ adayıdır. SCİİ kuvvetle önerilmeli Tekrarlayan ciddi hipoglisemiler varsa A1C düzeyi bireysel hedefin üstünde ise KG düzeylerinde aşırı dalgalanma varsa Mikrovasküler komplikasyonlar varsa MDİ tedavi hastanın yaşam tarzını zorluyorsa SCİİ yararlı olabilir Çok küçük çocuklarda Dawn fenomeni varsa Yarışa katılan atletlerde Phillip M, et al. Diabetes Care. 2007;30:1653-1662.

Çocuklarda insülin pompası Avantajları Dezavantajları Daha iyi glisemi kontrolü İnsülin uygunluğu ve konfor Birden çok / geçici bazal hız ayarı Çoklu doz uygulama kolaylığı Hipogliseminin azaltılması Esneklik ve özgürlük sağlaması PPG/CGS değerlerinin kontrolü Egzersiz ve seyahatte insülin dozlarının kolayca ayarlanabilmesi Gıda alımı ile insülin dozlarının hatırlanması Ketonüri veya ketoasidoz riski Psikolojik faktörler Maliyet Kilo artışı Cilt infeksiyonları İnsülin yokluğu ve dengesizliği İnfüzyon yeri lokasyon ve değişikliklerin ayarı zor Fiziksel/lojistik sorunlar Maahs DM, et al. Diabetes Technol Ther. 2010; 12(S1):S-59-S-65.

HbA1c Tip 2 diyabetli ve insülin rezistansı olan hastalarda SCII 13 12 12 11 10 9 8.9 8.3 8 7 7.1 6 Baseline 1 month 6 months 12 months 8 tip 2 diyabetli hasta, ağır insülin rezistansı, MDI ile metabolik kontrol kötü A1C %12.0±1.7, yaş 53±13 (32-72), kilo 106 kg, BKİ 38 kg/m 2 IV insülin 31 gün, sonra SCII 12 ay, (pompada IV insülin dozu kullanılmış) Pouwels MJJ et al. Treatment with ıntravenous ınsulin followed by continuous subcutaneous ınsulin ınfusion ımproves glycemic control in severely resistant type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine 2003;20:76-9

SCİİ: Başarılı Hasta Profili SCİİ konusunda deneyimli diyabet ekibine ulaşabilirlik, 7/24 sağlıkçılara erişim (hekim, diyabet hemşiresi, diyetisyen) Sigorta olanağı Entellektüel kapasitesi yeterli olan CGS verileri olmasa bile glisemik trendi anlayabilme KH sayımı ve prandiyal insülin dozlarının otomatik olarak hesaplandığı sistemlerden yararlanabilme (sık SMBG yapılması KH miktarı tahminindeki hataları önler) İnsülin tedavisinin temelini anlayabilme, (örneğin yemek öncesi ve sonrasında hipergliseminin düzeltilmesi)

SCİİ: Başarılı Hekim Profili Hasta ile geçirecek yeterli zamanı olan İnsülin tedavileri konusunda, ekip üyelerinin tümünün aynı görüşte olduğu Diyabet ekibinin başında olan Elektronik haberleşme teknolojik alt yapısı yeterli poliklinik/muayenehanede çalışan (veri alınması, mesaj iletimi vb.) SCİİ ve MDİ uygulamaların temel ilkelerini bilen ve benimseyen

Hibrid pompalar Paradigm REAL-Time System (Minimed Medronic)

İnsülin Pompası Uygulaması: Teknik Terimler Farmakodinamik vs. farmakokinetik Programlanmış, kalan insülin miktarı: Insulin-on-board (IOB) Son bolüsten kalan ve farmakodinamik bilgilere göre (farmakokinetik değil) henüz absorbe edilmemiş insülin miktarı İnsülin istifleme (insulin stacking) Halen önemli miktarda IOB olduğunda, öğün öncesinde ya da öğün arasında hiperglisemiyi düzeltmek için kullanılacak insülin miktarı İnsülin sensitivite faktörü Kişiye göre hesaplanmış, 1 ünite insülinin düşürebileceği glukoz miktarına göre yapılan düzeltme dozu

Akıllı pompaların (smart pump) kısıtlı yönleri Modern pompalarda bolüs hesaplama (bolus calculator) insülinin birikmesini önlemede uygun bir özellik olsa da hasta mutlaka; Kan glukozunu ölçmeli Glisemik trendleri anlamalı Öğündeki KH miktarını doğru tahmin edebilmeli CGS verisindeki gecikme zamanını dikkate almalı Yemek/insülin absorpsiyonunda değişkenlik olacağını bilmeli IOB yi yerinde kullanabilmeli

İnsülin Glukagon dual hormon yapay pankreas Haidar A, et al. CMAJ 2013

İnsülin Glukagon dual hormon yapay pankreas Haidar A, et al. CMAJ 2013