Derlemeler/Reviews M. M. Demet. Obsesif-Kompulsif Bozuklukta Genetik Çal flmalar. Mehmet Murat Demet 1

Transkript

1 Derlemeler/Reviews M. M. Demet Obsesif-Kompulsif Bozuklukta Genetik Çal flmalar Mehmet Murat Demet 1 ÖZET: Obsesif-kompulsif bozuklukta genetik çal flmalar Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) zorla gelen yineleyici fikir, hayal ve dürtüler yani obsesyonlar ve kat, törensel ve zaman kayb na yol açan davran fllar, yani kompulsiyonlardan oluflan bir psikiyatrik bozukluktur. OKB nin kal t m özelli ine iliflkin ilk bulgular aile ve ikiz çal flmalar ndan elde edilmifltir. Segregasyon analizleri ise OKB kal t m nda majör bir gen bölgesinin sorumlu olabilece ine iliflkin bilgiler sa lam flt r. Yay mlanm fl bulunan tek ba lant çal flmas nda 9p kromozom üzerinde çok noktal bir ba lant bulundu u bildirilmifltir. Son dönemde ise genetik çal flmalar OKB etiyolojisinde rolü oldu u düflünülen baz aday genler üzerinde yo unlaflm fl, özellikle serotonerjik ve dopaminerjik sisteme iliflkin genler üzerinde yap lan çal flmalar bu sistemlere iliflkin önceki klinik bulgular destekleyen sonuçlar sa lam flt r. Ayr ca, opioid, glutamaterjik ve immun sistemlere iliflkin genler ile nörogeliflimsel genlere iliflkin ilk çal flma sonuçlar gelecekteki çal flmalar aç - s ndan araflt rmac lara umut veren genler olarak belirlenmifltir. Bu yaz da OKB ye iliflkin aile, ikiz, segregasyon, ba lant ve aday gen çal flmalar gözden geçirilmektedir. Anahtar sözcükler: obsesif-kompulsif bozukluk, genetik, segregasyon, ba lant, aday gen Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005;15:45-52 ABSTRACT: Genetic findings of obsessive-compulsive disorder Obsessive-compulsive disorder (OCD) is characterized by repetitive, intrusive ideations, image or urges (obsession) and/or rigid, ritualistic and time-consuming behaviours (compulsions). Early evidences on inheritance of OCD have been obtained from family and twin studies. Segregation analysis provides basic support for existence of a major gene locus. In only published linkage analysis, it was reported that multipoint linkage was found on chromosome 9p. Recently, genetic studies have centered on plausible candidate genes, which are thought to be involved in the etiology of OCD. Preliminary findings from the studies of several candidate genes have contributed to previous clinical findings, especially related to serotonergic and dopaminergic systems. Also, the candidate genes of opioid, glutamatergic systems as well as the genes of immune system and neurodevelopmental progress give hope to researchers for future investigation of these systems. In this review, the family, twin, segregation, linkage, and candidate genes studies of OCD will be reviewed. Key words: obsessive-compulsive disorder, genetics, segregation, linkage, candidate gene Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005;15: Doç. Dr., Celal Bayar Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Manisa-Turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Doç. Dr. Mehmet Murat Demet, Celal Bayar Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Manisa-Turkey Telefon / Phone: Faks / Fax: Elektronik posta adresi / address: muratdemet@superonline.com Kabul tarihi / Date of acceptance: 29 Kas m 2004 / November 29, 2004 G R fi Obsesif kompulsif bozukluk (OKB) istenmeden gelen, uygunsuz olarak yaflanan ve belirgin anksiyete ya da s k nt ya neden olan, yineleyici düflünce, hayal ve dürtüler yani obsesyonlar ve kiflinin obsesyonlara tepki olarak ya da kat bir biçimde uygulanmas gereken kurallar na göre yapmaktan kendini al koyamad yineleyici davran fllar ya da zihinsel eylemler yani kompulsiyonlar ile belirli bir psikiyatrik bozukluktur. OKB nin yaflam boyu yayg nl % olarak bildirilmifltir (1,2). Kronikleflme olas l oldukça yüksek olan, birçok olguda alevlenmeler ile giden ve epizodik bir prognoz gösteren obsesif kompulsif bozukluk yaratt ifllev bozuklu u ve yaflam kalitesinde düflme meydana getirmesi nedeni ile Dünya Sa l k Örgütü taraf ndan dünya üzerinde en fazla ifllev kayb yaratan ilk 10 t bbi durum aras nda kabul edilmifltir (3). OKB de kal t m n rolü üzerinde uzun süreden beri durulmaktad r (4-6). Önceleri aile çal flmalar fleklinde yap lan araflt rmalar son zamanlarda özgül genetik yöntemlerle tasarlanmakta ve OKB nin genetik temeli ile ilgili kesin bir sonuç bulunmamakla birlikte elimizdeki bilgiler giderek artmaktad r. Bu yaz da OKB ye iliflkin genetik çal flmalar gözden geçirilmifltir. 1. A LE ÇALIfiMALARI OKB de ailesel geçifl 1930 lardan bu yana araflt r lan bir konudur (7). Aile ça- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1,

2 Obsesif-kompulsif bozuklukta genetik çal flmalar l flmalar gözden geçirildi inde özellikle erken bafllang çl ve tik bozuklu unun efllik etti i OKB olgular nda genetik geçifli destekleyen sonuçlar elde edildi i (8,9); buna karfl n ailesel geçifli göstermeyen çal flma sonuçlar n n da (10-12) bildirildi i görülmektedir. Swedo ve arkadafllar (13) ile Lenane ve arkadafllar (14) OKB li çocuk ve ergenlerin birinci derece akrabalar nda %20-25 gibi yüksek oranda OKB belirlemifllerdir. Bu yüksek sonuçlar örneklemin ortalama yafl n n düflük olmas na ba l olarak erken bafllang c n daha fazla ailesel yüklülük ve daha yüksek geçifle neden olabilece ine ba lanm flt r. Bellodi ve arkadafllar 92 OKB li hastan n aileleri üzerinde yapt klar çal flmada, ailelerdeki OKB morbidite oran n %3.4 bulurken; 14 yafl alt ndaki OKB grubunda ailesel morbidite oran n %8.8 olarak belirlemifllerdir (15). Pauls ve arkadafllar n n yapt klar bir aile çal flmas nda ise 100 OKB ve 100 kontrol ailesi incelenmifl, OKB li grubun birinci derece akrabalar nda %18.2 oran nda OKB saptand bildirilmifltir (7). Nestdat ve arkadafllar n n yay mlad klar daha yeni bir çal flmada ise OKB olgular n n birinci derecede akrabalar nda OKB tan s kontrol yak nlar na göre yaklafl k befl kat fazla bulunmufltur (s ras yla %11.7 ve %2.7). Yazarlar obsesyonlar n kompulsiyonlara göre daha yüksek ailesel geçifl özelli i gösterdi ini; ayr ca erken bafllang çl OKB alt grubunda ailesel geçifl özelli inin daha yüksek oldu unu bildirmifllerdir (6). Aile ve ikiz çal flmalar OKB etiyolojisinde en az ndan belirli alt gruplarda kal t mla geçebilen bir özellik oldu unu göstermektedir. Ancak flimdiye kadar elde edilen sonuçlar yaln zca genetik geçiflin olabilece ini göstermekte, fakat bu genetik özelli in ne oldu u, geçiflte majör bir gen etkisinin olup olmad konusunda tan mlama yapmaya yetmemektedir (16). 2. K Z ÇALIfiMALARI OKB de genetik etkiler ikiz çal flmalar ile de gösterilmifltir. kiz gruplar nda yap lan araflt rmalarda monozigot ikizlerde OKB için efl-hastalanma (konkordans) oran dizigot ikizlere göre oldukça yüksek bulunmufltur (17-20). McGuffin ve Mawson iki monozigot ikiz çiftinde efl-hastalanma buldu unu bilidirirken (18), Carey ve Gottesman 30 ikiz çifti üzerinde yapt klar çal flmada monozigotlar n %87, dizogotlar n %47 sinde efl-hastalanma belirlemifllerdir (20). Jonnal ve arkadafllar en uygun kal t m modelinin obsesyonlar için %33, kompulsiyonlar için %26 oran nda kal t labilirlik öngördü ünü bildirmifllerdir (21). Andrews ve arkadafllar ise OKB için %26 l k kal t m oran saptam fllard r, genetik özelliklerin özgül bir bozuklu a neden olmaktan çok yatk nlaflt r c bir rol oynayabilece ini ileri sürmüfllerdir (22). Öte yandan Torgersen üç monozigot ve 9 dizigot ikiz üzerinde yürüttü ü araflt rmas nda çiftlerden hiçbirinde efl-hastalanma belirlemedi ini bildirmifltir (23). Cavallini ve Bellodi ise monozigot ikizlerde bulunan yüksek efl-hastalanma oran n n OKB de genetik temel varsay m n destekledi ini ancak teorik olarak monozigot örneklemde efl-hastalanma oran n n %100 olmas beklendi ini belirtmifllerdir (16). 3. SEGREGASYON ÇALIfiMALARI Segregasyon çal flmalar potansiyel olarak otozomal olan bir majör genin OKB nin geçiflinde rol oynay p oynamad n tan mlamak amac ile yap lmaktad r. Aile ve segregasyon çal flmalar Tourette Sendromu ile OKB aras nda iliflki oldu unu göstermektedir. Tourette sendromu olan hastalar n birinci derece akrabalar nda OKB oranlar %6-26 olarak bildirilmifltir (8,24,25). Öte yandan OKB li hastalar n yak nlar nda Tourette Sendromu ve kronik motor tik bozuklu u da genel nüfusa göre daha yüksek oranda bulunmaktad r (7,26). Nicolini ve arkadafllar ise OKB ve Tourette sendromlu 24 hasta üzerinde yapt klar bir segregasyon çal flmas nda OKB li ailelerde OKB nin geçifli için Mendelyan modeli uygun bulmufllar, ancak resesif ya da dominant ayr - m na varmak için örneklem büyüklü ünün yeterli olmad n ileri sürmüfllerdir (16). Benzer flekilde Cavallini ve arkadafllar da kad nlarda daha belirgin olmak üzere 0.01 lik gen frekans ve %8 homozigot AA-heterozigot Aa fleklinde yüksek penetrans ile Mendelyan bir dominant modelin en uygun model oldu unu ileri sürmüfllerdir (27). Öte yandan Alsobrook ve arkadafllar OKB olgular n alt gruplara ay rmadan analiz ettiklerinde en uygun geçifl modelinin non-mendelyan model oldu unu; pozitif aile öykülü alt grupta ise tek büyük bölge (single major locus) ve çok etkenli zemin modeli fleklinde kar fl k bir modelin oldu unu, simetri/düzenleme obsesyon ve kompulsiyon içeri i olan grupta ise tek majör bölge modelinin en uygun model oldu- unu ileri sürmüfllerdir (28). Sonuç olarak segregasyon 46 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1,

3 M. M. Demet çal flmalar OKB de muhtemelen dominant olan ve kad nlarda daha kuvvetli etkiye sahip olan bir majör gen bölgesinin olabilece ini göstermektedir (29). 4. BA LANTI (LINKAGE) ÇALIfiMALARI OKB olgular üzerinde yap lm fl ve yay mlanm fl ilk ba lant çal flmas nda Hanna ve arkadafllar 349 mark r (marker) ve ortalama 11.3 cm lik mark rlar aras mesafe parametresi kullanm fllar ve kromozom 9p üzerinde 2.25 LOD puan ile parametrik; 19q üzerinde de 1.73 LOD puan ile non-parametrik çok noktadan (multipoint) ba lant iflareti saptam fllar, özellikle 9p24 üzerinde bir aday bölgenin daha ileri araflt rmalar ile incelenmesi gerekti ini vurgulam fllard r (30) y l nda Willour ve arkadafllar yay mlad klar bir çal flmada bu çal flma sonuçlar n destekler bulgular n belirlendi i bildirilmifltir (31). 5. MOLEKÜLER GENET K ÇALIfiMALARI Aile ve ikiz çal flmalar ndan elde edilen pozitif sonuçlar ve özellikle de segregasyon analizlerinde üzerinde durulan tek gen bölgesi modeli OKB riskini artt - rabilecek bir çok aday gen üzerinde araflt rma yap lmas na yol açm flt r. Nörotransmiter metabolizmas na iliflkin genler ve nörogeliflimsel yolaklar ile iliflkili genler asosiasyon çal flmalar ile incelenmifltir. a. Serotonin ile ilgili çal flmalar: Serotonin geri al m engelleyicilerin obsesif-kompulsif belirtiler üzerindeki etkinli i ve mcpp (metil kloro fenil piperazin) maddesinin obsesif-kompulsif belirtilere yol açmas serotonerjik yolaklarda ifllev bozuklu u olabilece ini gösteren göstergeler olarak kabul edilmektedir. Bu durum OKB de serotonin metabolizmas nda ifllevi olan genlerin araflt r lmas na yol açm flt r. Serotonin tafl y c s : Kromozom 17 üzerindeki serotonin tafl y c s (SLC6A4) serotonin geri al m engelleyicilerin klinik etkinlikleri için hedef bölgedir. Heils ve arkadafllar bu bölge üzerindeki gen promoter bölgesi (5HTTLPR) içinde bir mutasyon saptam fllar (32); daha sonra Lesch ve arkadafllar 44-bp sekans n n bulunmamas fleklinde bir polimorfizmin genin transkripsiyon aktivitesinde bir azalmaya yol açabilece ini ileri sürmüfllerdir (33). OKB de bu polimorfizmin L ve S varyantlar ndan özellikle L alleli üzerinde durulmaktad r. McDougle ve arkadafllar (34) ile Bengel ve arkadafllar (35) 5HTTLPR nin l alleli ile OKB aras nda anlaml iliflki belirlemifllerdir. Meira-Lima ve arkadafllar (2004) ise OKB grubunda 5HTTLPR nin L allelinin yüksek miktarda temsil edildi ini bildirmifller, ancak homojen LL genotipi s kl aç s ndan hastalar ve kontroller aras nda fark saptamam fllard r (36). Öte yandan söz konusu polimorfizm ile OKB aras nda herhangi bir iliflki saptanmayan çal flma sonuçlar da yay mlanm flt r (37,38). 5HT2A reseptörü: OKB tedavisinde 5HT2A reseptörlerinin serotonin geri al m engelleyicileri ile aktivasyonu serotonin transmisyonunu art rarak etkili olmaktad r. Enoch ve arkadafllar 5HT2A y kodlayan gen üzerindeki bir promoter polimorfizmin bozuklu a yatk nl - art rd n, 5HT2A reseptör geni G/A promoter polimorfizminin mükemmeliyetçilik veya obsesyonalite gibi davran fl özelliklerine katk da bulunabilece ini ileri sürmüfllerdir (39,40). Ancak bu sonuçlar sonraki çal flmalarda tekrarlanmam flt r (41). Son dönemde yap - lan bir araflt rmada ise Tot ve arkadafllar 5HT2A reseptör geninin G/A ve T102C polimorfizmlerinin OKB riskinin art fl ile iliflkili olmad ancak T102C nin TT genotipinin ve G/A n n AA genotipinin OKB nin klinik fliddeti ile iliflkili olabilece ini bildirmifllerdir (42). Bu konuda yap lan yeni bir çal flmada T102C ile OKB aras nda herhangi bir iliflki belirlenmedi i, ancak C516T varyant ile OKB aras nda anlaml bir iliflki saptand bildirilmifltir (36). 5HT2B reseptörü: 5-HT2B reseptörü görece daha yeni bulunarak serotonin reseptör ailesine kat lan bir reseptördür. Bu reseptörü kodlayan gen, HTR2B geni farmakolojik ve pozisyonel olarak özellikle erken bafllang çl OKB de aday gen olarak görülmektedir. Güncel bilgilere göre 5-HT2B reseptörünün fizyolojik rolü tam olarak bilinmemekle birlikte serotoninin embriyojenik morfojenezis üzerindeki etkilerine arac l k etti i (43) ve aktivasyonunun anksiyolitik etki yaratt (44,45) bildirilmifltir. Bu preklinik çal flma sonuçlar ndan yola ç karak, 5-HT2B reseptör geni olan HTR2B geninin erken bafllang çl OKB ile iliflkisini araflt ran Kim ve arkadafllar herhangi bir iliflki saptamam fllar, ancak bu sonucun 5-HT2B2 nin mrna taraf ndan transkripsiyon sonras n- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1,

4 Obsesif-kompulsif bozuklukta genetik çal flmalar da modülasyonunu d fllayamayaca n ileri sürmüfllerdir (46). 5-HT1Db reseptörü: 5-HT1Db bir terminal otoreseptördür. Otistik hastalarda a r, yineleyici davran fllar n yüksek 5-HT1D duyarl l ndan kaynaklanabilece i bildirilmifl, bu reseptörün geninin özellikle yineleyici tipte davran fllar ile iliflkili olabilece i ileri sürülmüfltür (47). Selektif olmayan mcpp ve selektif agonist olan sumatriptan n OKB belirtilerinde akut kötüleflmeye neden olmas bu reseptör geninin de OKB geneti inde aday gen olarak incelenmesine yol açm flt r. Mundo ve arkadafllar 5-HT1Db reseptör geninin G861C polimorfizmi ile OKB aras nda bir iliflki olup olmad n araflt rm fllar, özellikle G varyant n n OKB geliflme riski ile iliflkili olabilece i sonucuna varm fllard r (48). Ayn araflt rmac grubu, 2002 y l nda yay mlad klar bir çal flmada, önceki çal flmada sunduklar sonuçlar daha genifl OKB ailesi örnekleminde destekleyen sonuçlar elde ettiklerini ileri sürmüfllerdir (49). Son dönemde yap lan bir araflt rmada ise Afrikal lardan oluflan bir örneklemde erkek hastalarda 5-HT1Db geninin G861C varyant nda C allelinin kontrollere göre daha anlaml bulundu u bildirilmifltir (50). Ancak di Bella ve arkadafllar talyan örneklem üzerinde yapt klar bir çal flmada 5-HT1Db geni ile OKB ye yatk nl k aras nda herhangi bir iliflki belirlemediklerini bildirmifllerdir (51). b. Dopamin ile ilgili çal flmalar: Tourette sendromunda dopaminerjik mekanizmalar n muhtemel ifllev bozuklu u ve OKB ile Tourette sendromunun yüksek komorbidite oranlar OKB etiyolojisinde dopaminerjik ifllevlerin de incelenmesine yol açm flt r (7,8,24-26). Son dönemde yap lan bir çal flmada Denys ve arkadafllar OKB hastalar nda sol kaudat çekirdekte D2 reseptör ba lanma alanlar n n önemli derecede azald n belirlemifllerdir (52). Ayr ca D4 reseptörünü kodlayan gendeki polimorfizm (DRD4) ile OKB aras nda iliflki oldu u bildirilmifltir (53,54). Billet ve arkadafllar OKB hastalar nda dopamin transporter, D2 reseptör geni, D3 reseptör geni ve D4 reseptör geni polimorfizmlerini araflt rm fllar ve yaln zca DRD4 varyant ile OKB aras nda iliflki saptam fllard r (55). Öte yandan Hemmings ve arkadafllar OKB hastalar nda dopamin transporter geni (DAT) A9-alleli içeren genotiplerin artt n belirlemifllerdir (56). Ayn araflt rmac grubu 2004 y l nda yay mlad klar bir araflt rmada erken bafllang çl ve geç bafllang çl OKB yi genetik ve klinik de iflkenler aç s ndan karfl laflt rm fllar, DRD4 geninin A7 allelinin erken bafllang çl OKB lerde daha düflük s kl kta bulundu unu; bu sonucun DRD4 polimorfizminin özellikle erken bafllang çl OKB nin ortaya ç kmas nda rolü olabilece ini ileri sürmüfllerdir (57). Son dönemde elde edilen bu olumlu sonuca karfl n dopamin transporter geni (DAT) ve D4 geni (DRD4) polimorfizmleri ile ilgili çal flmalar n erken bafllang çl, pozitif aile öyküsü olan OKB olgular nda yinelenmesi gere i bulunmaktad r. c. COMT geni ile ilgili çal flmalar: Katekol-o-metil transferaz (COMT) katekolaminlerin (adrenalin, noradrenalin, dopamin) temel y k m enzimidir. Karayiorgou ve arkadafllar erkek OKB olgular ile 22q kromozom üzerindeki COMT enzim geni polimorfizmi aras nda pozitif iliflki belirlemifllerdir (58). Daha yeni bir çal flmada Schindler ve arkadafllar COMT homozigozitesi (HH veya LL) ile OKB aras nda anlaml iliflki belirlemifllerdir (59) y l nda Niehaus ve arkadafllar OKB hastalar nda H/L genotipini daha yüksek s kl kla saptam fllard r (60). Alsobrook ve arkadafllar ise kad n OKB olgular nda ile düflük aktiviteli COMT alleli aras nda iliflki belirlediklerini bildirmifllerdir (61). Öte yandan bu konuda yay mlanan son çal flmada Meira- Lima ve arkadafllar OKB ile COMT gen polimorfizmi aras nda herhangi bir iliflki saptamad klar n bildirmifllerdir (38). Bu çal flma sonuçlar COMT un allelik varyasyonlar n n OKB ye yatk nl a neden olabilece ini göstermektedir. Öte yandan Erdal ve arkadafllar COMT gen polimorfizmi ile OKB aras nda do rudan bir iliflki belirlemediklerini, ancak L alleli için homozigot ya da heterozigot olan olgularda H alleli için homozigot olanlara göre daha yüksek içgörü puanlar saptad klar n bildirmifllerdir (62). Son dönemde yay mlanan bir metaanaliz çal flmas nda da COMT gen polimorfizmi ile OKB aras nda, cinsiyet iliflkisi de dahil olmak üzere bir iliflki oldu una iliflkin yeterli bir kan t olmad ileri sürülmüfltür (63). d. MAO-A geni ile ilgili çal flmalar: MAO-A enzimi X kromozomu MAO-A geni taraf ndan kodlanmaktad r. MAO inhibitörlerinin OKB olgular - n n tedavisinde etkin oldu unun gösterilmesi (64,65) bu gen polimorfizmi ile OKB aras ndaki olas iliflkinin araflt r lmas na yol açm flt r. MAO-A geninin özellikle l 48 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1,

5 M. M. Demet allelinin OKB li kad nlarda anlaml düzeyde daha s k oldu u bildirilmifltir (66,67). Öte yandan son dönemde yap lan bir çal flmada ise MAO-A gen polimorfizmi ile OKB aras nda anlaml bir iliflki saptanmad bildirilmifltir (56). e. µ Opiod reseptör geni ile ilgili çal flmalar: Opioid antagonisti naloksonun OKB belirtilerini alevlendirmesi, opioid agonisti tramodolun baz hastalarda tedavi edici etkilerinin olmas opiod reseptörleri üzerinde genetik çal flma yap lmas na yol açm flt r. Urraca ve arkadafllar opioid reseptör geninin C17T ve A118G polimorfizmlerini incelemifl ve özellikle tiklerin efllik etti i OKB olgular nda OKB ile A118G polimorfizminin +G allelik varyant aras nda istatistiksel anlaml l a çok yak n iliflki belirlediklerini bildirmifllerdir (68). f. Glikoprotein geni ile ilgili çal flmalar: Streptokok enfeksiyonlar ndan sonra geliflen pediatrik otoimmun nöropsikiyatrik tabloda obsesif-kompulsif bulgular n belirlenmesi immun yan tla ilgili genlerin OKB de aday gen olarak incelenmesine neden olmufltur. MOG (myelin oligodendrosit glikoprotein) bu genlerden biridir. MOG geninin dört polimorfizmi (dinukleotid CA repeat-mog2, tetranukleotid TAAA repeat MOG4, intronik tek (single) nukleotid C1334T ve intronik tek nukleotid C1099T) OKB ile iliflkileri aç s ndan incelenmifl, MOG4 ün 459-bp alleli ile OKB aras nda anlaml iliflki saptanm flt r (69). g. Glutamat ile ilgili çal flmalar: Son dönemde OKB de glutamat taraf ndan düzenlenen talamo-kortikal-striatal ifllev bozuklu undan söz edilmektedir. Bu düflünceden yola ç karak glutamat reseptörü iyonotropik NMDA 2B (GRIN2B) ve OKB iliflkisi incelenmifl, bu genin (GRIN2B) 5072T/G varyant ile OKB aras nda anlaml iliflki saptanm flt r (70). Delorme ve arkadafllar ise bir baflka glutamat sistemine dahil iki kainat reseptörü olan glutamat reseptörü iyonotropik kainat 2 (GRIK2) ve glutamat reseptörü iyonotropik kainat (GRIK3) ile OKB aras ndaki iliflkiyi incelemifller, bir ba lant sa lanmamas na karfl n otizmle iliflkili bulunan GRIK2 SNP (tek nukleotid polimorfizm) 1867 polimorfizminin OKB olgular nda beklenenden daha düflük düzeyde kal t ld n belirlemifllerdir (71). Otizm ile obsessif-kompulsif belirtiler aras ndaki iliflki baflka çal flmalarda da gösterilmifltir. Obsesif-kompulsif belirtilerin otizm spektrumu bozukluklar nda daha s k görüldü ü (72); iki bozukluk grubunda serotoninin önemli rol oynamas, her iki bozukluk etiyolojisinde de endojen opioidler ve oksitozinin ad n n geçmesi ve benzer beyin görüntüleme sonuçlar n n elde edilmesi (73) glutamat reseptör geni ile iliflkili pozitif bulgular anlaml hale getirmektedir. h. BDNF geni ile ilgili çal flmalar: Beyin türevli nörotrofik faktör (BDNF) hücrenin yaflamsal faaliyetleri, farkl laflmas ve ölümü ile büyüme faktörlerinden oluflan nörotrofinlere mensup bir faktördür. Fareler üzerinde yürütülen bir hayvan çal flmas nda BDNF ifadesindeki k smi bozulman n erken eriflkinlik ça nda merkezi serotonerjik nöronlarda fizyolojik bozuklu a ve sonuçta da ileri yafllarda bu nöronlarda yap sal bozulmaya yol açt n n belirlenmesi, kromozom 11p13 üzerindeki BDNF lokusunun OKB ile iliflkisinin araflt r lmas na yol açm flt r. BDNF geni ile OKB ye yatk nl k aras nda iliflki olup olmad n n araflt - r ld çal flmada Hall ve arkadafllar OKB li hastalarda, özellikle probdnf protein diziliflini etkileyen bir Val66- Met varyasyonunun anlaml oldu unu ileri sürmüfllerdir. Yazarlar BDNF ifadesindeki ya da ifllevlerindeki k smi bozulmalar n merkezi santral nörotransmisyonda bozulmalara yol açabilece ini ve ancak baflka tip genetik yatk nl k özelliklerine ba l olarak OKB, bipolar bozukluk, majör depresif bozukluk v.s tablolar n n ortaya ç kabilece i fleklinde bir aç klaman n akla yatk n oldu unu belirtmifllerdir (74,75). SONUÇ OKB de kal t m n rolüne iliflkin temel bilgiler erken dönem aile ve ikiz çal flmalar na dayanmaktad r. Çeliflkili çal flma sonuçlar na karfl n elde edilen olumlu sonuçlar OKB de kal t m n rolü olabilece ine iliflkin bilgilerin artmas n sa lam flt r. Ancak aile ve ikiz çal flmalar OKB de kal t m n rolüne iliflkin kan tlar sa lamas na karfl n, bu kal t m n niteli i hakk nda bir sonuca var lmas nda yeterli olmamaktad r. Daha ileri genetik çal flma modeli olarak segregasyon analizlerinin uyguland - araflt rmalarda, yine çeliflkili çal flma sonuçlar na karfl n muhtemelen dominant olan ve kad nlarda daha kuvvetli olan bir majör gen bölgesi fleklinde bir geçifl Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1,

6 Obsesif-kompulsif bozuklukta genetik çal flmalar modeli olabilece i ileri sürülmüfltür. Aile ve ikiz çal flmalar ndan elde edilen klinik düzeyde bilgiler ve segregasyon analizlerinden elde edilen geçifl modeline iliflkin bilgiler, araflt rmalar OKB kal t m nda rol oynayabilece i düflünülen aday genlerin üzerine odaklanma noktas na getirmifltir. Birtak m klinik gözlemlere dayand r larak belirlenen aday genler üzerinde yap lan moleküler genetik araflt rmalarda serotonerjik ve dopaminerjik sistemlere iliflkin olarak uzun süreden beri bilinen klinik kan tlara moleküler genetik düzeyde destekleyici sonuçlar sa lanm flt r. Ancak son dönem COMT ve MAO-A gen çal flmalar nda önceki olumlu sonuçlar n aksine bu genlerin OKB kal t m ndaki rolleri aç s ndan olumsuz sonuçlar elde edilmifltir. Öte yandan özellikle son dönemde streptokoksik enfeksiyonlara iliflkin pediatrik otoimmun nöropsikiyatrik bozukluk tablolar nda obsesif-kompulsif belirtilerin görülmesinden yola ç k larak araflt r lan immun sistemle iliflkili aday gen çal flmalar ndan elde edilen ilk olumlu sonuçlar, OKB ile immun sistem iliflkisini en az ndan baz OKB alt gruplar nda gelecekte araflt r lmaya de er bir alan durumuna getirmektedir. Tik bozuklu unun efllik etti i OKB alt grubunda µ opioid reseptör genlerine iliflkin bulgular n elde edilmesi opioid sistemin; otizm-okb benzerli inden yola ç k larak yap lan çal flmalarda elde edilen ilk bulgular glutamaterjik sistemin OKB kal t m aç s ndan incelenmeye de er sistemler olarak de erlendirilmesini sa layacakt r. Kaynaklar: 1. Robins LN, Helzer JE, Weissman MM, Orvaschel H, Gruenberg E, Burke JD, Regier DA. Lifetime prevalence of specific psychiatric disorders in three sites. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: Bourdan KH, Rae DS, Locke BZ, Narrow WE, Reiger DA. Estimating the prevalence of mental disorders in U.S. Adults from the Epidemiologic Catchment Area Survey. Public Health Reports 1992; 107: Murray CL, Lopez AD. The global burden of disease: A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected. Cambridge. Mass: Harvard University Pres; Woodruff R, Pitts FM. Monozygotic twins with obsessional illness. Am J Psychiatry 1964; 120: Marks IM, Crowe M, Drewe E, Young J, Dewhurst WG. Obsessivecompulsive neurosis in identical twins. Br J Psychiatry 1969; 115: Nestdat G, Samuels J, Riddle M, Bienvenu OJ, Liang KY, LaBuda M, Walkup J, Grados M, Hoehn-Saric R. A family study of obsessivecompulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: Pauls DL, Alsobrook JP II, Goodman W, Rasmussen S, Leckman JF. A family study of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1995; 512: Pauls DL, Towbin KE, Leckman JF, Zahner GE, Cohen DJ. Gilles de la Tourette s syndrome and obsessive-compulsive disorder: evidence supporting a genetic relationship. Arch Gen Psychiatry, 1986; 43: Pauls DL, Raymond CL, Stevenson JM, Leckman JF. A family study of Gilles de la Tourette Syndrome. Am J Hum Genet 1991; 48: Rosenberg CM. Familial aspects of obsessional neurosis. Br J Psychiatry 1967; 113: Insel TR, Hoover C, Murphy DL. Parents of patients with obsessivecompulsive disorder. Psychol Med 1983; 13: McKeon P, Murray R. Familial aspects of obsessive-compulsive neurosis. Br J Psychiatry 1987; 151: Swedo SE, Rapoport JL, Leonard HL, Cheslow DL. Obsessivecompulsive disorder in children and adolescents. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: Lenane MC, Swedo SE, Leonard H, Pauls DL, Sceery W, Rapoport JL. Psychiatric disorders in first degree relatives of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Child Adoles Psychiatry 1990; 29: Bellodi L, Sciuto G, Diaferia G, Ronchi P, Smeraldi E. Psychiatric disorders in the families of patients with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 1992; 42: Cavallini MC, Bellodi L. Genetics of anxiety disorder: Part I. In: Anxiety Disorder (eds. EJL Griez, C.Faravelli, D.Nutt, D.Zohar), John Wiley & Sons Ltd., Inouye E. Similar and dissimilar manifestations of obsessivecompulsive neurosis in monozygotic twins. Am J Psychiatry 1965; 21: McGuffin P, Mawson D. Obsessive compulsive neurosis: Two identical twin pairs. Br J Psychiatry, 1980; 137: Rasmussen SA, Tsuang MT. The epidemiology of obsessivecompulsive disorder. J Clin Psychiatry 1984; 45: Carey G, Gottesman II. Twin and family studies of anxiety, phobia, and obsessive-compulsive disorder. In: Klein D, Rabkin J, eds. Anxiety: New Research and Changing Concepts. New York, NY: Raven Press; 1981; Jonnal AH, Gardner CO, Prescott CA, Kendler KS. Obsessive and compulsive symptoms in a general population sample of female twins. Am J Med Genet 2000; 96: Andrews G, Stewart G, Allen R, Henderson AS. The genetics of six neurotic disorders: a twin study. J Affect Disord 1990; 19: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1,

7 M. M. Demet 23. Torgersen S. Genetic factor in anxiety disorders. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: Pitman RK, Green RC, Jenike MA, Mesulam MM. Clinical comparison of Tourette s disorder and obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1987; 144: Grad LR, Pelcovitz D, Olson M, Matthews M, Grad JL. Obsessivecompulsive symptomatology in children with Tourette s syndrome. J Am Acad Child Psychiatry 1989; 26: Leonard HL, Lenane MC, Swedo SE, Rettew DC, Gershon ES, Rapaport JL. Tics and Tourette s disorder: A 2 to 7 years follow-up of 54 obsessive-compulsive children. Am J Psychiatry 1992; 149: Cavallini MC, Pasquale L, Bellodi L, Smeraldi E. Complex segregation analysis for obsessive compulsive disorder and related disorders. Am J Med Genet 1999; 88: Alsobrook II JP, Leckman JF, Goodman WK, Rasmussen SA, Pauls DL. Segregation analysis of obsessive-compulsive disorder using symptom-based factor scores. Am J Med Genet 1999; 88: Grados MA, Walkup J, Walford S. Genetics of obsessivecompulsive disorders: new findings and challenges. Brain & Development 2003; 25 (Suppl. 1): Hanna GL, Veenstra-VanderWeele J, Cox NJ, Boehnke M, Himle JA, Curtis GC et al. Genome-wide linkage analysis of families with obsessive-compulsive disorder and related disorders. Am J Med Genet 2002; 114: Willour VL, Yao Shugart Y, Samuels J, Grados M, Cullen B, Bienvenu OJ, Wang Y, Liang KY, Valle D, Hoehn-Saric R, Riddle M, Nestadt G. Replication study supports evidence for linkage to 9p24 in obsessive-compulsive disorder. Am J Hum Genet 2004; 75: Heils A, Teufel A, Petri S, Stober G, Riederer P, Bengel D, Lesch KP. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem 1996; 66: Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin gene regulatory region. Science 1996; 274: McDougle CJ, Epperson CN, Price LH, Gelernter J. Evidence for linkage disequilibrium between serotonin transporter protein gene (SLC6A4) and obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry 1998; 3: Bengel D, Greenberg BD, Cora-Locatelli G, Altemus M, Heils A, Li Q, Murphy DL. Association of the serotonin transporter promoter regulatory region polymorphism and obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry 1999; 4: Meira-Lima I, Shavitt RG, Miguita K, Ikegana E, Miguel EC, Vallada H. Association analysis of the catechol-o-methyltransferase (COMT), serotonin transporter (5-HTT) and serotonin 2A receptor (5HT2A) gene polymorphisms with obsessive-compulsive disorder. Genes Brain and Behavior 2004; 3: Billett EA, Richter MA, King N, Heils A, Lesch KP, Kennedy JL. Obsessive-compulsive disorder, repsonse to serotonin reuptake inhibitors and the serotonin transporter gene. Mol Psychiatry 1997; 2: Camarena B, Rinetti G, Cruz C, Hernandez S, de IF Jr, Nicolini H. Association study of the serotonin transporter gene polymorphism in obsessive-compulsive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2001; 4: Enoch MA, Kaye WH, Rotondo A, Greenberg BD, Murphy DL, Goldman D. 5HT2A promoter polimorfizm G/A, anorexia nervosa, and obsessive-compulsive disorder. Lancet 1998; 351: Enoch MA, Greenberg BD, Murphy DL, Goldman D. Sexually dimorphic relationship of a 5-HT2A promoter polymorphism with obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 2001; 49: Frisch A, Michaelovsky E, Rockah R, Amir I, Hermesh H, Laor N, Fuchs C, Zohar J, Lerer B, Buniak SF, Landa S, Poyurovsky M, Shapira B, Weizman R. Association between obsessivecompulsive disorder and polymorphisms of genes encoding components of the serotonerjik and dopaminergic pathways. Eur Neuropsychopharmacol 2000; 10: Tot fi, Erdal ME, Yaz c K, Yaz c AE, Metin Ö. T102C and G/A polymorphisms of the 5-HT2A receptor gene in Turkish patients with obsessive-compulsive disorder. Eur Psychiatry 2003; 18: Choi DS, Ward SJ, Messaddeq N, Launay J, Maroteaux L. 5-HT2B receptor-mediated serotonin morphogenetic functions in mouse cranial neural crest and myocardial cells. Development 1997; 124: Kennett GA, Wood MD, Bright F, Cilia J, Piper DC, Gager T, Thomas D, Baxter GS, Forbes IT, Ham P, Blackburn TP. In vitro and in vivo profile of SB , a potent 5-HT2C/5-HT2B receptor antagonist with anxiolitic-like properties. Br J Pharmacol 1996; 117: Duxon MS, Kennett GA, Lightowler S, Blackburn TR, Fone KCF. Activation of 5-HT2B receptors in the medial amygdala causes anxiolysis in the social interaction test in the rat. Neuropharmacology 1997; 36: Kim SJ, Veenstra-VanderWeele J, Hanna GL, Gonen D, Leventhal BL, Cook EH, Jr. Mutation screening of human 5-HT2B receptor gene in early-onset obsessive-compulsive disorder. Molecular and Cellular Probes 2000; 14: Hollander E, Pallanti S. 5-HT1D function and repetitive behaviors. Am J Psychiatry 2001; 158: [Letter] 48. Mundo E, Richter MA, Sam F, Macciardi F, Kennedy JL. Is the 5-HT1Db receptor gene implicated in the pathogenesis of obsessivecompulsive disorder? Am J Psychiatry 2000; 157: Mundo E, Richter MA, Zai G, Sam F, McBridge J, Macciardi F, Kennedy JL. 5HT1Db receptor gene implicated in the pathogenesis of obsessive-compulsive disorder: further evidence from a family-based association study. Mol Psychiatry 2002; 7: Lochner C, Hemmings SMJ, Kinnear CJ, Moolman-Smook JC, Corfield VA, Knowles JA, Niehaus DJH, Stein DJ. Gender in obsessive-compulsive disorder: clinical and genetic findings. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: Di Bella D, Cavallini MC, Bellodi L. No association between obsessive-compulsive disorder and the 5-HT1Db receptor gene. Am J Psychiatry 2002; 159: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1,

8 Obsesif-kompulsif bozuklukta genetik çal flmalar 52. Denys D, vanderwee N, Janssen J, DeGeus F, Westenberg HG. Low level of dopaminergic D2 receptor binding in obsessivecompulsive disorder. Biol Psychiatry 2004; 55: Cruz C, Camarena B, King N, Paez F, Sidenberg D, de la Fuente JR, Nicolini H. Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamin D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci 1997; 231:1-4 [Letter] 54. Millet B, Chabane N, Delorme R, Leboyer M, Leroy S, Poirier MF, Bourdel MC, Mouren-Simeoni MC, Rouillon F, Loo H, Krebs MO. Association between the dopamin receptor D4 (DRD4) gene and obsessive-compulsive disorder. Am J Med Genet 2003; 116: Billett EA, Richter MA, Sam F, Swinson RP, Dai XY, King N, Badri F, Sasaki T, Buchanan JA, Kennedy JL. Investigation of dopamin system genes in obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Genet 1998; 8: Hemmings SMJ, Kinnear CJ, Niehaus DJH, Moolman-Smook JC, Lochner C, Knowles JA, Corfield VA, Stein DJ. Investigating the role of dopaminergic and serotonergic candidate genes in obsessivecompulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003;13: Hemmings SMJ, Kinnear CJ, Lochner C, Niehaus DJH, Knowles JA, Moolman-Smook JC, Corfield VA, Stein DJ. Early-versus late-onset obsessive-compulsive disorder : investigating genetic and clinical correlates. Psychiatry Res 2004 ; 128 : Karayiorgou M, Sobin C, Blundell ML, Galke BL, Malinova L, Goldberg P, Ott J, Gogos JA. Family-based association studies support a sexually dimorphic effect of COMT and MAOA on genetic suspectibility to obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 1999; 45: Schindler KM, Richter MA, Kennedy JL, Pato MT, Pato CN. Association between homozygosity at the COMT gene locus and obsessivecompulsive disorder. Am J Med Genet 2000; 96: Niehaus DJ, Kinnear CJ, Corfield VA, du Toit PL, van Kradenburg J, Moolman-Smook JC, Weyers JB, Potgieter A, Seedat S, Emsley RA, Knowles JA, Brink PA, Stein DJ. Association between a catechol-ometil transferase polymorphism and obsessive-compulsive disorder in the Afrikaner population. J Affect Disord 2001; 65: Alsobrook JP, Zohar AH, Leboyer M, Chabane N, Ebstein RP, Pauls DL. Association between the COMT locus and obsessivecompulsive disorder in females but not males. Am J Med Genet 2002;114: Erdal ME, Tot S, Yazici K, Yazici A, Herken H, Erdem P, Derici E, Camdeviren H. Lack of association of catechol-o-methyltransferase gene polymorphism in obsessive-compulsive disorder. Depress Anxiety 2003; 18: Azzam A, Mathews CA. Meta-analysis of the association between the catecholamine-o-methyl-transferase gene and obsessivecompulsive disorder. Am J Med Genet, 2003; 123: Vallejo J, Olivares J, Marcos T, Bulbena A, Menchon M. Clomipramine versus phenelzine in obsessive-compulsive disorder: A controlled clinical trial. Br J Psychiatry 1992; 161: Jenike MA, Baer L, Minichiello WE, Rauch SL, Buttolph ML. Placebocontrolled trial of fluoxetine and phenelzine for obsessivecompulsive disorder. Am J Psychiatry 1997; 154: Camarena B, Cruz C, de IF Jr, Nicolini H. A higher frequency of a low activity-related allele of the MAO-A gene in females with obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Genet 1998; 8: Camarena B, Rinetti G, Cruz C, Gomez A, de IF Jr, Nicolini H. Additional evidence that genetic variation of MAO-A gene supports a gender subtype in obsessive-compulsive disorder. Am J Med Genet 2001; 105: Urraca N, Camarena B, Gomez-Caudillo L, Esmar MC, Nicolini H. Mu opioid receptor gene as a candidate for the study of obsessivecompulsive disorder with and without tics. Am J Med Genet 2004; 127: Zai G, Bezchlibnyk YB, Richter MA, Arnold P, Burroughs E, Barr CL, Kennedy JL. Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) gene is associated with obsessive-compulsive disorder. Am J Med Genet 2004; 129; Arnold PD, Rosenberg DR, Mundo E, Tharmalingam S, Kennedy JL, Richter MA. Association of a glutamate (NMDA) subunit receptor gene (GRIN2B) with obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. Psychopharmacology 2004; 174: Delorme R, Krebs MO, Chabana N, Roy I, Millet B, Mouren-Simeoni MC, Maier W, Bourgeron T, Leboyer M. Frequency and transmission of glutamate receptors GRIK2 and GRIK3 polymorphisms in patients with obsessive-compulsive disorder. Neuroreport 2004; 15: Kano Y, Ohta M, Nagai Y, Pauls DL, Leckman JF. Obsessivecompulsive symptoms in parents of Tourette Syndrome probands and autism spectrum disorder probands. Psychiatry Clin Neurosci 2004; 58: Gross-Isseroff R, Hermesh H, Weizman A. Obsessive-compulsive behaviour in autism-towards an autistic-obsessive compulsive syndrome? World J Biol Psychiatry 2001; 2: Hall D, Dhilla A, Charalambous A, Gogos JA, Karayiorgou M. Sequence variants of the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) gene are strongly associated with obsessive-compulsive disorder. Am J Hum Genet, 2003;73: Vardar E. Obsesif kompulsif bozuklu un geneti i. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2000;10: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1,