Prof. Dr. Emre KUMRAL

Transkript

1 TC EGE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES NÖROLOJ ANAB L MDALI Prof. Dr. Önder AKYÜREKL ALZHE MER T P DEMANSTA KRAN YAL MRG VOLUMETR K NCELEME UZMANLIK TEZ Dr. Fatma POLAT TEZ YÖNET C S Prof. Dr. Emre KUMRAL ZM R

2 Bu tezin planlanması ve gerçekle tirilmesindeki katkıları nedeniyle öncelikle Sayın Prof. Dr. Emre Kumral a, tezin nörogörüntüleme a amasında verdi i sonsuz deste i ile Sayın Doç. Dr. Ali Saffet Gönül e, tez için olgu bulmamdaki yardımlarından dolayı Sayın Uzm. Dr. Ahmet Acarer e, olgularımın MRG çekiminde ve toparlanmasında gösterdi i katkılarından dolayı Sayın Doç. Dr. Ömer Kiti e ve Halil brahim Özdemir Bey e, Nöropsikolojik testlerdeki yardımlarından dolayı Sayın psikolog Oral Zirek e, uzmanlık e itimim süresince bana her türlü katkı ve deste i veren tüm de erli hocalarıma saygılarımı ve te ekkürlerimi sunarım. Tezimin olu umuna katkıda bulunan tüm hastalarıma ve hasta yakınlarına sonsuz sabırlarından dolayı te ekkür ederim Elbette tüm destekleri ile her zaman yanımda olan, varlıkları ile beni onurlandıran sevgili anneme ve babama te ekkür ederim. 2

3 Ç NDEK LER 1. G R VE AMAÇ 4 2. GENEL B LG LER DEMANS Demansın Tanısı Demansın Sınıflandırılması ALZHE MER HASTALI I Epidemiyoloji Majör Risk Faktörleri Varsayılan Risk Faktörleri Alzheimer Hastalı ı nda Nöropatoloji Alzheimer Hastalı ında Tanı Kriterleri Alzheimer Hastalı ının Klinik Belirtileri Alzheimer Hastalı ının Klinik Evreleri ALZHE MER HASTALI INDA GENEL KOGN T F PROF L VE NÖROPS KOLOJ K DE ERLEND RME ALZHE MER HASTALI I TANISINDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLER MATERYAL METOD Olgular Kraniyal MRG Nöropsikolojik Testlerin Tanıtımı Puanlaması statiksel Analiz SONUÇLAR TARTI MA ÖZET KAYNAKLAR. 72 3

4 1. G R VE AMAÇ Ortalama insan ömrünün belirgin ekilde arttı ı son yıllarda ya lılık ile bire bir orantılı olarak Alzheimer hastalı ı (AH) insidansı da belirgin ekilde yükselmi tir. AH, özellikle geli mi ülkelerde ya lı popülasyonun en sık görülen hastalı ı ve dördüncü en sık ölüm nedeni haline gelmi tir. Alzheimer hastalı ı geri dönü süz ve ilerleyici bili sel yıkımın yol açtı ı klinikle seyreder. Bu yüzden Alzheimer hastalı ının erken tanısı ve bu progresif gidi atın durdurulabilmesi ya da en azından yava latılabilmesi hem hasta ve hasta yakınları açısından hem de ülke ekonomisi yönünden büyük önem arzetmektedir. Alzheimer Hastalı ı, merkezini limbik sistem dejenerasyonuna ba lı yakın bellek bozuklu unun olu turdu u, sinsi ba langıçlı, yava seyirli bir tempoyla neokortikal tutulumunda katılmasıyla di er kognitif i levlerinde bozuldu u bir demans sendromudur. Alzheimer hastalı ı tanısında NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer s Disease and Related Disorders Association) ve DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, 4 th edition) tanı kriterleri kullanılmaktadır. Görüntüleme teknikleri son yıllarda klinik incelemelerde bir çok radyoloji klini inde rutin olarak kullanılmaktadır. Bu tür tekniklerin endikasyonları sistemlere göre de i mekte olup etkin faktörler bilinerek uygulandı ında tanı koydurucu yönleri ve klinik uygulamaları artmaktadır. Bu tetkikler çekim süresini kısaltan, imaj kalitesini arttıran, hareket artefaktını azaltan veya yok eden, fonksiyonel çalı malara olanak sa layan tekniklerdir. Demansın en sık nedeni olan Alzheimer hastalı ının erken tanısı için birçok yeni modaliteler ile çalı malar halen devam etmektedir. Bunlardan bir tanesi non-invaziv, radyasyon içermeyen, di er modalitelere göre daha ucuz olan ve serebral hemisferlerdeki volumetrik kayıpları kolaylıkla gösteren Kraniyal MRG volumetrik ölçümdür. 4

5 Ba ve bedenin genetik özellikleri yanında ya, cinsiyet, hastalık ve travmayı içeren pekçok faktör beyin volümünü etkiler. Beyin volümü azalması kognitif performans ile negatif olarak ili kilidir. Fakat hala nöropsikolojik performans ile beyin atrofi oranı arasında bir ili kinin olup olmadı ı açık de ildir. Hastaların nöropsikolojik performanslarını de erlendirmek için, minimental test, saat çizimi testi, görsel bellek testleri, sözel bellek testleri, atasözü yorumlama, adlandırma, kelime akı kanlı ı, kategori de i tirebilme, luria dizileri, grafomotor diziler ve stroop testi kullanılmaktadır. Kraniyal MRG volumetrik ölçümde total beyin, gri cevher, beyaz cevher ve BOS hacmi ölçülecektir. Böylece Alzheimer hastalarının tanısında kullanılan nöropsikolojik testlerdeki performans de erleri ile serebral atrofi oranları arasındaki ili ki ve Alzheimer tipi demans erken tanısında kraniyal MRG volumetrik incelemenin yeri ortaya konmaya çalı ılacaktır. 5

6 2. GENEL B LG LER 2.1. DEMANS Demans, MSS de zihinsel i levlerinden sorumlu nöronların primer ya da sekonder olarak hasarlanması sonucu birden fazla kognitif fonksiyonun bozulması ve bununla ba lantılı olarak günlük ya am aktivitelerini sürdürme becerisinde kayıp ile karakterizedir. Demans kelimesi etimolojik olarak Latince zihin anlamına gelen mens kelimesinden türemi tir ve demens zihnin yitirilmesi anlamına gelir. Latince deki kullanım biçimiyle yerle mi, varolan, edinilmi olan zihnin sonradan yitirilmesi anlamına gelmektedir. Dilimizde yaygın olarak bunama kelimesi kullanılmaktadır. Demans sık görülen, ki iyi yetersizli e götürüp sıkıntı veren nörolojik bir bozukluktur. Demans sıklı ı ya la birlikte önemli bir artı göstermekle birlikte, bu durum normal ya lanmanın bir özelli i de ildir. Birçok ki i bili sel yıkım geli meden ya lanırken, normal i levsellik gösteren ki ilerde bile bir takım bili sel de i iklikler tanımlanabilir. Bu de i iklikler ya lı ki iler arasında de i kenlik gösterir ve tepki zamanlarının yava laması ile hatırlamanın ve bili sel esnekli in azalmasını içerir. 1 Demans bir sendromdur ve uzun bir tarihe sahiptir. lk kez Celsus M.Ö. 150 yılında bu sözcü ü kullanmı tır de Morel Dementia precox tanımını kullanmı tır. Demans kelimesini ilk olarak tanımlayan Pinel ve Esquirol (1801), demansları akut ve kronik olarak ikiye ayırmı lardır yılında Ramon Cajal ın gümü boyama tekniklerini geli tirmesi ile demansın patolojisi hakkındaki görü ler de i meye ba lamı tır. Alzheimer demansının damarsal kaynaklı bir patolojik durum olmadı ı saptanmı, nörofibriller dejenerasyon ve senil plaklarla birlikte giden parankimatöz bir patoloji oldu u gösterilmi tir. Kraepelin bu durumu senil demans olarak adlandırmı tır. 6

7 Dr. Alois Alzheimer 1906 da Tübingen de yapılan 37. Güney-Batı German Psikiyatristler Kongresi nde ilk vakası 51 ya ındaki Agust D yi sunup 1907 yılında yayınlanmasından sonra hastalı a Alzheimer adını klinik efi Dr. Emir Kraeplin vermi tir. Alzheimer hastalı ı ilk zamanlar presenil ya grubunda görülen ender bir hastalık olarak kabul ediliyordu yılına kadar literatürde 100 dolayında makale yayınlanmı tır de Newcastle dan Blessed, Tomlinson ve Roth yaptıkları prospektif çalı mada presenil ve senil olgular arasında korteksteki senil plakların sayısı, kognitif bozuklu un iddeti ile kalitatif bir farkın olmadı ını gösterdiler. Böylece presenil-senil ayırımı ortadan kalkarak ileri toplumlarda Alzheimer ya lılı ın en sık hastalı ı olmu ve bütün ölümlerin sıklı ında da dördüncü sırayı almı tır. Alzheimer hastalı ı ile ilgili modern ara tırmalar 1960 larda ultrastrüktürel çalı malarla ba lamı, 1970 lerde farmokolojik bulu lar ve klinik tanıdaki iyile meler, 1980 lerdeki protein kimyası ve 1990 lardaki moleküler biyoloji ve genetik çalı maları ile sürmü tür lerde tıbbın karanlık ve ümitsiz bir alanı olarak görülen Alzheimer Hastalı ı ile ilgili bugün hastalı ın klini i, epidemiyolojisi, yapısal kimyası, genetik ve moleküler temel özellikleri ve tedavi olanakları hakkında zengin bir bilgi birikimi olu mu tur. 7

8 Demansın Tanısı DSM-IV'de kullanılan demans tanımı yeterli güvenilirli e sahip oldu u için tanı konulmasında kullanılmalıdır. 2 Hastada demans oldu u anla ıldı ında öykü, klinik muayene, nöropsikolojik de erlendirme, görüntüleme ve laboratuvar çalı malarından yararlanarak etiyolojisi belirlenmeye çalı ılmalıdır. imdiki hiçbir biyolojik belirteç demansın yaygın görülen türlerinin hiçbirisinin kesin tanısının konulmasında yeterli de ildir: AH, vasküler demans, Lewy Cisimci i Demansı (LCD) ya da frontotemporal demans (FTD). 2 Bu nedenle klinisyen bu tanıları koyarken klinik ölçütlerden yararlanmalıdır Demansların Sınıflandırılması Demanslar öncelikle primer ve sekonder olarak sınıflandırılırlar. 3 (Tablo 1) AH nin de dahil oldu u ve en büyük bölümü olu turan primer demanslar, demansa neden olan MSS nin nörodejeneratif hastalıklarını içerir. Nörodejeneratif hastalık, zihinsel i levlerin alt yapısını olu turan limbik ve asosiasyon alanlarında, sıklıkla kendine özgü patolojik izi bırakarak (örn. AH de senil plak ve nörofibriler yumaklar, DLB de Lewy cisimcikleri) buralarda nöron ve sinaps kaybıyla dejenerasyona yol açar ve i levini bozar. Bu patogenez klini e demans olarak yansır. Nörodejenerasyon, AH de oldu u gibi anılan alanlara sınırlı kalma e ilimindeyse, demans izole ya da a ırlıklı klinik tablo olarak kalır; oysa ki, motor sistem de dejenerasyona dahil olursa DLB de oldu u gibi parkinsonizm, Huntington hastalı ında oldu u gibi kore, demansla birlikte, bazen daha da önünde klinik tablonun a ırlıklı bir parçasıdır. Dolayısıyla, primer demanslar klinik görünü lerine göre, kendi içlerinde primer izole demanslar ve motor bozuklukla birlikte olan primer demanslar olarak sınıflanabilirler. 4 8

9 Sistemik, nörolojik ya da psikiyatrik bir hastalı ın seyri sırasında, mutad klinik gösterilerinin yanı sıra demansa da neden olması durumunda, söz konusu demans sekonder demanslar altında sınıflanır. Sekonder demansların en sık nedeni Vasküler Demanstır (VaD). Gerek orta çaplı serebral arterlerin birbirini izleyen tıkanmaları, gerek hipertansif serebral küçük damar hastalı ı (Binswanger hastalı ı) ve gerekse de stratejik lokalizasyonlu tek infarktlar VaD nedeni olabilir. Normal nöronal i levin gereksindi i, ekstraselüler ortamın glukoz içeri i, oksijenizasyon düzeyi, hormonal durumu ve elektrolit dengesini bozabilecek herhangi bir sistemik veya metabolik bozukluk (diabet, kalp yetmezli i, hipotiroidi, kronik obstrüktif akci er hastalı ı, böbrek yetmezli i, karaci er yetmezli i) ya da normal sinaptik iletimi bozabilecek herhangi bir terapötik amaçlı ilaç, a ır metallere maruz kalma gibi durumlarda toksik ansefalopati ortaya çıkar. Toksik-metabolik ansefalopatiler, büyük sıklıkla AKD (akut konfüzyonel durum) olarak görünseler de bazen daha yava seyirli bir tabloyla demansa da benzeyebilirler. nflamatuar süreçler (Nörobehçet sendromu, primer MSS vasküliti, granülamatöz anjitis, sistemik lupus, paraneoplastik limbik ansefalit), infeksiyonlar (Tbc meningoansefaliti, Herpes simplex ansefaliti, HIV, Lyme, Whipple, nörosifilis, vb), nörolojik hastalıklar içinde multipl skleroz, primer ya da sekonder beyin tümörleri, kronik subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali gibi yer kaplayıcı lezyonlar demansa da neden olabilirler. Psikiyatrik hastalıklar içinde özellikle ya lılık depresyonu, affektif bulgularını gizleyen, a ırlıklı biçimde motivasyonel ve kognitif bulgulardan olu an bir demans (bazı yazarlara göre psödo-demans) tablosu eklinde kendini gösterebilir. 4 Primer demansların, bu arada AH nin klinik tanısı için sekonder demansların ekarte edilebiliyor olması gerekir. Nitekim, AH için yayınlanmı olan klinik tanı kriterleri içinde bu ko ulun yerine getiriliyor olması esastır. 9

10 Tablo 1. Demans Hastalıklarının Sınıflandırılması Primer (Dejeneratif) Alzheimer hastalı ı Lewy Cisimci i yle lintili Demans Fronto-temporal Demans Non-spesifik fokal atrofiler Pick hastalı ı Kromozom 17-FTD ALS ile birlikte Motor bozuklukla birlikte (Subkortikal) Progresif supranükleer paralizi Huntington hastalı ı Talamik demans Kortiko-basal dejenerasyon Multi sistem atrofiler Progresif subkortikal gliozis ALS-Parkinson-Demans kompleksi Wilson hastalı ı Hallervorden-Spatz hastalı ı Prion hastalıkları Creutzfeldt-Jacob hastalı ı Gerstmann-Sträussler-Scheinker Fatal familyal insomni Çe itli pediyatrik demanslar Kufs hastalı ı Gaucher hastalı ı Niemann-Pick hastalı ı Di erleri Di er ender demanslar Limbik demans Poliglugosan cisimcik hastalı ı Argyrophilic grain hastalı ı Sekonder Vasküler demans Multi-infarkt demans Binswanger hastalı ı Stratejik infarkt demansı CADASIL Normal basınçlı hidrosefali Toksik-Metabolik demanslar Wernicke-Korsakoff hastalı ı B12 vitamin eksikli i Hipotiroidi Kronik karaci er hastalı ı Organik çözücülere maruz kalma laçlar nfeksiyonlar Herpes simplex ansefaliti Nörosifilis Kronik menenjitler HIV-demans kompleksi Whipple hastalı ı Kafa içi yer kaplayıcı hastalıklar Neoplastik durumlar Subdural hematom Otoimmun-inflammatuar hastalıklar Multipl skleroz Behçet hastalı ı Di er sistemik vaskülitler Paraneoplastik limbik ansefalit Granulamatoz anjeitis Primer sinir sistemi vaskuliti NAIM sendromu 10

11 Santral sinir siteminin anatomik ve i levsel yapısının daha iyi anla ılması ile demanslar kortikal ve subkortikal olarak da sınıflandırılmaktadır. Subkortikal demans terimi ilk kez Albert ve arkada ları ile McHugh ve Folstein (1975) tarafından progresif supranükleer paralizi ve Huntington Koreli olgularda tanımlanmı tır. 5,6,7 Kortikal ve subkortikal demans ayırımı anatomik bir ayırım olmakla birlikte her iki klinik tablo birbirinden farklı özellikler ta ır. En belirgin özellikler Tablo 2 de gösterilmi tir. 8 Tablo 2. Kortikal demans ve subkortikal demans özellikleri FONKS YON KORT KAL DEMANS SUBKORT KAL DEMANS Hafıza Anterograd amnezi, agnozi Ça rı ım bozuk Executive Fonksiyonlar çgörü, yargı bozuk Dü ünce yava laması Affekt Disinhibe Apati, depresyon Vizüospasyal fonksiyonlar Bozuk Normal Lisan Afazi, anomi Normal Motor sistem Apraksi Ekstrapiramidal bozukluk Patoloji Kortikal assosiasyon alanları Striatum, talamus 11

12 2.2. ALZHE MER HASTALI I Alzheimer Hastalı ı (AH), günümüzde dünya genelinde ya amın geç döneminde ortaya çıkan demansın en sık görülen nedenidir. (tüm demansların % ini AH olu turur.) Yirmibirinci yüzyılın ilk yarısında, geli mi ülkelerde önemli bir toplum sa lı ı problemi olmaya ba lamı tır. AH ABD lerinde maliyeti en yüksek üçüncü hastalık olarak kabul edilmektedir; toplam ekonomik yük halihazırda 60 milyar ile 100 milyar dolar arasında hesaplanmı tır. ABD de prevelansın, 2000 yılında belirlenen 4-5 milyondan, 2050 yılında yakla ık 15 milyona çıkaca ı göz önüne alınacak olursa, bu maliyetler daha da olumsuz görünmektedir. 20. yüzyılın ba langıcında tanınmayan bir hastalık için bu rakamlar a ırtıcıdır Epidemiyoloji AH incelenen tüm toplumlarda demansın en sık görülen nedenidir. Yayınların ço unda AH, 65 ya ın üzerindeki ki ilerde, yeni demans vakalarının yakla ık olarak 2/3 ünden sorumludur. Ya, AH geli mesi açısından temel risk faktörüdür ve herhangi bir insidans hesaplamasında çok önemli oldu u kabul edilmelidir ya ları arasındaki ki iler için insidans oranları yılda 1000 ki ide yeni vaka olarak hesaplanmı tır. 65 ya ından 69 ya ına kadar yılda 1000 ki ide arasındadır ve her 5 yılda bir yakla ık olarak iki katına çıkar ya ında, insidans yılda 1000 ki ide 65 in üzerinde olabilir. Yararlı bir yakla ım ile AH prevelansının 60 ya ında yakla ık olarak % 1 oldu unu ve her 5 yılda bir bu oranın iki katına çıkaca ını kabul etmektir. (65 ya ında % 2,70 ya ında % 4,75 ya ında % 8,80 ya ında % 16,85 ya ın üzerinde % 30) 11 Komorbiteler ve ya am beklentisinde tüm nedenlere ba lı olarak azalma nedeni ile AH prevelansında artı oranları, 85 ya ın üzerinde hafifçe yava layabilir. Yine de, ya ları arasındaki ki ilerde % 40 lık ve 95 ya ın üzerindeki ki ilerde % 58 lik prevelans oranları bildirilmi tir

13 Majör Risk Faktörleri Aile öyküsü, ya tan sonra ikinci olarak Alzheimer hastalı ı için çok önemli bir risk faktörüdür. (Tablo 3) Bazı mutasyonlar otozomal dominant erken ba langıçlı ailesel Alzheimer Hastalı ı ile ili kilidir. Bunlar Alzheimer hastalı ının ardı ık jenerasyonlarda ortaya çıkması ile karakterizedir. (genellikle dekatlarda ba lar) Bu soylarda 1, 14 ve 21. kromozomlarda mutasyonlar saptanmı tır. Down sendromu (DS) belirlenmi bir di er risk faktörüdür. DS olan ki ilerin yakla ık olarak % 100 ünde, 6. dekadda, AH nın nöropatolojik de i iklikleri geli ir. DS da tam olamayan entelektüel geli me nedeni ile demansın klinik bulgularını saptamak zor olabilir, ama eri kinlik döneminde yeni ortaya çıkan davranı semptomları, katkıda bulunan bir faktör olarak AH nın dü ünülmesini gerektirir. DS da AH açısından çok yüksek risk, muhtemelen amiloid prekürsör protein (APP) a ırı üretimi ile ili kilidir. Bu protein geni 21. kromozomda bulunur. Bu nedenle DS da AH na yol açan mekanizmalar, 21. kromozomda otozomal dominant mutasyonları olan ailelerdeki patofizyolojik sürece benzerdir. Otozomal dominant kalıtım modeli veya DS olmadı ı zaman, aile öyküsü önemli derecede riski ortaya koyar. MIRAGE (multi-institutional Research in Alzheimer Genetic Epidemiology) projesinin verileri, etkilenmi olan birinci derece akrabaya sahip ki ilerin, AH geli tirmek açısından ya am boyu % 40 lık bir kümülatif riske sahip oldu unu göstermektedir. Anne babası etkilenmi olanlarda 80 ya ına geldiklerinde, AH geli tirme riski % 54 tür, ancak aile öyküsünün etkisi 90 ya ından sonra azalmaktadır. 13 Apolipoprotein E genotipi, aile öyküsünün genel risk üzerindeki etkisine katkıda bulunur. Apolipoprotein E (ApoE), 19. kromozom üzerinde kodlanmı olan lipid ta ıyıcı bir proteindir. Epsilon -2, -3, ve -4 ( -2, -3, -4) olmak üzere üç allellik ekilde ifade edilir. Birçok çalı ma -4 allellinin, özellikle geç ba langıçlı ailesel hastalıkta, AH geli tirme riskinde artı ile ili kili oldu unu 13

14 göstermi tir. -4 homozigotlarda, AH nın heterozigotlara göre daha erken ya larda geli mesi, doz etkisi de bulundu unu göstermektedir. Bir çalı mada, - 4 için homozigot olma durumu, AH riskinde 30 kat artı ile ili kili bulunmu tur. Aynı çalı mada, -3/ -4 heterozigotlar için yakla ık olarak 4 kat artı göstermi tir. 14 Nadir görülen -2 allelli, hafif bir koruyucu etki ortaya koyabilir. Çünkü bazı çalı malarda, -2 ta ıyıcılarında, -4 bulunsa bile, AH yoktur. 14 (Tablo 4) Varsayılan Risk Faktörleri Bulgular, daha önce tartı ılan risk faktörlerinde oldu u kadar belirgin olmamasına ra men, AH için bazı risk faktörleri de i tirilebilir. E itim durumu ya da ya am boyu kazanç durumları dü ük olan ki ilerde AH geli me oranı daha yüksek e itim veya kazanç düzeyine sahip ki ilere göre 2 kat daha fazladır. 15 Bir çalı ma AH geli me riskinin, her e itim yılı için % 17 oranında azaldı ını göstermi tir. 16 Kırsal bir talyan toplulu unda yapılan bir çalı mada, çok dü ük e itim düzeyine (3 yıldan az) sahip ki ilerde AH geli me olasılı ı iki kat daha fazla bulunmu tur. 17 E itim ve benzer faktörlerin, AH riskini nasıl azalttı ı belli de ildir. Fakat testlerle ili kili olarak daha fazla deneyim gibi pratik hususlar, artmı snaptik yo unluk veya artmı kognitif rezerv gibi daha teorik modellerle birlikte göz önüne alınmalıdır. Depresyon da demans geli mesi açısından artırıcı bir risk faktörü olabilir. Devanand ve arkada ları, 1996 da 60 ya ın üzerindeki ki ilerde, 5 yıllık bir takip süresi içinde, AH geli me riskinin 2-4 kat arttı ını bildirmi lerdir. 18 Depresyonun erken bir AH belirtisi mi oldu u, yoksa di er mekanizmalar ile hastalı a kar ı duyarlılı ı mı artırdı ı bilimemektedir. Geçmi te kafa travması öyküsü, artan risk veya erken ba langıca katkıda bulunabilen bir di er risk faktörüdür. 19 Kombine risk faktörleri olarak Apo E -4 veya kafa travması öyküsünün etkile imi bildirilmi tir

15 Kadın cinsiyet, bazı çalı malarda AH için bir risk faktörü olarak tanımlanırken, bazı çalı malarda tanımlanmamı tır. Demans prevelansı, kadınlarda belirgin olarak daha yüksektir. Çünkü erkeklere göre daha fazla sayıda kadın, risk ta ıyan ya dönemine kadar ya ar. Bazı bulgular postmenopozal östrajen replasman tedavisinin, AH riskini azaltabilece ini göstermektedir. 21 Östrojenlerinde sinir büyüme faktörü gibi trofik etkilerle etkile ime girdi i bilinmektedir. Bu durum menapoz sonrası kadınlarda görülen nisbi östrojen yoksunlu unun, artmı risk açısından bir faktör olabilece ini gösterir. Bu karma ık ili kileri ortaya koymak için daha fazla çalı maya gereksinim vardır. Benzer ekilde nonsteroid anti-enflamatuvar ilaçların (NSAID) kronik olarak kullanımı, koruyucu bir etkiyi ortaya koyabilir

16 Tablo 3 : Alzheimer Hastalı ı çin Risk Faktörleri Bilinen Ya 1,14 ve 21. kromozomlarda spesifik mutasyonlar Ailede demans öyküsü Down Sendromu Apolipoprotein E -4 genotipi Muhtemel Dü ük e itim düzeyi Kadın cinsiyet Depresyon Beyin hasarı Tablo 4 : Alzheimer Hastalı ına Kar ı Muhtemel Koruyucu Faktörler Ailede demans öyküsü olmaması Apolipoprotein E -2 genotipi E itim ve sosyoekonomik durumun yüksek olması Kronik anti-enflamatuvar ilaç tedavisi 16

17 Nöropatolojik Bulgular AH nın primer nedeni bilinmemektedir. Yine de ilk olarak ke fedilmesinden yakla ık olarak 100 yıl sonra hastalı ın primer patolojik göstergeleri olarak kalan senil plaklar ve nörofibriler yumaklar ile ilgili bilgilerimiz çok artmı tır. Sonuç olarak, AH nın klinik ekspresyonunu tam olarak anlamak için temel hastalık mekanizmalarının altındaki nörobiyolojik temellerin kısaca gözden geçirilmesi gerekir. Dr. Alois Alzheimer, 4 kasım 1906 datübingen de yapılan 37. Güney Batı Germen Psikiyatristleri Kongresi nde ilk hastası Agust D. nin patolojik bulgularını sundu. Dr. Alzheimer, gümü boyama yöntemini kullanarak bugün için dahi tanıda kullanılan senil plaklar, nörofibriller yumaklar, nöron kaybı ve arteriosklerotik de i iklikler gibi bulguları tanımladı. Kesin Alzheimer Hastalı ı tanısı ancak nöropatolojik inceleme ile konabilir. Makroskobik olarak beyin atrofiye u rayarak küçülmü, sulkuslar geni lemi, giruslar daralmı tır. Doku kaybına ba lı ventriküller geni lemi tir. Mikroskopik bulgular ekstrasellüler yerle imli senil plaklar, hücre içine yerle mi nörofibriler yumaklar, granülovakuoler dejenerasyon, nöron ve sinaps kaybı ve amiloid anjiopatidir. 23 Senil plaklar beta amiloid protein içerirler (A ). A, proteolitik olarak bir transmembran ailesinden ( -amiloid prekürsör protein ( APP) olarak bilinir) kaynaklanan aminoasit fragmanından olu an bir peptiddir. APP nin farklı formları, 21. kromozomun uzun kolunda lokalize tek bir gen tarafından kodlanır. Alzheimer hastalarının beyinlerinde 3 tip amiloid içeren plak tanımlanmı tır. Bu plak tipleri tek bir patolojik sürecin farklı olgunla ma evrelerini yansıtır. Diffuz plak serebellum ve bütün serebral hemisferlerde da ınık ve yaygın olarak bulunan, ortasında çekirdek içermeyen, yuvarlak veya amorf agrege çöküntülerden olu ur. Bu olu umlar plak formasyonunun erken devresini ifade eder. Klasik nöritik plak m çapında, ortasında A- 17

18 immnoreaktif amiloid çekirdek(core) içeren ve çevresinde distrofik nöritler (dendritler ve aksonal terminaller) bulunan küresel bir yapıdır. Reaktif astrositler ve mikroglia hem pla ın içinde hem de çevresinde bulunur. Üçüncü tip plak a ınmı plak olarak adlandırılır ve izole, dens amiloid çekirdek içerir. Plakların yo un olarak biriktikleri alanlar asosiasyon alanları, paralimbik ve merkezi limbik bölgelerdir. Plaklar sadece Alzheimer Hastalı ında mevcut olup di er nörodejeneratif hastalıklarda bulunmazlar. A nın nöronal disfonksiyon ve ölüme nasıl katkıda bulundu u bilinmemektedir. APP e ( Amiloid prekürsör protein) benzeyen glikoproteinler, hücre yüzey etkile imleri ve nükleer sinyal ile ili kilidir. Bu durum, APP veya bunun normal türevlerinin snaptik ve nöronal sa lı ı korumak açısından rol oynayabilece ini göstermektedir. Snaptik kav aklarda, iki yönlü ileti im, bunların sa lı ını korumak açısından önemlidir. AH da, nöronal kaybı tetiklemek açısından amiloidin rolü ile ilgili bir hipotez, APP ve veya A e ba lı snaptik ba lantı kesintisi nedeni ile presnaptik nöronların hücre iskeletinin bozulmasına i aret eder. 24 Di er bir olasılık, çözünmez A nın nörotoksik yan etkilerle birlikte enflamatuvar reaksiyonu provoke etmesidir. Bu AH modelinde, mikrogilal hücreler, A birikimleri ile reaksiyona girer ve sonuçta nöronal ölüme yol açan enflamatuvar bir kaskadı tetikler. Bu hücresel reaksiyon, nöronal yapı ve fonksiyonun bozulması ile ili kili nöritik plakları daha selim olan diffuz amiloid plaklardan ayırteder. AH nın ilerlemesine katkıda bulunan bir faktör olarak enflamasyon hipotezleri iyi desteklenmi ve daha önce dü ünülenden daha geni terapötik olasılıklara yol açmı tır. 25,26 AH nın di er bir karakteristik patolojik bulgusu nörofibriller yumak lardır. Yumaklar bir çift sarmal iplikçikten olu ur. Bunlar hücre gövdesinde bulunur ve dentritlerin içine kadar uzanır. Mikrotubüllerin yapısını stabilize eden tau proteininin a ırı fosfarilizasyonu çift sarmal iplikçiklere, onların birikimi de nörofibriller yumaklara yol açar. 27 Yumakların olu umu entorinal kortekste ba lar, limbik kortikal bölgelere uzanır ve sonunda 18

19 neokortikal kortekse yayılır. Bu yayılım AH daki hafıza bozuklu u ve di er semptomlarla korelasyon gösterir. Yumakların birikimi nöronların ölümüne yol açar. Nörofibriller yumaklar AH na has olmayıp progresif supranükleer paralizi, postensefalitik Parkinson hastalı ı, subakutsklerozan panensefalitis gibi di er nörodejeneratif hastalıklarda da görülür. Süperfisiyal korteksteki büyük nöronlarda kayıp AH nın de i mez bulgusudur. Sinaps kaybı di er bir karakteristik bulgudur. En çok etkilenen bölgeler, temporal korteksin derin tabakaları ve hippokampustur. Otopsi çalı malarında presnaptik terminal yo unlu unda ortalama % 45 oranında azalma bulunmu tur. 28 Sinaptik ileti im ön beyin fonksiyonu için esastır. Bu nedenle, frontal kortekste sinaps kaybının derecesinin, AH de kognitif bozuklukla iyi korele olması a ırtıcı de ildir. 29 Frontal sinaptik impulsların kaybı, nörofibriller yumak ve uzun intrahemisferik aksonal ba lantılardan sorumlu olan piramidal nöron kaybı için primer bir bölge olan pariyetal lob asosiasyon korteksinde disfonksiyon ile yakından ili kilidir. Önemli derecede nöronal kayıp, asetil kolin nörotransmitterini üreten Meynert in nukleus bazalisi gibi bazal ön beyin nükleuslarında da olu ur. Bu derin ön beyin kolinerjik nükleuslarında, nörofibrilleer yumakların sayısı, AH deki bellek kaybının derecesi ile yakından ili kilidir. 28 Lokus sereleus ve raphe nukleuslarında da sinaps ve hücre kaybı vardır. Bu beyin sapı nukleuslarında nöronlar, monoamin nörotransmitterler olu turur ve bunları uzun asendan aksonlar yoluyla serebral kortekse da ıtırlar. Plaklar dı ında leptomeningeal ve süperfisiyal kortikal damarlarda amiloid birikimi mevcuttur. Di er bir histopatolojik bulgu da granülovakuoler dejenerasyondur. AH de sık görülür ancak, normal ya lanmada da daha az derecede bulundu u bilinmektedir. Bu bulgu hemen daima hippokampus a sınırlıdır. Hirano cisimcikleri, hippokampal piramidal tabakada bulunan eozinofilik hücresel inklüzyonlardır. Bunlar primer olarak kristal aktin 19

20 dizilerinden olu ur. Sa lıklı ya lanmada görülebilir, ancak AH e göre daha dü ük yo unluktadır. Kortekste kolinerjik azalmanın derecesi, kortikal Ach nin ço unu üreten nöronların bulundu u bazal ön beyin hücrelerinde hücre kaybının miktarı ile yakından ili kilidir. 30 AH de Ach reseptör de i iklikleri de olur. Kolinerjik reseptörlerin bazı subtipleri tanımlanmı tır. Bunlar, postsnaptik intrakortikal hücrelerde lokalize muskarinik reseptörler (M1) ve asendan kolinerjik aksonların sinir uçlarına yakın bölgelerde lokalize presnaptik M2 reseptörlerdir. Genel olarak, AH de M1 reseptörleri korunur, ama M2 reseptörleri belirgin olarak azalmı tır. 31 Nikotinik kolinerjik reseptörler de muhtemelen presnaptiktir, ama M2 bölgelerinin tersine Ach salınımını uyarırlar. Asetilkolin, dikkat bellek gibi kognitif fonksiyonlar için önemlidir. Kolinerjik artı la birlikte bu semptomların düzelme olasılı ı, AH de kolinerjik disfonksiyonun daha iyi anla ılmasını sa lar. Kolinasetil transferaz yolu ile üretimi artırarak, Ach esteraz ile degradasyonu azaltarak, M1 ve nikotinik resptörleri uyararak veya M2 reseptörleri baskılayarak kolinerjik fonksiyonu güçlendirmek üzere potansiyel ilaç tedavileri planlanabilir. Norepinefrin (NE) ve serotonin(5-ht) gibi di er asendan yollar da AH de etkilenir ve hem kognitif, hem de kognitif olmayan semptomlara katkıda bulunabilir. NE, uyanıklık, ö renme ve bellek için önemlidir. NE üretiminin majör bölgesi, AH de önemli derecede hücre kaybı görülen beyin sapındaki lokus seruleustur. 32 AH, kortekste 5-HT aktivitesinin azalmı markerları ve beyin sapındaki raphe nukleuslarında 5-HT üreten hücrelerin kaybı ile ili kilidir. 32 Monoamintransmitterler NE ve 5-HT deki de i iklikler, AH hastalarında ruh hali, anksiyete veya davranı bozukluklarına katkıda bulunur. 32,33 Gamma-aminobütirikasit (GABA) gibi intrensek klasik nörotransmitterler de, somatostatin ve kortikotropin releasing faktör gibi kortekste lokalize nöropeptidler gibi azalmı tır. 20

21 AH nın ailesel formları ilk olarak 1920 lerde tanınmı tır. Günümüzde, hemen hemen tam penetransı olan birkaç otozomal dominant ailesel AH bilinmektedir. Bu vakalar hemen her zaman 60 ya ından önce ba lar ve 21, 14 ve 1. kromozomlardaki bilinen mutasyonlara ba lıdır. 34 Erken ba langıçlı AH vakalarının yarısından daha azının, bu mutasyonlarla ili kili oldu unu bilmek önemlidir. Bu nedenle, bilinen genetik nedenler, tüm AH vakalarının yakla ık olarak sadece % 5 inden sorumludur. Genetik epidemiyoloji, AH nin saf genetik bir hastalık olarak kabul edilmemesi gerekti ini de gösterir. Örne in ikiz çalı maları, monozigotik ikizlerde, sadece % oranında bir uyum gösterir. 21

22 Alzheimer Hastalı ında Tanı Kriterleri AH, merkezini limbik sistem dejenerasyonuna ba lı yakın bellek bozuklu unun olu turdu u, sinsi ba langıçlı, yava seyirli bir tempoyla neokortikal tutulumun da katılmasıyla di er kognitif i levlerin de bozuldu u bir demans sendromudur. AH nin klinik tanısı için yayınlanmı olan ve bugün yaygın biçimde kullanılan NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer s Disease and Related Disorders Association) ve DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition) kriterlerinin her ikisi de (Tablo 5 ve Tablo 6) bir takım nüanslarına kar ın özetle AH ye özgü tipik sendromun tanısı için zorunlu tutmaktadırlar. Böyle bir tabloya yol açabilecek sekonder nedenlerin (sistemik, nörolojik, psikiyatrik) ekarte edilebiliyor olması da her ikisi için zorunlu dı lama kriteridir. Bu ko ulların gerçekle tirildi i tipik tabloya DSM-IV Alzheimer Tipi Demans (DAT) adını vermektedir. NINCDS-ADRDA için ise aynı tablonun adı Muhtemel Alzheimer Hastalı ı (PRAD) olmaktadır. Her iki sisteme göre de son klinikopatolojik serilerdeki tanı do rulu u %90 a yakla maktadır. Bir ba ka deyi le PRAD/DAT tanısı %10 ihtimalle AH dı ı durumlara yanlı olarak konulmaktadır (yalancı pozitif olgular). Tipik klinik tablo tüm AH olgularının yine % 90 kadarını kapsamaktadır. Bir ba ka deyi le AH hastalarının %10 u atipik klinik tablolar gösterdikleri için PRAD/DAT tanısı alamamaktadırlar (yalancı negatif olgular) 22

23 Tablo 5. NINCDS-ADRDA Alzheimer Hastalı ının Klinik Tanı Kriterleri I. MUHTEMEL Alzheimer Hastalı ı klinik tanı kriterleri unları içerir: klinik muayene ile saptanan, Mini-Mental Test, Blessed Demans Ölçe i ya da benzer bir test ile dokümante edilen ve nöropsikolojik testlerle de do rulanan demans tablosu; iki ya da daha fazla bili sel süreçte bozulma; bilinç bozuklu u yok; ba langıç ya ları arasında, büyük sıklıkla da 65 ya ından sonra; bellek ya da di er bili sel süreçlerde ilerleyici bozuklu a yolaçabilecek sistemik ya da beyne ait ba ka bir hastalık yok. II. MUHTEMEL Alzheimer Hastalı ı tanısı unlarla desteklenir: dil (afazi), motor yetenekler (apraksi) ve algı (agnozi) gibi özgül bili sel i levlerde ilerleyici bozulma; günlük ya am aktivitelerinde bozulma ve davranı biçiminde de i me; ailede benzer bozukluk öyküsü (özellikle patolojik olara kanıtlanmı sa); laboratuarda: standart tekniklerle normal lomber ponksiyon, EEG nin normal olması yada yava dalga aktivitesinde artı gibi non-spesifik de i iklikler, BT de serebral atrofiye ili kin bulgular ve seri incelemelerde bu bulguların ilerleyi i. III. Alzheimer hastalı ı dı ındaki nedenler dı landıktan sonra, MUHTEMEL Alzheimer Hastalı ı tanısı ile uyumlu olabilecek di er klinik özellikler unlardır: hastalı ın seyrinde platolar; depresyon, uykusuzluk, inkontinans, hezeyan, illüzyon ve halusinasyonlar, verbal, emosyonel ya da fiziksel katastrofik patlamalar, cinsel bozukluklar ve kilo kaybı gibi e likçi bulgular; bazı hastalarda, özellikle hastalı ın ileri dönemlerinde, kas tonusunda artı, myoklonus ya da yürüme güçlü ü gibi di er nörolojik bozukluklar; hastalı ın ileri evresinde nöbetler; ya için normal BT. IV. MUHTEMEL Alzheimer Hastalı ı tanısını belirsizle tiren ya da ihtimal dı ına çıkaran özellikler unlardır: inme tarzında ani ba langıç; hemiparezi, duysal kayıp, görme alanı defektleri ve inkoordinasyon gibi fokal nörolojik bulguların hastalı ın erken evrelerinde bulunması; nöbetler ya da yürüyü bozukluklarının, daha ba langıçta ya da hastalı ın çok erken evrelerinde bulunması; V. MÜMKÜN Alzheimer Hastalı ı tanı kriterleri unlardır: demansa neden olabilecek di er nörolojik, psikiyatrik ya da sistemik bozukluklar olmaksızın, ba langıç, presentasyon ya da klinik seyirde varyasyonların bulunması durumunda konulabilir; demansa neden olabilecek, ancak demansın nedeni gibi görünmeyen ikinci bir sistemik ya da beyin hastalı ının bulunması durumunda konulabilir; di er belirlenebilir nedenlerinin dı landı ı, tek ve yava ilerleyici bir bili sel bozuklu un bulunması durumunda, ara tırma çalı ması amaçlı olarak kullanılabilir. VI. KES N Alzheimer Hastalı ı tanısı kriterleri unlardır: muhtemel Alzheimer Hastalı ı klinik kriterleri; biyopsi ya da otopsiyle elde edilen histopatolojik kanıtlar. 23

24 Tablo 6. DSM-IV Alzheimer Tipi Demans çin Tanı Kriterleri A. Birden fazla bili sel alanı içeren bozukluk kendini a a ıdaki iki maddeyi de kapsayacak eklinde gösterir : (1) bellek bozuklu u (yeni bir bilgi ö renme ve ö renilmi eski bir bilgiyi hatırlama yetene inin bozulması) (2) a a ıda sıralanan bili sel bozuklardan en az biri: (a) afazi (dil bozuklu u) (b) apraksi (motor i levlerin normal olmasına kar ın belirli motor eylemlerin yerine getirilmesi yetene inde bozulma) (c) agnozi (duysal i levlerin salim olmasına kar ın nesneleri tanımakta güçlük) (d) yürütücü i levlerde bozulma (planlama, organize etme, sıralama, soyutlama) B. A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bili sel bozukluklar toplumsal ve mesleki i levselli i ciddi biçimde bozmakta ve eski i levsellik düzeyine göre anlamlı bir gerilemeyi temsil etmektedir. C. Seyir, sinsi ba langıç ve yava ilerleyici kognitif yıkım özelliklerindedir. D. A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bili sel bozukluklar a a ıda sıralanan nedenlerden herhangi birine ba lı de ildir: (1) bellek ve di er bili sel i levlerde ilerleyici bozulmaya neden olabilecek merkez sinir sistemine ait di er durumlar (örn. serebrovasküler hastalık, Parkinson hastalı ı, Huntington hastalı ı, subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali, beyin tümörü) (2) demansa neden olabilece i bilinen sistemik durumlar (örn. Hipotiroidizm, B12 vitamini ya da folik asid eksikli i, niasin eksikli i, hiperkalsemi, nörosifilis, HIV ) (3)ilaçlar ve madde kullanımı ile ilgili durumlar E. Bozukluklar delirium seyri dı ında ortaya çıkmı tır. F. Bozukluk ba ka bir Eksen I hastalı ı ile açıklanabilir nitelikte de ildir. 24

25 Alzheimer Hastalı ının Klinik Belirtileri Alzheimer Hastalı ının primer özelli i, günlük aktiviteleri sürdürebilme kaabileyetinde progresif bir gerileme olmasıdır. Bu durum, yava yava biriken nöropatolojik yükten kaynaklanır. Bu yük nöronların ve snapsların sayısını azaltır. Etkilenmi ama henüz ölmemi olan nöronların fonksiyonunda bozulma da, günlük ya amda yetersizli e katkıda bulunabilir. AH nin nöropatolojisi primer olarak hippokampusu ve bununla ili kili yapıları ve serebral korteksin asosiyasyon bölgelerini etkiler. Nörofibriller yumakların da ılımı AH nin klinik sendromunu belirleyen kognitif ve davranı sal bozuklu un bölgelerinin tahmin edilebilmesine yol açar. Kognitif Bozukluk Bellek bozuklu u, genellikle AH da tanınan ilk semptomdur. Hastalı ın preklinik safhalarında nöropsikolojik testlerle saptanabilir. 35 AH da tipik bellek bozuklu u yeni bilgilerin ö renilmesinde zorluk eklindedir. Deklaratif bellek AH da en çok bozulmu olan bellek tipidir. Prosedüral bellek ço unlukla korunmu tur. AH ilerleyici bir hastalık oldu u için, bellek kaybı ve di er kognitif bozuklukların özelli i zamanla de i ir. Hastalı ın erken ve orta derecedeki safhalarında, bellek bozuklu u ba lamadan önce ö renilmi olan eski bilgilerin hatırlanmasında ço unlukla problem yoktur. Ancak hastaların detaylı olarak de erlendirilmesi, eski olayların hatırlanmasında eksikliklerin var oldu unu göstermektedir (özellikle tarihler ve olayların zamanı için) 36 Ayrıca bir yıl içindeki gün sayısı gibi genel bilgiler, hastalık seyrinde erken dönemde kaybolmaya ba lar. 37 Anlambilim olarak da bilinen kelime ile ilgili bellek ve bilgide kayıp, dil, motor yetenekler (praksi) ve görsel süreç gibi geni fonksiyon alanlarını etkiler ve AH de kognisyon üzerinde geni bir etkisi vardır. AH nin geç safhalarında, 25

26 bellek bozuklu u, hastanın kendi e i ve çocuklarının isimleri gibi daha önceden iyi hatırlanan bilgilerin hiç hatırlanmamasına kadar gider. Ö renmede bozulma ile yakından ili kili olarak zaman ve mekanda ilerleyici dezoryantasyon vardır. Oryantasyon, zamanın geçmesi ve yer de i imi ile birlikte bellek sistemlerinin sürekli olarak güncellenmesi sürecini gerektirir. Zaman oryantayonu en çok erken AH da bozulur. Hastalık ilerledikçe mekan oryantasyonu daha da bozulur. Hasta tanıdık bölgede araba kullanırken ya da yürürken kaybolabilir. Daha sonra ev içinde mekansal oryantasyonu bozulur. Ev içinde yönünü belirleyememe, odaları karı tırma bildirilebilir. Konu ma bozuklukları AH nin klinik tablosunun önde gelen bir parçasıdır. Genellikle spontan konu ma esnasında kelime bulmada zorluk olarak ba lar ve konu ma akı ını kesintiye u ratan uzun duraklar olarak belirginle ir. AH hastasının konu ması genellikle anla ılmaz. Ço unlukla daha net kelimeler yerine genel kelimeler veya geni sınıfları kullanır. Muayenede, özellikle nesnelerin bölümleri olmak üzere nesneleri isimlendirme yetene inde bozukluk oldu u görülür. Buna anomi denir. Prozodi olarak bilinen konu manın normal ritmi ve melodisi kaybolmu olabilir ve birçok AH hastasında görülen donuk konu ma özelli ine katkıda bulunur. Bir çalı mada, prozodinin AH olan olguların yakla ık olarak 1/3 ünü etkiledi i saptanmı tır. 38 Affektif prozodi olarak bilinen duygusal tonlamalar iki kat daha sık etkilenir. Ne yazık ki ileti im ekilleri kesintiye u ramaya ba ladıkça, bakım sa layan ki ilerle ili kide problemler ortaya çıkar. 39 AH ilerledikçe, sözel kavramada bozulma ortaya çıkar. Daha ilerlemi vakalarda bile söylenenleri tekrar etme vardır. Bu durum, kavramanın tekrarlamadan ayrı oldu u transkortikal bir duysal afaziyi gösterir. Daha ileri safhalarda, global afazi veya sessizli e (afemi) ilerleyi sık görülür. Apraksi, güç ve koordinasyon sa lam olmasına ra men beceri gerektiren hareketlerde bozulmadır. Hastalık ilerledikçe, hemen hemen tüm AH hastalarında apraksi geli ir ve sonuçta yemek kaplarını kullanamamaya yol açar. Daha çok ideomotor apraksi geli ir. Bu problemler, motor planların 26

27 sensorimotor ve spatiotemporal bütünlü ünde eksiklikleri yansıtır. 40 AH de ikinci apraktik bozukluk ekli, alet kullanımı ve mekanik ile ilgili kavramsal temelin kaybını temsil eder ve AH de konu ma ve bellek problemlerinin altında yatan anlamsal bilginin kaybı ile yakından ili kilidir. 41 AH de extremite-kinetik apraksisi de görülür. Giyinmekle ilgili zorluklara, sandalyeye oturmak gibi vücudu yerle tirmede zorluklara neden olabilir. Görme fonksiyonunda karma ık defisitler birçok AH hastasında vardır, ama sadece yarısı sorgulandı ı zaman bundan ikayet eder. 42 Görme keskinli i görmenin en sık kullanılan tarama testidir, ama AH hastalarının ço unda normaldir. Ayrıca, görme bozuklukları yava yava geli ir ve gizli bozuklukları sözel olarak ifade etmekte zorluk çeken ki iler de olur. AH de üç geni görme bozuklu u sınıfı gözlenmi tir. Bunlar; tanımada bozukluk (agnozi), vizüospasyal süreçte bozukluk ve dikkate yönelik görme bozuklu udur. Muhakeme, problem çözme, planlama ve soyut dü ünce ile ilgili zorluklar AH de sık görülür. Bu davranı lar, görevleri uygun ekilde seçmeyi, bunların uygulanmasını, sıraya koymayı ve ba arılı bir ekilde tamamlanmasını sa lama almak için performansı takip etmeyi gerektirir. Bu alandaki yetersizlikler, sosyal olarak uygun olmayan davranı, disinhibisyon veya yetersiz i performansının devam etmesi olarak belirti verir. AH sı olan hastaların birço u, kendilerinde yetersizlik oldu undan haberdar de ildir. Bu durum hafif inkardan anosognoziye kadar de i ebilir. Problem, entelektüel sınırlamaların dolaylı olarak ö renilmesinde zorlukla ba lantılı bulunmu tur. 43 Bazı bulgular, haberdar olmama durumu için bir frontal lob temelini desteklemektedir ve bu durum kavramsal olarak yürütücü disfonksiyon ile ili kilidir. 44 Anosognozi ile birlikte konfabulasyonun sık olarak birlikte bulunması, bu lokalizasyonu destekler. Hastanın haberdar olmaması, aileler için genel hastalık ciddiyetine göre çok daha fazla üzüntü kayna ıdır. 45 AH hastalarında, kendinden haberdar olma durumu azaldıkça depresyon daha az görülür.(tablo 7) 27

28 Nonkognitif Bozukluk Nonkognitif ya da davranı sal bulgular, AH de sık görülür ve kognitif disfonksiyona göre daha fazla miktarda bakıcı yükü ve strese neden olur. Ki ilk de i ikli i sık görülür. Pasif davranı de i iklikleri, hafif AH sı olan hastaların 2/3 ünde benmerkezcilikte artı la birlikte görülür. Ajitasyon, hafif etkilenmi hastaların 1/3 ünde görülür. 46 Hastalarda, duygusal ifadede azalma, karar verme yetene inde azalma ve sevgi ifadelerinde azalma da görülebilir. 47 Retrospektif bir incelemede, içine kapanma, ruh hali de i iklikleri veya depresyonun, vakaların %70 inden fazlasında mevcut oldu u AH tanısından önce 2 yıldan daha uzun bir süre ile gösterilmi tir. 48 Apati, bilinç bozuklu u veya duygusal rahatsızlı a ba lı olmaksızın motivasyonda veya davranı ları ba latma yetene inde eksikliktir. Apatik davranı lar, ço unlukla kooperasyonun istemli olarak reddedilmesi eklinde yanlı yorumlanır. Majör ya da minör depresyon, AH hastalarının yarısında saptanabilir. 49 AH ile ili kili semptomların ço unun tersine, depresyon kognitif gerilik ile birlikte artmaz. 50 Kilo kaybı, uyku bozuklu u ve konsantrasyon bozuklu u gibi nörovejetatif bulgular, apati ve depresyon arasında ayırım yapılmasına yardımcı olmaz. Çünkü bunlar demansta ço unlukla ruh halinden ba ımsız olarak mevcuttur. Ancak, depresyon, dikkatte azalma, konsantrasyonda azalma ve psikomotor yava lama mekanizmaları yoluyla AH nın kognitif defisitlerini artırabilir. Anksiyete, depresyonla birlikte sık görülür. Hastalı ın erken safhalarında daha belirgin olma e ilimindedir. Katastrofik reaksiyon, bazı AH hastaları tarafından ya anan bunaltıcı bir anksiyetenin ve korkunun akut bir ifadesidir. Genellikle olumsuz bir deneyim veya olumsuz bir olay beklentisi ile tetiklenir. Bu nöbetler tipik olarak kısa sürelidir (30 dakikadan az) ve kendi kendini sınırlar. Delüzyonlar AH larının % sinde görülür. Genellikle paranoid özelliktedir ve ço unlukla hırsızlık, ihanet ve eziyet temalarını içerir. 28

29 Delüzyonal dü üncelerin prevelansı, demansın ciddiyeti ile birlikte artar. AH de sık görülen dü ünce içerikli di er bir bozukluk delüzyonel hatalı özde imdir. Hafif-orta derecede AH hastalarının % 30 kadarı, ortamlarının önemli bölümlerini yanlı tanımlayacaktır. 51 Bu durum, hastanın, bakıcının veya aile üyelerinin sahtekar oldu una inandı ı Capgras sendromu olarak belirebilir. Di er bir hatalı özde im, hastanın evinin kendi gerçek evi olmadı ı hissidir. Benzer ekilde hasta aynada kendisini tanımayabilir. Bu ekildeki hatalı özde imler, korku ve ajite davranı la güçlü bir ekilde ba lantılıdır. Ara tırmacılar delüzyonel hatalı özde imin, belle i güncel bilgilerle sürekli olarak yenileyememekten kaynaklandı ını öne sürmü lerdir. 51 Halüsünasyonlar, AH hastalarının % 25 kadarında görülebilir. Bunlar tipik olarak görseldir, ama bazen i itsel ö eleri de vardır. Sık görülen temalar, anne-baba veya çocuk sayısının azalmı oldu unun, tanınmayan davetsiz misafirlerin ve hayvanların görülmesidir. 52 Ajitasyon AH de bakıcıların sık bildirdikleri bir yakınmadır (%50-60). Ajitasyon terimi spesifik bir semptomu tarif etmez. Bu nedenle, spesifik davranı ekillerini tanımlamak ve terapötik yakla ımı planlamak için dikkatli bir tarif gerekir. Ajitasyon bazı davranı lara ayrılabilir. 1-Fiziksel saldırganlık, ani saldırı 2-Sözel saldırganlık, patlama 3-Fiziksel saldırgan olmayan davranı lar 52 Sundowning, ö leden sonra ve ak am saatlerinde, konfüzyon ve davranı sal semptomlarda artı lar için kullanılan bir terimdir. Bu davranı ekli AH hastalarının % 25 kadarında görülmesine ra men, bu da ayrı bir semptom de ildir ve spesifik bir patofizyolojiden ziyade diurnal varyasyonu temsil eder. Saldırgan davranı lar, delüzyonlar ve delüzyonel hatalı özde im ile ba lantılıdır. Bir seride, sık saldırgan davranı sergileyen hastaların (ayda> 1 atak ) % 80 den fazlasında, delüzyonlar oldu u gösterilmi tir. 53 Uyku bozuklukları, AH seyrinde erken dönemde saptanabilir. Bunlar uyanık geçen sürede artı ve gece uyanmalarıdır. 54 Sirkadyen ritmde ilerleyici bozulma, hastalık ilerledikçe saptanabilir. Sonuç olarak, birçok hastada, gündüz 29

30 ekerleme oranı artar. Bu uyku ço unlukla dü ük kalitelidir. Fonksiyonel uyku yoksunlu una ba lı yorgunluk, irritabiliteyi ve konfüzyonu artırabilir. (Tablo 8) Nörolojik Muayenede De i iklikler AH nın seyrinde temel nörolojik muayene uzun bir süre normaldir. Daha geç safhalarda, yürüme bozuklukları ve rigidite gibi ekstrapiramidal bulgular belirgin olur. Yürüme bozuklukları tipik olarak tereddüt ve korku eklinde ba lar ve daha geni bir deste e gereksinime, adımların uzunlu unda azalmaya ve yana e ilmede artı a kadar ilerler. Bu sonuncusunun hem apraktik, hem ataksik ö eleri vardır ve frontal yürüme bozuklu u olarak isimlendirilmi tir. Yürüme bozuklu unun prevelansı, patolojik snout veya patolojik yakalama refleksleri gibi di er frontal lob bulgularını gösteren hastalarda, daha yüksektir. Rigidite ve e ik postur, hastaların % 40 ından fazlasında tanımlanmı tır, ama birçok hastada bu durum antipsikotik yan etkiye ba lıdır. Muhtemelen yürüme bozukluklarının bir sonucu olarak, dü me ciddi olarak yetersiz AH hastalarında, genel populasyona göre 3 kat daha sık görülür. 55 Nöbetler, AH hastalarının % sinde yine ço unlukla hastalı ın geç döneminde bildirilmi tir. Primer duysal muayene genellikle normaldir, ama gizli defisitler olabilir. Dikkat bozuklukları, birçok hastada duysal sistem muayenesini güçle tirir. 30

31 Tablo 7: Kognitif bulgular Tablo 8:Nonkognitif Bulgular Bellek kaybı Ö renmede bozukluk Kısa dönem bellek kaybı Anlam biligisinde yetersizlik Dezoryantasyon Zaman algılamasında bozulma Mekansal konfüzyon Afazi Anomia Kelime bulmada zorluk Anla ılmaz, boz konu ma Anlamada zorluk Apraksi deomotor apraksi Ekstremite-kinetik apraksi Karma ık vizüel disfonksiyon Agnozi Vizüospasyal bozukluk Uygulamada bozukluk Planlamada bozukluk Muhakemede bozukluk Soyut dü üncede bozulma Ki ilik de i ikli i Pasif Ben-merkezci Ajite/iritabl Apati Ba lama güçlü ü Eforun sürdürülmesinde yetersizlik Depresyon Anksiyete Katastrofik reaksiyon Delüzyonlar Paranoya Yanlı tanımlama Halüsünasyonlar Ajitasyon Nonspesifik motor davranı lar Sözel saldırganlık Fiziksel saldırganlık Uyku bozuklukları Sirkadyen kayma Uykunun yetersiz olması Problem çözmede bozulma Disinhibisyon Anasognozi Bozukluktan haberdar olmamak Hastalı ın inkar edilmesi 31

32 Alzheimer Hastalı ının Klinik Evreleri Bugün yaygın olarak kullanılan iki evreleme sistemi Demansın Klinik Evrelendirilmesi (Clinical Dementia Rating Scale-CDR) (Tablo 9), Global Bozulma Ölçe i (Global Deterioration Scale-GDS) (Tablo 10) vardır. Global Bozulma Ölçe i (Global Deterioration Scale-GDS) nin de geli tiricisi olan Reisberg, AH deki ilerleyici yıkım sürecini, bebeklik-erken ve geç çocukluk ve ergenlik eklindeki insanın ilerleyici bireyselle me-ba ımsızla ma geli imsel sürecinin tam tersine çevrilmesi oldu unu ileri sürer. Buna göre AAMI(ya la ili kili bellek bozuklu u)-mci lı(hafif kognitif bozukluk) ya lı büyük ölçüde ba ımsız olsa da bazı kararları için eri kin gözetimine gerek duyan ergene, hafif demanslı, evinde ve ev dı ında tanıdık mekanlarda belli bir ba ımsızlı ı kazanmı, ancak sosyal ili kiler, muhakeme gerektiren karma ık i levlerde halen denetim gereksinen 7-12 ya larındaki okul çocu unu andırır. Orta demanslı ise kabaca, ev ya amı ve giyinme, yıkanma, yemek yeme gibi temel GYA larda henüz gözetim gereken 2-6 ya ları arasındaki okul öncesi çocu u gibidir. A ır demanslı, ya amını sürdürmek için 24 saat ana-babaya (bakıcıya) tümüyle ba ımlı 0-2 ya bebe ine benzer. A ır evrede giderek tüm motor ve verbal yeteneklerin kaybedildi i yata a tam ba ımlı nihai döneme do ru yıkım, yine oturma, yürüme, konu ma, sfinkter kontrolünün geli ti i bebekli in dinamik geli iminin tam tersi olarak kavranıp alt evrelere ayrılabilir. GDS sözedildi i gibi AH yi evrelemeye yarayan ölçeklerden birisidir (Tablo 11). AH dı ı demanslarda AH ye özgüllü ü dolayısıyla kullanılamaz. GDS evreleri 1-7 arasında de i ir. Kabaca, GDS1 hiç yakınması ve bulgusu olmayan normal ya lıya kar ılık gelirken GDS2 ye AAMI (ya la ili kili bellek bozuklu u), GDS3 e ise MCI evreleri denilebilir. GDS ise hafif, orta, a ır ve çok a ır olmak üzere AH nin klinik evreleridir. 32

33 Demansın Klinik Evrelendirilmesi (Clinical Dementia Rating Scale-CDR) ise yaygın olarak kullanılan 2. ölçektir. CDR da bellek yine merkezi önemde olmakla birlikte, çok eksenli tasarımıyla di er demansların evrelenmesinde de kullanılabilir. CDR evreleri 0-0, olarak sıralanırlar. CDR 0, AAMI ı da içerecek ekilde normal ya lılı a kar ılık gelir. CDR 0,5 MCI ya kar ılık gelir ve ku kulu demans evresi adını alır. CDR 1, 2 ve 3 sırasıyla hafif, orta ve a ır evrelerdir. 33

34 Tablo 10. Global Bozulma Ölçe i (GDS) 34

35 2.3. ALZHE MER HASTALI INDA GENEL KOGN T F PROF L-NÖROPS KOLOJ K DE ERLEND RME AH nın erken, orta ve ileri dönemlerinde hastaların sergiledi i genel kognitif profili nesnel temelleriyle anlayabilmemiz için, bu hastalı ın beyinde hangi bölgelerden ba layarak nerelere yayıldı ını göz önünde tutarak AH da kognitif i levlerdeki bozulmayı anlayabiliriz. AH da dejeneratif sürecin ba ladı ı ve daha sonra yayıldı ı bölgeleri öyle özetleyebiliriz : 1- Hipokampuslar, Entorinal korteks 2- Asosiasyon korteksleri Arkada : Temporo-Parietal Asosiyasyon korteksi Önde : Frontal asosiyasyon korteksi (prefrontal korteks) AH demansında dejeneratif süreç ilk olarak Hipokampusları ve entorinal korteksi tutar. Beynin bu bölgeleri bellek i levinin alt yapısını olu turdukları için ilk bozulan i lev bellek olur. Daha sonra, hastalı ın ilerlemesi ile dejenerasyon ön arka multimodal asosiyasyon kortekslerine do ru yayılır. Arka asosiyasyon korteksi, yani temporoparietal korteks, karma ık görsel-mekansal becerilere, önde prefrontal asosiyasyon korteksi de karma ık dikkate ve yönetici i levlere (executive functions) aracılık etti i için, hastalı ın ilerlemesi ile birlikte bu becerilerde ve i levlerde giderek artan bozulmalarla kar ıla ırız. Erken Dönem Erken dönemle kastedilen, DSM-IV ölçütlerine göre hastaya demans tanısının konulabildi i en erken evredir. Yani bellek alanında ve yanı sıra en az bir alanda daha ki inin günlük ya am aktivitelerini etkileyecek derecede bir bozulmanın klinik olarak belirlenebildi i, AH nın ba langıcındaki tablodur. 35

36 Erken dönemde bellek bozulmasının yanı sıra dejeneratif sürecin ön ve arka asosiyasyon kortekslerine hafifçe ilerlemesi ile dikkat bozulması ve soyutlama bozulması meydana gelir. Dikkat bozulması basit dikkatte de il karma ık dikkatte bozulma eklinde ortaya çıkar. leriye ve geriye do ru sayı uzamı testleriyle ölçülen basit dikkat korunmaktadır. Buna kar ılık frontal karma ık dikkat sistemi içerisinde yer alan dikkati sürdürme becerisi, konsantrasyonu sürdürebilme bozulur. Bu bozulma, Werchler Bellek Ölçeklerindeki Zihinsel kontrol testlerinde, zihinsel iz sürme testlerinde, örne in geriye do ru sayımlarda hemen kendini gösterir. Dejeneratif sürecin ön ve arka asosiyasyon kortekslerine do ru ilerlemesiyle, erken dönemde testlere yansıyan bir ba ka hafif bozulma, soyutlama, soyut dü ünme becerisinde ortaya çıkar. Atasözlerini yorumlama ve Werchler Yeti kinler için Zeka Ölçe inde oldu u gibi iki ey arasındaki ortak özellikleri bulma eklinde de erlendirilen soyutlama becerisi, henüz çok hafif düzeyde bozulmu tur. Atasözleri oldukça iyi ö renilmi kavramsal ifadeler oldu u için, bunların yorumlanması hastalı ın erken döneminde bir bozulma göstermez. ki ey arasındaki benzerli i bulma testinde ise temel soyut benzerlik yerine daha somut ve daha ikincil nitelikteki benzerliklerin bulunup söylenmesi eklinde hafif bir düzeyde bozulma görülür. Bu dönemde arka asosiyasyon korteksi henüz yeterli derecede tutulmu olmadı ı için, görsel mekansal karma ık algı becerileri korunmaktadır. Buna kar ılık, daha hassas bir beceri olan görsel-mekansal yapılandırma (konstrüksiyon) becerisi hafif düzdeyde bir bozulma göstermeye ba lar. Bu hafif bozulma, iki boyutlu renkli desenleri üç boyutlu renkli küplerle kopya etme testlerine yansıyabilir. Bu dönemde praksi ve dil becerileri genellikle korunur. Hasta hafifçe özel isimleri bulma zorlu undan yakınmaya ba layabilir. Yer, zaman, ki i oryantasyonu bu dönemde korunmaktadır. 36

37 Orta Dönem Bellek bozuklu u iyice artmı tır. Bu artı hem kayıt sürecinde, hem de geri ça ırma/hatırlama sürecinde açıkça görülür. Hastanın uzak geçmi i ile ilgili bilgilere ula mada da güçlük ba lar. Basit dikkat bozulmaya ba lar. Hastanın ileriye ve geriye do ru sayı menzili net bir ekilde azalmı tır. Dikkati sürdürme becerisinde erken dönemde testlere hafif bir güçlük eklinde yansıyan bozulma orta dönemde iyice artmı tır. Örnek olarak, geri sayım testlerinde hasta erken dönemde bu i i güçlükle ve ya ıtlarına kıyasla daha uzun zaman harcayarak yapmak gibi hafif bir bozulma sergilerken, orta dönemde örne in ayları geriye do ru sayarken arada birkaç ayı atlama veya iki er iki er yer de i tirme gibi daha ciddi bir bozulma gösterir. Soyutlama becerisindeki bozulma da artmı tır. Artık hasta atasözünü soyut bir ekilde yorumlama yerine somut yorumlamaya ba layabilir. ki eyin benzerli ine verilen cevaplar iyice bozulur. Hasta artık daha niteliksiz benzerlikler bulup, daha ikincil noktalara takılıp kalır ya da niteliksiz de olsa benzerlik bulamayıp iki ey arasındaki farkları söyler. Dil i levlerindeki adlandırmanın bozulması daha belirgin hale gelir. Bu durum Boston Adlandırma testi gibi adlandırma testlerinde açıkça görülebilece i gibi, hastanın spontan konu masında da rahatça fark edilir hale gelir. Parafazi gibi kelime güçlükleri sergiler. Hasta hedef kelimeyi bulmakta zorlandı ı için ifade güçlü ü çeker.ya ey kelimesini bol bol kullanarak, ya da hedef kelimeyi söylemeden dolaylı bir anlatımla geçi tirerek, anlataca ı eyi uzun duraklamalarla, güçlükle ifade ederek konu ur. Hem yönetici i levler hem de görsel mekansal i levler daha ciddi bozulmalar gösterir. Karma ık görsel algı da bozulmaya ba lar. Arka asosiyasyon korteksinin, daha yukarı dorsal bölümleri öncelikle tutulan hastalar, hareketin yönününü algılama bozuklu u gösterirler. Benton ve arkada larının Çizgilerin Yönünü belirleme testinde çok ba arısız olurlar. Bu hastalar yön ve 37

38 mekan algısının bozulmasının etkilerini günlük hayatlarında da ya amaya ba larlar. Artık tek ba larına bir yere gidemez olurlar, yakın bir yere bile gitseler evin yolunu kaybedebilirler. Dejeneratif süreç arka asosiyasyon korteksinin alt, ventral bölümlerine yayıldı ında, bu hastaların dura an cisimlerle ilgili karma ık algısı da bozulur. Benton ve arkada larının yüz tanıma testinde ba arısız olmaya ba larlar. Çe itli praksi güçlükleri ortaya çıkar. ki elin koordinasyonuyla yapılacak ince parmak hareketlerini yapmakta güçlük çekmeye ba larlar. Bazen apraksi tek yanlı olabilir. Bu dönemde, elde bir cisim varmı gibi onu nasıl kullandı ını hastadan göstermesi istendi inde, beden bölümünü cisim gibi kullanma apraksisi de görülmeye ba lar. Oryantasyon kayıpları ba lar. Ayı, yılı karı tırabilir. Bulundu u yerin neresi oldu unu bilse de kaçıncı kata çıktı ını yanlı söyleyebilir, torunlarının ya larını bilemeyebilir. leri Dönem Bu dönemde orta dönemde görülen bütün bulgular daha a ırla mı olarak ortaya çıkar. Yer, zaman oryantasyonu bütünüyle kaybolabilir. Hastalı ın frontal asosiyasyon korteksini de içermesiyle hastada ki ilik de i imleri belirginle ebilir. Bellek ileri derecede bozulmu tur. Hasta yeni hiçbir ey ö renip uzunca bir süre akılda tutamaz. Geçmi uzak belle i çok bozuktur. Basit dikkatte sayı menzili çok daralmı tır. Geriye do ru sayı menzili sıfıra inebilir. Dikkati sürdürme çok ileri bozulma gösterir. Hikaye belle i (logical memory) de sıfıra inebilir, hasta hikayeyi hiç izleyemez hale gelebilir. Soyutlama çok ileri derecede bozulur. kili benzerliklerde hastalar ya benzerlikler yerine yalnızca farkları söyleyebilir, ya da bilmiyorum diyerek cevap vermekten bütünüyle kaçabilir. 38

39 Görsel-mekansal yapılandırma sıfır düzeyine inmi olabilir. Karma ık görsel mekansal algıda ileri düzeyde bozulma görülür AH TANISINDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLER 1) Konvansiyonel MRG ve BT: Özellikle temporal loblarda ve hipokampüste belirgin olan atrofi izlenir. Lateral ventrikül temporal hornlarında ve slyvian fissürlerde geni leme saptanır. ntrakranial tümör, hidrosefali, subdural hematom vb. AH dı ı demans nedenleri dı lanır. 2)PET ve SPECT: Demans tanısında ve etiyolojisinin ortaya konulmasında fonksiyonel bir görüntüleme yöntemi olan beyin PET ve SPECT'in kullanılabilirli i artık bilinmektedir. PET ve SPECT ile serebral hemodinamik ve metabolik fonksiyonlardaki bozulma kolaylıkla görülebilmektedir. PET ve SPECT çalı malarında AH'da temporoparietal ve sensorimotor kortekste bilateral regional Cerebral Blood Flow(rCBF) ve Cerebral Blood Volume(rCBV) : bölgesel kan akımının ve hacminin azaldı ı bildirilmi tir. 57,58 Temporoparietaldeki bu perfüzyon azalması normal ya lılıkta görülen bellek bozuklu unda görülmez. 59 2) DSC MRG: DSC MRG ile SPECT yöntemi ile aynı bulgular elde edilebilmektedir. 60,61 3) Suyun mikromoleküler hareketine dayalı Difüzyon MRG yönteminde mikrostrüktüel ve patofizyolojik yapı hakkında kalitatif ve kantitatif bilgiler sa lanır. Bir çok çalı mada Alzheimer hastalı ında kortikal dejenerasyona sekonder olarak beyaz cevherde Wallerian tip aksonal dejenerasyona ba lı anormal artmı ADC de erleri saptanmı tır. 62,63 4) MR Spektroskopi: MRS incelemelerde NAA/Cr de erlerinde azalma ve MI/Cr de erlerinde artı saptanır. 64,65 39

40 3. MATERYAL VE METOD 3.1. Olgular Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı poliklini ine unutkanlık yakınması ile ba vuran 50 ya üstü ve en az ilkokul mezunu olan bireylere öncelikle ayrıntılı nörolojik muayene uygulanmı, ekstrapiramidal, piramidal ve serebellar bulguları saptananlar dı lanmı tır. Geçirilmi inme öyküsü, epilepsi, nöroleptik ilaç kullanımı ve psikiyatrik hastalık öyküsü olanlar ile ilaç ya da alkol kötüye kullanımı bulunanlar çalı maya alınmamı tır. Olgularda hemogram, karaci er fonksiyon testleri, böbrek fonksiyon testleri, B12 vitamini ve folik asit düzeyleri, troid fonksiyon testleri, de erlendirilmi tir. Be testlerde patoloji saptananlar çalı ma dı ı bırakılmı tır. Bundan sonra olguların tümüne kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemesi yapılmı tır. Görüntüleme sonucunda semptomları açıklayıcı olabilecek parankimal ya da ventriküler patoloji saptanan olgular dı lanmı tır. Unutkanlık yakınması olan bireylere ayrıca Geriatrik Depresyon Ölçe i (GDÖ) uygulanarak depresyon varlı ı dı lanmı tır. Tüm bu de erlendirmeler sonucunda unutkanlık yakınması bulunan ve çalı maya alınması uygun olan bireyler ayrıntılı bir nöropsikolojik de erlendirmeye tabi tutulmu tur. Nöropsikolojik de erlendirme sırasında ilk olarak hasta yakınları ve hastalardan ayrıntılı öykü alını tır. Ardından Kısa Mental Durum Testi, Sözel Bellek Süreçleri Testi, Werchler Bellek Skalası; Görsel Bellek Alt Testi, Luria Dizileri ve Grafomotor Diziler, Atasözü Yorumlama testi, Boston Adlandırma testi, Stroop testi, Saat Çizimi testi, ayrıca frontal davranı Envanteri uygulanmı tır. 40

41 NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer s Disease and Related Disorders Association) ve DSM-IV ( Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, 4 th edition) tanı kriterlerine göre Alzheimer Hastalı ı tanısı almı olan hastalar çalı maya alınmı tır. Kontrol grubu olarak da ya ve e itim düzeyi hasta grubu ile uyumlu, populasyondan seçilmi sa lıklı bireyler çalı maya alınmı tır. Bu olgularda GDÖ uygulanmı tır ve depresyon varlı ı dı lanmı tır. Çalı ma protokolü Ege Üniversitesi tıp fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylanmı tır. Çalı maya alınan ki iler çalı ma hakkında detaylı olarak bilgilendirilmi, hasta ve hasta yakınlarından yazılı onam formu alınmı tır. Toplam 27 kontrol, 35 AH tanılı olguya nöropsikolojik testler uygulanmı, kraniyal MRG volumetrik görüntüleme yapılmı tır. Testin uygulanması ve puanlaması a a ıda belirtildi i ekildedir. 3.2 Kraniyal MRG MR Görüntüleme Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Radyodiagnostik Anabilim Dalındaki 1.5 Tesla (Magnetom Vision to Symphony Upgrade, Erlangen, Almanya) sistemde yapıldı. Hasta ve kontrol grubundaki her hastaya T1 zamanı (aksiyal + koronal + sagital planlarda), T2 zamanı (aksiyal + koronal + sagital planlarda) ve PD (proton dansity) sekanslarında görüntüler alındı. Alınan imajlar, yapısal ve istatistiki analizlerinin yapılabilmesi için DICOM (Digital Image Comminication) data formatında kaydedildi.ölçümler otomatik olarak yapıldı. 41

42 3.3. Nöropsikolojik Testlerin Tanıtımı ve Puanlanması Nöropsikolojik De erlendirme Öykü Ki isel ve aktüel bellek bilgileri Mini Mental Test Blessed nformasyon Bellek Konsantrasyon Testi ve Demans Skalası Sözel Bellek Süreçleri Testi Görsel Bellek Testi Atasözü Yorumlama Testi Benzerlik Kurma Testi Saat Çizme Testi Rey Osterrieth Kompleks Figür Testi Boston Adlandırma Testi Stroop Testi Sözel Akıcılık Testleri Kategori De i tirme Testi Luria Dizileri Grafomotor Diziler Klinik Demans Derecelendirme Ölçe i Geriatrik Depresyon Ölçe i Öykü ve Ki isel Aktüel Belle in De erlendirilmesi Kimlik bilgileri Yakınmalar Yakınmaların sırası, geli im hızı ve geli im tipi Özgeçmi bilgileri (hastalıklar, kullanılan ilaçlar, travma öyküsü) Soygeçmi bilgileri Mesleki öykü Psikososyal öykü Önceden gerçekle tirilmi tüm yardımcı inceleme sonuçları Aile bireylerine ve yakın çevresine ait sorgulamalar Güncel olaylarla ilgili sorgulamalar 42

43 Mini Mental Test Özellikle ya lılarda bili sel bozuklu un var olup olmadı ını taramak, zaman içinde de i imini saptamak ve tedaviye yanıtı izlemek için kullanılan bir testtir. Özel bir materyal gerektirmez. Kolay uygulanma ve puanlanma özelli ine sahiptir. Nispeten kısa sürelidir. Ölçtü ü Kognitif Özellikler: Global olarak bili sel düzeyin de erlendirilmesi. çerik: Oryantasyon, Anlık Bellek, Dikkat ve Konsantrasyon, Yakın Bellek ve Lisan maddeleri vardır. Süre: Normal ki ilerde 5-10 dakika, hastalarda dakika. De erlendirme: puan normal, <25 kognitif bozukluk Sözel Bellek Süreçleri Testi Sözel bellek bozuklu u gösteren hastalarda, bozulmanın hangi bellek sürecinde oldu unu ayırt etmek için kullanılan bir testtir. Ray A VLT testinin 15 kelimelik A listesi kullanılmı tır. ( ekil 1) Alzheimer tipi demans, hidrosefalik demans, frontal demans ve depresyon arasında ayrım sa layabilir. HKB un tanınmasını sa layabilir. Ölçtü ü Kognitif Özellikler: - Kısa süreli bellekten uzun süreli belle e transfer - Uzun süreli bellek deposunda koruyabilme - Geri getirip hatırlama - Tanıyarak hatırlama - Hipokampal ve dikkate sekonder tiplerde bellek kaybı Süre: Normal ki ilerde 20 dakika, hastalarda 45 dakika. Yarım saat sonra 10 dakika sürecek bir hatırlama ve tanıma uygulaması. 43

44 De erlendirme : Hatırlanan her kelime için 1 puan verilir. Uzak sözel bellek, tanıma ve toplam hatırlama de erlendirilir. ekil Skor Davul Perde Zil Kahve Okul Anne Bahçe apka Ay Çiftçi Burun Hindi Renk Ev Nehir USB Tanıma Toplam Hatırlama 44

45 Görsel Bellek Testi Görsel bellek bozuklu u gösteren hastalarda, bozulmanın hangi bellek sürecinde oldu unu ayırt etmek için kullanılan bir testtir. Wechsler Bellek ölçe inin (WMS-R) görsel bellek testleri kullanılmı tır. ( ekil 2) Ölçtü ü Kognitif Özellikler: - Görsel algılama, görsel ö renme - Görsel, motor yetenekler ve konstrüksiyon - Kısa süreli bellekten uzun süreli belle e transfer - Uzun süreli bellek deposunda koruyabilme - Geri getirip hatırlama, tanıyarak hatırlama Süre: Normal ki ilerde 5 dakika, hastalarda 10 dakika. Yarım saat sonra 5-10 dakika sürecek bir hatırlama ve tanıma uygulaması De erlendirme : A kartı toplam 7, B kartı 9 puan ( ekil 2) A Kartı : Gönderler : 1. Kesintisiz/düzgün/e it 2. Kesi me orta noktada 3. Dik açı dereceden çok döndürülmemi Bayraklar 5.Yön do ru 6. Gönderle bir ortak kenar var 7. Bayraklar kare eklinde B Kartı Büyük Kare 1. Kare eklinde 2. Yatay ve dikey çizgiler dereceden çok döndürülmemi 4. Her çeyrek 4 nokta içeriyor Orta Büyüklükteki Kareler 5. Her dört çeyrekte birbirine dokunmayan kare 6. Kare eklinde 7. Yatay ve dikey çizgiler 8. Hiçbiri 15 dereceden çok döndürülmemi 9. E it büyüklükte orantılı 45

46 ekil 2 A KARTI B KARTI Atasözü Yorumlama Testi Soyutlama ve akıl yürütme yetilerini de erlendirmek için kullanılan bir testtir. Süre: Normal ki ilerde 1 dakika, hastalarda 3-4 dakika. De erlendirme : Her do ru cevap için 1 puan verilir A aç ya ken e ilir. Aya ını yorganına göre uzat. Damlaya damalaya göl olur Benzerlik Kurma Testi Soyutlama ve akıl yürütme yetilerini de erlendirmek için kullanılan bir testtir. Süre: Normal ki ilerde 1 dakika, hastalarda 3-4 dakika Muz ve portakal ne bakımdan birbirlerine benzerler? Tren ve bisiklet ne bakımdan birbirlerine benzerler? 46

47 Saat Çizme Testi Entellektüel ve algısal beceriler hakkında bilgi veren, sa lıklı eri kinleri bili sel bozuklu u olanlardan ayırt etmek için kullanılan bir tarama testidir.( ekil 3) Ölçtü ü Kognitif Özellikler: - itsel kavrama, planlama ve organizasyon,sayısal bilgi, soyut dü ünme - Görsel bellek ve yeniden yapılandırma - Görsel uzaysal beceriler, motor planlama ve yerine getirme - Uyarıcının fiziksel özelliklerinin yarattı ı e ilimin baskılanması Süre: Normal ki ilerde 5 dakika, hastalarda 10 dakika. De erlendirme : Saat çizme testi toplam 5 puan üzerinden (1-5), saat gösterme testi (08:20 ve 11:10, her biri 5 er puan (6-10) üzerinden de erlendirildi. Kontur: 1.Kabul edilebilir bir kontur Numaralar : arası numaralar 3. Numaraların do ru sıralaması 4. Numaraların do ru pozisyonda olması 5. Tüm numaraların kontur içinde olması breler 6. 2 ibre olması 7. Saat hedef sayısı 8. Dakika hedef sayısı 9. breler uygun uzunlukta Merkez 10. Saat bir merkeze sahip ekil 3 47

48 Boston Adlandırma testi Resim biçimindeki objelerin adlandırılma yetisini de erlendiren bir testtir. Süre : Normal ki ilerde 3-4 dakika, hastalarda dakika De erlendirme : Toplam 32 kelime üzerinden de erlendirme yapılır, her do ru kelime için 1 puan verilir. ekil 4 NESNELER Do ru (+) Yanlı ( -) Uyarıcı pucu PUCUYLA + /- Fonemik pucu + /- 1 Yatak (Karyola) Üzerinde yatılır Ya... 2 A aç Ormanda / Bahçede bulunur A... 3 Kalem Yazı yazmak için kullanılır Ka... 4 Bina ( Ev/Okul ) çinde oturulur Bi... 5 Düdük Bekçiler / Hakemler kullanır Dü... 6 Makas Ka ıt / Kuma kesilir Ma... 7 Tarak Saç düzeltmede kullanırız Ta... 8 Çiçek Bahçede / Saksıda yeti ir Çi... 9 Testere Tahta kesilir Tes Di Fırçası A ız temizli inde kullanılır Di Fı Helikopter Havada gider He Süpürge Temizlik yapılır Sû Mantar Bazıları zehirli olur Man Askı Elbiseleri düzgün tutar As Deve Çölde ya ayan bir hayvan De... 48

49 16 Maske Yüze takılır Mas Bank ( Sıra ) Parklarda olur, oturulur Ba Raket Tenis oynanır Ra Salyangoz Sürünerek giden bir hayvan Sal Yanarda -Volkan Lav saçan da Ya Sandal -Kano-Bot Suda gider Sa Dünya - Küre Üzerindejra ıyoruz Dün Armonika-Mızıka Üfleyerek çalınır, müzik aleti Ar Gergedan Afrika'da ya ayan bir hayvan Ger Kaktüs Çöl bitkisidir Kak Hamak Üzerine yatılır, uzanılır Ha Huni i eye sıvı bo altmaya yarar Hu Akordiyon Müzik aleti A Pergel Daire çizmeye yarar Per Ma a Çaya eker atarken kullanırız Ma Palet Ressamlar kullanır Pa letki - Minkale Açı ölçmeye yarar... TOPLAM Stroop Testi Mental fleksibiliteyi ölçen bir testtir. ( ekil 5) Yani, de i en gerekliliklere uyum sa lamak üzere, algılama düzene ini de i tirebilme ve habitüel bir yanıtı -alı ılmamı olan lehine- bastırabilme yetisini ölçen bir testtir. Süre: Normal ki ilerde 10 dakika, hastalarda 20 dakika De erlendirme : Kelime okuma ile kelime rengi söyleme arasındaki fark saniye cinsinden de erlendirilir. 49

50 ekil Sözel Akıcılık Testleri Belli bir harfle ba layan ya da belli bir sınıfa ait sözcüklerin, spontan olarak sınırlı bir süre içinde (genellikle 1 dakika içinde) üretilmesini ölçen bir testtir. Süre: Normal ki ilerde dakika. Hastalarda 4-5 dakika. De erlendirme : 1 dakika içindeki toplam kelime sayısı de erlendirilir. Hayvan sayma Kategori De i tirme Testi Farklı kategorilere ait sözcüklerin, spontan olarak sınırlı bir süre içinde (genellikle 1 dakika içinde) üretilmesini ölçen bir testtir. Hem sözel akıcılık hem de mental fleksibilite yetene ini ölçer. Süre: Normal ki ilerde dakika. Hastalarda 4-5 dakika. Özel isim ve meyve kategorileri De erlendirme : 1 dakika içindeki toplam özel isim-meyve sayısı de erlendirilir. 50

51 Luria Dizileri ve Di er Grafomotor Diziler Alternan figürler içeren dizilerin kopya edilmesini gerektiren testlerdir.( ekil 6) Habitüel bir motor yanıtı ba ka bir yanıt lehine- bastırabilme yetisini ölçen bir testtir. Ayrıca görsel dikkat ve motor fonksiyonu ölçme yanında, yanıt supresyonundaki eksiklikleri ve perseverasyonları gösterme yönünden de erlidir. Süre: Normal ki ilerde 2-3 dakika. Hastalarda 4-5 dakika. De erlendirme : Do ru çizim için 1 puan verilir. ekil 6 51

52 Klinik Demans Derecelendirme Ölçe i Demans varlı ını, derecesini ve klinik izlem süresince geli en de i iklikleri saptamaya yönelik bir ölçektir. Süre: dakika. De erlendirme : CDR kriterlerine göre 0-3 arasında de erlendirilir Geriatrik Depresyon Ölçe i Ya lı populasyona yönelik bir depresyon ölçe idir. Özbildirime dayalı, yanıtlanması kolay ve ya lılara yönelik sorulardan olu maktadır. Süre: dakika. De erlendirme: 0-9 puan: Normal puan: Ilımlı depresyon puan: A ır depresyon 3.4. statistiksel Analiz statiksel de erlendirme için SPSS (statistical Package for Social Sciences) 15.0 for Windows programı kullanılmı tır. AH ve kontrol grubunun beyin hacimlerinin, ya, e itim yılı, nöropsikolojik testler ile kar ıla tırılmasında Pearson Correlation testi kullanılmı tır. AH ve kontrol grubu arasındaki grup kar ıla tırmalarında t testi kullanılmı tır. Ayrıca normal ve AH ları arasındaki beyin volüm farkılıklarını de erlendirmek için SPM 5 (statistical parametric mapping) paketi kullanılmı tır. 52

53 4.SONUÇLAR 4.1 Demografik Özellikler NINCDS-ADRDA kriterlerine göre AH kriterlerini kar ılayan 35(20 kadın, 15 erkek) hasta ile ya ve e itim düzeyleri hasta grubu ile uyumlu 27 (16 kadın, 11 erkek) kontrol olgusu çalı maya alınmı tır. AH larının ya ları 60-82ya ları arasında (ortalama=72,1), kontrol olgularının ya ları (ortalama=67,9) arasında bulunmu tur. AH larının e itim yılı 5-15 yıl arasında (ortalama=6.91), kontrol olgularının e itim yılı 5-15 yıl arasında (ortalama7.59) dır. Gruplar arasında e itim yılı ve ya yönünden istatiksel farklılık saptanmamı tır. 4.2 Hasta ve Kontrol Grubunun Test Parametreleri ile Grup Kar ıla tırması AH ve kontrol grubu beyin hacim ölçümleri, ya, e itim yılı ve nöropsikolojik testlerle t test kullanılarak istatiksel olarak kar ıla tırılmı tır. P<0.005 olanlar istatiksel olarak anlamlı kabul edilmi tir. Hasta ve kontrol grubunun e itim yılı, beyin hacimleri ve nöropsikolojik test ortalamaları ve standart sapmaları Tablo 11 de gösterilmi tir. Mini Mental Test (P=0.001), görsel bellek (P=0.001), uzak görsel bellek (P=0.001), zamanlama (P=0.001), adlandırma (P=0.001), stroop testi (P=0.002), hayvan ismi sayma (P=0.001), kategori de i tirme (P=0.001), sözel bellek (P=0.001), uzak sözel bellek (P=0.001), toplam hatırlama (P=0.001), gri cevher hacmi (P=0.001) yönünden hasta ve kontrol grubu arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık bulunmu tur. 53

54 Tablo 11. Hasta ve Kontrol Grubunun Test Parametreleri ile Grup Karúılaútırması 54

55 4.3 AH ve Kontrol Grubunun Gri Cevher Hacminin Ya, E itim Yılı ve Nöropsikolojik Testlerle Korrelasyonu De erlendirmeye alınan hasta ve kontrol grubunun gri cevher hacimlerinin ya, e itim yılı ve nöropsikolojik testler ile korelasyonu Pearson Korrelasyon Analizi ile kar ıla tırılmı, P< olanlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmi tir. Daha sonra anlamlı kabul edilen sonuçların pozitif ya da negatif korelasyon mu gösterdi i de erlendirilmi tir. Anlamlı sonuçlar Tablo 12 de verilmi tir. Tablo 12. Gri cevher hacmi ile test parametrelerinin korelasyonu Test parametresi P De eri Korrelasyon Korrelasyon Katsayısı Ya P= Mini mental test P= Görsel bellek P= Uzak görsel bellek P= Saat kadranı P= Zamanlama P= Adlandırma P= Hayvan smi Sayma P= Kategori de i tirme P= Sözel Bellek P= Uzak Sözel Bellek P= Toplam Hatırlama P= Stroop Testi P=

56 Gri cevher hacminin mini mental test, görsel bellek, uzak görsel bellek, saat kadranı, zamanlama, adlandırma, hayvan ismi sayma, kategori de i tirme, sözel bellek, uzak sözel bellek, toplam hatırlama testleri ile pozitif, ya ve stroop testi ile negatif korelasyonu oldu u bulunmu tur. Luria dizileri, grafomotor diziler ve atasözü yorumlama testleri istatiksel olarak kullanılamayaca ı için de erlendirmeden çıkarılmı tır. 4.4 AH ve Kontrol Grubunun Beyaz Cevher Hacminin Ya, E itim ve Nöropsikolojik Testlerle Korrelasyonu De erlendirmeye alınan hasta ve kontrol grubunun beyaz cevher hacimlerinin ya, e itim yılı ve nöropsikolojik testler ile korrelasyonu Pearson Korrelasyon Analizi ile kar ıla tırılmı, P< olanlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmi tir. Daha sonra anlamlı kabul edilen sonuçların pozitif ya da negatif korrelasyon mu gösterdi i de erlendirilmi tir. Anlamlı sonuçlar Tablo 13 te verilmi tir. Tablo 13. Beyaz cevher hacmi ile test parametrelerinin korrelasyonu Test parametresi P De eri Korelasyon Korrelasyon Katsayısı Ya P= Mini mental test P= Görsel bellek P= Zamanlama P= Hayvan smi Sayma P= Kategori de i tirme P= Sözel Bellek P= Uzak sözel bellek P=

57 Beyaz cevher hacminin mini mental test, görsel bellek, zamanlama, adlandırma, hayvan ismi sayma, kategori de i tirme, sözel bellek ve uzak sözel bellek testleri ile pozitif, ya ile negatif korrelasyonu oldu u bulunmu tur. 4.5 AH ve Kontrol Grubunun BOS Hacminin Ya, E itim ve Nöropsikolojik Testlerle Korrelasyonu De erlendirmeye alınan hasta ve kontrol grubunun BOS hacimlerinin ya, e itim yılı ve nöropsikolojik testler ile korrelasyonu Pearson Korrelasyon Analizi ile kar ıla tırılmı, P< olanlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmi tir. Daha sonra anlamlı kabul edilen sonuçların pozitif ya da negatif korrelasyon mu gösterdi i de erlendirilmi tir. Anlamlı sonuçlar Tablo 14 te verilmi tir. Tablo 14. BOS hacmi ile test parametrelerinin korrelasyonu Test parametresi P De eri Korrelasyon Korrelasyon Katsayısı Ya P= Mini mental test P= Hayvan smi Sayma P= Kategori de i tirme P= BOS hacminin ya ile pozitif, mini mental test, hayvan ismi sayma, kategori de i tirme testleri ile negatif bir korrelasyonu oldu u bulunmu tur. 57

58 4.6 AH ve Kontrol Grubunun Total Beyin Hacminin Ya, E itim ve Nöropsikolojik Testlerle Korrelasyonu De erlendirmeye alınan hasta ve kontrol grubunun total beyin hacimlerinin ya, e itim yılı ve nöropsikolojik testler ile korrelasyonu Pearson Korrelasyon Analizi ile kar ıla tırılmı, P< olanlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmi tir. Daha sonra anlamlı kabul edilen sonuçların pozitif ya da negatif korrelasyon mu gösterdi i de erlendirilmi tir. Anlamlı sonuçlar Tablo 15 te verilmi tir. Tablo 15. Total Beyin Hacmi ile test parametrelerinin korrelasyonu Test parametresi P De eri Korrelasyon Korrelasyon Katsayısı Görsel bellek P= Total beyin hacminin sadece görsel bellek ile pozitif bir korrelasyonu oldu u bulunmu tur.ya ve di er testlerle total beyin hacmi arasında anlamlı istatistiksel ili ki kurulamamı tır. 4.7 AH larının Gri Cevher Hacimlerinin Nöropsikolojik Testlerle Korrelasyonu De erlendirmeye alınan hastaların gri cevher hacimlerinin ya, e itim yılı ve nöropsikolojik testler ile korrelasyonu Pearson Korrelasyon Analizi ile kar ıla tırılmı, P< olanlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmi tir. Daha sonra anlamlı kabul edilen sonuçların pozitif ya da negatif korrelasyon mu gösterdi i de erlendirilmi tir. Anlamlı sonuçlar Tablo 16 da verilmi tir. 58

59 Tablo 16 AH larının Gri Cevher Hacmi ile test parametrelerinin korrelasyonu Test parametresi P De eri Korelasyon Korelasyon Katsayısı Ya P= Görsel bellek P= Hayvan smi Sayma P= Kategori de i tirme P= Gri cevher hacminin görsel bellek, hayvan ismi sayma, kategori de i tirme testleri ile pozitif, ya ile negatif korrelasyonu oldu u bulunmu tur. 4.8 AH larının Beyaz Cevher Hacmi, BOS hacmi ve Total Beyin Hacminin Ya, E itim ve Nöropsikolojik Testlerle Korrelasyonu De erlendirmeye alınan hastaların beyaz cevher, BOS ve total beyin hacimlerinin ya, e itim yılı ve nöropsikolojik testler ile korrelasyonu Pearson Korrelasyon Analizi ile kar ıla tırılmı, P< olanlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmi tir. Daha sonra anlamlı kabul edilen sonuçların pozitif ya da negatif korrelasyon mu gösterdi i de erlendirilmi tir. Beyaz cevher hacminin sadece ya la negatif bir korrelasyonu (P=0.049) oldu u bulunmu, di er test parametreleri ile istatiksel olarak anlamlı bir korrelasyon kurulamamı tır. AH larının BOS hacimleri test parametreleri ile kar ıla tırılmı, istatiksel olarak anlamlı bir korrelasyon kurulamamı tır. AH larının total beyin hacimleri test parametreleri ile kar ıla tırılmı sadece görsel bellek ile istatiksel olarak anlamlı bir korrelasyon kurulmu tur (P=0.013). Di er test parametreleri ile istatiksel olarak anlamlı bir korrelasyon kurulamamı tır. 59

60 4.9 Hasta ve Kontrol Grubunun SPM (Statistical Parametric Mapping) Analizi Bu analizde hasta ve kontrol grubunun beyin volumetrik de erleri kar ıla tırılarak farklı olan bölgeler belirlenmektedir. Elde edilen de erler Tablo 17 ve ekil 7,8,9 da gösterilmi tir. Tablo 17. Hasta ve kontrol grubunun SPM analizi Anatomik Lokalizasyon Voxel T Z P X Y Z Sol serebrum, Frontal Lob, Inferior Frontal Gyrus, Gri Madde, Brodman 45 Sol Serebrum, Frontal Lob, Orta Frontal Gyrus, Gri Madde, Bromdan 6 Sol Serebrum, Limbik Lob, Parahippocampal Gyrus, Gri Madde, Brodmann 30 Sa Serebrum, Frontal Lob, Inferior Frontal Gyrus, Gri Madde, Brodman 13 Sa Serebrum, Frontal Lob, Orta Frontal Gyrus, Gri Madde, Brodmann 9 Sa Serebrum, Frontal Lob, Medial Frontal Gyrus, Gri Madde, Brodmann 9 Sol Serebrum, Oksipital Lob, Inferior Oksipital Grus, Gri Madde, Brodman 17 Sol Serebrum, Parietal Lob, Postsentral Gyrus, Gri Madde, Brodmann 3 Sol Serebrum, Oksipital Lob, Middle Oksipital Gyrus, Gri Madde, Bromdan 19 Sol Serebrum, Frontal Lob, Superior Frontal Gyrus, Gri Madde, Brodman

61 Sol Serebrum, Frontal Lob, Medial Frontal Gyrus, Gri Madde, Brodmann 6 Sa Serebrum, Frontal Lob, Superior Frontal Gyrus, Gri Madde, Brodmann 8 Sol Serebrum, Parietal Lob, Postsentral Gyrus, Gri Madde, Brodmann 3 Sa Serebrum, Oksipital Lob, Fusiform Gyrus, Gri madde, Brodmann 18 Sol Serebrum, Oksipital Lob, Kuneus, Gri Madde, Brodmann 18 Sol Serebrum, Frontal Lob, Presentral Gyrus, Gri Madde, Brodmann 6 Sa Serebrum, Frontal Lob, Inferior Frontal Gyrus, Gri Madde, Brodman 44 Sol Serebrum, Temporal Lob, Superior Temporal Gyrus, Gri Madde, Brodman

62 ekil 7, 8, 9 62

63 63

64 64