Prof.Dr.Sezai ŞAHMAY İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı

Transkript

1 ÜTD Kontrasepsiyon Kursu 28 Ekim 2015 Prof.Dr.Sezai ŞAHMAY İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı

2 Progesteron / Progestogen / Progestin / Gestagen PROGESTERONE Overin natürel ürünü O wild yam PROGESTİN O Progesteron etkisine sahip sentetik steroid. -diğer etkileri vardır. Diosgenin Progesteron

3 Aşağıdaki progestinlerden hangisi antiandrojenik DEĞİLDİR? 1. Siproteron asetat (CPA) 2. Desogestrel (DSG) 3. Dienogest (DNG) 4. Drospirenon (DRSP)

4 Progestinlerin klinik etkileri Elger W et al.:steroids, 2003 Camelia Davtyan C.:Proceedings of UCLA Healthcare. Vol.16, 2012 Androjenik -LNG (levonorgestrel) -DSG (desogestrel) -GST (gestoden) Östrojenik -NETA (nerethindron asetat) Glikokortikoid -MPA (medroksiprpgesteron asetat) -MGA AntiAntiandrojenik -CPA (siproteron asetat) -CMA -DNG (dionegest) -DRG Antiöstrojenik -LNG (levonorgestrel) Antimineralokortikoid -DRSP (drospirenon)

5 YENİ NESİL PROGESTİNLER Drospirenon (DRSP) Dienogest (DNG) Trimegestone (TMG) Nestorone (NES) Nomegestrol acetate (NOMAc) Sitruk-Ware R.:Human Reproduction Update, 12:169, 2006 Şahmay, S.:Menstrüel siklus ve Disfonksiyonel kanamalar, İstanbul, s.44, 2007 SŞ

6 SHBG - Serbest Östrojen ve Androjen Düzeyi Östrojen Androjen Artırır Fazla bağlanma SHBG Azaltır Az bağlanma Daha az Serbest östrogen ve androjen konsantrasyonu Daha fazla Notelovitz M:2003

7 Aşağıdaki progestinlerden hangisinin SHBG ile etkileşimi en azdır? 1. Levonorgestrel (LNG) 2. Gestodene (GST) 3. Dienogest (DNG) 4. Noretisteron (NET) SŞ

8 Steroid hormonların relatif SHBG afiniteleri Dehydrotestosterone* Testosterone Gestodene Levonorgestrel Estradiol Norethisterone 3-Ketodesogestrel Equilin Estrone DHEA Androstenedione Estriol Dienogest * Dehydrotestosterone = 100% Oran (%) Oettel M et al. Drugs Today 1995; Oettel M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999

9 Kombine OK lardaki progestinlerin SHBG seviyesine etkisi Birinci nesil (estran) İkinci nesil (gonan) Üçüncü nesil (gonan) Dördüncü nesil Total Zimmerman Y et al.:human Reproduction Update, 20:76 105, 2014

10 Kombine OK lardaki progestinlerin Total T seviyesine etkisi Birinci nesil (estran) İkinci nesil (gonan) Üçüncü nesil (gonan) Dördüncü nesil Total Zimmerman Y et al.:human Reproduction Update, 20:76 105, 2014

11 Kombine OK lardaki progestinlerin Serbest T seviyesine etkisi Birinci nesil (estran) İkinci nesil (gonan) Üçüncü nesil (gonan) Dördüncü nesil Total Zimmerman Y et al.:human Reproduction Update, 20:76 105, 2014

12 Anti-Androjenik potansiyel Oettel M et al. Drugs Today 1995; Oettel M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999

13 Progestinlerin Farmakokinetiği Eliminasyon, yarılanma ve serum proteinlerine bağlanması Eliminasyon yarılanma (h) Plasma bağlanma (%) Albumin SHBG Nortestosterone deriveleri Progesterone and deriveleri Norethisterone Hızlı emilimle Endometriumda maksimal koruma. Levonorgestrel Gestodene keto-Desogestrel Hızlı eliminasyonla yan etkilerde azalma. Dienogest Cyproterone acetate Drospirenone Progesterone Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(Suppl. 1):2 13, 2008

14 Progesteron Meme Ca Muti P.:Nat Rev Cancer Feb;14(2):146

15 DRSP: Memeyi etkileyebilecek dozu, endometrium koruyucu dozdan çok fazladır. MPA: Meme ve endometriumu etkileyen dozu aynıdır. DRSP meme kanser hücrelerinde MPA dan daha az migrasyona neden olur. Otto C et al.:endocrinology, 149:3952, 2008 Simoncini T.:12th World Congress on the Menopause, 2008

16 Siklusta Progesteron Kullanımı Sekretuar transformasyon Gelişim inhibsiyonu Endometrial supresyon Endometrial supresyon Şahmay, S.:Üreme Hormonları, İstanbul, s.87, 2011

17 Progestin etkisi Ovülasyon inhibisyonu LH eğrisini engeller Foliküllerde FSH a sensitivite azalması Endojen E2 azalması Östrojen etkisi Siklus Regülasyonu Endometrial proliferasyon ve stabilizasyon

18 Aşağıdaki progestinlerden hangisinin endometriuma sekretuar transformasyon gücü en fazladır? 1. Dienogest (DNG) 2. Didrogesteron (DYDG) 3. Medroksiprogesteron asetat (MPA) 4. Noretisteron (NET)

19

20 E ve P tek tek ovülasyonu inhibe ederler. Kombine edildiğinde farmakolojik sinerjizm=daha düşük dozlar

21 Progestinlerin Progestojenik güçleri Kriter: Ovülasyon inhibisyon dozu (gün) ve transforme edici doz (siklus) mg Ovulation inhibition / Transformation dose ratio Oettel M et al. Gynecol Endocrinol 2001;15 (S4):68-90 SŞ

22 Östrojen - Progesteron Endometrial Sekretuar Cevap E 2 mcg Stromal Yetmezlik Glandular ve Stromal Hipoplazi Normal Sekretuar Endometrium Glandüler gerileme ve Stromal Hipermatürasyon Glandüler Yetmezlik 0 Kombine oral kontraseptifler 0,0 1,0 2,0 3,0 Şahmay, S.:Menstrüel siklus ve Disfonksiyonel kanamalar, İstanbul, 2007 P mg

23 Sahmay S.:Gynaecol Forum 16:14, 2011

24 Oral kontraseptiflerde terminoloji Kombine OK (Monofazik Multifazik) Sadece Progestin içeren mini-pill Birinci jenerasyon 50µg EE veya daha fazla içerenler İkinci jenerasyon Levonorgestrel, Norgestimate ve diğer norethindronlar ile µg EE içerenler Üçüncü jenerasyon Desogestrel veya Gestodene ile µg EE içerenler

25 Kombine OK lardaki Farklılık Farklı Östrojenler; Genellikle sentetik EE, son olarak E2V Farklı Progestinler; Norethindrone, desogestrel, cyproterone acetate, drospirenone, dienogest vs Farklı doz ve rejimler; Monofazik, bifazik, trifazik, son olarak tetrafazik rejimler.

26 Kombine OK lardaki Gelişim Ethinyl Estradiol (EE) azaltmak 50 µg7gün den µg/gün Anti-androjenik ve Anti-mineralokortikoid Progestinlerin eklenmesi. SON OLARAK:Sentetik EE yerine, natürel östrojen kullanılması. SŞ

27 Dienogest (DNG): Klinik Etkiler ü 2 mg/gün dozda ovulasyon (+lokal ovaryan etki) inhibisyonu sağlar. ü 2-3mg DNG endometriumu korur ve siklus stabilitesini sağlar. Kanama kontrolü mükemmel. ü Servikal mukusa anti-estrojenik etkisi,kontraseptif etkiyi destekler ü Vaginal epitele anti-östrojenik etkisi yoktur. ü Endometriosis dokusuna anti-proliferatif etki. ü Ekstragenital anti-ostrojenik etkisi olmadigindan, Kc, vaskuler sistem ve MSS deki östrojenin olumlu etkileri engellenmez. ü Östrogenic, anti-östrojenik, androjenik ve glukokortikoid-reseptör aktivitesi yoktur. Etkisi Endometriuma odaklanmış selektif bir progestindir 1 Foster and Wilde. Drugs Today 1998;56:825-35, 834-5; 2 Sasagawa et al. J Endocrinol Invest 2008;31:636 41; 3 Schleussner. In: Teichmann A (editor). Dienogest. Präklinik und Klinik eines neuen Gestagens. New York: Walter de Gruyter, 1995:171-9; 4 von Schoultz B. Climacteric 2003;6(Suppl 2): Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4: Ulstein M, Myklebust RU. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1982;105:45-9

28 Dienogest (DNG) ile 10 milyon kadın-yılı (WY) deneyim OK'lar EE 30 mcg/dng 2 mg (Valette, Jeanine, Dienille) 2 Hormon replasman tedavisi (HRT) E 2 V 1 mg veya 2 mg/dng 2 mg (Climodien, Lafamme ) 3,4 Endometriozis Günde bir kez DNG 2 mg (Visanne ) 5 1 Palombo-Kinne et al. Contraception 2009;79:282 9; 2 Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4:155 64; 3 Gräser et al. Climacteric 2001;4:332 42; 4 von Schoultz. Climacteric 2003;6 Suppl. 2:24 32; 5 Strowitzki et al. Hum Reprod 2010;25:

29 Renin-angiotensin Plasma K ACTH + E 2 ALDOSTERON spironolakton Na ve su tutulması K atılması

30 Drospirenon-Farmakodinamik özet Anti-mineralokortikoid etki Anti-androjenik etki Su tutulumunda azalma Androjen reseptör blokajı Meme dolgunluğu Ödem Kilo artışı Akne Sebore Saç dökülmesi Vücut yağ dağılımı Şahmay, S.:Üreme Hormonları, İstanbul, s.85, 2011

31 Drospirenon (DRSP) ile deneyim OK'lar DRSP + EE (Gianvi, Loryna, Ocella, Syeda, Vestura, Yasmin, Yaz, Zarah, Nikki, Drospera, Drosetil) Hormon replasman tedavisi (HRT) 1 mg E mg/0.5 mg DRSP (Angeliq)

32 Siklus duzensizlikleri: Ikinci nesil OK`lar, birinci nesilden daha iyi. Lawrie TA, et al.:cochrane, Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and side-effects (Review) 2011

33 Siklus kontrolu: Norgestrel, Norethindrondan daha iyi. Lawrie TA, et al.:cochrane, Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and side-effects (Review) 2011

34 Progestin tipi Devamlılık monofazik OK larda, 2. nesilde 1. nesilden daha yüksektir. Siklus kontrolü; monofazik ve multifazik OK larda 2.nesilde, 1. nesilden daha iyidir. Siklus kontrolü: Levonorgestrel ve Norgestrel, Norethindrondan daha iyi. İntermenstruel kanama: 3.nesil, 2. nesilden daha iyi. Kırılma kanaması: 3. nesil, 2. nesilden daha iyi. Lawrie TA, et al.:the Cochrane Library, 2011 Kırılma kanamasi: 1.nesil, 3. nesilden daha iyi.

35 Bifazik (Norethindron/EE) / Trifazik (Levonorgestrel/EE) İntermenstrüel kanama Kanama olmaması Trifazik OK larda siklus kontrolü, Bifazik olanlardan daha iyidir. Haam VV et al.:the Cochrane Library, 2009

36 Bifazik - Trifazik Siklus kontrolünde; LNG içeren trifazik OK lar Norethindronlu bifazik OK dan daha iyidir. Kanama kontrolünde, progestin seçimi, fazik olmasından daha önemlidir. Haam VV et al.:the Cochrane Library, 2009

37 Monofazik ve Trifazik OK lar kıyaslanmasında aşağıdakilerden hangisi YANLIŞTIR? 1. Etkinlikleri aynıdır 2. Kanama sorunları monofaziklerde daha fazladır 3. İlaca devamlılık farkı yoktur 4. OK kullanımına monofaziklerle başlanması önerilmektedir.

38 Monofazik - Trifazik -Etkinlik, -Kanama sorunları ve -İlaca devamlılık açısından; Trifazik oral kontraseptiflerin Monofazik oral kontraseptiflerden farkı gösterilememiştir. Monofaziklerle başlamak önerilmektedir. Haam VV et al.:the Cochrane Library, 2011

39 Drospirenone-Only Oral Contraceptive: Results from a Multicenter Non-Comparative Trial of Efficacy, Safety and Tolerability DRSP 4mg 24/4, Exeltis, Spain Archer DF et al.: doi: /j.contraception

40 OK kullanımına yeni başlayanlarda kanama sorununda ilk yaklaşım ne olmalıdır? 1. OK kullanımını derhal bırakmak 2. OK kullanımını ilk kutudan sonra bırakmak 3. İlk 3 siklus izlemek 4. Farklı Progestin içeren OK ya başlamak

41 Oral kontraseptiflere yeni başlayanlarda Kanama ve yaklaşım Kanama 3 siklus izle Östrojen dozunu yükselt (35mcg) Yöntemi değiştir Progestini değiştir

42 ÖZET Progestinler, farmokolojik/klinik farklılık göstermektedir. Progestin türüne bağımlı farklılıklar, kişisel farklılıklarla da etkilenebilmektedir. Progestinlerin kullanım şekli de farklı klinik etkilere neden olmaktadır. Progestinlerin endometriuma etki güçleri farklıdır. Yüksek serum düzeyi ve kısa yarılanma zamanı olanlar klinik kullanım için çok uygundur.