T.C. EGE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES RADYOLOJ ANAB L M DALI

Transkript

1 T.C. EGE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES RADYOLOJ ANAB L M DALI RADYOTERAP LE E ZAMANLI VE ADJUVAN TEMOZOLOM D TEDAV S UYGULANMI GL OBLASTOMA MULT FORMEL OLGULARDA PROGRESYON VE PSÖDOPROGRESYON AYRIMININ PERFÜZYON MRG LE DE ERLEND R LMES UZMANLIK TEZ Dr. Olgun AH N TEZ DANI MANI Prof. Dr. M. Cem ÇALLI ZM R-2010

2 ÖNSÖZ Uzmanlık e itimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandı ım ba ta anabilim dalı ba kanımız Sayın Prof. Dr. H. Hüdaver ALPER olmak üzere tüm hocalarıma, ba ta Sayın Doç. Dr. E. Serra KAMER olmak üzere tezimin hazırlanması a amalarında katkıları bulunan tüm Radyasyon Onkolojisi çalı anlarına te ekkür ederim. Tezimin hazırlanması sırasında her konuda yol gösterici olan, bilgi ve deneyimlerini benimle payla an tez danı manım Sayın Prof. Dr. M. Cem ÇALLI ya yardımları ve katkıları için te ekkür ederim. Uzmanlık e itimim süresince dostluklarını esirgemeyen, birlikte çalı maktan ve aynı ortamı payla maktan keyif aldı ım asistan arkada larıma ve EÜTF Radyoloji anabilim dalında özveri ile çalı an i arkada larıma sevgilerimi ve te ekkürlerimi sunarım. Uzmanlık e itimim sırasında aramızdan zamansız ayrılan Sayın Prof. Dr. Nilgün YÜNTEN i saygı ve rahmetle anıyorum. Ya amım boyunca sevgi ve destekleriyle her zaman yanımda olan aileme ve sevgili e im Hilal ahin e sonsuz te ekkürler ii

3 Ç NDEK LER KISALTMALAR...iv I.G R VE AMAÇ...1 II.GENEL B LG LER Glioblastoma multiforme nin epidemiyolojisi Glioblastoma multiforme de histopatogenez, gross patoloji ve evreleme Glioblastoma multiforme nin beyinde tutulum alanları Klinik bulgular Glioblastoma Multiforme nin tanı ve takibinde kullanılan görüntüleme yöntemleri Bilgisayarlı tomografi Manyetik rezonans görüntüleme Manyetik rezonans görüntüleme fizik prensipleri MR görüntülemede kullanılan temel görüntüleme sekansları Fonksiyonel MR teknikleri Difüzyon MRG Perfüzyon MRG Yeni tanı almı Glioblastoma Multiforme li olgularda tedavi yakla ımları Cerrahi Radyoterapi Kemoterapi Glioblastoma Multiforme de temozolamid kullanımı...19 III. GEREÇ VE YÖNTEM...21 IV. BULGULAR...24 V. OLGU ÖRNEKLER...28 VI. TARTI MA...33 VII. SONUÇ...43 VII ÖZETLER...44 IX. KAYNAKLAR...47 iii

4 KISALTMALAR A ADC ASL BOS BT CBF CBV DAG DSC EPI FA FLAIR FOV GBM GRE Gy V MR MRG NEX r RF RT ROI SE SSS TE TI TMZ TR A ırlıklı Apparent diffusion coefficient (görünen difüzyon katsayısı) Arterial spin labelling (arteryel spin i aretleme) Beyin omurilik sıvısı Bilgisayarlı tomografi Cerebral blood flow (beyin kan akımı) Cerebral blood volume (beyin kan volümü) Difüzyon a ırlıklı görüntüleme Dynamic susceptibility contrast (dinamik suseptibilite kontrast) Ekoplanar görüntüleme Flip angle (sapma açısı) Fluid attenuated inversion recovery Field of view (görüntüleme alanı) Glioblastoma multiforme Gradient eko Gray ntravenöz Manyetik rezonans Manyetik rezonans görüntüleme Number of excitations (eksitasyon sayısı) Rölatif Radyofrekans Radyoterapi Region of interest Spin eko Santral sinir sistemi Time to echo (eko zamanı) Inversion time (inversiyon zamanı) Temozolomid Time to repeat (tekrarlama zamanı) iv

5 I.G R VE AMAÇ Dünya sa lık örgütünün 2008 verilerine göre, ilk 5 ya ından sonra hem geli mi hem de geli mekte olan ülkelerde en sık 3 ölüm nedeninden biri kansere ba lı ölümlerdir (1). ntrakranial tümörler bütünüyle bakıldı ında, bütün kanserlerin yakla ık olarak % 2 sinden ve bütün kansere ba lı ölümlerin yakla ık olarak % 2 sinden sorumludur (2). Glioblastoma multiforme (GBM) en sık görülen beyin tümörüdür. Yakla ık olarak tüm intrakranial tümörlerin %12-15 ini ve astrositik tümörlerin %50-60 ını olu turur (3).Tedavi modalitelerindeki geli melere ra men ortalama sa kalım 1-2 yıl arasında de i mektedir lerde yapılan çalı malarda, postoperatif radyoterapinin (RT), tek ba ına cerrahiye kıyasla genel sa kalımda daha iyi sonuçlar verdi i gösterilmi, postoperatif RT standart tedavi yakla ımı olarak kabul edilmi tir (4). Tedavi modalitelerindeki geli melere ra men tedavi sonuçlarında önemli bir de i iklik olmamı tır. Bu nedenle malign gliomalarda RT ile kombine edildi inde faydalı olabilecek di er tedavi stratejilerini geli tirmek için preklinik ve klinik çalı malar artarak devam etmektedir. Bu amaç için; kloroetilnitrosüreler, paklitaksel, sisplatin ve alfa diflorometil ornitin poliamin inhibitörlerinden olu an de i ik kemoterapötik ajanlar kullanılmakla birlikte bu kombine tedavilerden henüz hiçbirinin tek ba ına RT uygulamasına kıyasla belirgin bir üstünlük sa lamadı ı belirtilmektedir (5, 6, 7, 8, 9). Bunların dı ında oral alkilleyici olan Temozolomid in (TMZ) malign beyin tümörleri üzerindeki etkilerinin görülmesi üzerine TMZ üzerine olan çalı malar yo unla mı tır. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ve National Cancer Institute of Canada (NCIC) yaptı ı çalı madan sonra günümüzde GBM in standart tedavisi RT ile e zamanlı ve adjuvan TMZ kullanımı olmu tur. TMZ in RT ile e zamanlı kullanımı additif bir büyüme inhibisyonuna yol açmaktadır (10). Bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) deki teknolojik geli meler ve bunun yanında kontrast madde kullanımındaki yenilikler birçok beyin tümörünün tanısında ve tedaviye yanıtın de erlendirilmesinde do ruluk oranının artmasını sa lamı tır. Günümüzde gadolinyum türevli kontrast madde kullanımı sayesinde beyin 1

6 MRG nin duyarlılı ı ve özgüllü ü artmı olup rezidü veya rekürren tümör ile postterapötik de i ikliklerin de erlendirilmesinde kontrast madde kullanımı rutin hale gelmi tir (11, 12). Ancak yine de tedavi yanıtını de erlendirmede konvansiyonel MRG tekniklerinin önemli sınırlılıkları mevcuttur. Son yıllarda beyin tümörlü hastalar için yeni tedavi yöntemlerinin geli tirilmeye ba lanmasıyla, erken tanı ve do ru evrelemede radyolojik görüntülemenin rolü de i meye ba lamı tır (13). Geli en fonksiyonel MRG teknikleri tümör evresini do ru bir ekilde tespit ederek tedavi yakla ımının belirlenmesini, tedavinin daha iyi planlanmasını sa lar. Bu fonksiyonel görüntüleme yöntemleri arasında doku kan akım dinami i hakkında bilgi veren perfüzyon görüntüleme, mikroskopik su hareketinin difüzyon görüntülemesi ve dokulardaki biyokimyasal süreçleri do rudan görüntüleyen manyetik rezonans spektroskopi (MRS) yer alır (14). RT ve e zamanlı TMZ uygulaması gibi efektif tedaviler sonrasında tümöral ve endotelyal hücre ölümüne ba lı kan-beyin bariyeri bozulur. Kemoradyoterapi uygulanmasının tamamlanmasından 1 ay sonrasında dahi kan-beyin bariyeri geçirgenli indeki artı devam etmektedir. Bu nedenle MR tetkikinde kontrast verilmesinden sonra bozulmu kan-beyin bariyerinden gadolinyum geçi i nedeniyle lezyonlar RT öncesi döneme göre daha büyük görünebilir. Bu durum tümör büyümesini taklit edebilir. Yapılan çalı malarda RT ve TMZ tedavisi sonrası progresyon izlenen olguların %12 ila %64 ünde reoperasyon sonrası postterapötik de i ikliklerin oldu u ya da takip MR incelemelerinde lezyonun stabil kaldı ı veya küçüldü ü izlenmektedir. Bu fenomene psödoprogresyon ismi verilmi tir (15). Gereksiz reoperasyondan kaçınmak için progresyonun psödoprogresyondan ayrılması son derece önemlidir. Bu tezin amacı yeni tanı almı ve RT ile e zamanlı ve adjuvan Temozolomid tedavisi uygulanmı hastalardan erken dönemde progresyon izlenenlerde bu progresyonun gerçek progresyona mı yoksa psödoprogresyona mı ait oldu unun ayrımının yapılmasında perfüzyon MR etkinli inin ara tırılmasıdır. 2

7 II. GENEL B LG LER 1. Glioblastoma multiformenin epidemiyolojisi GBM, WHO (dünya sa lık örgütü) sınıflamasına göre grade IV tümör grubundan olup en sık görülen beyin tümörüdür. Yakla ık olarak tüm intrakranial tümörlerin %12-15 ini ve astrositik tümörlerin %50-60 ını olu turur (3). Yakla ık %20 oranında multifokaldir (%2,3 senkron ba ımsız tümör). GBM herhangi bir ya ta görülebilir. Fakat özellikle eri kinlerde görülür. Konjenital vakalar nadirdir. nsidans piki ya arasındadır. Ortalama görülme ya ı 53 olup erkekler daha sık olarak etkilenmektedir (erkek / kadın oranı, 3/2 eklindedir) (16). 2. Glioblastoma multiformede histopatogenez, gross patoloji ve evreleme GBM, olgun astrositlerin veya astroglial progenitör hücrelerin neoplastik transformasyonudur. Histolojik yapısında hücreden zengin stromada belirgin sellüler pleomorfizm ve mitotik aktivite yanı sıra nükleer atipi, multisentrik tümöral nekroz alanları, vasküler tromboz ve mikrovasküler proliferasyon içeren infiltratif astrositik tümörlerdir (17). GBM in primer ve sekonder olarak iki varyantı vardır. Primer varyantı de novo olarak görülür. Genellikle daha ya lı bireylerde 3 aydan daha kısa sürede geli ir ve önceden varolan klinik ya da histopatolojik bulgusu yoktur. Genellikle 10. kromozomda heterozigosite kaybı vardır. Kromozom 7 de epidermal büyüme faktör reseptör (EGFR) sentezinde ve MDM 2 ekspresyonunda artı izlenir. Kromozom 10q de tümör süpresör geni olan PTEN/MMAC 1 geninde mutasyon olur. P 53 geninde mutasyon veya delesyon insidanı dü üktür. Sekonder varyantı ise daha genç hastalarda, dü ük grade astrositom veya anaplastik astrositomun malign transformasyonundan geli ir. Diffüz dü ük grade astrositomdan glioblastoma ilerleme süreci ortalama 4-5 yıldır. P53 geninde yüksek insidansta mutasyonlar ve delesyonlar vardır. PDGFR ekspresyonunda artı izlenirken tümör geni belirleyicilerinden EGFR ve MDM 2 primer tipin aksine negatiftir. Sekonder GBM li olgularda tümör genellikle daha az agresiftir. 3

8 Dev hücreli glioblastom, GBM in histopatolojik bir varyantıdır. WHO sınıflamasına göre grade IV tür. Bu varyant glioblastomların %5 kadarını, tüm beyin tümörlerinin %1 inden azını olu turur. Ya da ılımı çocukları da içine alacak ekilde çok geni tir, erkeklerde daha sık görülür. Belirgin tümör stroması nedeniyle serttir ve iyi sınırlıdır (18, 19). Makroskopik olarak glioblastomlar kesit yüzeyi eski ve yeni kanama alanları ile santral nekrozu çevreleyen ve yüksek vaskülarizasyon içeren kırmızımsı-gri stromadan olu ur. Sıklıkla kollajenden zengindir. Glioblastom olgularının ço unda tümörler büyüktür. Lobun büyük bir bölümünü infiltre edebilir. Nekrotik alanı çevreleyen zon hipersellülerdir. Kortikal infiltrasyon, beyaz cevher üzerindeki kalınla mı gri kenarını koruyarak olu ur (20, 21). Prognostik belirleyici olması dolaysıyla tümörün evrelenmesi önemlidir. Evrelemede birtakım histopatolojik de i kenler kullanılır. Bu de i kenler: 1-Nükleer atipi, 2-Mitoz, 3-Endotel proliferasyonu 4-Nekrozdur. Tarif edilen histopatolojik de i kenlerden; Hiçbiri yoksa Evre I 1 de i ken varsa Evre II (genellikle nükleer atipi) 2 de i ken varsa Evre III (genellikle nükleer atipi ve mitoz) 3 veya 4 de i ken varsa Evre IV olarak derecelendirilir. Histopatolojik evrelemeye göre tümör differansiyasyonu ise a a ıdaki gibidir. Evre I: yi differansiye tümör. Evre II: Orta derecede differansiye tümör. Evre III: Kötü differansiye tümör. Evre IV: Andifferansiye tümör 3. Glioblastoma multiformenin beyinde tutulum alanları Sıklıkla serebral hemisferlerde subkortikal beyaz cevher tutulmaktadır. Sıklık sırasına göre temporal lob, hemen hemen e it oranda paryetal lob ve frontal lob ve daha az sıklıkla oksipital lob tutulmu tur. Genellikle birden fazla lob tutulumu görülür. Kombine frontotemporal lokalizasyon özellikle sık görülür. Tümör infiltrasyonu sıklıkla kom u korteks, 4

9 bazal ganglion ve kar ı taraf hemisfere ilerler. ntraventriküler ve beyin sapı GBM leri nadirdir. Serebellum da bu tümör için nadir lokalizasyondur (3,16). 4. Klinik bulgular Yüksek evreli astrositer tümörler genellikle ventriküle yerle medi inden hidrosefaliye nadiren yola açarlar. Yerle im bölgesine ba lı olarak nörolojik defisitler meydana gelmektedir. rritatif etkiye ba lı olarak epileptik bulguların ortaya çıkması frontal ve temporal yerle imli tümörlerde sıktır. Klasik olarak; ba a rısı, epileptik nöbet ve hemiparezi triadı olguların yarısından fazlasında saptanır. Ba a rısı, bulantı, kusma, diplopi, papil ödem, mental de i iklikler ve letarji sıklıkla görülebilen semptomlardır. Beyin parankimi a rıya duyarlı de ildir. Ba a rısı, meninkslerde kan damarlarıyla ili kili olan, a rıya duyarlı sinir uçlarının irritasyonu ve lokal gerilimi sonucu geli ebilece i gibi, tümörün basıya neden olabilecek kritik hacme ula ması sonucu kafa içi basıncın artı ı ile ili kili olarak da ortaya çıkabilir. Sıklıkla bölgesel olma özelli i ta ır ve genellikle tümörün yerle imi hakkında bilgi verir. Öksürmek veya intrakranial basıncı arttıracak vücut hareketlerinde bulunmak a rıyı iddetlendirir. Bulantı-kusma sıklıkla orta hat ve posterior fossa tümörleri ile ili kilidir. Mental de i iklikler frontal ve temporal lob tümörlü hastalarda çok sık görülen ortak bir bulgudur. Nörolojik bozukluklar, beyinin tutuldu u alana ba ımlı olarak ortaya çıkar. Örne in baskın hemisferde geli en bir tümör, afazi ve kar ı tarafta hemiparezi; serebellar yerle imli bir tümör ataksi ve koordinasyon bozuklu u gibi bulgularla ortaya çıkabilir. Tümör yerle imine ba ımlı olarak, fokal ve lobar bulgular da görülebilir. Örne in paryetal lob tümörlerinde afazi, agnozi, kortikal apreksi, hemipleji veya parezi; temporal lob tümörlerinde yakın hafıza kaybı, auralı nöbetler ve hallusinasyonlar; frontal lob tümörlerinde anosmi, ki ilik de i iklikleri, olfaktor hallusinasyonlar; oksipital lob tümörlerinde görme alanı bozuklukları ve aleksi görülebilir. Epileptik nöbetler sinir dokudaki irritasyonu gösterir. En sık Grand mal ve fokal tip nöbetler görülür ve tümör lokalizasyonuna yardımcı olabilir (23, 24, 25). 5

10 5. Glioblastoma multiforme tanı ve takibinde kullanılan görüntüleme yöntemleri 5.1. Bilgisayarlı tomografi Bilgisayarlı tomografi, kolime edilmi X-ısını kullanılarak, incelenen objenin kesitsel görüntüsünü olu turmaya yönelik radyolojik görüntüleme yöntemidir. Kolime edilmi X-ısını demeti objeyi geçerken obje ile de i ik düzeylerde etkile ime ba lı olarak azalım gösterir. Objeyi geçen X ısınları, X-ı ını tüpünün kar ısına yerle tirilmi detektörler tarafından saptanarak görüntüye dönü türülür (26). BT, beyin tümörlerinin lokalizasyonunu, morfolojisini, boyutlarını, tek ya da çok sayıda oldu unu, e lik eden ödemin varlı ını ve kom u anatomik yapılarla ili kisini gösterir. Kalsifikasyonun varlı ı ve ekli bazı tümörlerin ayrımında önemli bir ölçüt olup BT ile daha iyi belirlenebilir. Tümörlerin kom u kemik yapıda meydana getirdikleri yıkım ve skleroz BT ile saptanabilir Beyin tümörlerinde daha fazla veri sa lamak için BT kontrast maddeleri kullanılır. Tümörlerde meydana gelen neovaskülarizasyonda kan-beyin bariyerinin bozulması nedeniyle, tümörler kontrast madde ile boyanma gösterirler. Tümörün kontrastlanma ekli ayırıcı tanıda önemlidir (27). 5.2 Manyetik rezonans görüntüleme Manyetik rezonans görüntüleme, manyetik bir alanda radyo dalgalarının vücuda gönderilmesi ve geri dönen sinyallerin görüntüye dönü türülmesi temeline dayanan bir görüntüleme yöntemidir Manyetik rezonans fizi i Madde çekirde inin yapısındaki protonlar güçlü bir manyetik alan içerisine yerle tirildiklerinde, spin hareketinden kaynaklanan manyetik alanın etkisiyle bir düzen içerisine girerler. Protonların biraz daha fazla sayıdaki bir bölümü ana manyetik alana paralel, kalanlar ise zıt yönde antiparalel yerle irler. Protonlar spin hareketlerinin yanı sıra eksternal manyetik alanın hayali çizgileri etrafında presesyon adı verilen bir salınım hareketi yaparlar. Presesyon hareketinin frekansı Larmor frekansı adı verilen ve eksternal manyetik alanın gücüyle do ru orantılı olarak artan bir frekansta gerçekle ir. Paralel ve antiparalel dizilimli 6

11 protonlar birbirlerinin manyetik alanlarını nötralize ederler ve eksternal manyetik alan do rultusunda longitidunal bir net manyetizasyon vektörü olu ur. Net longitudinal manyetizasyon eksternal manyetik alanla aynı do rultuda oldu undan direk ölçülemez. Bu manyetik kuvvetin ölçülebilmesi için vücuda bir RF (radyofrekans) darbesi gönderilir. Bu RF darbesinin protonlarla enerji etkile imine girebilmesi için aynı frekansta olması arttır. RF darbesine maruz kalan bu protonlarda iki durum olu ur. Protonlardan bazıları enerji emerek dü ük enerji seviyesinden (paralel konumdan) yüksek enerji seviyesine (antiparalel konuma ) çıkarlar ve bu etki sonucunda longitudinal manyetizasyon azalır. RF dalgasının ikinci bir etkisi ise protonların senkronize bir biçimde hareket etmeye ba lamaları yani in phase olmalarıdır. Sonuç olarak belirli bir anda ortak yön do rultusunda yani transvers yönde bir net manyetik vektör olu ur.buna transversal manyetizasyon denir. Net longitudinal manyetizasyonu transversal manyetizasyona çeviren yani 90 yana yatıran bir RF darbesi 90 darbesi adını alır. RF darbesi kapatıldıktan sonra birbiri ardına bir süreç içersinde protonlar tekrar paralel hale geçerler. Sonuç olarak longitudinal manyetizasyon yeniden artmaya ba lar. Bu süreç T1 zaman sabiti ile yani longitudinal relaksasyon zamanı ile tarif edilir. RF darbesinin kapatılmasının ikinci etkisi lokal manyetik alan inhomojeniteleri nedeniyle protonlar arasındaki senkronizasyon bozulmasıdır. Bunun sonucunda transversal manyetizasyon azalır ve kaybolur. Bu süreç de T2 zaman sabiti ile yani transversal relaksasyon zamanı ile tarif edilir. Longitudinal ve transversal relaksasyon birbirinden ba ımsız fakat e zamanlı olarak gerçekle en süreçlerdir (28). Toplam manyetik vektör ba langıçtaki konumunu almadan bir süre sonra içeriye ba ka bir 90 RF darbesi gönderilirse ilk 90 RF daha küçük bir longitudinal manyetizasyon mevcut oldu undan dolayı daha küçük bir transversal manyetizasyon elde edilir. lk 90 RF darbesi ile ikinci gönderilen 90 RF darbesi arasındaki süreye TR (time to repeat) adı verilir. Kısa TR de erleri ile elde olunan serilerde, T1 relaksasyon süresi daha kısa olan dokulardan daha büyük longitudinal manyetizasyon ve dolayısıyla daha kuvvetli sinyal alınır ve TR süreleri farklı iki dokuyu ayırmak mümkün olur. T1 süreleri farklı olan dokuların bu özellikleri kullanılarak elde olunan görüntülere T1 a ırlıklı görüntüler denir. RF darbesi sonucu in phase hale gelmi protonlar arasındaki senkronizasyon zamanla bozulurken 180 RF darbesi gönderilirse defaze olan protonlar tekrar refaze olurlar ve güçlü bir sinyal elde edilir. 180 RF darbesi gönderilmesiyle sinyal elde edilmesi arasındaki sürenin 7

12 iki katına TE (time to echo) ismi verilir. Uzun TE de erleri seçildi inde T2 relaksasyon süresi uzun olan dokudan daha kuvvetli sinyal alınaca ından iki dokuyu ayırmak mümkün olacaktır. Elde edilen görüntü de T2 a ırlıklı olacaktır. ncelemek istenilen kesit dı manyetik alanın üzerine süperpoze edilen bir gradient alan yardımı ile seçilir. Bu alana maruz kalan protonlar birbirlerinden farklı manyetik alan kuvvetlerine maruz kaldıkları için farklı presesyon frekanslarına sahip olurlar. Böylece incelenmek istenilen kesit içinde bulunan protonların frekansında RF darbesi kullanarak, kesit belirlenmesi mümkün olur. Sinyalin seçti imiz kesit içerisinde tam olarak nereden kaynaklandı ını belirlemek için iki ayrı gradientten faydalanılır. Bu gradientler frekans kodlama (frequency encoding) ve faz kodlama (phase encoding) gradientleridir. Fourier transformasyonu sayesinde bir bilgisayar aynı kesitten kaydedilen sinyal karı ımının analizini yapıp, farklı frekans veya fazdaki sinyalleri birbirinden ayırabilir (29) MRG de görüntülemede kullanılan temel görüntüleme sekansları. 1.Satürasyon recovery/parsiyel satürasyon: Ard arda 90 derecelik pulsların verilmesi eklinde uygulanan sekans eklidir. TR süresi uzun seçilirse protonların longitudinal relaksasyonları için yeterli süre geçer,dokuların T 1 farklılıkları kaybolur ve bu nedenle elde edilen görüntü proton dansitesi farklılıklarına ba lı olacaktır (Saturation Recovery). E er TR kısa seçilirse protonların 90 derece puls sonrası eski konumuna dönmeleri için yeterli süre olu madı ından görüntüler de T1A a ırlıklı olu acaktır (parsiyel satürasyon ). 2. Spin eko (SE) serisi: 90 ve 180 pulslar ard arda gönderilerek görüntü olu turulur. lk önce spinler, kesit seçici özellikli 90 RF pulsu ile aktive edilir. Daha sonra TE/2 zamanında yine kesit seçici özellikli 180 RF pulsu ile faz uyumlarını kaybetmi protonların tekrar faz uyumu içerisinde salınım yapması sa lanmaktadır. Daha sonra olu an MR sinyali bir okuma gradienti e li inde analizlenir. TR ve TE de erleri de i tirilerek serinin T1A ve T2A olması sa lanabilmektedir. SE görüntülemenin önemli bir özelli i hızlı akım özelli i olan kanın bu serilerde siyah görülmesidir. Bu etki 90 ve 180 pulslarının kesit seçici özellikte olmasından kaynaklanmaktadır. Erken dönemde 90 pulsu ile belli bir kesitteki protonlar uyarılır ve 180 RF pulsu da kesit seçici özellikte oldu undan dolayı sadece o uyarılmı protonların aynı kesit içerisinde kalanlarından sinyal alınması sa lanır. Damar içerisinde bulunan uyarılmı 8

13 protonlar kesiti terk etti inden dolayı damar içerisinden sinyal alınmaz ve bu nedenle damar içi siyah olarak görüntülenir. 3. Inversion recovery görüntüleme: T1 a ırlı ının arttırılmasını ve dolayısıyla dokunun anatomik detayının daha belirgin bir ekilde gösterilmesini sa layan serilerdir. Yapı olarak SE serilere benzemekle birlikte ilk 90 puls öncesi 180 pulsunun uygulanması nedeniyle farklılık göstermektedir. 180 pulsu longitidunal manyetizasyonu tersine çevirir. 180 RF darbesi ile 90 RF darbesi arasındaki süreye TI (inversion time ) adı verilir. Bu uygulamada sinyal intensitesi longitidunal manyetizasyonun eski durumuna geri dönü süresi ile ili kilidir ve ortamda transvers manyetizasyon bulunmaz ve bu nedenle seri temel olarak T1A olur. 4. Gradient eko serisi: GRE incelemede SE da uygulanan 180 RF darbeleri kullanılmayıp 90 küçük, sapma açısı (flip angle) denilen açılarda RF darbeleri kullanılmaktadır. Bu açılar kullanıldı ında longitudinal manyetizasyon tam olarak ortadan kalkmaz. Daha sonraki darbe çok kısa bir TR sonrasında gelse bile sinyal olu masını sa lar. Dolaysıyla küçük sapma açısı sayesinde ortamda devamlı olarak yeterli miktarda longitudinal manyetizasyon bulunaca ı için uzun TR seçmemize gerek kalmaz. Bir sekansta en çok zaman alan parametre TR dir. Çok kısa TR sürelerinin seçilememesinin nedeni 180 RF darbesinin uygulanabilmesi için süre kalmamasıdır. Gradient eko sekanslarda bu durum 180 RF darbesi yerine manyetik alan gradientleri kullanılarak ortadan kaldırılır. Yani var olan manyetik alanın üzerine de i ken ba ka bir manyetik alan eklenir. 180 RF darbesi kullanmadı ımız zaman protonlar, eksternal manyetik alanın inhomojeniteleri nötrlenmedi i için daha büyük manyetik alan düzensizliklerine maruz kalırlar ve sonuçta daha çabuk refaze olurlar. Özetle gradient eko sekansları olarak adlandırılan hızlı görüntüleme sekanslarında T2* etkilerinin yanı sıra sapma açısı gibi di er faktörler de sinyal intensitesi üzerinde belirleyici rol oynarlar (28). 9

14 5.2.3 Fonksiyonel MR teknikleri Difüzyon MRG Difüzyon MRG nin temel fizik prensibi moleküllerin rastgele hareketlerine (brownian motion) dayanmaktadır. Mikro yapıları rastgele dizilmi ya da moleküllerin hareketine düzenli engeller göstermeyen dokularda difüzyon her yöne do ru e it olur; buna izotropik difüzyon denir. Örne in, gri cevherde difüzyon izotropiktir. Mikro yapıları belli bir düzenle yerle mi olan dokularda difüzyon bir yönde di er yönlere göre daha fazla olabilir; buna anizotropik difüzyon denir. Örne in, beyaz cevherde difüzyon anizotropiktir. Konvansiyonel MRG de su moleküllerinin doku içindeki difüzyonunun elde edilen MR sinyaline katkısı çok küçüktür. Difüzyon MRG de ise çok güçlü manyetik gradientler e li inde ekoplanar (EPI) sekansı kullanılarak su moleküllerinin hareketleri ile ilgili güçlü sinyaller almak mümkün olmaktadır. Öncelikle sadece T2 a ırlıklı bilgi sa layan EPI SE T2 (b=0 mm²/s) görüntüler elde edilir. Bu sekans x, y ve z yönlerinde difüzyon gradiyentinin (b=1000 mm²/s) eklenmesiyle üç kez tekrarlanır ve e difüzyon a ırlıklı görüntüler elde edilir. Dolayısıyla DAG de kontrastı olu turan difüzyonun yönü, büyüklü ü ve T2 sinyalidir. b de eri arttıkça difüzyon a ırlı ı artar, T2 ye bagımlılık azalır. Pratikte mm²/s lik b de eri yeterli difüzyon a ırlı ı saglar. b nin gerçek ifadesi sudur. b= ² ² G²( - /3) Burada " ²" protonun giromanyetik oranını, "G" difüzyon gradiyentinin iddetini, " " süresini, " " aralarındaki süreyi ifade eder. b faktörü denen bu de er, difüzyon a ırlı ının derecesini simgelemektedir DAG de kontrastı olu turan difüzyon sinyali yanı sıra T2 sinyali oldu undan T2 hiperintens lezyonlar kısıtlanmı difüzyon olmasa bile DAG de yüksek sinyalli görünür ve kısıtlanmı difüzyonu taklit eder. Buna T2 parlaması (T2 shine-through) denir.t2 parlaması sorununu önlemek için DAG deki T2 etkisini ortadan kaldırmak gerekir. Her voksel için T2 etkisini ortadan kaldıran matematiksel hesaplamalar yapılır ve ADC haritası elde edilir. ADC haritası sinyalini olu turan yalnızca difüzyon büyüklü üdür. ADC haritasında kısıtlanmı difüzyonda dü ük ADC de eri ve buna ba lı dü ük sinyal, hızlı difüzyonda ise yüksek ADC de eri ve yüksek sinyal izlenir (30, 31). 10

15 Perfüzyon MR görüntüleme ve glial tümörlerde kullanımı Serebral perfüzyon, kapiller düzeyde, kan ile doku arasında oksijen ve metabolit alı veri inin gerçekle mesini sa layan kan miktarını ifade eder. Ba ka bir deyi le 100 gr beyin dokusundan bir dakika içersinde kan-doku arası madde alı veri inin sa landı ı kan hacmidir. Bu yüzden akım hacminden farklıdır. Perfüzyon MR tekni i, büyük damar akımlarını saptayan MR anjiyografinin aksine mikroskobik doku düzeyindeki kan akımına duyarlıdır. Perfüzyon, kanın dokudaki transportuyla ili kili oldu undan beyin dokusuna ait perfüzyonun ölçülebilmesi için beyine giden kanın takip edilmesi esasına dayanan vasküler takipçi yani vascular tracer metotları kullanılmaktadır. Perfüzyon miktarını ölçmek için kan ile birlikte damar içinde transportu mümkün bir takipçiye ihtiyaç vardır. Bu amaçla kullanılan üç çe it takipçi ajan mevcuttur. 1. Yayılabilir ajanlar 2. ntravasküler kompartımanda kalanlar 3. Mikro kürecikler Yayılabilir ajanlar vasküler a yoluyla dokuya girerek venler yardımıyla dokuyu terk ederler. SPECT, Xenon BT perfüzyon görüntülemede ve bazı PET cihazlarında kullanılmaktadır. ntravasküler ajanlar dokuya girmeyip inceleme boyunca vasküler kompartımanda kalırlar. Bu yöntem MR ve BT perfüzyon incelemede kullanılmaktadır. Rutinde intravasküler kompartımanda kalan Gadolinyum kullanım yaygındır. Gadolinyumun özelli i metabolize ve absorbe olmamasıdır. Mikro kürecikler ise belirli bir zaman içerisinde mikrovasküler a a hapsolur (32, 33, 34). Perfüzyon MR incelemelerine olanak sa layan üç ana teknik vardır: 1. Dinamik suseptibilite (duyarlılık) kontrast perfüzyon görüntüleme 2. Dinamik kontrastlı perfüzyon görüntüleme 3. Arteryel spin i aretleme (arterial spin labelling) (ASL) dir. 11

16 A- Dinamik suseptibilite kontrast perfüzyon görüntüleme: Tekni in temelini V olarak verilen paramanyetik kontrast maddenin beyinden ilk geçi inin dinamik olarak görüntülenmesi olu turur. Genel olarak MR tetkikinde kullanılan paramanyetik kontrast maddeler dokuların T1 ve T2 relaksasyon sürelerinin kısalmasına neden olurlar. Bu etki sonucunda Gd T1 a ırlıklı görüntülerde parlaklı a neden olurken T2 veya T2* a ırlıklı görüntülerde sinyal azalması ile sonuçlanır. Konvansiyonel MR tetkiklerinde rutin post kontrast incelemede T1 tetkikler kullanılır ve patolojik dokuların kontrast madde ile parlakla ması de erlendirilir. DSC MR tetkikinde ise Gd un T1 süresini kısaltma etkisinden daha çok beyin dokusunda olu turdu u suseptibilite etkilerine ba lı T2 ya da T2* sinyal de i ikliklerinden faydalanılır. Ba ka bir deyi le DSC MR tetkiki konvansiyonel MR incelemelerin aksine relaksivite etkilerine de il manyetik suseptibilite etkilerine ba lıdır. T2A SE görüntüleri kontrast maddeye daha az duyarlıdır ve anlamlı bir sinyal de i ikli i elde edebilmek için 2-4 kontrast madde vermek gerekir. Bu nedenle daha çok T2* etkilerinden faydalanılır. Bu görüntüleme yönteminde kontrast maddenin beyinden geçi i sırasında olabildi ince çok sayıda görüntüyü hızlı bir ekilde alabilmek önemlidir. ntravenöz enjeksiyondan sonra paramanyetik kontrast maddelerin manyetik alan distorsiyon etkilerinin sonucu olarak spinlerde dephasing etkisi olu turarak ba ka bir deyi le spinlerin senkronizasyonunda bozulmaya yol açarak T2 ve T2* sekanslarda sinyal kaybı meydana gelir. stenilen manyetik suseptibilite etkisi intravenöz ( V) Gd un yüksek konsantrasyonlarında ortaya çıktı ından ve damar yata ından ilk geçi sonrası zamanla seyrelmesi sonucu ortadan kalktı ından görüntülemede hızlı sekansların kullanılması gerekir. Böylece, zamana ba ımlı T2/T2* sinyal de i iklikleri ölçülebilir ve sinyal intensitesizaman e risi elde edilebilir. Buradaki sinyal intensitesinin kan içersindeki GD konsantrasyonu ile ili kili oldu u unutulmamalıdır. Yüksek temporal rezolüsyon sa laması, konsantrasyon-zaman e risinin daha do ru bir ekilde elde edilmesi, çok kesitli görüntüleme kapasitesi ve kısa çekim süreleri gibi avantajları nedeniyle EPI sekansı tercih edilmektedir ve bu sayede çok kesitli perfüzyon MRG bilgilerinin toplanmasını kolayla ır. Bu amaçla SE ya da GRE EPI sekansları kullanılır. Ancak genelde tercih edilen EPI SE sekanslarıdır. Çünkü bu sekans yalnızca kapiller yatak damarlarına yani mikrovasküler yapılara duyarlıdır. GRE sekansları ise bu alana daha az duyarlıdır. GRE sekansları ile hem kapiller yatak damarları hem de daha büyük kapasiteli damarlara ait sinyaller alındı ından özellikle venöz yapıların kontaminasyonu beyin kan volümünün (cerebral blood volume (CBV)) gerçek de erinin 12

17 üstünde hesaplanmasına neden olabilir. Ayrıca GRE sekansları manyetik suseptibilite artefaktlarına daha yatkındır. Bu teknikte V paramanyetik kontrast ajan kilogram ba ına 0,1-0,3 mmol olacak ekilde verilir. Tüm çekim 1-2 dakika gibi kısa bir sürede gerçekle tirilir. Kontrast madde genellikle genelde 3-5 ml/sn hızla verilir. Perfüzyon parametrelerinin ölçülebilmesi için V kontrast öncesi, kontrastın uygulanması esnasında ve kontrast sonrası ardı ık kesitler alınır. Saniyede 10 görüntü hızlı bir perfüzyon incelemesi için idealdir. lk olarak kontrast madde verilmeden önce bazal görüntüler elde olunur sn sonra kontrast maddenin ilk geçi görüntüleri ve daha sonra resirkülasyon imajları elde edilir. Alınan kaynak görüntülerden her bir voksel için sinyal-zaman e rileri çıkarmak mümkündür. Bu daha sonra konsantrasyon zaman e risine dönü türülür ( ekil 1). a b Sekil 1. a) Sinyal-zaman egrisi, b) konsantrasyon-zaman egrisi Normal ko ullar yerine getirilerek hazırlanmı bir perfüzyon görüntü veri elde edilen bazal görüntülerden belli ba lı bazı haritalar, karma ık matematik hesaplamalar ile olu turulabilir. Bunlar sıklıkla: CBV (cerebral blood volume) (beyin kan hacmi): ncelenen belirli bir beyin bölgesindeki kanın toplam hacmi olarak tanımlanır. 100 gram beyin dokusundaki kanın mililitre cinsinden ifadesidir (ml/100 gr). 13

18 CBF (cerebral blood flow) (beyin kan akımı): 100 gram beyin dokusundan bir dakikada geçen kanın mililitre cinsinden ifadesidir (ml/100 gr/dk). MTT (mean transit time) (ortalama geçi zamanı): Kontrast maddenin belirli bir beyin bölgesinden ortalama geçi zamanı olup birimi saniyedir. Beyin parankimi boyunca akan kanın arterden giri i ile venden çıkısı arasında katettigi mesafe ile ilgilidir. Matematiksel olarak MTT hem CBV hem de CBF ile ili kilidir. Bu iliksi a a ıdaki ekilde formülize edilir: MTT = CBV/CBF TTP (time to peak) (tepeleme zamanı): Maksimum konsantrasyon piki için geçen zamandır. TTP sayesinde, aynı miktar kan geçi i CBV haritasından gözlenmesine karsın, kanın hangi bölgeye hangi zaman farkıyla gecikmeli olarak gelip gelmedi i gözlenebilir. K trans (endothelial permeability surface area product/transfer coefficient): Dokuda endotelyal permeabilite miktarını belirtir. Birimi ml/100 cm³/dakikadır. Bu parametreler kantitatif analize imkân veriyor gibi gözükse de kontrast miktarı, verili hızı, hastanın total kan volümü ve kardiyak output gibi pek çok de i kenden etkilendiklerinden aslında göreceli rakamlardır ve bu nedenle relative kelimesinin ba harfi ile ifade edilirler (rcbv, rcbf, rmtt) Dinamik suseptibilite kontrast perfüzyon görüntülemede kullanılan Gd, inceleme boyunca intravasküler kompartımanda kalmakta ve metabolize ya da absorbe olmamaktadır. Yüksek dereceli tümörlerde görüldü ü gibi, kan beyin bariyerinin bozuldu u ve vasküler geçirgenli in arttı ı durumlarda intravasküler Gd interstisyuma geçer. Bu hem intravasküler alandaki Gd miktarının azalmasına hem de Gd un T1 kısaltma etkisinin ön plana çıkarak T2* sekanslarda sinyal kaybının yeterli düzeyde olmamasına neden olur. Bu olumsuz etkiden kurtulabilmek için çe itli metotlar geli tirilmi tir. Bunlar; Gd olmayan kontrast maddelerin kullanımı (dyspropium, demir oksit vb.), TR zamanını artırmak, inceleme öncesi interstisyumu satüre etmek için küçük bir doz Gd un (0,05 mmol/kg) enjekte edilmesi ve çekim sonrası görüntülerin islenmesi sırasında kan beyin bariyerinin bozulmasını kompanse etmek amacıyla kullanılan Weisskoff tekni idir (35). 14

19 B- Dinamik kontrastlı perfüzyon görüntüleme: Bu perfüzyon tekni inde amaç, doku ya da lezyon içerisindeki endotelyal permeabilitenin ölçülmesidir. T1A görüntüler kullanılarak yapılır. Kan beyin bariyerinin sa lam oldu u normal artlarda V olarak verilen Gd kapillerlerden geçerken bile intravasküler alanda kalmaktadır. Kan beyin bariyerinin bozuldu u patolojilerde Gd ekstravaze olarak doku ve interstisyum içine geçi göstermekte, güçlü dipol-dipol etkile imi olu turarak T1 relaksasyon süresinin kısalmasına ve T1A görüntülerde sinyal yükselmesine neden olmaktadır. Lezyonun ilk boyanma anı fbv (fractional blood volume) de erini vermektedir. Ancak ilk anda halen intravasküler kompartımanda Gd varlı ı söz konusudur ve lezyon içerisine ekstravazasyon devam etmektedir. Böylece arka arkaya alınan görüntülerde lezyon içerisinde progresif bir kontrastlanma artısı oldu u görülecektir. Gd defalarca geçtikten sonra denge konumuna ula ır. Bu teknikte 0,1 mmol/kg hatta 0,02 mmol/kg gibi daha dü ük doz Gd, daha dü ük oranda (2ml/sn) kullanılır. Gd dokuya geçtikten sonra daha uzun aralıklarla, her sn. de bir tekrarlayan görüntüler alınır. Bu nedenle inceleme süresi daha uzundur. Sonuç olarak, Gd un lezyon içerisine geçi miktarını gösteren K trans de eri ölçülebilmektedir. Bu geçi miktarı beyin dokusunda KBB nin ne kadar bozuldu una i aret etmektedir (32, 33). C-Arteryel spin i aretleme (ASL): Arteriyel kan içersinde bulunan su içindeki hidrojen atımlarının spinlerinin olu turdu u manyetik alanın kullanılması ve dolaysıyla endojen kontrast kullanımı bu tekni in temelini olu turur. Dı arıdan kontrast madde verilmesine gerek kalmaması nedeniyle noninvaziv bir tekniktir. Kan içerisindeki su molekülleri inceleme alanına girmeden önce gönderilen RF pulsları ile manyetik olarak i aretlenir. Bu i aretleme iki ekilde yapılabilir. Birinci i aretleme yöntemi kısa bir RF uygulandıktan sonra belli bir bekleme süresi sonrası distalde incelenecek kesitin görüntülenmesine dayanır (pulsed ASL). kinci yöntem ise RF pulsunun proksimaldeki arterler içersindeki suya devamlı olarak uygulanması esasına dayanır (continuous ASL). Manyetik olarak i aretlenmi protonların kesite girmesinden önce alınan görüntüler ile i aretli protonlar kesite girdikten sonra alınan görüntüler birbirinden çıkarılarak beyin perfüzyonu konusunda bilgi elde edilebilir. Burada i aretlenen kandaki su molekülleri sadece intravasküler alanda kalmamakta, beyin parankimine de difüzyon göstermektedir. ASL 15

20 perfüzyon tekni i, Gd temeline dayanan di er perfüzyon teknikleri ile karsıla tırıldı ında uzun görüntüleme zamanı ve azalan uzaysal rezolüsyona sahiptir. Bu nedenle klinik uygulamaların dı ındadır. Fakat bu teknik gelecekte perfüzyon görüntülemede önemli rol oynayabilir. Klinik uygulama alanları ve tümörlerde perfüzyon MR Günümüzde perfüzyon MR kullanımı için birçok endikasyon bulunmaktadır. Bunların ba ında iskemi ve infarkt, tümör, nörodejeneratif hastalıklar (Alzheimer), migren, epilepsi, dikkat eksikli i ve hiperaktivite bozuklu u, psikiyatrik bozukluklar yer alır. Perfüzyon MR, özellikle Difüzyon MR ile birlikte uygulandı ında iskemik dokunun ve varsa iskemi açısından risk altındaki dokunun ortaya konmasında oldukça etkili bir yöntemdir. Perfüzyon MR, tümör dokusunun evre ile do ru orantılı vaskülaritesini ortaya koydu undan de erlidir. Tümör evrelemesi yanı sıra konvansiyonel incelemede normal dokudan sınırları net ayrılamayan tümörlerin cerrahisinde veya biyopsi planlandı ında stereotaktik uygulamaya kılavuzluk edebilir. Post operatif dönemde rekürren tümör ve radyasyon nekrozunun ayırt edilmesinde yardımcıdır. MR perfüzyon ile yüksek evreli tümör cerrahisi sonrası hiperperfüze tümör dokusu ile hipoperfüze nekroz alanı ayırımı yapılabilmektedir. Yine post operatif dönemde tümör nüksü veya tedaviye cevabın de erlendirilmesi de konvansiyonel görüntülere Perfüzyon MR eklendi inde oldukça güvenilir olmaktadır. Ancak unutulmaması gereken, tüm bunların ayrımının yapılabilmesi için tümör dokusunun hiperperfüze olması artıdır. zo veya hipoperfüze tümörlerde ayırım zordur. Bu nedenle postoperatif nüks, rezidü ve radyasyon nekrozu açısından tetkik edilecek tümörün preoperatif davranı özelliklerinin perfüzyon ile de erlendirilmi olması esastır (36). 6.Yeni tanı almı Glioblastoma multiformeli olgularda tedavi yakla ımları Günümüzde GBM de belirlenen en uygun tedavi modalitesi; mümkün olan en geni cerrahi rezeksiyon sonrasında uygulanan RT ile e zamanlı TMZ kemoterapisi tedavisi ve daha sonrasında tek ba ına adjuvan TMZ kemoterapisi tedavisi eklindedir (37). 16

21 6.1 Cerrahi Tedavi GBM li hastalarda cerrahi tedavi ana tedavi yöntemlerindendir. Cerrahi, sadece tümör yükünü azaltmakla kalmayıp, do ru doku tanısı ile tedavinin yönlendirilmesine de yardımcı olmaktadır. Ayrıca tümörün neden oldu u intrakranial basınç artı ını dü ürerek nörolojik durumunda düzelme sa lanmaktadır. Uygulanacak rezeksiyonun kapsamı tümör özelliklerine ve lokalizasyonuna göre çe itlilik gösterir. Amaç, tümörü maksimum çıkarmak, normal i levlere minimal zarar vermek ve hastanın ya am kalitesini bozmamak olmalıdır (24). GBM in genellikle çevre beyin dokularına yaygın infiltrasyon yapması ve/veya beynin hayati bölgelerine yakın olması nedeniyle, nörolojik hasara yol açmaksızın total rezeksiyon yapmak nadiren mümkün oldu undan ço unlukla subtotal rezeksiyon yapılmaktadır. Ancak bu yöntemin tek ba ına kullanılması, geçici internal dekompresyonu sa lamakta, fakat kür sa layamamaktadır. Tümörün cerrahi operasyona elveri li olmayan bir bölgede yerle mesi durumunda operasyon; histopatolojik tanı için biyopsi almak veya ant, eksternal dekompresyon gibi palyatif tedaviler amacıyla yapılmaktadır (38). 6.2 Radyoterapi GBM de tümör mümkün olan en geni sınırlarda çıkartılsa da geride kalabilen neoplastik hücreler, normal beyin dokusunda bir odak olu turarak yeniden ço alırlar. Bu kalıntı hücrelerin ço almasını engellemek ya da kısmi rezeksiyonda geride kalan tümörü ortadan kaldırabilmek amacı ile ba ka bir tedavi metoduna ihtiyaç duyulur ki, bu da RT dir. Radyoterapi lokalizasyon nedeni ile veya operasyon riski gibi tümörün opere edilemedi i vakalarda, tümöre yönelik primer tedavi yöntemi olarak kullanıldı ı gibi; tümörün kısmen çıkarıldı ı subtotal rezeksiyonlu olgularda da, adjuvan tedavi olarak uygulanmaktadır. Operasyon sonrası büyük tümör kalıntısı olan ya da biyopsi sonrası ı ınlanan olgularda radyoterapiye cevap alındı ında, palyatif etki sa lanarak, nörolojik bozukluk ve ya am kalitesinde düzelme elde edilebilmektedir. Bu palyatif etki dı ında radyoterapinin en önemli etkisi, sa kalım üzerine olanıdır. Yapılan randomize çalı malar, cerrahi sonrası uygulanacak RT nin, yine cerrahi sonrası uygulanan kemoterapi ya da yalnızca cerrahiye göre sa kalım üzerine çok daha etkili oldu unu göstermektedir. Beyinin normal doku toleransı ve yüksek dozlarda görülen radyo-nekroz, tedaviyi sınırlayan en önemli faktördür. Günlük doz, tümöre uygulanacak toplam doz veya ı ınlanan hacim arttıkça risk artmaktadır. Normal doku toleransı ise toplam tedavi süresinden çok, 17

22 fraksiyon sayısı ile ili kilidir ve günlük 2 Gray lik (Gy) fraksiyonda; normal beyin doku toleransı Gy arasındadır. Fraksiyon, tüm tedavi boyunca her bir tedavi için verilen addır. GBM de konvansiyonel RT kullanılmaktadır. Konvansiyonel RT, hafta sonları hariç haftada be gün, fraksiyon ba ına radyasyon dozu 1,8-2 Gy olacak ekilde 6 hafta boyunca toplam 30 fraksiyon eklinde uygulanan RT emasıdır. Operasyon sonrası yara iyile mesini tamamlamı olgularda, postoperatif 2-4 hafta sonra RT ye ba lanabilir. Tedavi Kobalt-60 veya lineer akseleratörlerle (LINAC) X-ı ınları kullanılarak yapılmaktadır. Tümör özelliklerine göre, tedavi biçimi de i iklik göstermekle birlikte genel yakla ım, tüm beyin sahasının kar ılıklı paralel iki yan alanla ı ınlanması ve bunu takiben bazı olgularda tümör yata ı ve çevresindeki ödemden 2-3 cm lik emniyet sınırı bırakılarak lokalize edilen küçük alanlara boost tedavisiyle RT uygulanması eklindedir. Yapılan çalı malar 70 Gy üzerindeki dozların, sa kalıma etkisinin olmadı ını göstermi tir. GBM de RT nin klinik etkileri; absorbe edilen doz, fraksiyonasyon, ı ınlanan doku hacmi, radyasyonun niteli i gibi faktörlerle ili kilidir. Bununla birlikte 5 yıllık ya am süresinde çok belirgin bir ba arı sa lanamamaktadır. Bir hemisfere sınırlı, 5-6 cm den küçük, transkallozal veya subependimal yayılımı olmayan, BT veya MR da iyi sınırlı ve implant için ula ılabilir yerle im yerine sahip tümörlerde, brakiterapi uygulanabilir (25). 6.3 Kemoterapi Klinik öncesi çalı malarda sitotoksik kemoterapötik ajanlar ile glioma hücrelerinde izlenen RT etkinli indeki artı, günümüzde tedavi planında RT ile birlikte e zamanlı kemoterapi kullanımını gerektirmektedir. Böyle bir etki mekanizmasının do al sonucu olarak yeni tedavi modaliteleri ve kemoterapötik ajanların geli tirilmesi çabasına girilmi tir. Günümüzde RT ile e zamanlı kullanımı için çe itli sitotoksik ajanların etkinli i ara tırılmaktadır. Geli tirilen bu tedavi modalitelerinden biri TMZ dir (9). Farmakodinamik Ozellikler TMZ bir ön ilaçtır ve ikinci ku ak tek-fonksiyonlu bir alkilleyici ajandır. lk kez bir modifiye imidazotetrazinonlar serisi içinde sentezlenmi tir. Bu bile ik sınıfını tanımlayan özellik, yan yana ba lı üç nitrojen atomu içeren bir tetrazinon halka sistemiyle birle en bir 18

23 imidazol halkasıdır. Kimyasal olarak dakarbazin ile ba ıntılıdır ve deney evresinde bir antikanser ilaç olan mitozolomidin 3-metil türevidir (39). Farmakokinetik Özellikler TMZ nin biyoyararlanımı %100 e yakındır ve kan beyin bariyerini kolayca geçerek, plazmada gözlenenin yakla ık %40 ı düzeylerinde merkezi sinir sistemi konsantrasyonuna ula ır. Bu durum esas olarak ajanın asitler kar ında stabil olması ve lipofilik özelli ine ba lıdır (40,41). Plazma yarı ömrü yakla ık 1,8 saattir. Eliminasyon esas olarak böbreklerde gerçekle ir. Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5-10 u 24 saat içinde idrarla de i meden ve geriye kalanı ise 5 aminoimidazol-4- karboksamid veya tayin edilemeyen polar metabolitler eklinde atılır (42,43) Glioblastoma Multiformede temozolamid kullanımı TMZ ve radyasyonun birlikte etkisini ara tıran çalı malarda DNA tamir enzimlerinden olan O6-alkilguanin-DNA alkiltransferaz (O6-AGT) enzimini dü ük düzeylerde eksprese eden glioblastoma hücre dizisine TMZ ile birlikte 1 Gy ya da 2 Gy lik tek bir radyasyon uygulandı ında tek ba ına RT ye göre additif bir büyüme inhibisyonunun oldu u görülmü tür. Glioma hücrelerinde TMZ ile sa lanan RT etkinli indeki artı, tek ba ına RT ye göre bütünsel olarak 2-3 kat arasındadır (44, 45, 46) ve bu durum TMZ ve RT nin e zamanlı ve adjuvan kemoterapi uygulamasını 2005 yılından beri standart tedavi yakla ımı haline getirmektedir. Bu tedavi yakla ımında TNZ tedavisi 75 mg/m 2 /gün dozunda, RT nin ilk gününden son gününe dek devam edecek ancak toplam 49 günü a mayacak ekilde, haftada 7 gün verilir. 4 haftalık bir aradan sonra, hastalar, altı döngülük, standart rejim olan her 28 günde bir 5 günlük mg/m 2 /gün dozunda adjuvan TMZ tedavisi almaktadır. lk seansta 150mg/m 2 /gün dozunu tolere edebilen olgularda daha sonraki seanslara 200 mg/m2/gün dozunda devam edilir ( ekil 2). Bu tedavi rejiminin sadece RT uygulananlara göre ortalama ya am süresini anlamlı ölçüde arttırdı ı gösterilmi tir (10). 19

24 ekil 2.Tedavi eması 20

25 III. GEREÇ VE YÖNTEM 19 ubat 2009 ve 10 ubat 2010 tarihleri arasında yeni GBM tanısı almı ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Klini inde Radyoterapi ile e zamanlı ve adjuvan TMZ tedavisi uygulanmı 23 hasta çalı maya dahil edilmi tir. Tedaviye yanıtı de erlendirmek için ilk görüntüleme, post operatif dönemde Radyoterapi ba langıcının öncesinde, ikinci görüntüleme RT ve e zamanlı TMZ uygulamasından 4 hafta sonra elde olunmu olup daha sonraki görüntüler her üç ayda bir elde olunmu tur. Her hastaya konvansiyonel, difüzyon a ırlıklı ve perfüzyon a ırlıklı MRG tetkiki uygulanmı tır. RT öncesi, RT sonrası 1. ay ve RT sonrası 4. ay konvansiyonel ve perfüzyon MR görüntülemesi olmayan olgular çalı maya dahil edilmemi tir. Beyin MR tekni i: Tüm hastalara inceleme öncesi kontrast madde uygulanması için antekubital fossadan 18 veya 20 G intravenöz kateter takıldı. Tüm olgulara bölümümüzde bulunan 1,5 Tesla Süperkondüktif sistem MR cihazında (Magnetom Symphony Vision Siemens, Erlangen, Germany) sirküler polarize kafa koili kullanılarak konvansiyonel, difüzyon a ırlıklı ve perfüzyon a ırlıklı MRG tetkikleri uygulandı. Öncelikle sagital planda T1 a ırlıklı lokalize edici görüntüler elde edildi. Daha sonra aksiyel planda T2 a ırlıklı imajlar (TR 4450 ms, TE 114 ms, kesit kalınlı ı 5mm, kesit aralı ı 2 mm, NEX 2 ve matriks 214x384), üç ortogonal plan T1 a ırlıklı imajlar (TR 470 ms, TE 12 ms, kesit kalınlı ı 5mm, kesit aralı ı 2 mm, NEX 1 ve matriks 173x320), koronal planda FLAIR (TR 8700 TE 128, kesit kalınlı ı 5 mm, kesit aralı ı 1,5 mm, NEX 1 ve matriks 209x256) alındı. Kontrast madde enjeksiyonundan önce ekoplanar sekans kullanılarak aksiyel planda difüzyon a ırlıklı görüntüler elde olundu (TR 4600ms, TE 124 ms, kesit kalınlı ı 5mm, kesit aralı ı 1,5 mm, NEX 2 ve matriks 128x128). Her üç yönde (x, y, z) üç farklı b de erinde (0, 500 ve 1000mm 2 /s) elde olunan görüntülerden ADC haritaları cihaz tarafından otomatik olarak olu turuldu.daha sonra gradient eko ekoplanar inceleme (GE EPI) sekansı kullanılarak perfüzyon a ırlıklı görüntüler elde olundu (TR 2400ms, TE 47, FA 90, kesit kalınlı ı 5mm, 21

26 kesit aralı ı 1mm, NEX 1 ve matriks ). Görüntüler lezyonun alt ve üst sınırlarını içerecek ekilde aksiyel planda olu turuldu lk olarak kontrast madde verilmeden önce birkaç saniye bazal görüntü serisi alındı. Daha sonra 0,1 mmol/kg Gd DTPA pompa enjektör kullanılarak antekubital venden 4 ml/s hızla bolus enjeksiyonu eklinde uygulandı. Bunun hemen ardından ven içerisinde kalan da dahil olmak üzere tüm kontrast maddeyi dola ıma verebilmek için aynı hızda 20 ml serum salin enjekte edildi. Her biri 12 görüntüden olu an ardı ık görüntüler alındı. Görüntülerin de erlendirilmesi Konvansiyonel MR görüntülerde rezidü kitle varlı ı, lokalizasyonu, ödem olup olmadı ı, nekroz ve/veya kist içerip içermedi i, kontrastlanma oranı ve kontrastlanma biçimi elde edilen kontrastlı ve kontrastsız tüm görüntüler incelenerek kaydedildi. Tedaviye yanıt kriterleri revize edilmi Mc Donald kriterlerine göre kontrastlanan alanlar, klinik gidi ve deksametazon dozu göz önüne alınarak de erlendirildi. Olgular kontrastlı ve kontrastsız konvansiyonel MR görüntülerine göre progresyon, stabil hastalık, kısmi yanıt ve tam yanıt olarak de erlendirildi. Progresyon izlenen grupta takip MR incelemelerinde kitle boyutlarında artı gösterenler ise gerçek progresyon, de i iklik göstermeyenler ya da regresyon izlenenler ise psödoprogresyon olarak gruplandırıldı. kinci MR incelemesi sonrası progresyon izlenen gruptan sekonder operasyon kararı alınan olgulardan histopatolojik tanısı RT ile ili kili de i iklikler olarak de erlendirilen olgular da psödoprogresyon grubuna dahil edildi. Dinamik kontrastlı perfüzyon görüntüleri i istasyonuna (Leonardo, Siemens Medical Solutions, Forcheim, Germany) aktarıldıktan sonra post-processing i lemlerinden sonra iki radyolog tarafından ortak de erlendirilmeye alındı. Patolojik ve normal parankimdeki rölatif serebral kan hacim (rcbv) oranının ve rölatif serebral kan akımının (rcbf) ölçülmesi için beyaz cevher standart referans olarak kullanıldı. Aksiyel planda i aretlenen patolojik alanın kar ı tarafında, normal parankimde aynı piksel sayısında alan i aretlendi. rcbv ölçümü yapılırken serebral arter ve venlerin ölçüme dahil edilmesi riskinden kaçınmak için konvansiyonel MRG de ve CBV haritalarında bu yapılar dikkatle incelendi ve ilgi alandan (ROI) ölçüm yapılırken vasküler yapılar ölçüm dı ı bırakıldı. Ölçüm standartizasyonu için ROI 0,16 cm2 seçildi. 22

27 statiksel analiz Verilerin istatiksel analizi için SPSS 15. sürüm yazılımı kullanıldı. RT öncesi ve sonrası perfüzyon MRG de hesaplanan rcbv ve rcbf de erleri kendi içinde oranlanarak Mann Whitney testi kullanılarak de erlendirildi. Psödoprogresyon olan grubu tanımlayabilmek amacıyla rcbv ve rcbf de erlerinde sınır oran de erini belirleyebilmek için ROC (receiver operating characteristic) analizi yapıldı. P de eri 0.05 den küçük oldu unda saptanan farklılıklar anlamlı kabul edildi. 23

28 IV. BULGULAR Cerrahi sonrası RT ile e zamanlı Temozolomid tedavisi ve sonrasında adjuvan Temozolomid tedavisi alan 23 olgunun 15 i erkek (%65) 8 i (%35) kadındı. Bu 23 olgunun ya ları 29 ila 74 arasında de i mekte olup ortalama ya 53,2 idi. Tedaviye yanıtı de erlendirmek için ilk görüntüleme, post operatif dönemde Radyoterapi ba langıcının öncesinde (MR incelemesi ile RT ba langıcı arasındaki zaman ortalama 13 gün), ikinci görüntüleme RT ve e zamanlı Temozolomid uygulamasından 4 hafta sonra (ortalama 27 gün) elde olunmu olup sonraki görüntüler üç ayda bir elde olunmu tur. RT ve e zamanlı TMZ tedavisi öncesinde elde olunan ilk MR tetkikinde rezidü tümörün yerle im yerine göre gruplandırıldı ında; temporoparyetal yerle imli 6 olgu (%26,3), yalnızca temporal yerle imli 5 olgu (% 21,9) yalnızca frontal yerle imli 3 olgu (%13), yalnızca paryetal yerle imli 2 olgu (%8,7), beyin sapı ve talamus yerle imli 1 olgu (%4,3), serebellum yerle imli 1 olgu (%4,3), biparyetal yerle imli 1 olgu (%4,3), frontotemporal yerle imli 1 olgu (%4,3), yalnızca oksipital yerle imli 1 olgu (%4,3), frontoparyetal yerle imli 1 olgu (%4,3) ve paryetooksipitotemporal yerle imli 1 olgu (%4,3) olacak ekilde yerle im gösterdikleri görüldü. Olguların kontrastsız ve kontrastlı tetkikleri klinik durumları ve kortikosteroid kullanımı da göz önünde bulundurularak de erlendirildi. Olgular progresyon, stabil hastalık, kısmi yanı ve tam yanıt eklinde gruplandırıldı. RT ve e zamanlı TMZ tedavisi sonrası ilk tetkiklerinde progresyon izlenen olgulardan 6 ay içindeki tetkiklerinde küçülme izlenenler ya da stabil gidenler psödoprogresyon, takip tetkiklerinde büyümeye devam edenler ise gerçek progresyon olarak isimlendirildi. Buna göre çalı maya dahil 23 olgunun 9 unda RT ve e zamanlı TMZ tedavisi sonrası ilk tetkiklerinde progresyon izlenirken bu 9 olgunun 3 ünde psödoprogresyon izlenmi tir. Psödoprogresyon kararı 1 olguda reoperasyon sonrası radyasyon nekrozu histopatolojik tanısı ile konmu tur. Psödoprogresyon izlenen olgular tüm olguların %13 ünü olu tururken progresyon izlenenlerin % 33 ünü olu turmaktadır. RT ve e zamanlı TMZ tedavisi sonrası ilk tetkiklerinde progresyon görülme sıklı ı %39 iken takipte gerçek progresyon görülme sıklı ı %26 olarak bulunmu tur. Tablo 1 de olguların demografik verileri, tümörün yerle im yeri ve takip sürecindeki tedavi yanıtları verilmi tir. 24

29 Tablo 1. Olguların demografik verileri, tümörün yerle im yeri ve takip sürecindeki tedavi yanıtları TÜM HASTALAR TEDAV YE YANIT NO YA C NS YET YERLE M YER POST RT/TMZ 3.AY 6.AY 9.AY 1 41 K BEY N SAPI TALAMUS PH KY 2 29 K SEREBELLUM PH KY 3 67 E TEMPOROPARYETAL PH O 4 59 K TEMPOROPARYETAL PH PH 5 57 E TEMPOROPARYETAL PH PH 6 42 E TEMPORAL PH PH 7 56 E TEMPOROPARYETAL PH PH 8 58 E B PARYETAL PH PH 9 38 K TEMPOROPARYETAL PH PH PH K OKS P TAL TY TY TY E TEMPOROPARYETAL KY SH E TEMPORAL KY SH E FRONTOTEMPORAL SH SH SH SH E FRONTOPARYETAL KY KY TY TY E FRONTAL PY TY E TEMPORAL SH SH K FRONTAL KY TY E PARYETOOKS P TO TEMPORAL E TEMPORAL KY SH E PARYETAL SH SH KY TY E PARYETAL SH SH KY K FRONTAL KY KY SH K TEMPORAL KY SH SH PH: Progresif Hastalık, KY:Kısmi yanıt, SH:Stabil hastalık, TY:Tam yanıt O: kinci operasyon KY SH 25

30 Psödoprogresyon grubunda, RT ve e zamanlı TMZ tedavisi öncesinde, postoperatif dönemde elde olunan ilk MR incelemesi ile tedavi sonrası 1.ayda elde olunan MR incelemesi kar ıla tırıldı ında ilk MR incelemesindeki maksimum rcbv nin ikinci MR incelemesindeki maksimum rcbv ye oranı ortalama 2,928 ± 0,616 bulunurken, ilk ve ikinci MR lar arasında izlenen maksimum rcbf oranları 2,510 ± 0,305 olarak bulunmu tur (Tablo 2). Saptanan ortalama rcbv ve rcbf oranları psödoprogresyon grubunda istatistiksel olarak anlamlı bulunmu tur (p=0.02). Tablo 2. Psödoprogresyon grubunda ilk ve ikinci MR incelemelerindeki rcbv de erlerinin birbirine oranları Ortalama ± SD Maksimum Minimum Ortanca (Median) rcbv 2,928 ± 0,616 3,615 2,421 2,750 rcbf 2,510 ± 0,305 2,706 2,158 2,666 Progresyon grubunda ise, RT ve e zamanlı TMZ tedavisi öncesinde, postoperatif dönemde elde olunan ilk MR incelemesi ile tedavi sonrası 1.ayda elde olunan MR incelemesi kar ıla tırıldı ında ilk MR incelemesindeki maksimum rcbv nin ikinci MR incelemesindeki maksimum rcbv ye oranı ortalama 0,999± 0,036 bulunurken, ilk ve ikinci MR lar arasında izlenen maksimum rcbf oranları 1,059 ± 0,077 olarak bulunmu tur (Tablo 3). Saptanan ortalama rcbv ve rcbf oranları progresyon grubunda da istatistiksel olarak anlamlı bulunmu tur (p=0.02). Tablo 3. Progresyon grubunda ilk ve ikinci MR incelemelerindeki rcbv de erlerinin birbirine oranları Ortalama ± SD Maksimum Minimum Ortanca rcbv 0,999± 0,036 1,052 0,952 0,992 rcbf 1,059 ± 0,077 1,092 0,920 1,026 26

31 Tedaviye yanıt de erlendirilmesinde progresyon/psödoprogresyon ayırımı için RT öncesi ve sonrası maksimum rcbv oranları ROC analizi yapılarak de erlendirildi. Buna göre rcbv oranı 1,736 ve üzerindeki oranlarda psödoprogresyonun saptanmasının sensitivitesi ve spesifitesi %100 bulunmu tur ( ekil 3). Benzer ekilde rcbf oranı 1,625 ve üzerindeki oranlarda psödoprogresyonun saptanmasının sensitivitesi ve spesifitesi %100 bulunmu tur ( ekil 8) (p=0.02). ekil 3. rcbv oranları için ROC analizi ekil 4. rcbf oranları için ROC analizi 27

32 V. OLGU ÖRNEKLER Resim 1 Psödoprogresyon olgusu. 41 ya ında kadın olgu. Aksiyel planda elde olunmu T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b,c) beyin sapında a ırlıklı olarak mezensefalon sa yarısı yerle imli rezidü GBM de RT sonrası ilk MR incelemesinde boyutsal artı izlenirken (b) takipte lezyonda küçülme dikkati çekmektedir. Perfüzyon incelemede CBV (d,e,f) ve CBF (g,h,ı) haritalarında RT öncesi ilk incelemede (d,g) hiperperfüzyon izlenirken gerek post RT ilk incelemede (e,h) gerekse de 3 ay sonraki incelemede (f,ı) belirgin bir perfüzyon artı ı söz konusu de ildir. 28

33 Resim 2 Psödoprogresyon olgusu. 29 ya ında kadın olgu. Koronal planda elde olunmu T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b,c) 4. Ventrikül posterior duvarı kom ulu unda orta hatta serebellar vermis yerle imli rezidü GBM de RT sonrası ilk MR incelemesinde boyutsal artı izlenirken (b) takipte lezyonda küçülme dikkati çekmektedir. Perfüzyon incelemede CBV (d,e,f) ve CBF (g,h,ı) haritalarında RT öncesi ilk incelemede (d,g) hiperperfüzyon izlenirken gerek post RT ilk incelemede (e,h) gerekse de 3 ay sonraki incelemede (f,ı) belirgin bir perfüzyon artı ı söz konusu de ildir. 29

34 Resim 3 Psödoprogresyon olgusu. 67 ya ında erkek olgu. Koronal planda elde olunmu T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b) temporal bölge yerle imli rezidü GBM de RT sonrası ilk MR incelemesinde boyutsal artı izlenirken (b) olgunun klinik durumunun kötüle mesi sonucu verilen reoperasyon kararı sonucu histopatolojik tanısı nekroz olarak de erlendirildi. RT öncesi CBV (c) ve CBF (e) haritalarında anterior temporal bölgede hiperperfüzyon izlenirken RT sonrası perfüzyon MR incelemelerinde (d,f) anlamlı perfüzyon artı ı izlenmedi. Hiperperfüze alanın posteriorunda izlenen ve (c,e) perfüzyon artı ı göstermeyen alan ilk operasyon sonrasındaki di er postoperatif kavitasyon alanına aittir. 30

35 Resim 4 Gerçek progresyon olgusu. 42 ya ında erkek olgu. Aksiyel planda elde olunmu T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b,c) temporal bölgeden talamusa do ru uzanan ve sola do ru subfalsin herniasyona yol açmı rezidü GBM de takipte boyutsal artı izlenmektedir (b,c). Perfüzyon incelemede CBV (d,e,f) ve CBF (g,h,ı) haritalarında izlenen kavite çevresi hiperperfüze rezidü alanlarda takipte perfüzyonda azalma izlenmemektedir. 31

36 Resim 5 Gerçek progresyon olgusu. 56 ya ında erkek olgu. Aksiyel planda elde olunmu T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b,c) paryetal bölgede sa a do ru subfalsin herniasyona yol açmı rezidü GBM de takipte boyutsal artı izlenmektedir (b,c ). Perfüzyon incelemede CBV (d,e,f) ve CBF (g,h,ı) haritalarında izlenen ve hiperperfüzyon gösteren rezidü alanlarda takipte perfüzyonda azalma izlenmemektedir. 32