Çocukluk Çağı Kronik Myeloid Lösemisinde Tedavide Yenilikler

Transkript

1 Çocukluk Çağı Kronik Myeloid Lösemisinde Tedavide Yenilikler

2 KML Hikayesi İlk kez KML tanısı Fowler s solusyonu- %1 arsenik trioksit 1845: John Hughes Bennett Edinburgh Tıp dergisinde Case of Hypertrophyof the Spleen and Liver in which Death Took Place from Suppuration of the Blood KI ve Periferik yayma boyama 1960: Nowell & Hungerford tarafından Philadelphia Kr. tanımlandı Radiyoterapi Busulfan 1973: Janet Rowley T(9:22) tanımladı 1999: İmatinib çalışmaları Hydroxyurea Kök hücre nakilleri Interferon Imatinib Dasatinib, Nilotinib Bosutinib Ponatinib

3 KML-Biyolojisi

4 Ras Sos Hücre Ph+ Sitoplazma (-) Grb2 Grb2 Grb2 SHP-2 Shc p Proliferasyon nukleus P210 BCR/ABL STI 571 inhibitor

5 Ras Sos Hücre Ph+ nukleus Sitoplazma P210 (-) Grb2 Grb2 Grb2 SHP-2 Shc p (-) Proliferasyon Integrin p Crkl Paxillin Vinculin Talin FAK BCR/ABL STI571 inhibitor Adhesif anormallik

6 Hücre Ph+ nukleus BCR/ABL Sitoplazma P210 STI571 inhibitor (-) Sos Grb2 Grb2 Grb2 SHP-2 Shc p (-) (-) p Ras Crkl Shc Cbl Cbl p85 p85 p110 P13-K Proliferasyon Integrin p Crkl Paxillin Vinculin Talin FAK Adhesif anormallik Alpha IFN STATs Cyclin D Proliferasyon ve Hücre siklusu kontrolü E2F1 Myc

7 KML Fazları Tedaviye yanıtsız lökosit sayısı (>10 000/mm3) Tedaviye yanıtsız dalak büyüklüğü Tedaviye yanıtsız trombositoz (>1,000,000/mm3) Tedavi ile ilişkisiz kalıcı trombositopeni (< /mm3 Çevresel kanda bazofil %20 olması Çevresel kanda ve/veya KI de %10-19 Çevresel kanda ve/veya KI de %20 sinin blast Ekstramedüller blastik proliferasyon Kemik iliği biyopsisinde gruplar halinde blastların olması Kronik 5-6 yıl Akselere 6-9 ay Blast 3-6 ay

8 4.Mayıs.1929

9 Çocukluk Çağında KML Özellikleri Daha nadir: Sıklık: Tüm KML olgularının <%10 Tüm çocukluk çağı lösemilerinin <%3 1 yaş altı: Çok çok nadir 1-14 yaş: 0.7/milyon/yıl Adolesan: 1.2/milyon/yıl Ortalama tanı yaşı: 11 yaş Kız=erkek Hijiya N, Millot F, Suttorp M. Chronic myeloid leukemia in children: clinical findings, management, and unanswered questions. Pediatr Clin North Am Feb;62(1):

10

11 Tedavi Öncesi Çalışmalar Fizik bakı Dalak boyutu, boy, ağırlık, Tanner evreleme, Sistemik muayene Tam kan sayımı, tanı periferik yayma (%) KI asp.(morfoloji-sitogenetik-fish- PCR.) Morfoloji: Hipersellüler, Myeloid serinin her evresinde artış (M/E:10-30/1) Eosinofilik ve basofilik hücrelerde artış, Megakaryositlerde artış (boyutları küçük) Blast < %10

12 En az 20 metafaz, t(9;22) (q34;q11) >%95 inde var. Diğer anomaliler; Monozomiler, Trizomi 8, 9q+

13 KI biyopsi: Zorunlu olmamakla beraber. Fibrosis, sellülerite, transformasyon HLA tiplendirme Kan grubu, viral seroloji, biyokimya, koagülasyon Blastik faz ise; İmmunfenotip (flow), TK domain mutasyonu Sperm veya ovum dondurmayı gerekli ise düşün

14 Çocukluk çağında KML Tedavisinin Özellikleri Beklenen yaşam süresi daha uzun İlaç yan etkileri Büyüme, üreme, immun sis., tiroid, kalp ve karaciğer İlaçlar ile kür? Çocuklara spesifik tedaviler Çocuklar için skorlama? HSCT yeri Yaşam kalitesi ve tedaviye uyum

15 Risk skorları 15

16

17 Suttorp M, Glauche I, Gurrea Salas D et al (2013). Scoring systems for predicting outcome of chronic myeloid leukemia in adults are poorly informative in pediatric patients treated with imatinib. Blood 122(21):2725

18 KML Tedavisinin Hedefleri

19 Hematolojik Yanıt Tam hematolojik yanıt (THY) Periferik kanda BK < /mm3 Trombosit < /mm3 Myeloid öncüller ve blastın görülmemesi Splenomegalinin olmaması (hepsi olmalı) Kısmi hematolojik yanıt (KHY); Tanı dönemine göre; Lökosit sayısı > %50 azalması Trombosit sayısı > %50 azalması Splenomegali > %50 küçülmesi Myeloid öncül hücrelerin görülmesi NCCN Guidelines ver CML

20 Sitogenetik Yanıt (SY) Tam sitogenetik yanıt (TSY): Ph + metafazın olmaması, Parsiyel sitogenetik yanıt (KSY): Ph + metafaz %1-35, Minör sitogenetik yanıt: Ph + metafaz >%35 NCCN Guidelines ver CML

21 Moleküler Yanıt Erken moleküler yanıt (EMR): PCR ile BCR-ABL (IS) %10 (3. ayda) Major moleküler yanıt (MMR) RQ-PCR ile BCR-ABL mrna (IS) < %0.1 veya RQ-PCR (IS) değerlendirilemiyorsa BCR-ABL mrna da 3 log veya daha fazla azalma Tam moleküler yanıt (CMR) RQ-PCR ile BCR-ABL-abl mrna saptanmaması (log 4.5) % BCR-ABL1 IS hastalık saptanmaması NCCN Guidelines ver CML

22 Relaps Hematolojik veya sitogenetik yanıtın kaybolması BCR-ABL transkriptinde 1 log artış NCCN Guidelines ver CML

23 Jamaika

24 TEDAVİ

25

26 Survival probability KML de Yaşam Primary imatinib, (CML IV) 5-year survival 93% n = 2830 IFN or SCT, (CML IIIA) 5-year survival 71% IFN or SCT, (CML III) 5-year survival 63% (CML I, II) IFN, year survival 53% Hydroxyurea, Busulfan, year survival 38% German CML Study Group Year after diagnosis

27 2001 Imatinib Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib Omacetaxine 27

28 Acil Tedavi Kanama ve enfeksiyon varsa tedavi başla Lökostaz varsa lökoferezi düşün Pulmoner infilitrat, priapism, ciddi retinopati, papil ödem Allopurinol (10 mg/kg; en fazla 300 mg) Hidrasyon; 3000 ml/m2/gün, potasyum yok KML tanısı doğrulanana kadar gerekli ise hidroksiüre mg/kg/gün tek doz Tanı doğrulanınca imatinib başla

29 Tirozin Kinaz İnhibitörleri bcr-abl gen füzyonu Tirozin kinaz aktivitesinde artış Tirozin bağımlı sinyal yolaklarında hiperaktivasyon (RAS, JAK-STAT, Bcl-2, P13K) Lökomogenezis

30 Kinaz domainde ATP bağlanan bölgenin blokajı Lökomogenetik sinyal iletimin sağlanamaması Imatinib mesilat (2003) Dasatinib (2006) Nilotinib (2007)

31 Imatinib Mesilat Oral alım sonrası tama yakın hızla emilir Biyoyararlanımı %98 Yarılanma ömrü (t 1/2 ) 15 saat (18 22 saat) Imatinib mesilat KC de sit P 450 ile metabolize olur

32 Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia NEJM 2003;348:

33 Millot F.Imatinib Is Effective in Children With Previously Untreated CML in Early Chronic Phase: Results of the French National Phase IV Trial. Journal Of Clinical Oncology 2011 Özellikler Yaş K/E 16/28 Splenom. n/% (10 ay-17 yıl) Ort. 11 cm Lökosit Ort Hgb Ort. 8,8 g/dl

34 İmatinib Pratik En yakın 100 mg. lık doza yuvarla 100 mg 50 ml su ile alınmalı (400 mg 200 ml) Su-Elma suyu (ph<4,5) Elma püresi veya yoğurt ile alınabilir. Oturur pozisyonda bir süre beklenmeli Hidroksi üre ile birlikte kullanılabilir. Ancak; hematolojik kontrol sağlanır sağlanmaz kesilmelidir. Güneş ışığından korunmalıdır. Hiperpigmentasyon ve güneş yanıklarına yol açar.

35 İmatinib Doz Kronik evre: /mg/m2 (maksimum doz 400mg/gün) Akselere evre: 400mg/m2 (maksimum 600mg/gün) Blastik evre: 500mg/m2 (maksimum 800mg/gün)

36 Yanıt ve Yan Etki Takibi Tam kan sayımı: 1. ay haftalık 2. ay 15 günde bir Sonra ayda bir Boy ve ağırlık Yıllık 3 ayda bir EKO Vit D, Parathormon 5 yılda bir Dexa

37 Kemik iliğinden sitogenetik : Tam moleküler yanıt sağlanana kadar 3 ayda bir Sonra 6-12 ayda bir Periferik kandan RT-PCR: 3 ayda bir

38 İmatinib Tedavisinde 3. Ayda BCR-ABL ıs : Sınır Değer %10 p<0.001 Medyan takip süresi:69 ay n. 282 hasta David Marin, J Clin Oncol :

39 208 olgu Fluk %0,1-%0,01 Molica M. Long-term impact of molecular response fluctuations in chronic myeloid leukaemia patients treated with imatinib. Br J Haematol Feb 17

40 Yan Etki Yönetimi Sıvı retansiyonu varsa Ima durdur. Diüretik, destek tedavi, EKO Mide ağrısı Bol su ile al. Yemekle beraber al. Kas krampları Kalsiyum ve Magnezyumu düzelt. Maden suyu Döküntü Topikal veya sistemik steroid. Ima durdur

41 Yan Etki Yönetimi Doz ayarlaması ANC< 1000mm3 ve/veya trombosit< Ima. durdur. ANC>1500 ve trombosit> sonra dozu düşür 300 mg Dirençli nötropeni var ise GM CSF düşün Anemide nütrisyonel nedenleri değerlendir ve düzelt Bil>3x veya KCFT>5x ise Ima durdur. Bil<1,5x veya KCFT<2,5x sonra dozu düşür. Kreatinin klerensi ml/dk ise dozu %50 azalt

42

43 Haouala A. Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib. Blood 2011

44

45 TKI ve Uyum Ergen ve erişkin çalışmaları %30 civarı uyumsuz grup Ergen, kız Uzun süredir ilaç kullanma Daha az doktor viziti Genel tıbbi durumu iyi olma L Noens. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood. 2009:113

46 L Noens. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood, 28 May 2009:113

47 İmatinib Plazma Düzeyi İlaçtan 24 saat sonra 1000 ng/ml Moleküler yanıt ile ilişkili Utility of the trough plasma imatinib level monitoring at two time points in patients with the chronic myeloid leukemia-chronic Phase. Journal of Cancer Research and Therapeutics Vol 10:2

48 İmatinib Direnci Primer Direnç İmatinib e tedaviye başladıktan sonra yanıt vermeyen (refrakter) ve hiç hematolojik yanıt elde edilemeyen Sekonder Direnç İmatinib ile tedaviye başladıktan sonra yanıt veren ancak ilk yanıt sonrası dirençli olan hastalar Hugues TP, Kaeda J, Branford S et al. N Eng J Med. 2003;349:

49 Tri 8 İso17q Tri 19

50

51

52 28 Dasatinib Nilotinib

53 Dasatinib SPRYCEL Etki Mekanizması 29 Met 318 Thr315 BCR-ABL ve SRC kinaz inh. eder. SRC Hücre büyümesi Farklılaşması Migrasyonu, yaşamı ve tumor metastazı ve angiogenezde rol oynar 325 kat daha potent BCR- ABL inhibisyonu yapar Bir çok Abl-kinaz mutasyonuna etkilidir. O Hare T. et al. Cancer Research 2005, 65:

54 Dasatinib Çocuklarda kısıtlı veri vardır. Doz: 60 80mg/m2 Tek doz limonata/portakal suyu/elma suyu En fazla 20 dk süre ile çözünerek, bardakta cama yapışan granüller 15 20ml su ile çalkanıp içilmelidir. Kan beyin bariyerini geçer

55 Faz II Çalışma İmatinib Yanıtsızlığı Sonrası Dasatinib Randomize, internasyonel, açık uçlu çalışma Kronik faz mg/gün ilaca yanıtsız olgular 101 olgu Dasatinib 150 olgu 49 olgu yüksek doz Imatinib mg BID 55

56 Faz II Çalışma İmatinib Yanıtsızlığı Sonrası Dasatinib P.001 Blood. 2007;109:

57 Faz 3 DASISION Yeni tanı KML Açık uçlu, randomize, çok uluslu Etkinlik ve güvenilirlik; Dasatinib 100mg imatinib ile karşılaştırma, yeni tanı Kr.KML Yeni Kr. KML (N = 519) Dasatinib 100 mg QD (n = 259) Imatinib 400 mg QD (n = 260) 5-yıl takip Cortes J. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment- Native Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol 2016;34:

58

59 Cortes J. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment- Native Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol 2016;34:

60 A phase II study of dasatinib therapy in children and adolescents with newly diagnosed chronic phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) or Philadelphia chromosomepositive (Ph+) leukemias resistant or intolerant to imatinib. Yaş<18 yaş Grup 1: KML kr. Faz: İma dirençli veya intolerans Grup 2: Ph+ ALL, akselere veya blastik faz KML (İma dirençli, intoleran veya relaps) Grup 3: KML kronik faz yeni tanı Günde bir kez dasatinib 60 mg/m 2 (G1/G3) 80 mg/m 2 (G2) 24 ay

61 Nilotinib TASIGNA Etki Mekanizması Glu286 Asp381 Thr 315 Met 318 BCR-ABL yi imatinibe göre kat daha fazla inh. eder Birçok Abl-kinase mut. etkilidir. 2 doz da almak gerekir 61

62 Nilotinib >40 kg başlangıç dozu 400 mg günde 2 kez < 40 kg 300 mg günde 2 kez 230 mg/m2 doz günde 2 kez faz 2 çalışma devam ediyor İlaçtan bir saat önce ve 2 saat sonra yemek yenmemeli Uzun QT ve ani ölüm (tedavi başlangıcından 7 gün sonra EKG çek ve QT hesapla) Pankreatit

63 Nilotinib rationally designed for a more effective binding to the inactive conformation of the ABL kinase domain and can overcome most imatinib-resistant mutations Hydrogen bonds form with specific amino acids lining the binding site Only maintains 4 hydrogen bonds Imatinib Nilotinib Auxiliary binding Hydrogen bonds with Ile360 & His361 Improved fit to auxiliary pocket, via lipophilic interactions, making it less susceptible to point mutations pocket Weisberg E, et al. Cancer Cell. 2005;7:

64 Faz III ENESTnd Yeni tanı KML Açık uçlu, randomize, çok uluslu Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Yeni tanı Kr.KML (N = 846) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283) 5 yıl izlem A Hochhaus.Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for CML in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia (2016) 30,

65

66 A multi-center, open-label, pharmacokinetic study of oral nilotinib in pediatric patients with newly diagnosed chronic phase (CP) Ph+ CML, accelerated phase (AP) Ph+ CML resistant/intolerant to imatinib and/or dasatinib, or with refractory/relapsed Ph+ ALL Grup 1 <10 yaş Grup 1 >10 yaş Başlayan 8 7 Tamamlayan 5 2 Tamamlamama 3 5 Hst.ilerlemesi Yeni ted. 3 3 Yan etki Grup 1 Grup 2 Hematolojik Y Var 5 5 Yok 0 1 Sitolojik Y. Tam 2 2 Parsiyel 0 1 Yok Ph+ sap 3 2 Moleküler Y Var 1 2 Yok yıl sonunda

67

68

69

70 Bosutinib Ponatinib Omacetaxine

71 Bosutinib BOSULIF Eylül 2012 Endikasyon: TKI dirençli erişkin KML tüm fazlarda -Gastrointestinal Toksisite -Myelosupresyon -Hepatik Toksisite 71

72 Bosutinib Bosutinib SRC kinaza karşı bağlanır. SRC kinaz: Maling dönüşüm Tümör progresyonu Metastazda rol oynar SRC KML nin akselere ve blastik faza ilerlemesinde önemli rol oynar

73 Ponatinib Iclusig T315I mutasyonunda etkili Oral uygulanır, %99 plazma proteinine bağlanır pan-bcr-abl inhibitorüdür. ARTERIYAL TROMBOZ HEPATOTOKSİSİTE 73

74 Survival Rate (%) Survival Rate (%) Survival Rate (%) Survival Rate (%) HSCT vs Ponatinib Adjusted OS, CP-CML Adjusted OS, AP-CML 100% 90% 80% Ponatinib SCT 100% 90% 80% Ponatinib SCT 70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 20% 10% 0% Treatment N Median (IQR) Ponatinib 64 NR ( NR) SCT ( ) Log-rank p-value = 0.013* Months from Treatment Initiation 30% 20% 10% 0% Treatment N Median (IQR) Ponatinib 18 NR ( NR) SCT ( NR) Log-rank p-value = Months from Treatment Initiation 100% 90% 80% 70% Adjusted OS, BP-CML Treatment N Median (IQR) Ponatinib ( ) SCT ( ) Log-rank p-value = 0.026* 100% 90% 80% 70% Adjusted OS, Ph+ ALL Treatment N Median (IQR) Ponatinib ( ) SCT (7.8 - NR) Log-rank p-value = % 60% 50% 40% SCT Ponatinib 50% 40% SCT Ponatinib 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% Months from Treatment Initiation 0% Months from Treatment Initiation *P-value <0.05. OS = overall survival; IQR = interquartile range; NR = not reached T315I mut veya 2.TKI dirençli veya intol. 128 hasta EBMT hasta. (%75MD, %16 RD) Nicolini FE. Overall survival with ponatinib versus allogeneic stem cell transplantation in Philadelphia chromosome-positive leukemias with the T315I mutation. Cancer Apr 7

75 Omacetaxine Synribo Cephalotaxus harringtonia elde edilen alkoloid Etki Mekanizması Bağımsız ve direkt Bcr-Abl bağlanır Geri dönüşümlü protein translasyon inhibitörüdür. -Myelosupresyon -Kanama -Hiperglisemi -Embrio-fetal toksik 75

76 HSCT

77 Kimlere HSCT Imatinib dirençli veya intoleran İmatinib altında relaps T315I mutasyonu 3. ayda RQ-PCR ABL-BCR >%10? HLA uyumlu kardeş? Akselere veya blastik faz Eşlik eden kromozom anomalisi Tri 19, isokromozom 17q, tri 8 Ciddi uyum sorunu var

78 Protocol for standardized diagnostic procedures, registration, and treatment recommendations in children and adolescents with Philadelphia chromosome-positive (CML) CMLPEDII Yeni tanı BCR-ABL-pozitif CML ilk tedavi imatinib. 3 aylık seri RQ-PCR ölçüm İlk 3 ay sonunda Cevapsız Kötü cevap Progresyon ise İmatinib kes ve HSCT Yanıt varsa 2 yıl İmatinib sonra HLA uyumlu verici varsa HSCT

79 CML-SCT -IBFM Study Allogeneic stem cell transplantation for children and Adolescents with CML: Conditioning regimen, donor selection, supportive care and diagnostic procedures. TKI ömür boyu tedavi TKI yan etkileri: büyüme geriliği, uyumsuzluk, direnç, RIC: fludarabine, melphalan, thiotepa ve thymoglobuline (ATG). MSD ve MUD Donörler 10/10 veya 9/10 uyumlu. Graft-versus-Host-Disease (GvHD)-proflaksi siklosporin A ve mycophenolate mofetil. İlk yıl BCR/ABL aylık ölçüm BCR/ABL pozitif ise TKI verilmesi HSCT sonrası BCR/ABL pozitifliği devam ederse Donor lenfosit infuzyonu (DLI)

80 Fludarabine IV: 40 mg/m2/gün -7, -6, -5, -4; Thiotepa IV : 2 x 5 mg/kg/gün -3; Melphalan IV: 140/mg/m2-2; ATG IV : -3, -2, -1; HSCT: 0; GvHD proflaksisi: Mycophenolate Mofetil ve Siklosporin

81 HSCT öncesi TKI Kullanımı Outcome of 125 Children with Chronic Myelogenous Leukemia Who Received Transplants from Unrelated Donors: The Japan Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 16: , 2010

82 HSCT öncesi imatinib kullanan 17 hasta 15 inde %88.2 MCyR nakil öncesi 5-yıllık OS %82, %73 (P=.086)

83

84 Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Children and Young Adults with CML: A CIBMTR Cohort Analysis Biol Blood Marrow Transplant 22 (2016). ( ) Değişken < 18 yıl yıl Hasta sayısı KF Klinik Rem HSCT öncesi TKI Var Yok Donor tipi MSD MUD MMUD HSCT sonrası TKI Var 38 37

85 Periferik SCT kötü (p<0,001) HSCT öncesi TKI etkisiz MUD mortalite yüksek (p<0,001) agvhd III-IV %17 cgvhd %50 Relaps %21 5 yıllık TRM %20 5 yıllık Radyasyonun ek yararı yok Geç Yan Etkiler N:144 ped.hasta 6 yıl takip Gonadal disfnk (n:16) Avasküler nekroz (n:12) Hipotiroid (n:8) Büyüme geriliği (n:7) Diabet (n:6) Sek. Kanser (n:6) Kalp disfnk (n:1)

86 Allo-SCT sonrası Relaps Tedavisi %20 relaps HSCT ile Imatinib antigvhd etki DLI GVHD varsa doz düşür RQ PCR izlem Dasatinib Allo-SCT Zamanı En az 1 yıl MMR CML-Paed II çalışması TKI en az 2 yıl kullanmalı

87 TKI-Avantaj HSCT-Avantaj Oral kullanımı var Kısa sürede önemli yan etki yok Etkin Çok sayıda ilaç çalışması var LSC e etkili tedavi? İmatınıb yetersiz kalırsa alternatifleri var Takibi-izlemi kolay Tek küratif tedavi Maliyet etkin RIC Relaps olursa TKI ile yanıt %60 civarı Bilgi birikim fazla

88 TKI-Dezavantaj HSCT-Dezavantaj Kullanma süre Uzun sürede yan etkileri? Uyum Gebelik ve emzirme Aşılama Maliyet Skorlama yok HSCT erken öngörü? Ani ve hızlı progresyon olabilir agvhd (yak %15-20) cgvhd (yak %30-50) TRM (yak %10-15) Verici bulma Nakil sonrası TKI kullanımı süre? Nakile bağlı yan etkiler Sek. Tm Gonadal disfnk Endokrin disfnk Relaps (yak %20)

89 Bartolomeo Cristofori

90 DİĞER TEDAVİLER ÇALIŞMALAR

91 French CML Group. Pioglitazone Together With Imatinib in Chronic Myeloid Leukemia: A Proof of Concept Study. Cancer Dec Kronik faz MMR olacak MR olmayan 2 yıldır Ima alan ve 3 aydır doz değ. yok İma 400 mg/gün Pio 30 mg/gün 2ay sonra 45 mg/gün toplam 1 yıl

92 Prost S. Erosion of the chronic myeloid leukaemia stem cell pool by PPARc agonists. Nature.Vol CFSE:karboksifloresan diasetat-suksinimidil ester

93 İmmünoterapi Operasyonel kür

94 KML ve Aşı Effect of a p210 multipeptide vaccine associated with imatinib or interferon in patients with chronic myeloid leukaemia and persistent residual disease: a multicentre observational trial CMLVAX100 is a vaccine targeting the BCR-ABL-derived p210 fusion protein which reduces residual disease in some patients with chronic myeloid leukemia. It is developed by Breakthrough Therapeutics and has completed phase I of its clinical trial

95

96 Bortezomib+TKI Heaney N.Bortezomib induces apoptosis in primitive chronic myeloid leukemia cells including LTC-IC and NOD/SCID repopulating cells. Blood Santos FP. Pilot study of bortezomib for patients with imatinib refractory chronic myeloid CML n chronic or accelerated phase. Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2011

97 Radotinib Bcr-Abl trozin kinaz ve platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) inhibitörü Güney Kore çalışıyor A Phase 3 Multinational, Multi-center, Open-Label, Randomized Study of the Efficacy of Radotinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Ph+ CML Patients in Early Chronic Phase

98 RERISE 12 Months Follow-up Major Moleküler Yanıt p= p= p= p= MMR By 12 months MMR At 12 months (N=79) (N=81) (N=81) MMR: Major Molecular Response, BCR-ABL1 transcript level 0.1% (MR3.0 )

99 Interferon α IFNα eski ilaç Tam sitogenetik yanıt % milyon u/m 2 haftada 5 gün Nörotoksik, trombositopeni, halsizlik, KCFT artış doz sınırlar Tek doz 450 µg pegylated IFNα kullanılabilir 99

100 Kombinasyon Tedavileri: TKI + PegIFN ASH 2015 Abstract 134 (Roy et al): French Intergroup of CML. Dasatinib tek 3 ay sonra dasa+peg IFN 21 ay. Major Moleküler Yanıt: 3. ay %16, 6. ay % ay %70. ASH 2015 Abs. 477 (Hjorth-Hansen et al) Peg-IFNα2b Plus Dasatinib Active, Well Tolerated in First-line CP-CML Dasatinib tek 3 ay sonra dasa+peg IFN 12 ay. Tam Moleküler Yanıt 12. ay %31 26

101 Nicoleni F. Nilotinib and peginterferon alfa-2a for newly diagnosed chronic-phase CML (NiloPeg): a multicentre, non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Hematology 2015

102 May the force be with you. - Güç seninle olsun May the fourth be with you

103 Gebelikte Tedavi Tedavi edilmez ise plasental yetmezlik (lökostaz) Imatinib teratojen IFN güvenli Lökoferez 1 st trimester Hydroxyurea 2 nd ve 3 rd trimester Doğum sonrası tekrar TKI başla Anne sütüne geçer dikkat 103

104 Managing children with chronic myeloid leukaemia (CML) Recommendations for the management of CML in children and young people up to the age of 18 years. British Journal of Haematology, 2014,

105 105 Managing children with chronic myeloid leukaemia (CML) Recommendations for the management of CML in children and young people up to the age of 18 years. British Journal of Haematology, 2014,

106

107 Çernobil kazası sonrası oluşan radyoaktif bulutların Türkiye'ye de ulaştığı ve bazı bölgelerde radyasyonun yedi kat arttığı açıklandı

108 TÜRKİYE KML VERİLERİ 15 Merkez/60 hasta Ortalama izlem: 842 gün ( gün) Ortalama yaş: 10.5 ± 4.2 yıl ( yıl) 5-9 y: 24 % (n=14) Kız/Erkek: 27/33 Ortalama tanı süresi: 33 gün (5-250 gün) Ort.KC boyutu: 2±2,7 cm (0-10 cm Ort. Dalak Boyutu:7,1 ± 5,2 cm (0-20cm)

109 Tanıda Tam Kan Sonuçları Hemoglobin: 9,3 ± 2 g/dl (4,8-12,8 g/dl) Platelet : ± x10 9 /l ( ) Lokosit: ± x10 9 /l ( )

110 Tanıda Sitogenetik (%62; n=37/60) Üreme olmamış %27 (n=10/37) t(9;22) %73 (n:27/37) Ek Diğer Kromozomal anormalikler %16 (n=6/37)

111 Tanıda Moleküler Genetik Çalışmalar %15 (n= 9/60) sadece FISH analizi %85 RT-PCR. %20 olguda (n=12/60) sadece periferik kandan analiz yapıldı.

112 Tanıda Hastalık Durumu Blastik Faz %3.5 (n=2/60) Akselere Faz %3.5 (n=2/60) Kronik Faz %93 (n=56/60)

113 60 hasta IMA aldı 11 olgu 4 ay sonra blastik krize girdi ve 1 olgu da tedavi altında AML ye döndü. n=58 %41 (n=24/58) IMA ted. devam %38 ( n=22/58 ) Imatinib HSCT öncesi kesildi %21 ( n=12/58 ) Dasatinib geçildi Ortalama doz: 343 ± 71 mg/m 2 /gün

114 HSCT (n:27) İkinci Remisiyon %11 (n=3/27) Blastik Faz %7 (n=2/27) İlk Remisyonda %82 (n=22/27) Tanıdan HSCT geçen süre Ortalama: 417 gün ( gün)

115 HSCT Tipleri (%45; n=27/60) Haplo %4 (n=1/27) MUD %29 (n=8/27) MSD %67 (n=18/27)

116 Ölüm %12 (n=7/60) Blastik Kriz HSCT sonrası AML dönüşüm GVHD ve infeksiyon

117

118 Merkezler (n:15) İstanbul n:10 Kanuni Sultan Süleyman Medikal Park-Bahçeli Cerrahpaşa Un. İzmir n:18 Ege Un. Dokuz Eylül Uni. Behçet Uz Tepecik Eskişehir n:1 Osmangazi Un. Ankara n:13 Ankara-Onkoloji Hacettepe Un. Bursa n:4 Uludağ Un. Kocaeli n:3 Kocaeli Un. Antalya n:2 Akdeniz Un. Kayseri n:5 Erciyes Uni. Adana n:4 Çukurova Un.

119

120