Monoklonal antikorların (MoAb) çeşitli

Transkript

1 MONOKLONAL ANTİKORLARIN TRANSPLANTASYONDA KULLANIMI Pervin Topçuoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara Monoklonal antikorların (MoAb) çeşitli benin ve malin hastalıkların tedavisinde tek başına veya konvansiyonel tedaviler ile birlikte kullanılmaktadırlar. Monoklonal antikorlar otolog ve allojeneik hematopoetik kök hücre (HKHN) nakillerinde: 1. Hazırlık rejiminin bir bölümü olarak 2. Allojeneik hematopoetik kök hücre nakilleri sonrası gelişen graft versus host hastalığı önlenmesi veya tedavisinde kullanımları söz konusudur. Hazırlık rejimlerinde monoklonal antikorların kullanımı MoAb ların otolog veya allojeneik HKHN de hazırlık rejiminin bir bölümü olarak kullanımlarında ki amaç transplantasyonun etkinliğinin artırılması, nüksü azaltmak ve sonuçta kür oranlarında artışı sağlamaktır. Bunlara ilaveten moablar allojeneik HKHN de GvHH sıklık ve şiddetini azaltmaktırlar. Transplantasyonda sıklıkla kullanılan moablar: Rituximab, radyo immün konjugatlar veya diğer adlandırılması ile radyoimmunterapi (RİT), Alemtuzumab ve Gemtuzumab Ozogamisin dir. Rituximab Kimerik bir anti CD20 MoAb olup, çeşitli B hücreli hodgkin dışı lenfomaların (HDL) tedavisinde kullanılmaktadırlar. Rituximab kompleman aracılı sitotoksisite ve antikor bağımlı sitotoksisite ile etkinlik gösterir. Otolog ve allojeneik HKHN lerinde hazırlık rejimlerinde kullanımlarına ilişkin çok sayıda çalışma vardır. Otolog hazırlık rejiminde rituximab eklenmesine ilişkin ilk çalışmalardan biri Flohr ve ark. ları tarafından yayınlanmıştır (1). Bu faz 2 çalışmada çeşitli B hücreli HDL lı 27 hastada hem kemoterapi ile kök hücre mobilizasyonunun ilk günü hem de hazırlık rejimlerinin 10 ve 3 günlerinde 375 mg/ m 2 dozunda rituximab kullanmışlardır. Ortanca 16 aylık takipte hastalıksız sağkalım (HSK) %77 ve genel sağkalım (GSK) %95 olarak bildirmektedirler. Diğer bir çalışma Kohouri ve ark. ları diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) ve foliküler lenfomalı (FL) toplam 67 hastada kök hücre mobilizasyonunda ve transplantasyon sonrası rituximab kullanımının etkinliğini değerlendirmişlerdir (2). Kök hücre mobilizasyon kemoterapisi başlamadan 1 gün önce 375 mg/m 2 ve kemoterapinin 7. günü 1000 mg/m 2 rituximab kullanmışlardır. Hastalara BEAM yüksek doz hazırlık rejimini takiben otolog HKHN nin 1. ve 8. günü 1000 mg/m 2 dozunda rituximab vermişlerdir. Sonuçlarını geriye dönük yöntemle kontrol grubu olarak ardışık olarak otolog HKHN yapılmış DBBHL ve büyük hücreli FL lı toplam 30 hasta ile karşılaştırmışlardır. Nötrofil engraftmanının rituximab kullanılanlarda istatiksel olarak anlamlı oranda geç olmasına (ortanca 10 güne karşı 11 gün, p<0,05) rağmen, enfeksiyon sıklığının kontrol grubu ile benzer olduğunu göstermişlerdir. Ortanca 20 aylık takipte 2 yıllık HSK ve GSK olasılığının rituximab eklenen kolda anlamlı oranda uzadığını bildirmişlerdir (HSK: %43 e karşı %67, p=0,004; GSK: %53 e karşı %80, p=0,002). İtalyan grubunun çok merkezli (10 merkez) geriye dönük çalışmasında DBBHL ve FL lı hastalarda hem mobilizasyon kemoterapisi esnasında hem de yüksek doz tedavi ile otolog HKHN yapılan hastalarda rituximab alan ve almayanları karşılaştırdıklarında, 5 yıllık HSK ve GSK rituximab kul- 53

2 lanılanlarda daha iyi olduğunu bildirmektedirler. (p<0,001) (3). Hick ve ark. ları 23 nüks FL li hastada in vivo ayıklama işlemi için kök hücre mobilizasyonu esnasında ve otolog HKHN sonrası 8 ve 24. haftada 4 haftalık tedavi protokolü ile idame de rituximab kullanımını değerlendirmişlerdir (4). Bu çalışmada rituximabın %77 hastada kalıcı moleküler remisyon sağladığını göstermişlerdir. Allojeneik hazırlık rejimlerinde özellikle indirgenmiş yoğunlukta hazırlık rejimlerinde rituximab eklenmesinin akut GvHH ve nüksüz ölüm sıklığını azalttığı çok sayıda ancak az hasta içeren tek kollu faz II çalışmalarda bildirilmektedir (5 9). Bu çalışmalarda rituximab uzamış sitopeniler ve uzun süreli hipogamaglobinemi nedeni ile ciddi enfeksiyon sıklıklarında artışlara yol açmaktadır. Sonuçta bu çalışmalarda otolog ve allojeneik HKHN de hazırlık rejiminde rituximab kullanım dozu ve şeması ile ilgili ortak bir görüş birliği yoktur. Ayrıca rituximab eklenmesinin üstünlüğünü gösteren randomize kontrollü çalışmalarda yeterli değildir. Bu nedenle lenfoma alttiplerinde rituximab kullanımı ile ilgili olarak çok merkezli prospektif randomize çalışmaların yapılması gerekir. Radyoimmunterapi Günümüzde indolan HDL da klinik kullanımda olan iki radyoimmünterapötik vardır: Yttrium 90 ibritumomab tiuxetan ( 90 Y IT) ve iodine 131 tositumomab ( 131 I T). Hazırlık rejimlerinde yüksek dozda veya standart dozda kullanımı ile ilgili çalışmalar vardır. 1. Yüksek doz RİT: Çalışmalar genelde otolog hazırlık rejiminde tek veya kemoterapi ile birlikte kullanımı üzerinedir. İlk çalışma Press ve ark. larının yaptığı faz I çalışmada 43 nüks B hücreli lenfomalı hastada anti CD20 ve anti CD37 antikorları ile işaretli 131 I T hazırlık rejiminde tek başına veriliminin biyodağılımı, toksisitesi ve etkinliği değerlendirmişlerdir (10). Maksimum tolere edilebilen doz 27,25 Gy dir. Ancak bu doz üstünün kardiyotoksik olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca çalışmada dalak büyüklüğü ve büyük tümör kitlesi olanlarda antikor biyodağılımının iyi olmadığını belirtmektedirler. Yüksek doz RİT ile toplam yanıt oranları %95 (%84 tam yanıt ve %11 kısmi yanıt) ve tümör yanıtı ortanca 11 ay olarak hesaplamışlardır. Takiben aynı araştırmacılar nüks HDL lı 25 hastada anti CD20 işaretli 131 I T faz II çalışma yapmışlardır (11). Bu çalışmada ortanca 2 yıllık takipte ilerlemeksizin SK %62 ve GSK %93 olduğunu bildirmektedirler. Benzer olarak Liu ve ark. ları ortanca 42 ay takipte ilerlemeksizin SK %42 ve GSK %68 bulmuşlardır (12). Bu çalışmaları takiben benzer olarak yüksek doz RİT kullanımı ile ilgili çok sayıda çalışma yapılmıştır. Ancak 131 I T gama radyasyon yayması nedeni ile sonraki çalışmaların bir çoğunda saf beta yayıcı 90 Y IT kullanılmıştır (13 16). 90 Y IT de 131 I T gibi uzamış hasta izolasyonu ve sıkı temas uyarılarına gerek yoktur. Bu çalışmalarda sonuçlar iyi olmasına rağmen hasta sayısı az ve farklı alttipte HDL örnekleri içermektedir. Ayrıca transplantasyon öncesi hastalık durumları da değişkendir. Aslında yüksek doz RİT kullanımını yüksek doz tedaviyi tolere edemeyecek hastalar için planlanmasına rağmen, çalışmaya alınan hastaların çoğu 60 yaş altı ve kemosensitif nükstü. Bunlara RİT nin kemoterapi ve/veya radyoterapiye üstünlüğünü kanıtlayacak prospektif çalışma da bulunmamaktadır. Ayrıca bu tedavinin özelleşmiş merkezlerde verilmesi gerekir. 2. Standart doz RİT: Yüksek doz RİT nin güvenli verilimi ile ilgili sorunun üstesinden gelmek için hazırlık rejiminde kemoterapi ile birlikte standart doz RİT nin etkinliği değerlendirilmiştir. Birkaç kontrol grubu içermeyen tek kollu çalışmada kemosensitif nüks DBBHL da sonuçlar etkileyicidir. Randomize bir çalışma olan BMT CTN 0401 de kemosensitif nüks DBBHL da hastalar 131 I T BEAM veya Rituximab BEAM verilmiştir (17). RİT hastalık kontrolü ve sağkalıma bir etkisi gösterilememiştir. Nüks B hücreli HDL da 90 Y IT BEAM ile BEAM karşılaştıran randomize çalışma hasta alımının yavaş olması nedeni ile erken kapanmıştır. Az olgu sayısı ile yaptıkları değerlendirmede RİT kolunda HSK ve GSK yüksek olduğunu kanıtlayan ilk randomize çalışmadır. Yine de yayınlanmış çalışmalar kemosensitif DBBHL da rutin standart doz RİT kullanımı desteklememektedir. Kemorefrakter DBBHL da birkaç çalışma standart doz RİT ile otolog HKHN ile 2 3 yıllık ilerlemeksizin SK %39 %63 ve GSK %55 %67 olarak bildirilmektedir (18 20). Avrupa Mantle Hücre Ağı MCL 3 çalışmasında 66 yaş altı hastalarda ilk sıra kemoterapi ile tam yanıt elde edilmeyen hastalarda 90 Y IT BEAM veya BEAC rejiminden 1 hafta önce verilmiştir (21). Sonuçlarını MCL 2 çalışması ile karşılaştırdıklarında ilk sıra intensifikasyon tedavisi olarak otolog HKHN gidenlerde yararı olmadığı sonucuna varmışlardır ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

3 Sonuçta dirençli saldırgan veya yavaş seyirli HDL da randomize çalışmalar RİT eklenmesinin üstünlüğünü göstermemektedir. Yine de standart doz RİT nin hazırlama rejimine eklenmesi değerli bir araştırma konusudur. Allojeneik HKHN de RİT genelde dirençli HDL lı hastalarda indirgenmiş yoğunluktaki hazırlık rejimlerine (İYHR) eklenmiştir. İlk çalışmalardan biri olan Shimoni ve ark 12 kemorefrakter CD20+ HDL lı hastalarda 90 Y IT ile fludarabin tabanlı hazırlık rejimleri vermişlerdir (22). Bu çalışma RİT güvenirliliğini göstermiştir. Bunu takiben hazırlık rejimine RİT eklenen birkaç çalışma yayınlanmıştır (23,24). Bu çalışmalarda RİT ile İYHR ile transplantasyon güvenilir olmasına rağmen henüz RİT içeremeyen İYHR ile transplantasyonlara üstünlüğü gösterilememiştir. HDL dışında RİT akut lösemi ve myelodisplastik sendromda (MDS) hazırlık rejimine eklendiği çalışmalar bulunmaktadır. Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezinden ilk remisyon ötesinde akut miyelositer lösemi (AML), akut lenfoblatik lösemi ve blast artışlı MDS de 131 I anti CD45 antikoru ile RİT miyeloablatif hazırlık rejimi olan siklofosfamid ve total beden ışınlamasından bir hafta önce uygulamışlardır (25). Hastalara HLA uyuşumlu akraba vericiden allojeneik veya otolog HKHN yapılmıştır. Bu faz I çalışmada kabul edilebilir toksisite ile radyasyonun kemik iliği ve dalağa verilebildiğini göstermişlerdir. Bunu takiben 1. tam remisyonda allojeneik HKHN yapılacak olan AML hastalarında 131 I anti CD45 antikoru ile RİT busulfan siklofosfamid hazırlık rejimine eklenmiştir (26). Bu çalışmada 3 yıllık nüksüz ölüm %21 ve HSK %61 olarak hesaplanmıştır. Sonuçları IBMTR verileri ile geriye dönük olarak değerlendirdiklerinde yalnızca busulfan siklofosfamid ile allojeneik HKHN yapılan hastalar ile karşılaştırılabilir olduğunu bildirmektedirler. Pagel ve ark. ları faz I çalışmada yaşlı ileri AML veya yüksek riskli hastalarda RİT yi İYHR ne eklemişler ve sonuçta RİT nin güvenirliğini göstermişlerdir (27). Sonuçta allojeneik HKHN lerinde RİT tabanlı hazırlık rejimlerinin üstünlüğü kontrollü randomize çalışmalar ile gösterilinceye kadara, bu yöntem ancak klinik çalışmalar dahilinde düşünülmelidir. Alemtuzumab (Campath) Alemtuzumab CD52 ye karşı insan kaynaklı MoAb dur. Normalde B ve T lenfositler, makrofajlar, monositler, doğal katil hücreler ve bazı dentritik hücrelerde ifade edilirler. Anti CD52 tedavisi genelde kronik lenfositer lösemi tedavisinde kullanılır. Allojeneik hematopoetik kök hücre nakillerinde anti CD52 eklenmesi graft versus host hastalığı (GvHH) sıklığı ve şiddetini azaltması yanısıra graft rejeksiyon riskini de azalmaktadır (28 31). Ancak çalışmalar alemtuzumabın fırsatçı enfeksiyon sıklığını özellikle sitomegalovirüs (CMV) aktivayonuna neden olduğunu bildirmektedirler. Gemtuzumab ozagamisin İnsan kalikemisinle konjuge edilmiş CD33 e karşı MoAb dur. Gemtuzumab Ozagamisin (GO) karaciğer sinozoidal obstrüksiyon riskini artırdığı, etkinliği ve güvenirliği için verilerin yetersiz olması nedeni ile 2010 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Birliği tarafından pazardan çekilmiştir. GO nun ile çalışmalar CD33+ AMLve MDS hastalarında günümüzde devam etmektedir (32 34). Özellikle GO nun İYHR lerine eklenmesinin güvnilir olduğu, miyeloablatif hazırlık rejimleri ile ilgi faz II çalışmalar devam etmektedir. Graft versus host hastalığında monoklonal antikor kullanımı Graft versus host hastalığı allojeneik HKHN nin en sık morbidite ve mortalite nedenidir. Hem akut hem de kronik GvHH de ilk sıra tedavide kortikosteroidler ile immunsupresyon sağlanır. Hastalığın şiddetine bağlı olarak akut GvHH de %50 den az hasta ve kronik GvHH de %40 50 hasta bu tedaviye yanıt verir. Devam eden çalışmalar rağmen, steroid dirençli GvHH tedavisine odaklanan çok az çalışma vardır. Burada monoklonal antikorların akut ve kronik GvHH de kullanımları olarak iki bölümde ele alınacaktır. 1. Akut GvHH Akut GvHH de steroid tedavisinin 3. günü tutulan organların birinde bozulma veya 5 14 günde yanıt yok ise steroid dirençliliği olarak tanımlanır (35). Çok sayıda terapötik yaklaşım kullanılır. Buna rağmen uzun dönem yararlarına ilişkin yeterli kanıt yoktur. Şiddetli akut GvHH de morbidite ve ölüm oranları %80 ler civarındadır. Steroid dirençli akut GvHH tedavisinde sıklıkla kullanılan moablar İnterlökin 2 reseptör antagonistleri, Alemtuzumab ve anti tümör nekrozan faktör antikorlarıdır (anti TNF). 1a. İnterlökin 2 (İL 2) reseptör antagonistleri: Steroid dirençli akut GvHH de Aktive T lenfositlerini baskılayan birkaç monoklonal IL 2 resep- 55

4 tör antikoru çalışılmıştır. Genelde toksisite profili az olan daclizumab birkaç çalışmada kullanımı önerilmektedir (36 41). Çok merkezli randomize kontrollü bir çalışmada akut GvHH nin ilk sıra tedavisinde metilprednizolon ile birlikte daclizumab verilenler ile verilmeyenler karşılaştırılmış (37). Ara analizde daclizumab kolunda sağkalım (%77 e karşı %94, p=0,02) üzerine olumsuz etkisi nedeni ile çalışma sona erdirilmiştir. Bu sonuç hastalık nüksü ve GvHH ilişkili ölümle ilişkilendirilmiştir. Sonrasında birkaç ufak çalışmada diğer IL 2 reseptör antagonistleri steroid dirençli akut GvHH de kullanılmıştır: İnolimomab (38), denileukin (39), basiliximab (40). Buna rağmen, son zamanlarda yayınlanan geriye dönük bir çalışmada kortikosteroid dirençli akut GvHH li 92 hastada inolimomab ile 30. günde toplam yanıt %42, ancak 30. günde yanıt verenlerde 2 yıllık GSK %33 olarak bildirilmiştir. Sonuçta inolimomab a yanıtın başlangıçta iyi olması uzun dönem sağkalıma yansımamıştır (41). Diğer bir İL 2 reseptör blokörü basiliximab faz II çalışmalarda steroide dirençli akut GvHH li farklı hasta kesitlerinde çeşitli doz şemalarında toplam yanıt oranı %71 83 (tam yanıt %18 53) olarak bildirilmektedir (42 44). Son zamanlarda yayınlanan HLA uyuşumlu olmayan veya haploidentik allo HKHN olmuş steroid dirençli akut GvHH li 53 hastada ortanca 12 günde %69,8 hastada tam yanıt elde edilmiştir (40). Basiliximabın 2. ayında %73,6 hasta da yeni enfeksiyonlar gelişmiştir. Bu çalışmada 3 yıllık olaysız ve GSK %47,7 ve %51,4 dür. 1b. Alemtuzumab (Campath): IL 2 reseptör blokörleri gibi az vaka içeren çalışmalarda steroid dirençli akut GvHH de alemtuzumab uzun dönem sonuçlar üzerine etkisi gösterilememiştir. Prospektif bir çalışmada, steroid dirençli akut GvHH li 18 hastada alemtuzumab 5 gün ciltaltı verilmiştir. Yirmisekizinci günde 15 hasta tedaviye yanıt vermiş ve bu yanıt verenlerin onu 11. ayda halen yaşamaktadırlar (45). Hastaların çoğunda CMV reaktivasyonu başta olmak üzere enfeksiyon yan etkisi olmuştur. Diğer bir faz II çalışma grade III IV akut GvHH li 10 hastada Alemtuzumab kullanılmış. Hastaların 5 i yanıt vermesine rağmen ortanca 40 günde hepsi ölmüştür (46). 1c. Anti tümör nekrozan faktör (TNF) antikorları: TNFa akut GVHH nin patofizyolojinden sorumlu olan enflamatuvar bir sitokindir. Antijen sunan hücreleri aktive eder, effektör hücrelerin enflamasyon bölgesine yönlenmesini ve hücresel apopitozu uyarır. Anti TNFa monoklonal antikoru infliximab ile ilgili geriye dönük çalışmalar özellikle gastrointestinal tutulumu olan GvHH de biraz yararı olduğunu göstermesine rağmen, artmış enfeksiyon riskine yol açar (47). Sonraki çalışmalar da belirgin etkisi gösterilememiştir. Couriel ve ark. ları randomize bir çalışmada akut GvHH de steroid tek veya infliximab ile birlikte verilmesini değerlendirmişlerdir (48). GvHH ilişkili ölüm, nüksüz ölüm ve GSK gruplar arasında benzer olduğu sonucuna varmışlardır. Diğer bir anti TNF antikoru etanercept biraz daha ümit vaat eden sonuçlara sahiptir. Özellikle gastrointestinal GvHH de en iyi yanıtlar alınmıştır (49). İnfliximab ile daclizumab birlikte verildiği steroid dirençli akut GvHH li 22 çocuk hastada sonuçlar önceki çalışmalara göre daha iyidir (50). 2. Kronik GvHH Kronik GvHH de de ilk sıra tedavi topikal ve/ veya sistemik kortikosteroidlerdir (51). Sistemik 1mg/kg/gün prednizolona 2 hafta içinde GvHH de kötüleşme veya 4 8. haftada yanıt yok veya steroid azaltılamıyorsa direnç olarak tanımlanır. Bu hastalarda da moab kullanımı ile ilgili veriler rituximab ile ilişkilidir. Kronik GvHH nin patogenezinde B hücrelerin rolü hipotezi doğrultusunda anti CD20 moab rituximab kullanımı ile ilgili 7 çalışmanın meta analizini içeren bir çalışmada %66 oranında yanıt bildirilmektedir (52). Son zamanlarda Reshef ve ark. ları erken bir klinik çalışmada kemokin reseptör 5 blokörü maravic ile lenfosit kemotaksisinin inhibe olduğu ve GvHH gelişiminin önlendiğini göstermişlerdir (53). Günümüzde faz II bir çalışmada HLA uyuşumlu veya 1 antijen uyuşumsuz akraba dışı transplantasyon alıcılarında transplantasyon sonrası immunsupresyonda siklofosfamid/tacrolimus/mycofenolate mofetil, bortezomib/tacrolimus/metotreksat ve maravic/ tacrolimus/metoteraksat karşılaştıran çalışma yürütülmektedir. Anti TNF blokörleri kanıt düzeyi çok düşük olmasına rağmen akut GvHH den kronik GvHH ilerleyen özellikle gastrointestinal tutulumu olan hastalarda kullanılabilirler. Sonuçta, steroid dirençli veya steroid doz azaltılabilmesinde akut ve kronik GvHH tedavisinde moab kullanımı ile ilgili randomize kontrollü çalışmalar olmamasına rağmen, yüksek morbidite ve ölüme yol açan GvHH tedavisinde her merkez kendi klinik pratikleri doğrultusunda monoklonal antikorları kullanmalıdırlar ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

5 Kaynaklar 1. Flohr T, Hess G, Kolbe K, et al. Rituximab in vivo purging is safe and effective in combination with CD34 positive selected autologous stem cell transplantation for salvage therapy in B NHL. Bone Marrow Transplant 2002;29: Khouri IF, Saliba RM, Hosing C, et al. Concurrent administration of high dose rituximab before and after autologous stem cell transplantation for relapsed aggressive B cell non Hodgkin s lymphomas. J Clin Oncol 2005;23: Tarella C, Zanni M, Magni M, et al. Rituximab improves the efficacy of high dose chemotherapy with autograft for high risk follicular and diffuse large B cell lymphoma: a multicenter Gruppo Italiano Terapie Innnovative nei linfomi survey. J Clin Oncol 2008;26: Hicks LK, Woods A, Buckstein R, et al. Rituximab purging and maintenance combined with auto SCT. long term molecular remissions and prolonged hypogammaglobulinemia in relapsed follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2009;43: Vose JM, Carter S, Burns LJ, et al. Phase III randomized study of rituximab/carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan(beam)compared with iodine 131 tositumomab/beam with autologous hematopoietic cell transplantation for relapsed diffuse large B cell lymphoma: results from the BMT CTN 0401 Trial. J Clin Oncol 2013;31: Kharfan Dabaja MA, Pidala J, Kumar A, et al. Comparing efficacy of reduced toxicity allogeneic hematopoietic cell transplantation with conventional chemo (immuno)therapy in patients with relapsed or refractory CLL. a Markov decision analysis. Bone Marrow Transplant 2012;47: Michallet M, Socié G, Mohty M, et al. Rituximab, fludarabine, and total body irradiation as conditioning regimen before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for advanced chronic lymphocytic leukemia: long term prospective multicenter study. Exp Hematol 2013;41: Pidala J, Roman Diaz J, Kim J, et al. Targeted IV busulfan and fludarabine followed by post allogeneic hematopoietic cell transplantation rituximab demonstrate encouraging activity in CD20ş lymphoid malignancies without increased risk of infectious complications. Int J Hematol 2011;93: McIver Z, Stephens N, Grim A, Barrett AJ. Rituximab administration within 6 months of T celledepleted allogeneic SCT is associated with prolonged life threatening cytopenias. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16: Press OW, Eary JF, Appelbaum FR, et al. Radiolabeled antibody therapy of B cell lymphoma with autologous bone marrow support. N Engl J Med 1993;329: Press OW, Eary JF, Appelbaum FR, et al. Phase II trial of 131I B1(anti CD20)antibody therapy with autologous stem cell transplantation forrelapsed B cell lymphomas. Lancet 1995;346: Liu SY, Eary JF, Petersdorf SH, et al. Follow up of relapsed B cell lymphoma patients treated with iodine 131elabeled anti CD20 antibody and autologous stem cell rescue. J Clin Oncol 1998;16: Nademanee A, Forman S, Molina A, et al. A phase 1/2 trial of high dose yttrium 90eibritumomab tiuxetan in combination with high dose etoposide and cyclophosphamide followed by autologous stem cell transplantation in patients with poor risk or relapsed non Hodgkin lymphoma. Blood 2005;106: Winter JN, Inwards DJ, Spies S, et al. Yttrium 90 ibritumomab tiuxetan doses calculated to deliver up to 15 Gy to critical organs may be safely combined with high dose BEAM and autologous transplantation in relapsed or refractory B cell non Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2009;27: Devizzi L, Guidetti A, Tarella C, et al. High dose yttrium 90 ibritumomab tiuxetan with tandem stem cell reinfusion: an outpatient preparative regimen for autologous hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 2008;26: Ferrucci PF, Vanazzi A, Grana CM, et al. High activity 90Y ibritumomab tiuxetan(zevalin)with peripheral blood progenitor cell support in patients with refractory/resistant B cell non Hodgkin lymphomas. Br J Haematol 2007;139: Vose JM, Bierman PJ, Loberiza FR, et al. Phase II trial of 131iodine tositumomab with high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for relapsed diffuse large B cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19: Vose JM, Bierman PJ, Enke C, et al. Phase I trial of iodine 131 tositumomab with high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for relapsed non Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2005;23: Shimoni A, Zwas ST, Oksman Y, et al. Yttrium 90 ibritumomab tiuxetan(zevalin)combined with high dose BEAM chemotherapy and autologous stem cell transplantation for chemo refractory aggressive non Hodgkin s lymphoma. Exp Hematol 2007;35: Briones J, Novelli S, Marco JAG, et al. Autologous stem cell transplantation with yttrium 90eibritumomab tiuxetan(zevalin)plus BEAM conditioning in patients with refractory non Hodgkin diffuse large B cell lymphoma: results of a prospective, multicenter, Phase II clinical trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2012;120: Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long term progression free survival of mantle cell lymphoma after intensive front line immunochemotherapy with in vivo purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112: Shimoni A, Zwas ST, Oksman Y, et al. Ibritumomab tiuxetan(zevalin)combined with reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation(sct)in patients with chemorefractory non Hodgkin s lymphoma. Bone Marrow Transplant 2008;41:

6 23. Bethge WA, Lange T, Meisner C, et al. Radioimmunotherapy with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan as part of a reduced intensity conditioning regimen for allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with advanced non Hodgkin lymphoma: results of a phase 2 study. Blood 2010;116: Khouri IF, Saliba RM, Erwin WD, et al. Nonmyeloablative allogeneic transplantation with or without 90yttrium ibritumomab tiuxetan is potentially curative for relapsed follicular lymphoma:12 year results. Blood 2012;119: Matthews DC, Appelbaum FR, Eary JF, et al. Phase I Study of 131I Anti CD45 Antibody Plus Cyclophosphamide and Total Body Irradiation for Advanced Acute Leukemia and Myelodysplastic Syndrome. Blood 1999;94: Horowitz MM, Press OW, Gopal AK, et al 131I anti CD45 antibody plus busulfan and cyclophosphamide before allogeneic hematopoietic cell transplantation for treatment of acute myeloid leukemia in first remission. Blood 2006;107: Pagel JM, Gooley TA, Rajendran J, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after conditioning with 131 I anti CD45 antibody plus fludarabine and low dose total body irradiation for elderly patients with advanced acute myeloid leukemia or high risk myelodysplastic syndrome. Blood 2009;114: Pérez Simón JA, Kottaridis PD, Martino R, et al. Nonmyeloablative transplantation with or without alemtuzumab: comparison between 2 prospective studies in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 2002;100: Hale G, Zhang MJ, Bunjes D, et al. Improving the outcome of bone marrow transplantation by using CD52 monoclonal antibodies to prevent graft versus host disease and graft rejection. Blood 1998;92: Delgado J, Thomson K, Russell N, et al. Results of alemtuzumab based reduced intensity allogeneic transplantation for chronic lymphocytic leukemia: a British Society of Blood and Marrow Transplantation Study. Blood 2006;107: Peggs KS, Sureda A, Qian W, et al. Reduced intensity conditioning for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: impact of alemtuzumab and donor lymphocyte infusions on long term outcomes. Br J Haematol 2007; 139: de Lima M, Champlin RE, Thall PF, et al. Phase I/II study of gemtuzumab ozogamicin added to fludarabine, melphalan and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for high risk CD33 positive myeloid leukemias and myelodysplastic syndrome. Leukemia 2008; 22: Bornhäuser M, Illmer T, Oelschlaegel U, et al. Gemtuzumab ozogamicin as part of reduced intensity conditioning for allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2008;14: Satwani P, Bhatia M, Garvin JH, et al. A Phase I study of gemtuzumab ozogamicin(go)in combination with busulfan and cyclophosphamide(bu/cy)and allogeneic stem cell transplantation in children with poor risk CD33(+)AML. a new targeted immunochemotherapy myeloablative conditioning(mac)regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18: Dignan F, Amrolia P, Clark A, et al. Diagnosis and management of chronic graft versus host disease. BCSH guideline. Br J Haematol 2012;158: Przepiorka D, Kernan N, Ippoliti C, et al. Daclizumab, a humanized anti interleukin 2 receptor alpha chain antibody, for treatment of acute graft versus host disease. Blood 2000;95: Lee S, Zahrieh D, Agura E, et al. Effect of up front daclizumab when combined with steroids for the treatment of acute graft versus host disease: results of a randomized trial. Blood 2004;104: Pinana J, Valcarcel D, Martino R, et al. Encouraging results with inolimomab(anti IL 2 receptor) as treatment for refractory acute graft versus host disease. Biol Blood Bone Marrow Transplant 12: Ho V, Zahrieh D, Hochberg E, et al. Safety and efficacy of denileukin diftitox in patients with steroid refractory acute graft versus host disease after allogenic stem cell transplantation. Blood 2004;104: Wang JZ, Liu KY, Xu LP, et al. Basiliximab for the treatment of steroid refractory acute graft versus host disease after unmanipulated HLAmismatched/ haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Transplant Proc 2011;43: Garcia Cadenas I, Valcarcel D, Martino R, et al. Updated experience with inolimomab as treatment for corticosteroid refractory acute graft versus host disease. Biol Blood Bone Marrow Transplant 2013;19: Massenkeil G, Rackwitz S, Genvresse I, et al. Basiliximab is well tolerated and effective in the treatment of steroid refractory acute graft versus host disease after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;30: Schmidt Hieber M, Fietz T, Knauf W, et al. Efficacy of the interleukin 2 receptor antagonist basiliximab in steroid refractory acute graft versus host disease. Br J Haematol 2005;130: Funke VA, de Medeiros CR, Setubal DC, et al. Therapy for severe refractory acute graft versus host disease with basiliximab, a selective interleukin 2 receptor antagonist. Bone Marrow Transplant 2006;37: Gomez Almaguer D, Ruiz Arguelles G, del Carmen Tarin Arzaga L, et al. Alemtuzumab for the treatment of steroid refractory acute graft versus host disease. Biol Blood Bone Marrow Transplant 2008;14: Martinez C, Solano C, Ferra C, et al. Alemtuzumab as treatment of steroid refractory graft versus host disease: results of a phase II study. Biol Blood Bone Marrow Transplant 2009;15: ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

7 47. Couriel D, Saliba R, Hicks K, et al. Tumour necrosis factor alpha blockade for the treatment of agvhd. Blood 2004;104: Couriel D, Saliba R, de Lima M, et al. A phase III study of infliximab and corticosteroids for the initial treatment of acute graft versus host disease. Biol Blood Bone Marrow Transplant 2009;15: Busca, A, Locatelli F, Marmont F, et al. Recombinant human soluble tumour necrosis factor receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft versus host disease following allogenic stem cell transplantation. Am J Hematol 2007;82: Rao K, Rao A, Karlsson H, et al. Improved survival and preserved antiviral responses after combination therapy with daclizumab and infliximab in steroid refractory graft versus host disease. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31: Filipovich A, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft versus host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Bone Marrow Transplant 2005;11: Kharfan Dabaja M, Mhaskar A, Djulbegovic B, et al. Efficacy of rituximab in the setting of steroid refractory chronic graft versus host disease:a systematic review and meta analysis. Biol Blood Bone Marrow Transplant. 2009;15: Reshef R, Luger S, Hexner E, et al. Blockade of lymphocyte chemotaxis in visceral graft versus host disease. N Engl J Med. 2012; 367: