Meme Kanseri ve Tedavi Prensipleri Dr. Hakan Akbulut Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Ulusal Kanser Haftası 3 Nisan 2014
Meme Kanseri Kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. A.B.D. de kadın kanserlerinin %30 u Türkiye de kadın kanserlerinin %25-28 i Bir kadında yaşamı boyunca meme kanseri gelişme riski %10-12.8 ya da 1:8-1:10 dur.
Meme kanserinin Moleküler Sınıflandırması Luminal A: ER (+), PR (+), c-erb B2 (-) Luminal B: ER (±), PR (±), c-erb B2 (±) HER-2 (+): ER (-), PR (-), c-erb B2 (+) Triple (üçlü) Negatif: Normal-like: ER (-), PR (-), c-erb B2 (-), CK5/6 (-), EGFR (-) Basal-like: ER (-), PR (-), c-erb B2 (-), CK5/6 (+), EGFR (+)
Meme Kanserinde Sistemik Tedaviler Erken Evre Meme Kanseri: Adjuvant Sistemik Tedavi Lokal İleri Evre Meme Kanseri: Neoadjuvant Sistemik Tedavi Metastatik Evre Meme Kanseri: Palyatif Sistemik Tedavi
Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvant Sistemik Tedavi - Kemoterapi - Hormonoterapi - Hedefe Yönelik Tedaviler (Trastuzumab)
Adjuvant Kemoterapi Primer cerrahi tedavi sonrasında belirlenebilir tümör lezyonu olmayan, ancak olası mikrometastazlar nedeni ile nüks riski bulunan hastalarda küratif amaçla uygulanan kemoterapidir.
Operabl Meme Kanserinde Prognostik Faktörler 1. Yaş (premenopozal vs postmenopozal) 2. Aksiller LN tutulumu -/+, sayısı, 3. Tümör çapı, 4. Lenfatik ve vasküler invazyon, 5. Tümör greydi (Grade I-III), 6. Hormon reseptör durumu (ER, PR), 7. Onkogenler, (Her 2/neu yada c-erbb2),
Operabl Meme Kanserinde Prognostik Faktörler: Aksilladaki lenf nodu metastazı durumu, en önemli prognostik faktördür. Metastatik lenf nodu sayısı arttıkça, prognoz kötüleşir 5 yıllık sağkalım oranı: LN met yok % 78-82 1-3 LN met (+) % 47-50 4 LN met (+) % 21-31 Evre, çok önemli bir prognostik faktördür. 5 yıllık sağkalım oranı: Evre IV de % 5-10 Evre IIIB de % 20-35 evre IIIA da % 40-55
Operabl Meme Kanserinde Prognostik Faktörler: Östrojen ve progesteron reseptörleri (ER,PR) postmenopozal kadınlarda % 60-80 (+) premenopozal hastalarda % 30-60 (+) Hormon reseptörlerinin pozitif olması iyi prognostik kriterdir. c- erb B2 ekspresyonu ve Katepsin- D düzeyleri kötü prognozu ifade etmektedir. DNA flow sitometride anöplodi, S- faz fraksiyonları aksilla negatiflerde, kötü prognoz habercisi kabul edilebilir.
HER2 positivity is correlated with decreased survival
Adjuvant tedavi almayan erken evre meme kanserli olgularda 10 yıllık mortalite oranları: LN (+) % 70 LN (-): T >3 cm % 50 T=1-3 cm % 30 T <1 cm % 10
EBCTCG NEJM 1988; 319: 1681 EBCTCG Lancet 1992; 339: 1-71 EBCTCG Lancet 1998; 352: 930-942 EBCTCG meta-analiz sonuçları: Adjuvant KT, hem pre ve post menopozal, hem HR (+) ve (-), hem de LN (+) ve (-) meme kanserli olgularda yararlıdır. Poli-KT, tek ajan tedavisine göre daha etkilidir. Antrasiklin içeren poli-kt ler, CMF ve diğer antrasiklin içermeyen KT lere göre daha etkilidir. 4-6 ay süreli adjuvant poli-kt ler yeterlidir.
Düşük Risk Grubu Aksillar LN negatif ve aşağıdaki özelliklerin tümü: pt 2 cm Greyd 1 Yaygın peritümöral vasküler invazyon bulunmaması ER ve/veya PgR pozitif HER2/neu (c-erb B2) negatif Yaş 35
Orta Risk Grubu Aksiller LN negatif ve aşağıdakilerin en az birisinin varlığı: pt >2 cm Greyd 2-3 Yaygın peritümöral vasküler invazyon ER ve PgR negatif HER 2/neu (c-erb B2) pozitif Yaş <35 yaş Aksiller LN pozitif (1-3 LN) ve ER ve/veya PgR pozitif ve HER 2/neu (c-erb B2) negatif
Yüksek Risk Grubu Aksiller LN pozitif (1-3 LN) ve ER ve/veya PgR negatif veya HER 2/neu (c-erb B2) pozitif Aksiller LN pozitif ( 4 LN)
Systemic treatment recommendations: St. Gallen 2013 Subtip Luminal A-like Tedavi Endokrin tedavi, sıklıkla tek başına Bazı hastalarda KT gerekebilir. KT için relatif endikasyonlar: Yüksek 21-gen RS (i.e. >25), 70-gen analizinde yüksek risk durumu; grade 3 hastalık; 4 Lenf Bezi tutulumu (bazılarına göre 1 LB yeterli) <35 yaş olmak (tartışmalı) Luminal B-like (HER2 negative) Luminal B-like (HER2 positive) Endokrin Tedavi tüm hastalar için, KT çoğu hasta için KT + anti-her2 + ET A. Goldhirsch et al. Ann Oncol 2013; 24 (9): 2206-2223
Systemic treatment recommendations: St. Gallen 2013 Subtype Type of therapy Notes on therapy HER2 positive (nonluminal) Triple negative (ductal) Special histological types A. Endocrine responsive B. Endocrine nonresponsive KT + anti-her2 Kemoterapi Endokrin Tedavi Kemoterapi Threshold for use of anti-her2 therapy was defined as pt1b or larger tumour or nodepositivity. Adenoid cystic carcinomas may not require any adjuvant cytotoxics (if node negative). Special histological types: endocrine responsive (cribriform, tubular and mucinous); endocrine non-responsive (apocrine, medullary, adenoid cystic and metaplastic). A. Goldhirsch et al. Ann Oncol 2013; 24 (9): 2206-2223
ER Durumu kemoterapi yanıtını gösterir. ER (-) olan hastalarda kemoterapinin sağkalıma ve hastalıksız sağkalıma yararı daha fazladır IBSCG çalışmaları (CMF + Tam) NSABP-B20 (Antrasiklinli) CALGB 8541 ve 9344 ve 9741 (Antrasiklin ve taksan)
50-69 arası grupta yarıdan daha az risk azalması olur. Ör. %25 risk %14.7 ye düşer. Taksanlar > Antrasiklinler > CMF > KTsiz Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) çalışmaları
Triple (-) hastalarda öneri Taksan + DNA hasarı yapan ilaçlar Platin bileşikleri Alkile edici ajanlar Topo II-a ekspresyonu saptanan hastalarda öneri Risk değerlendirmesi de yaparak antrasiklin ve/veya taksan içeren ilaçlar
St Gallen 2009 Sistemik Adjuvan Tedavi Seçimi Tümör özellikleri Hastaya ait faktörler Menopozal durum Yaş Kalp hastalığı Tromboemboli öyküsü Eşlik eden hastalıklar Hasta tercihi
Hormona duyarlı Nod-Negatif Düşük risk grubunda Gen Analiz testi ile Tedavi Kararı
Düşük Risk Grubu Aksillar LN negatif ve aşağıdaki özelliklerin tümü: pt 2 cm Greyd 1 Yaygın peritümöral vasküler invazyon bulunmaması ER ve/veya PgR pozitif HER2/neu (c-erb B2) negatif Yaş 35
Hastalık tekrar skoru (RS) (21 gen paneli) Proliferasyon Ki67, STK15, Survivin, CCNB1 (cyclin B1), MYBL2 İnvazyon MMP11 (stromolysin 3), CTSL2 (cathepsin L2) HER2 GRB7, HER2 GSTM1 CD68 BAG1 Östrojen ER PGR BCL2 SCUBE2 Referans ACTB (b-actin) GAPDH RPLPO GUS TFRC Paik et al. A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-negative Breast Cancer. n engl j med. 351;27. 2004.
Sparano JA, TailorX: Trail assigning individualized options for treatment. Clinical Breast Cancer, 2006
Premenopozal: Adjuvant Hormonal Tedavi Tamoksifen 5 yıl süre ile 20 mg/gün PO Ovarian ablasyon (cerrahi/rt ile ooferektomi) (İrreverzibl) LHRH-A ile Ovarian Supresyon 2 yıl subkutan (Reverzibl) Tamoksifen (5 yıl) + LHRH-A (2 yıl) Adjuvant KT almış olan premenopozal kadınlarda tedaviye OA/OS eklenmesinin sağkalıma mutlak katkısı nispeten azdır.
Premenopozal Adjuvant Hormonal Tedavi Tamoksifen 2-3 yıl ± OS/OA Postmenopozal: TMX 5 yıla tamamlanır ve ardından Letrozole 5 yıl süre ile verilir Examestane veya Anastrozole ile 5 yıla tamamlanır. Premenopozal: TMX 5 yıla tamamlanır Postmenopozal ise Letrozole 5 yıl süre ile verilir Premenopozal ise HT sonlandırılır.
Adjuvant Hormonal Tedavi Postmenopozal Anastrozole veya Letrozole 5 yıl Tamoksifen 2-3 yıl ve ardından Exemestane veya Anastrozole ile 5 yıla tamamlanır Tamoksifen 4.5-6 yıldan sonra Letrozole 5 yıl Aİ ne kontrendike durumu olan veya Aİ alırken tolere edemeyen hastalarda Tamoksifen 5 yıl
Adjuvant kemoterapi ve hormonal tedavi verilecek hastalarda önce KT ve ardından HT olarak ARDIŞIK kullanılmalıdır. KT + HT additif etkiye sahiptir. KT ve HT nin birlikte kullanılması toksisiteyi arttırabilir.
1. kuşak 2. kuşak Kemoterapi Rejimleri 3. kuşak CMF x 6 AC x 4 TAC x 6 FE(100)C x 3 D x 3 FE(50)C x 6 AC x 4 haftalık T x 12 AC x 4 (2 hf) T x 4 (2 hf) CAF x 6 (Doz yoğun tedavi) FE(100)C x 6 CA x 4 T x 4
LN Negatif: CMF FAC/CAF AC LN Pozitif Adjuvant Kemoterapi FAC/CAF veya FEC/CEF AC ± ardışık paclitaxel EC TAC A CMF E CMF CMF AC x 4 + ardışık paclitaxel x 4, 2 haftada bir + G-CSF desteği A T C, 2 haftada bir + G-CSF desteği HER-2 (+) olgularda Trastuzumab (Herceptin), 1 yıl süre ile, haftada bir veya 3 haftada bir tedaviye eklenmeli, antrasiklinlerle eşzamanlı kullanılmamalıdır!!!
Meme Kanserinde Adjuvant Trastuzumab (Herceptin) Tedavisi
Birleştirilmiş Analiz Sonuçları DDFS HR = 0.47 2p = 8 X 10-10 OS HR = 0.67 2p = 0.015 HERA Sonuçları DDFS HR = 0.51 p < 0.0001 OS HR = 0.76 p = 0.26
LOKAL İLERİ EVRE MEME KANSERİ VE NEOADJUVANT TEDAVİLER
Klinik Evre II A ve II B büyük tümörler ile T3 N1 Mo (Evre III A) tümörler Lokal İleri Evre Meme Kanseri olarak kabul edilir.
Neoadjuvant Kemoterapinin Avantajları 1. Sistemik tedaviye erken başlanması, 2. Kemoterapinin tümör damarlanması intakt iken uygulanması, 3. İnvivo yanıtın değerlendirilebilmesi, 4. Primer tümör ve LN metastazlarında downstaging, 5. Daha az radikal löko-rejyonel tedavi gereksinimi, 6. Organ koruyucu cerrahi yapma şansı, 7. Tümör üzerine kemoterapinin etkinliğinin değerlendirilebildiği iyi bir biyolojik model olması.
Neoadjuvant Kemoterapinin Dezavantajları 1. Yanıt vermeyenlerde lokal tedavinin gecikmesi, 2. İlaç direncinin gelişebilmesi, 3. Tümör yükünün fazla olması, 4. Sadece klinik evrelendirme yapılabilmesi, 5. Cerrahi ve radyoterapiye bağlı komplikasyon riskinin artması.
Preoperatif kemoterapi çoğunlukla tercih edilen neoadjuvant sistemik tedavi şeklidir. Sadece hormonal tedavi ile neoadjuvant tedavi, HR pozitif olan postmenopozal hastalar için düşünülebilir. NCCN Practice Guidelines-v.2.2009
HER-2 (+) Meme Kanserinde Neoadjuvant/Adjuvant Kemoterapi Neoadjuvant FEC ardından Paclitaxel+ Trastuzumab tedavisi ile ptr oranları %26 dan %65.2 e yükselmiştir (p=0.016) (Buzdar et.al JCO 2005;23:5108-5116) Adjuvant olarak Herceptin, 1 yıl süre ile, haftada bir veya 3 haftada bir, IV, tedaviye eklenmeli, antrasiklinlerle eşzamanlı kullanılmamalıdır. AC x 4 paclitaxel/docetaxel x 4 + Herceptin 1 yıl AC x 4 paclitaxel x 4, 2 haftada bir + G-CSF desteği + Herceptin 1 yıl
Meme Kanserinde Neoadjuvant Sistemik Hormonoterapi
Neoadjuvant Hormonal Tedavi Postmenopozal, HR (+), iyi prognostik özelliği olan yaşlı hastalarda tercih edilebilir. Tek başına anastrozole veya letrozole kullanılarak yapılan çalışmalarda meme koruyucu cerrahi ve objektif yanıt oranları tamoksifene veya tam + Aİ kombinasyonuna göre daha yüksek bulunmuştur. Semiglazov et al ASCO 2003 Abs #3438 Smith et al JCO 2005 23:5108-5116 Ellis et aljco 2001 19:3808-3816
Metastatik Meme Kanserinde Kemoterapi ve Endokrin Tedavi
Metastatik meme kanserinde tedavi amaçları: semptom ve bulguların palyasyonu yaşam kalitesinin arttırılması yaşam süresinin uzatılması (???)
Meme kanserinde metastazlar ortaya çıktıktan sonra ortalama sağkalım süresi 2-3 yıldır (hormon reseptör durumuna göre).
Metastatik Meme Kanserinde Olumlu Prognostik Faktörler ER ve/veya PR pozitifliği Nükse kadar geçen sürenin uzun olması (> 1-2 yıl) Visseral tutulumun olmaması Sınırlı sayıda ve yerde metastaz olması c Erb B2 negatifliği
Metastatik Meme Kanserinde Tedaviler Hormonal Tedaviler Kemoterapi Lokal tedaviler (RT, nadiren cerrahi) Destek Tedavisi Bifosfonatlar Analjezikler Beslenme ürünleri Kan ürünleri Psikolojik destek tedavisi
Metastatik Meme Kanserinde Sistemik Tedavi Seçimleri Hormon reseptör durumuna göre, Metastaz yerine göre, değişmektedir.
HR (+) ise, metastaz yerleri kemik ve yumuşak dokular (LAP, cilt, vs...) ise, Öncelikle seçilecek olan tedavi hormonal tedavi olmalıdır.
HR (-) ise, visseral organ metastazları varsa, kombine kemoterapiler seçilmelidir.
Metastatik Meme Kanserinde Hormonal Tedavi
Meme Kanseri Tedavisinde Kullanılan Hormonal Ajanlar: 1. Antiöstrojen ler, 2. Progesteron lar, 3. Aromataz inhibitörleri, 4. Gonodotropin-releasing hormon analogları, 5. Diğer,
Hormonal Tedavi: Özet Birinci aşama hormonal tedavi: Postmenopozal ise ER (+) PR (+) ve HER 2 (-) ise tamoksifen ER (+) PR (-) ve/veya HER 2 (+) ise Aİ Premenopozal ise Tmx ve/veya Ovarian Ablasyon/Ovarian Supresyon İkinci aşamada: Tmx alıyorsa Aİ Aİ alıyorsa farklı grup Aİ? veya Fulvestrant GELİŞEN METASTAZLARA VE HT e YANITA GÖRE KEMOTERAPİYE GEÇİLEBİLİR!!!
Metastatik Evre Meme Kanserinde Kemoterapi
Metastatik Meme Kanserinde Birinci Basamak Kemoterapi de Total yanıt oranı % 45-80 Tam remisyon oranı % 5-25 Yanıt süresi (medyan) Sağkalım süresi (medyan) 5-13 ay 15-33 ay
Docetaxel Yanıt oranları I. Basamak tedavide % 40-68 Antrasikline dirençli olgularda % 53-57 Docetaxel (Tx) vs Doxorubicin (A) Daha önce alkilleyici içeren rejim (+) Yanıt oranları % 47 vs % 32 (Tx) Chan S et al. JCO 1999;17:2341-2354
Faz III çalışma sonuçlarına göre Antrasiklin + Taxane kombinasyonları, antrasiklinli polikemoterapilere göre ilk aşama tedavisi olarak metastatik meme kanserinde daha yüksek oranda yanıt alınmasını sağlamaktadır. Özellikle visseral metastazlı hastalar için iyi bir tedavi seçimi olabilir. Sağkalım ve yaşam kalitesi üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir. Araştırmalar sürmektedir.
Herceptin tedavisinden en çok kim yararlanacaktır? İHK +3 veya FISH-pozitif hastalık aktivitesi olan hastalarda Herceptin tedavisi ile daha başarılı sonuçlar alınmaktadır.
Herceptin ile sitotoksik ilaç etkileşimleri Sinerjistik Additif Antagonistik Cisplatin Doxorubicin 5-FU Carboplatin Vinblastine Gemcitabine Docetaxel Paclitaxel Methotrexate Vinorelbine Methotrexate (?) Etoposide Siklofosfamid Thiotepa İyonize radyasyon
Herceptin I. Basamak tedavisi: sonuçlar Herceptin HER2-pozitif (IHC 3+ veya FISH-pozitif) hastalıkta etkili bir ilaçtır. Metastatik hastalıkta Herceptin tedavisine ne kadar erken başlanırsa etkinlik o oranda artmaktadır. 3 haftada bir uygulamalar, standart olan haftalık uygulamalar kadar etkilidir.
Herceptin + chemotherapy extended median OS in patients with HER2+ breast cancer Herceptin + CT increased median OS by 24% (P=0.046) Equated to 4.8 more months of life 84% of patients in this trial had visceral metastases at enrollment
Günümüz konsepti: progresyon gelişene kadar Herceptin kullanımı Metastatik meme kanserinde yapılan Herceptin çalışmalarında, Herceptin in hastalık progresyon gösterene kadar devam edilmesi daha avantajlı bulunmuştur. Uzamış Herceptin kullanımı kümülatif toksisiteye yol açmamaktadır. Herceptin ile yaşam kalitesi oldukça iyidir.
Herceptin + hormonal tedavi: özet Preklinik çalışmalar Herceptin ile hormonal tedavinin kombine edilmesini desteklemektedir. Klinik çalışmalar HER2 pozitifliğinin hormonal tedaviye ve özellikle Tamoksifen e dirençliliğin göstergesi olabileceğine işaret etmektedir. HR ve HER2-pozitif tümörlerin Aromataz İnhibitörlerine olan duyarlılığı tamoksifenden farklı olabilir.
Targeted Agents for HER2+ Breast Cancer Bevacizumab phase III VEGF Trastuzumab T-DM1 phase III Sunitinib phase II VEGFR EGFR HER2 Pertuzumab phase III Akt/PKB P P P P PI3-K P P P P Everolimus phase III PTEN mtor 4E-BP1 Lapatinib phase III Neratinib phase III S6K1 elf-4e Gefitinib phase II Protein synthesis Cell growth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis
NCCN-2014Meme Kanseri Kılavuzu Metastatik meme kanserine yaklaşım Sistemik hastalık ER/PR (+) veya kemik ve / veya yumuşak doku veya asemptomatik visseral met ER/PR (-) veya semptomatik visseral met veya hormon refrakter HER-2 (+) HER-2 (-) Son 1 yıl içinde antiestrojen kullanımı Antiestrojen tedavi almamıs veya 1 yıl önce kesilmiş Visseral kriz Postmen Premen İkinci basamak hormonal tedavi Pertuzumab + trast+ taksan Trastuzumab ± KT KT Kemoterapi Ardışık 3 sıra tedaviye yanıt yok veya PS 3 Aİ Antiestrogen OA / OS + hormonal tedavi (postmen kadın gibi) Veya antiestrojenler Destek tedavi si
NCCN-2014 Meme Kanseri Kılavuzu Metastatik meme kanserine yaklaşım Progresyona veya ciddi bir toksisite gelişene kadar hormonal tedaviye devam Progresyon EVET Ardışık 3 hormonal tedavi rejimiden sonra klinik yararlanma yok ve/veya semptomatik visseral hastalık mevcut HAYIR Kemoterapi Yeni bir Hormonoterapi Hormonal tedaviye yanıt yok Kemoterapi