Eritrosit Alloimmunizasyonu Gelişimi, Önlenmesi ve Yönetiminde Yeni Bulgu ve Öneriler

Transkript

1 Eritrosit Alloimmunizasyonu Gelişimi, Önlenmesi ve Yönetiminde Yeni Bulgu ve Öneriler Dr. Serap KARAMAN İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim dalı

2 Kan transfüzyonu 20. yy başında kan grubu antijenlerinin, tiplendirme yöntemlerinin ve verici-alıcı karşılaştırma testlerinin keşfi ile uygulamaya başlanmıştır. Hematoloji-Onkoloji pratiğinde tedavinin önemli bir parçasıdır.

3 Bazı inanışlara göre bir bireyden diğerine kan transfüzyonu yasak da olsa

4 Kan transfüzyonu Hayat kurtarır Ancak transfüzyon sırasında ve sonrasında bazı istenmeyen etkilerin gelişebileceği unutulmamalıdır.

5 Wintrobe's Clinical Hematology 13th Edition Transfüzyon reaksiyonları

6 Tarihçe Kan transfüzyonu- 1881: İnsandan insana (W. Halsted) 1665: Hayvandan hayvana (R. Lower) 1667: Hayvandan insana (J. Baptist Dennins) 1818: İnsandan insana (James Blundell) 1900 lerde ABO kan grupları (Landstehier) 1939: Rh faktörünün bulunması (Landstehier ve Wiener) 1940: Cross-Match in bulunması

7 Eritrosit antijenleri kan transfüzyonlarında önemli En önemli antijenler A, B, Rh Bazıları eritrositler tarafından sentezlenir, bazıları plazmadan eritrosit zarına adsorbe edilir Bazıları eritrositlere özgü, bazıları tüm vücut hücrelerinde Protein, glikoprotein/glikolipid yapısında olup, eritrosit membranı üzerinde genetik olarak belirlenmiştir. Smart EA, Immunohematology 2010;26: , Costa FP, Transfusion 2010;50: , Walker PS. Immunohematology 2010;26:60-65.

8 Kan grubu antijenleri ve eritrositle olan ilişkisi Mavi: protein, Yeşil. Şeker, Sarı GPI, Koyu mavi protein Kell ile kovalent bağlı olan XK proteini ; Kell expresyonu için gereklidir. N: protein amino terminus; C: protein carboxyl terminus; GPI: glycophosphatidylinositol; RBC: red blood cell. Modified from: The Blood Group Antigen FactsBook. Reid ME, Lomas-Francis C (Eds), Academic Press Harcourt Brace & Co, Essential Guide to Blood Groups, 2014

9 > 300 kan grup antijeni 33 kan grubu sistemi

10

11

12 Antijenlerin fonksiyonları Hücre zarı stabilizasyonu Madde taşınması Enzim Reseptör Bazı mikroorganizmalar için seçici ya da engelleyici Fy (Duffy) antijeni, Plazmodium Vivax için reseptör görevi

13 Klinik önemi olan antijenler

14 Eritrosit antikorları Eritrositlerin yüzeyindeki antijenlere yönelik antikorlar Doğal antikorlar İmmün antikorlar Alloantikor Otoantikor

15 Doğal antikor Kişinin kendi eritrositlerinde bulunmayan kan grubu antijenlerine yönelik, görünür bir immünizasyon sonucu oluşmamış antikorlardır.

16 İmmün antikorlar Alloantikor: Kişinin kendi eritrositlerinin yüzeyinde taşımadığı bir antijene karşı, önceden immünizasyon sonucu geliştirdiği antikorlardır. Genellikle Ig G yapısındadırlar Genellikle GHTR ye neden olur Otoantikor: Bireyin kendi eritrositlerinin yüzeyinde taşıdığı antijenlerine karşı geliştirdiği antikorlardır (OİHA) Young PP, et al: Autoantibody formation after alloimmunization:are blood transfuions a risk factor for autoimmune hemoyltic anemia? Transfusion 44(1):5-9, 2004.

17 Alloantikor tarama-tanımlama Antikor Tarama Testi: Bireyde eritrosit antijenlerine karşı antikor olup olmadığını tespit etmek içindir. Antikor Tanımlama Testi: Alloantikorın hangi eritrosit antijenine karşı geliştiğinin ve klinik olarak öneminin saptanması gereklidir (Elüsyon ve adsorbsiyon)

18 İndirekt ve direkt antiglobulin testi (İAT ve DAT) İAT: Serumdaki serbest eritrosit antikorlarının varlığını değerlendirmede kullanılır DAT: Eritrosit yüzeyini kaplayan antikorları göstermek için kullanılır. Vericinin yıkanmış eritrositleri doğrudan (AHG) ile test edilerek yapılır

19 Klinik önemlerine göre antikorların sınıflandırılması Her zaman klinik önemi olan antikorlar A, B, Rh, Kell, Duffy, Kidd, Ss Bazen klinik önemi olan antikorlar A1, Lea, M,N, P1, Lua, Lub, Ge, Lan, Sid, Yta Çok nadiren klinik önemi olan antikorlar Leb, Ch, Rg, Yka, Xga, Bg,HTLA Oda ısısında aktif fakat in vivo hemoliz yapmayanlar A1, I, i, H, HI, Leb, M, N, P1, Lua, T AABB. Standardsfor Blood BanksandTransfusion Services, 27th edn. Bethesda, USA, AABB, 2011., Garratty G: What is a clinically significant antibody? ISBT Sci Ser 2012; 7: 54-57, Reid ME, Lomas- Francis C: The blood Group Antigen Facts Book, 3rd edn. San Diego, CA, USA, ElsevierAcademicPress, 2012.

20 Alloantikor oluşumu Transfüzyonlar Vericinin eritrosit antijenlerine karşı alıcıda Gebelik ve doğum Fetal eritrosit antijenlerine karşı gebede

21 Alloantikorun etkileri Özellikle kronik transfüzyon alan hastalarda önemlidir Kişiye kendisinde daha önce bulunmayan antijene sahip eritrosit verilir. Kişide bu antijene karşı antikor oluşur (Duyarlaşma) Kişinin bir sonraki transfüzyonunda, daha önce oluşmuş antikorlar tarafından eritrositler yıkılır (Hemoliz) Akut hemolitik reaksiyonlar (K, Fya, Jka antikorları, nadiren) Geçikmiş tipte hemolitik transfüzyon reaksiyonları Klinik bulgular olmadan eritrosit yaşam süresinde kısalma Zimring JC, et al. Transfusion. 2011;51: )

22 Antikor kaplı eritrositlerin yıkım mekanizmaları İntravasküler Ekstravasküler Makrofajların tümüyle fagosite etmeleri Makrofajların kısmen fagosite edip sferosit haline getirmeleri Makrofajların enzimler aracılığı ile parçalamaları Postgraduate hematology

23 Alloantikor oluşumunda primer ve sekonder immun yanıtların önemi İlk kez gelişen immun yanıtta, alloantikor gelişimi, antijenle karşılaşmayı izleyen ilk 5-7 gün veya daha uzun süre alır. Bu antijenle karşılaşmazsa antikor seviyesi düşüp kaybolur. Aynı antijenle 2. kez karşılaşılırsa, bellek B hücreleri aracılığı ile ve daha hızlı olarak, ön planda Ig G tipi antikorlar oluşur. Birkaç gün içinde ilk antikor üretiminin katı daha fazla antikor üretirler.

24 Eritrosit alloimmunizasyonu- sıklık Kullanılan metotların hassasiyetine ve çalışma grubunun özelliklerine göre alloimmünizasyon oranı değişkenlik gösterir Sıklık genel olarak %1-7 Çoklu transfüzyon yapılanlarda bu oran %5-30 Bir kan grubu antijenine karşı antikor geliştiren bir hastanın, takip eden transfüzyonlarda ek antikorlar geliştirme olasılığı 3-4 kat yüksektir Zimring JC, et al. Transfusion. 2011;51: ), Blumberg N, et al. Vox Sang 1983;44: , Sarode R, et al. J Clin Apher 2006;21:271-73, Badie KS, et al..immunohematology 2011;27:72, Caamano J, et al. Trans fus Med Hemother 2015;42:4-7,

25 Eric AG, et al. Transfusion Medicine and Hemotherapy, 2014;41:420-9.

26 Annual SHOT reporting 2013 summary, Yıılık transfüzyon yan etki raporu, İngiltere 17 yıllık veri Son 20 yıl içinde transfüzyon ile bulaşan enfeksiyonların sıklığında belirgin azalma olmasına rağmen transfüzyon ilişkili alloimmünizasyon riski değişmemiştir

27 Alloimmünizasyonunu etkileyen faktörler Alıcı ve verici antijenlerindeki farklılıklar Antijen paneli Antijenin dozu ve immünojenitesi Alıcının transfüzyon yaşı ve sayısı Alıcının immün sistemi Hastalık, cinsiyet, yaş Otoimmünite, alloimmünite, inflamasyon, infeksiyon ilişkisi Lökoredüksiyon Hendrickson JE, et al. Transfusion 2010:50:642-48, Schonewille H, et al. Transfusion. 2006;46:2:250-56, Bauer MP, et al. Transfusion. 2007;47(11): , Reid ME. Transfusion. 2003;43(12): Tormey CA, et al. Transfusion. 2009;49(3):

28 Eritrosit alloimmünizasyonu gelişimini etkileyen faktörler Alıcı ve verici antijenlerindeki farklılıklar Antijen paneli Antijenin dozu ve immünojenitesi Alıcının transfüzyon yaşı ve sayısı Alıcının immün sistemi Hastalık, cinsiyet, yaş Otoimmünite, alloimmünite, inflamasyon, infeksiyon ilişkisi Lökoredüksiyon

29 Alıcı ve verici antijenleri Alıcı-verici arasındaki antijen farklılıkları alloimmunizasyon riskini artırır Irklar arasında antijen farklılıkları olabilir. Aynı toplumda alloimmünizasyon riski yüksek değil iken, farklı toplumlarda risk yüksektir Karakoc E.. VIII.European Transfusion Congress, 5-9 July 2003, Istanbul No:P348., Canatan D, Blood Banking and Transfusion Medicine: ,2003. Badie KS, et al. Immunohematology 2011;27(2): 72

30 Rh, Kidd, Duffy ve MNS sisteminin karşılaştırıldığı bir çalışmada etnik gruplar arasında %3-38 arasında değişen farklılık Özellikle talasemi ve orak hücreli anemi olgularında bu farklılık daha fazla oranda

31 Eritrosit alloimmünizasyonunu etkileyen faktörler Alıcı ve verici antijenlerindeki farklılıklar Antijen paneli Antijenin dozu ve immünojenitesi Alıcının transfüzyon yaşı ve sayısı Alıcının immün sistemi Hastalık, cinsiyet, yaş Otoimmünite, alloimmünite, inflamasyon, infeksiyon ilişkisi Lökoredüksiyon

32 Antijen paneli 12 yılda 351 OHA li hastaya 8939 transfüzyon ABO ve D dışındaki antikorlara bakılmamış Alloimmunizasyon oranı yüksek (%39) Bu hastaların antijen paneline C,c,E,e ve Kell de ilave edilseydi alloimmunizasyon %53 önlenecekti Eğer bunların yanında Fya, ve Jkb ye de bakılsaydı, %70.8 önlenecekti Sonuç: Genişletilmiş taramalarda sıklık azalıyor

33 OHA de genişletilmiş taramalarda sıklık azalıyor ABO ve Rh alt grupları yanında Kell antijeni uygun kan verilmesi önerilir North Amerika

35 D antijeni en immünojenik Klinik önemi olan eritrosit antijenlerinin immunitesi

36 Eritrosit antijen immunojenitelerinin karşılaştırılması Antijen skor K 1 Cw 0,7 Lu ª 0,4 jk ª 0,37 E 0,35 V 0,21 LEª 0,16 P1 0,12 C 0,097 M 0,09 Antijen skor Le b 0,089 Fyª 0,71 C 0,64 S 0,55 S 0,14 N 0,13 Fy b 0,007 jk b 0,004 K, jk b ye göre 250 kat daha immunojeniktir.

37 Klinik önemi olan eritrosit antijenlerinin immunitesi

39 Transfüzyon yaşı-alloimmunizasyon Talasemide transfüzyona ne kadar erken yaşta başlanırsa, risk o kadar az (immün sistemin immatürasyonu veya immün tolerans?) Transfüzyon yaşı Alloimmunizasyon sıklığı < 1 yaş %7.7 > 1 yaş %27.9 <3 yaş %20.9 > 3yaş %47,5 Gupta R, et al. Transfus Apher Sci 2011; 45: , Spanos T, et al. VoxSang 1990; 58: El Danasoury AS, et al. Transfusion 2012; 52:

40 Transfüzyon sayısı-alloimmunizasyon 3002 hasta Transfüzyon sayısı arttıkça, alloimmunizasyon artıyor 5. tx de %1, 40. tx den sonra %6,5

41 Alloimmunizasyon sıklığı %2.2, 40 ünite tx den sonra %7.7 ye çıkıyor Tüm alloimmunizasyonun %78 inden C, c, E,K ve Jkª sorumlu En immunojenik K, E ve C (w) Sonuç: Transfüzyon sayısı arttıkça alloimmunizasyon artıyor

42 Aynı zaman diliminde verilen ES yoğunluğu, alloimmunizasyon sıklığını etkilemiyor.

44 Alıcının immun sistemi Verici eritrosit antijenlerinin alıcı immün sistemini uyarma potansiyelleri farklıdır. Antikor oluşabilmesi için, alıcının MHC klass II molekülleri, bu antijeni T hücre reseptörlerine sunabilmelidir. Eric AG, et al. Transfusion Medicine and Hemotherapy, 2014;41:420-9.

45 Alıcının immün sistemi ve genetiği Alıcının immun sistemi, yabancı antijene tepki göstermeyebilir (Yanıt vermeyen). Ya da aşırı yanıt gösterebilir (Genetik, edinsel faktörler,..) HLADRB 15, Yanıt veren fenotipi ile ilişkili. HLA-DQB1, alloimmunizasyona karşı koruyucu (Yanıt vermeyen)

46 Alıcının immün sistemi ve genetiği Farelerde yapılan bir çalışmada, antijene yanıt vermeyenlerde T-reg hücrelerinde artış olduğu gösterilmiştir Bazı eritrosit antijenlerine karşı alloantikor gelişimi, bazı HLA tipleri ile ilişkili bulunmuştur. Bir çalışmada Fya ile immünize olmuş hastalarda HLA DRB1*04 sıklığının % 100 olduğu bildirilmiştir Benzer şekilde, HLA DRB1*01 ve DQB1*05 sıklığı, Jka ile immunize olanlarda belirgin yüksek bulunmuştur. Noizat-Pirenne F, Transfusion 2006;46: Reviron D, Transfusion 2005;45: Hendrickson JE, Anesth Analg 2009;108:3:759-69, Hendrickson JE,et al. Anesth Analg 2009;108:

47 Splenektomi-Alloimmunizasyon Splenektomide alloimmunizasyon daha yüksek Eritrositlerin Ig G bağlaması daha fazla İmmün yanıtta artış (Yabancı antijenler filtre edilemez) Eritrosit yüzeyinde ortaya çıkan saklı antijenler Splenektomide alloimmunizasyon sıklığının üç kat arttığı gösterilmiş (öncesi %12, sonrası %36) Ameen R, et al.. Transfusion 2003; 43: , Thompson AA, et al.. Br J Haematol 2011; 153: Guirat-Dhouib N, et al. TransfusApherSci 2011; 45: , Singer ST, et al.. Blood 2000; 96:

49 Alloimmunizasyon-Hastalık Alloimmünizasyon, alıcının hastalığı ile değişkenlik gösterebilir.

50 Alloimmunizasyon için risk faktörleri Riski artıran faktörler Diabet Solid tümörler Aplastik anemi Miyelodisplastik sendrom Riski azaltan faktörler Lenfoproliferatif hastalık Fonksiyonel T ve B lenfositlerinin azalmış etkinliği? Ateroskleroz Kronik myeloproliferatif hastalık Allojenik KİT yapılmış olmak Schonewille H, et al. Transfusion 2009; 49: , Bauer MP, et al. Transfusion 2007; 47:

51 Alloimmunizasyon-Hastalık OHA da normal popülasyona göre daha sık Hastalık ile ilişkili sistemik inflamasyon? İmmun sistemde disregülasyon? lökositoz, lökosit aktivasyonu, inflamatuar sitokinlerde artış? OHA da HLA-B ve HLA-DRB1 allelleri, TRIM21 (RO52) geni ile ilişkili (Alarif et al, 1986; Hoppe et al, 2009, Tatari-Calderone et al, 2009) Sarode R,et al. J Clin Apher 2006;21:271-73Aygun B, et al. Transfusion 2002;42: Brittain, J.E. & Parise, L.V. Current Opinion in Hematology 2007:14, ,

52 OHA-alloimmunizasyon- sıklık En sık Rh sistemi (C ve E*) ve Kell antijenine karşı Ameen et al, 2009; Dias Zanette et al, 2010; Natukunda et al, 2010 % sadece ABO ve D uygun Davies et al, 1986; Ambruso et al, 1987; Rosse et al, 1990; Vichinsky et al, 1990; Olujohungbe et al, 2001; Aygun et al, 2002; Castro et al, 2002; Sakhalkar et al, 2005; Ameen et al, 2009 % 5 11 C, E, and K antijeni dahil uygunluk Vichinsky, 2001; Sakhalkar et al, 2005 % 0 7 genişletilmiş panel Tahhan et al, 1994; Lasalle-Williams et al, 2011

53 Talasemide Alloimmunizasyon Talasemide sıklık, çeşitli çalışmalarda % 4-37 Sirchia et al, 1985; Spanos et al, 1990; Singer et al, 2000; Ameen et al, 2003; Wang et al, 2006; Pahuja et al, 2010; Thompson et al, 2011 Homojen toplumlarda sıklık daha az Ameen et al, 2003; Wang et al, 2006; Gader et al, 2008 Oluşan alloantikorlar sıklıkla anti-c, anti-e ve anti-k Sirchia et al, 1985; Spanos et al, 1990; Thompson et al, 2011

54 697 talasemik hasta Alloantikor %16, 5 Beyaz ırkta 1990 sonrası tx alanlarda Splenektomili hastalarda daha fazla

55 Schonewille H, et al. Alloimmune response after additional red cell antigen challenge in immınized haematooncology patients. Transfusion 2009; 49:

56 Alloimmunizasyon-cinsiyet, yaş Cinsiyet (Etkisi tartışmalı?) Kadınlarda daha sık (Hamilelikte duyarlanma?), immun yanıtları daha güçlü, bazı çalışmalarda fark bulunmamış, ciddi kanıt yok. Yaş Yaşlanma sürecinde immun yanıt değişkenliğine bağlı, alloimmunizasyon sıklığı da değişkenlik gösterir > 77 yaş, transfüzyonuna karşı azalmış immun yanıt YD ve küçük çocuklar, eritrosit antijenlerine zayıf yanıt verirler Verduin EP, et al. Transfusion 2015;55: , Gonzalez-Porras JR, et al. Transfusion 2008; 48:

58 Otoimmunite-infeksiyon-inflamasyon alloimmunizasyon Alloantikor gelişmesi, eritrosit membranında değişikliğe yol açarak otoantikor oluşumunu uyarabilir (%11-28) Kan ürününün kontamine olması, bağışıklık sistemini aktive ederek alloimmunizasyonu tetikleyebilir. Hayvan modelinde inflamasyon ve alloimmunizasyon ilişkisi gösterilmiştir Hendrickson JE, et al. Blood 2007; , Hendrickson JE, et al. Transfusion 2006; 46: , Ryder AB, et al TransfusMed Hemother 2014;41:

59 Orak hücreli anemi-inflamasyon Akut göğüs sendromu Vazookluziv kriz gibi inflamatuar durumlarda alloimmunizasyonun arttığı gösterilmiştir. Fasano RM, et al. Br J Hematol 2015;168:

60 Jeanne E. H, et al. Curr Opin Hematol 2016, 23:

61 Çok merkezli vaka kontrollü çalışma Ciddi bakteriel enfeksiyonlarda alloantikor riski artmış Basit bakteriel enf, fungal enf.lar, lökositoz ve artmış CRP ile ilişkili bulunmamış

62 Lökositi azaltmak alloimmünizasyonu önlemede etkili mi? Vericinin lökositleri, eritrosit sensitizasyonunu artırıyor mu? Çalışmaların sonuçları çelişkili Talasemili hastalarda yapılan bazı çalışmalarda lökosit azaltmadan transfüzyon yapmak, risk faktörü olarak belirtilmiş Singer et al, 2000; Ameen et al, 2003; Wang et al, 2006; Pahuja et al, 2010

63 4118 hasta, buffy-coat tan hazırlanmış kan bileşeni ile lökositi azaltılmış kan bileşeni kullanımı arasında fark bulunmamıştır.

64 Tedavi İmmünmodülatör tedavi ile ilgili veriler sınırlı Yüksek doz steroid ( Petz et al, 1997; Talano et al, 2003; de Montalembert et al, 2011) İVİG (Scheunemann & Ataga, 2010) Yüksek doz steroid+ivig (Win et al, 2010; de Montalembert et al, 2011) Rituximab (Noizat-Pirenne et al, 2007; Bachmeyer et al, 2010) Diğerleri

65 468 hasta, 207 sine immunsüpresif tedavi (142 si KTS, 61 i kombine tedavi) Sonuç: İmmunsüpresif verilenlerde alloimmunizasyon daha az görülmüş

66

67 arası, 30 makale incelenmiş, > 18y, 18 y OHA lı erişkin kadınlarda erkeklere göre artmış risk (%27) < 18 yaş cinsiyet farkı yok

68 Alloimmünizasyon-Önleme Kronik transfüzyon alan hastalarda transfüzyon öncesi uygunluk testlerinden hangilerinin yapılması gerektiği ile ilgili ortak bir görüş birliği yok Çoğu merkez E, C, K antjeni uyumlu kan bileşeni yeterli

69 Alloimmünizasyon- Önleme Gelişmiş moleküler kan grubu sistemlerini kullanarak DNA temelli eritrosit antijenleri ile yapılan karşılaştırma, mükemmel karşılaştırma olarak adlandırılmaktadır. Rutin uygulamada yeri bulunmamaktadır. Pahalı, zaman alıcı Bu yöntemle fenotiplendirme yapabilecek merkez sayısı sınırlı

70 Alloimmünizasyon- Önleme Genişletilmiş eritrosit eşleştirmesi D, C, c, E, e, K, Fy a, Fy b, Jk b, Jk a, M, N, S, s, Le a, Le b, P1 Sadece D, C, c, E, e, K bakılırsa 96 ünite ES bulunabilir Fy a, Fy b ilave, 34 ünite Jk b, Jk a S, s, 16 ünite Maliyet etkin? İlk allo-antikor geliştikten sonra? Bağışçı havuzu?, Kan bağışçılarının seçimi

71 Alloimmunizasyon-önleme Düzenli tx alan hastalarda ilk transfüzyon öncesi En az ABO, Rh alt grubları ve Kell antijenlerine bakılmalı, mümkünse Kidd ve Duffy de eklenmelidir. Otoantikor ve alloantikor yönünden her transfüzyon öncesi taranmalıdır Antikor klinik olarak önemli ise, bu antijenleri içermeyen seçilmiş kanlar ile çapraz karşılaştırma yapılmalı Klinik olarak alloantikor varlığında, sorumlu antijen veya antijenlerin negatif olduğu kan ürünü temin edilmelidir

72 Sonuç olarak Eritrosit alloimmünizasyonu, kronik transfüzyon alan hastalarda hala önemli bir sorundur. Teknolojik gelişmeler alloimmünizasyon riski bulunan hastaların tespitini kolaylaştırabilir. Yakın gelecekte transfüzyon alternatifleri? (Sentetik kan,..)

73 Kan hayat verir

74