Ortalama SKB de 2 mmhg azalma

Transkript

1 Optimal Vasküler Koruma HĐPERTANSĐYON Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi Dr. Celalettin Usalan Gaziantep Üniversitesi Nefroloji Bilim Dalı

2 Antihipertansif tedavide amaç Etkin KB kontrolü (Hedef KB na ulaşma) Organ hasarının önlenmesi Kardiyovasküler koruma Renal koruma

3 Kan basıncında 2 mmhg lik azalma KV olay riskini % 7-10 azaltmaktadır 61 prospektif, gözlem çalışmasının meta-analizi analizi 1 milyon erişkin 12.7 milyon kişi yılı Ortalama SKB de 2 mmhg azalma Đskemik kalp hastalığı mortalitesi riskinde % 7 azalma Đnme mortalitesi riskinde % 10 azalma Lewington ve ark. Lancet 2002;360:

4 Hipertansiyon & Đlaç tedavisi Kılavuzlar JNC I JNC II JNC III JNC V JNC 7 JNC IV JNC VI NHBPEP STARTS >25 ilaç DBP 105 Diuretik >30 ilaç Diuretik >40 ilaç Diuretik, β-bloker >50 ilaç ACE-i, KKB >60 drugs Diuretik/ β-bloker >80 drugs 7 seçenek 100 ilaç ACE-i, ARB.

5 Birçok çalışma antihipertansif tedavinin kan basıncını düşürdüğünü gösterdi 200 SKB HOPE PROGRESS CAPPP 120 DKB INSIGHT NORDIL HOT 110 mmhg STONE STOP-2 ALLHAT 1 LIFE mmhg ALLHAT ANBP Tedaviden önce Tedavi sırasında INVEST SCOPE ASCOT VALUE 70 Tedaviden önce Tedavi sırasında Mancia G. J Hypertens 2002;20:1461 4

6 Kardiyorenal patofizyolojik süreç Hipertansiyon Diyabet Đnsülin direnci Dislipidemi

7 Kardiyorenal patofizyolojik süreç Renal Yetmezlik Kalsifikasyon Anjina Plak rüptürü Glomeruler skleroz Tübulointertisyel hasar Koroner arter hastalığı Unstable Anjina MI Membranlardan albumin kaçışı ET-1,TGFβ NO Endotel Disfonksiyonu ROS Đnflamasyon Hücre hasarı Ekstrasellüler matriks artışı Glikalated protein Ateroskleroz Endotel Disfonksiyonu Oksidatif stress inflamasyon Miyokardiyal iskemi Ani ölüm Fibrozis Kalp yetmezliği P GC Aldosteron Endothelin-1 Anjiotensin II Hipertansiyon Diyabet Đnsülin direnci Dislipidemi Ölüm Schiffrin EL. Am J Hypertens 2004;17(12):

8 Renin-Anjiotensin Aldosteron Sistemi Böbrek Anjiotensinojen Glomerüler Vazokonstriksiyon Đnflamasyon Fibroz Renin ACE dışı yollar Ang I Kalp Hipertrofi Fibroz Vazokonstriksiyon ACE Aldosteron Ang II AT 1 Reseptörü Biyolojik etkiler Damarlar Hiperplazi hipertrofi Đnflamasyon Oksidasyon Fibroz Beyin Vazokonstriksiyon Müller DN & Luft FC dan adaptasyon

9 Hipertansiyon & RAAS blokajı Anjiotensinojen Renin Ang I ACE inhibisyonu (ACE-i) AT1 reseptör anta. (ARB) ACE dışı yollar ACE X Aldosteron Ang II X AT 1 Reseptörü Biyolojik etkiler Müller DN & Luft FC dan adaptasyon

10 KB düşüşü; RAAS inhibisyonu Başlangıca Göre Değişim (mmhg)* Losartan mg (n = 2,217) Valsartan mg (n = 855) Đrbesartan mg (n = 610) SKB DKB SKB DKB SKB DKB Kandesartan 8 16 mg (n = 593) SKB DKB * Vadi ölçümünde ağırlıklı ortalama değerler Conlin ve ark. Am J Hypertens. 2000;13:

11 Diyabet-Hipertansiyon Optimal Kardiyorenovasküler Koruma Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidir

12 RAAS blokajı; mortalite ve morbidite son nokta çalışmaları Hasta Sayısı VALUE ONTARGET VALIANT PRoFESS 60,000 NAVIGATOR TRANSEND 50,345 49,732 50,000 40,000 30,000 22,991 20,000 Val-HeFT LIFE JIKEI HEART OPTIMAAL KYOTO HEART ELITE II RENAAL NCT * 21,867 14,815 CHARM SCOPE SCAST* CASE-J ACCOST I-Preserve HIJ-CREATE IDNT ACTIVE* SUPPORT* MOSES 10, ,000 1,405 Valsartan Telmisartan Losartan Candesartan Irbesartan Olmesartan Eprosartan * Beklenen katılım Julius et al. 2004; Pfeffer et al. 2003; Cohn et al. 2001; Mochizuki et al. 2007; (NCT ); Dahlöf et al. 2002; Dickstein et al. 2002; Pitt et al. 2000; Brenner et al. 2001; (NCT ); Papademetriou et al. 2004; (NCT ); Ogihara et al. 2008; (NCT ); Carson et al. 2005; Laufs et al. 2008; Lewis et al. 2001; (NCT ); (NCT ); Schrader et al. 2005

13 Çalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler koruma Primer sonlanım Kardiyovasküler mortalite Miyokard infarktüsü (MI) Konjestif kalp yetmezliği (KKY) Đnme SDBY ve GFH da % 50 azalma

14 Çalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler koruma Sekonder sonlanım SVH gerileme Yeni KKY gelişiminde azalma Albüminüride azalma Yeni DM gelişiminde azalma

15 RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi; KV primer sonlanım üzerine etkisi HOPE n=9,297 ALLHAT n=33,357 LIFE n=9,193 VALUE n=15,245 ASCOT n=19,342 yaş (yıl ıl) KAH (%) Diyabet SKB Fark KB Avantajı Primer sonlanım (mortalite, MI, KKY) - 10 mmhg ABPH - 3 mmhg Office RAAS -22% -3 to -5 mmhg Non-RAAS Fark yok -1.3 mmhg RAAS -13% -2 to 4 mmhg Non-RAAS Fark yok -2.9 mmhg RAAS -24% Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8:

16 RAAS vs RAAS dışı antihipertansif tedavi; KV sekonder sonlanım üzerine etkisi Sekonder sonlanım HOPE n=9,297 ALLHAT n=33,357 LIFE n=9,9193 VALUE n=15,245 ASCOT n=19,342 SVH gerileme NR NR Evet NR NR Albuminüride azalma Evet NR Evet NR NR Yeni diyabet gelişiminde -32% -43% -25% -23% -32% azalma Yeni KKY gelişiminde azalma Evet Evet Hayır Evet NR Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8:

17 Hipertansiyonda & SVH Prevalansı % 40 EKG EKO Evre 1 HT < % 10 ~ % 30 Evre 2 HT ~ % 15 ~ % 50 Evre 3 HT > % 50 > % 90

18 Antihipertansif ilaç & SVH Klingbeil AU, et al: A meta-analysis of the eff ects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115:

19 Diyabet Kardiyovasküler (KV) Morbidite ve Mortalitede anlamlı artışlarla ilişkilidir Diyabeti olan ve olmayan ve daha önce MI öyküsü bulunmayan hastalarda KV olayların insidansı 1 Kaplan-Meier analizinde kardiyak morbiditeye (MI ya da kalp yetmezliği) kadar olan süre 2 Đnsidans (%) p<0.001 Diyabet yok (n=1,304) Diyabet var (n=890) p<0.001 Đlk olayı yaşayan hastalar (%) Başlangıçta diyabet (n=5,250) HR=2.20 (p<0.0001)* Yeni başlangıçlı diyabet (n=1,298) HR=1.43 (p=0.0008)* Hiç diyabet olmaması (n=8,697) 0 Fatal olan ya da olmayan MI KVH nedenli ölüm ,000 1,500 2,000 Olaya kadar olan süre (gün) *7 yıllık takipte KVH=kardiyovasküler hastalık; MI=miyokard infarktüsü diyabet olmamasına karşı diyabet için p değeri *HR: Cox regresyon modelinde tehlike oranı (hiç diyabet olmamasına karşı) Valsartan Antihipertansif Uzun-vadeli Kullanım Değerlendirmesi çalışması verileri 1 Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:229 34; 2 Aksnes et al. Hypertension 2007;50:467 73

20 Farklı Antihipertansif Sınıflarla Yeni Başlangıçlı Diyabet Đnsidansı 143,153 hastayı kapsayan 22 klinik çalışmanın Meta analiz ağı* Olasılık oranı (%95 GA), p değeri ARB ACEI KKB Plasebo β-bloker Diüretik Diüretiğe karşı 0.57 ( ), p< ( ), p< ( ), p= ( ), p= ( ), p=0.30 Referans Plaseboya karşı 0.75 ( ), p= ( ), p= ( ), p=0.72 Referans 1.17 ( ), p= ( ), p= Diüretiğe karşı diyabet olaylarının olasıklık oranı Uyumsuzluk= *Doğrudan ve dolaylı karşılaştırma ARB=anjiyotensin reseptör blokeri; ACEI=anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; KKB=kalsiyum kanal blokeri Elliott and Meyer. Lancet 2007;369:201 7

21 Antihipertansif tedavi & tolerabilite Antihipertansif tedavi&tolerabilite Uyum Tedavi dozu/toksik doz oranı 2 yıl tedavide kalma * * * 60 Hasta (%) * * * Valsartan (n=1,847) Amlodipin (n=4,784) HCTZ (n=7,527) Lisinopril (n=5,992) Veriler ulusal veritabanından alınmıştır ( ) 2003) *p<0.05, p<0.001 vs Valsartan Thaker et al. Am J Hypertens 2005;18(Supplement):A222

22 Rezidüel risk: ACE-i ve ARB ile tedaviye rağmen morbidite ve mortalite hala yüksek CHARM-Overall 1 : CV death HOPE 2 : CV death, stroke and MI Proportion died (%) Placebo Candesartan % relative risk reduction Residual Risk Population of patients Placebo Ramipril ,000 1,500 22% relative risk reduction Residual Risk Time (years) Days of follow-up Proportion of patients with first event (%) LIFE 3 : CV death, stroke and MI 16 Atenolol 14 Losartan % relative risk reduction Residual Risk Event-free probability (%) Val-HeFT 4 : freedom from combined endpoint Valsartan Placebo Residual Risk 13.2% relative risk reduction Time (months) Time post-randomization (months) 1 Pfeffer et al. Lancet 2003;362:759 66; 2 Yusuf et al. N Engl J Med 2000;342:145 53; 3 Dahlöf et al. Lancet 2002;359: ; 4 Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:

23 Diyabet-Hipertansiyon Optimal Kardiyorenovasküler Koruma Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidir + Daha ileri RAAS blokajı

24 Daha ileri RAAS blokajı Anjiotensinojen Renin Ang I ACE dışı yollar X Aldosteron ACE Ang II X AT 1 Reseptörü X ACE inhibisyonu (ACE-i) AT1 reseptör anta. (ARB) ACE-i (ARB)+ Aldosteron antog. Yüksek doz ARB ACE-i+ARB Biyolojik etkiler Müller DN & Luft FC dan adaptasyon

25 RAAS: Güncel ve potansiyel hedefler Katepsin Tonin Anjiotensinojen Renin Non-ACE Kimaz Anjiotensin I ACE ACE2 Anjiotensin II ACE Anj-(1-7) AT1 AT2 AT4 AT1-7 Aldosteron Vazokonstrük. Na retansiyonu Oksidatif stress Proliferasyon Sitokinler SVH Yararlı etki? (vazodilat.) Endotel Disfonksiyonu PAI-1 vd antiproliferas.

26 ACE-i + ARB kombinasyonunun fizyolojik temeli ACE-i avantajları Anj-II bağlı renin salınımının kısmı inh. AT2 nin daha az uyarılması (zararlı etkiler) RAAS inh. dan bağımsız koruyucu etki ACE-i dezavantajları ACE dışı yollardan anj-ii oluşumu Đntrarenal ACE inh. nun olmaması Anj-II etkilerini kısmen bloke ettiği düşünülen Ang 1-7 oluşumu inh. ARB dezavantajları Anj-II ve renin düzeyinde artış AT2 uyarılması (apoptozis) Yüksek Ang-II nin diğer aktif peptidlere metabolize olması ARB avantajları AT1 tam blokajı AT2 uyarılması sonucu vd Aldosteron kaçışının olmaması

27 Daha ileri RAAS blokajı ACE-i + ARB kombinasyonu? VAL - HeFT CHARM - Added VALIANT CALM I, CALM II COOPERATE IMPROVE ONTARGET/TRANSCEND

28 Val-HeFT: ARB, KKY hastalarında Mortalite ve Morbidite Bileşik sonlanım Noktasını %44 azaltır ACE inhibitörü tedavisi geçmişi olmayan alt grup Olay olmama olasılığı % risk azalması* Valsartan (n=185) Plasebo (n=181) Randomizasyon sonrası süre (ay ay) *p<0.001 morbidite/mortalit /mortalite; ; 33% relatif risk (RR; p=0.017) tüm nedenlere bağlı ölüm Val-HeFT: Valsartan in Heart Failure Trial Maggioni et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:

29 Val-HeFT: ARB, tüm populasyonda mortalit ortalite ve morbidite* bileşik sonlanım noktasını düşürür. Olaysız yaşam süresi olasılığı (%) ACE inhibitörü tedavisi geçmişi olan grup %13.2 risk azalması Valsartan (n=2,511) Plasebo (n=2,499) randomizasyon sonrası süre (ay ay) *Tüm nedenlere bağlı ölüm, resüsitasyon yapılmış kardiak arrest, kötüleşen KY için hastaneye yatış veya intravenöz inotroplar veya vasodilatörlerle lerle tedavi Val-HeFT: Valsartan in Heart Failure Trial p=0.009 Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:

30 CHARM: KV mortalite ve KKY hospitalizasyon % CHARM-Alternative 406 (40%) Placebo 334 (33%) % CHARM-Added Placebo 538 (42.3%) 483 (37.9%) 30 Candesartan 30 Candesartan HR 0.77 (95% CI ), p= Adjusted HR 0.70, p< years 10 0 HR 0.85 (95% CI ), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p= years % 50 CHARM-Preserved % 50 CHARM-Overall CHARM Lancet Placebo Candesartan 366 (24.3%) 333 (22.0%) HR 0.89 (95% CI ), p=0.118 Adjusted HR 0.86, p= years Placebo Candesartan 1310 (34.5%) 1150 (30.2%) HR 0.84 (95% CI ), p< Adjusted HR 0.82, p< years

31 ONTARGET ve TRANSCEND Çalışma dizaynı ve sonlanım noktaları DM alt gurubuda içeren yüksek riskli hastalar ACE-i tolerasyonu Evet Hayır 3 hafta ONTARGET N=25,620 3 hafta TRANSCEND N=5,776 Telmisartan 80 mg Ramipril 10 mg Telmisartan 80 mg + Ramipril 10 mg Telmisartan 80 mg Plasebo Đzlem süresi; years Primer sonlanım KV mortalite, nonfatal MI, nonfatal inme, veya KKY ne bağlı hastaneye yatış Am Heart J. 2004;148:52-61 (A).

32 ONTARGET Primer sonlanıma kadar süre 0.20 Kümülatif olay oranı Ramipril Ramipril+telmisartan Đzlem süresi (gün) AS-au-0208

33 Daha ileri RAAS inhibisyonu ACE-i + ARB kombinasyonu? Fizyolojik tamamlayıcı etki ACE-i ile görülen kaçışın önlenmesi Kalp yetmezliğinde elde edilen potansiyel yarar Proteinüride daha fazla azalma

34 Daha ileri RAAS blokajı Anjiotensinojen Renin X Ang I ACE dışı yollar X Aldosteron ACE Ang II X AT 1 Reseptörü X ACE inhibisyonu (ACE-i) AT1 reseptör anta. (ARB) ACE-i (ARB)+ Aldosteron antog. Yüksek doz ARB ACE-i+ARB Biyolojik etkiler Direkt renin inhibisyonu Müller DN & Luft FC dan adaptasyon

35 ACE-i ve ARB, Renin düzeyini artırır Anjiyotensinojen Renin Ang I Negatif feedback döngüsü PRA ACE dışı yollar ACE ACE-i ARB Ang II AT 1 Reseptörü Aldosteron Vazokonstrüksiyon (KB artışı) Na/su retansiyonu Proliferasyon (Kardiyorenovasküler hastalık)

36 Yüksek PRA, KVH la ilişkilidir PRA Rouleau JL, et al. SAVE: post-mi hastalar ağır KKY, bileşik KV olaylar ve mortalite ile ilişkili Alderman MH, et al. Hipertansif hastalar MI ile ilişkilidir Latini R, et al. Val-HeFT: KKY hastaları KV morbidite ve mortalite ile ilişkili 2008 Vergaro G, et al. KKY hastaları KV olayların sıklığı ile ilişkili 2009 Bair TL, et al. Intermountain Heart Registry: KAH hastaları KV olayların sıklığı ile ilişkilidir Rouleau et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:583 91; Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1 8; Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292 9; Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract]; Bair et al. Presented at the 58th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology, March 2009, Orlando, USA

37 Direkt Renin Đnhibisyonu (Aliskiren); PRA, Anjiotensin ve Anjiotensin II düzeyini düşürür Anjiyotensinojen Direkt renin inhibisyonu (Aliskiren) Renin Ang I Negatif feedback döngüsü PRA ACE dışı yollar ACE ACE-i ARB Ang II AT 1 Reseptörü Aldosteron Vazokonstrüksiyon (KB artışı) Na/su retansiyonu Proliferasyon (Kardiyorenovasküler hastalık)

38 Daha ileri RAAS inhibisyonu ACE -i (ARB) + Direkt renin inhibisyonu Ang II üretimi Periferal vazokonstrüksiyon & hipertansiyon KB da daha fazla düşüş ve potansiyel KV koruma PRA Kompensatuar mekanizma, DRĐ tarafından bloke edilir ARB/ ACE-i KB Tamamlayıcı mekanizma RAS ve SSS stimülasyonu DRI

39 HT tedavisinde ve KV korumada; Aliskiren

40 Hipertansiyon & Kardiyorenal koruma; Optimal RAAS inhibisyonu ACE-I ARB Kombinasyon DRI KB düşüşü ++ Kalp yetmezliği ++? MI -? Kronik böbrek hastalığı?? Vasküler hastalık???

41 Diyabet-Hipertansiyon Optimal Kardiyorenovasküler Koruma Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidir Daha ileri RAAS blokajı? + Çoğu hastada birden fazla antihipertansif gerekliliği Diüretik veya kalsiyum kanal bloker ile kombinasyon

42 KB hedefine ulaşmak için birden fazla antihipertansif ajan gereklidir Çalışma (Ulaşılan SKB) 1,2 ASCOT-BPLA 2 (136.9 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) IDNT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) UKPDS (144 mmhg) ABCD (132 mmhg) MDRD (132 mmhg) HOT (138 mmhg) AASK (128 mmhg) Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı 1. Bakris ve ark. Am J Med 2004;116(5A):30S 38S 2.Dahlöf ve ark. Lancet 2005;366:

43 KV koruma & Kombinasyon tedavisi (RAAS Blokajı + ) RAAS blokajı + KKB + Diüretik Đki farklı mekanizmaya etki: PVD de düşme Nörohumeral Additif etki Etkin KB düşüşü Güvenirlilik/iyi tolerasyon/klinik yarar Yan etki nötralizasyonu (Ayak bileği ödemi) Weir MR. Am J Hypertens 1998;11:163S 169S. Đki farklı mekanizmaya etki Tuz/volüm Nörohumeral Additif etki Etkin KB düşüşü Güvenirlilik/iyi tolerasyon/klinik yarar Yan etki nötralizasyonu (volüm retansiyonu, hiperkalemi)

44 Sonuç olarak DM&HT; Optimal Kardiyovasküler Koruma RAAS blokajı yapan ilaçlar tercih edilmeli Hedef; KB nın düşürülmesi Kombinasyon tedavisi Yanısıra hedef; daha iyi KV koruma (Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi) (DM gelişiminin önlenmesi/geciktirilmesi) Yanısıra hedef proteinüri