KOLOREKTAL KANSER PATOLOJİSİ HİSTOPATOLOJİK RAPOR, EVRELEME VE PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Transkript

1 7 KOLOREKTAL KANSER PATOLOJİSİ HİSTOPATOLOJİK RAPOR, EVRELEME VE PROGNOSTİK FAKTÖRLER Dr. Işınsu KUZU Dr. M. Ayhan KUZU Kolorektal kanser kadınlarda ve erkeklerde en sık gözlenen kanserlerden olmakla beraber, gastrointestinal sistem tümörleri içinde, cerrahi tedavi ile en çok kür sağlanabilen kanserlerdir. Doğru raporlama ve doğru tedavi seçimi hastaların yaşam sürelerini ve yaşam kalitelerini ciddi ölçüde yükselttiğinden başarı için tüm cerrahi dallarda olduğu gibi cerrah, patolog, gastroenterolog, radyolog, medikal ve radyasyon onkoloğunun bir ekip halinde sürekli işbirliği içerisinde çalışması gerekmektedir. Tüm ekibin bu alanda yapılan uygulamalardan ve yeniliklerden haberdar olması başarılı bir tedavi için kaçınılmazdır. Kolorektal kanser patolojisi; etiyoloji, epidemiyoloji, metastaz biyolojisi ve kanser ölümlerini de içine alan geniş bir konudur. Bu bölümün içeriğinde tedavi kararı, sonuçların analizi, uygulanan tedavilerin kalitesinin değerlendirilmesi ve prognoz açısından çok önemli olan kolorektal kanser patolojisinin klinik uygulamaya yönelik özellikleri ele alınacaktır. Ayırıcı tanı, epidemiyoloji, genetik ve etiyopatogenez gibi patoloji kapsamında yer alan diğer kısımların ayrıntıları bu bölüm kapsamında yer almamaktadır. Bilimsel veriler eşliğinde kolorektal kanserlerde prognozu etkileyen faktörler ve günlük cerrahi patoloji uygulamalarında cerrah ve patoloğun cerrahi materyale doğru yaklaşımları üzerinde durulacaktır. Kolorektal malign tümörlerinin %90 ı adenokarsinom olduğundan bu tümörlerin patolojisine daha geniş yer verilecek, seyrek görülen tümörler arasında olan endokrin hücre kökenli, mezenşimal ve lenfoid neoplazilere ise kısaca değinilecektir. KOLOREKTAL KANSER TANIMI VE GELİŞİM SÜRECİ Kolorektal kanser tanımı kapsamına kalın barsakta görülen tüm tümörler girmektedir. Ancak bunların içinde en sık görüleni kolorektal 117

2 118 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler Şekil 1. Histolojik katmanlar - lenfatik drenajın önemi adenokarsinomdur. Barsak duvarındaki lenfatik drenajın diğer gastrointestinal kanal bölümlerinden farklı olması nedeniyle mide ve ince barsakta yerleşen adenokarsinomların aksine kolorektal adenokarsinomlar ancak submukozaya ulaştıklarında metastaz yapma potansiyeli kazanırlar.(şekil 1) Bu nedenle pratikte metastaz yeteneği olan, kolorektal adenokarsinom tanımı içerisinde ancak submukoza invazyonu yapan tümörler bulunur. WHO sınıflaması da bu tanımı kabul etmiştir. 1 Submukozal invazyon yapmadan önceki aşamalarda, neoplastik atipik hücreler intraepitelyal neoplazi (eski adıyla displazi) olarak adlandırılır ve invaziv kanserden farklı tanımlardır (Tablo 1). Bu tanımlar arasında tümör invazyon derecesine göre ara bir basamak daha vardır. Bu ara durumda, tümör submukozayı invaze etmeden sadece lamina propria veya muskularis mukozayı invaze etmiş olabilir. Bu da kavram kargaşasına, dolayısıyla Tablo 1. Kolorektal Sistemin In Situ Karsinom ve İnvaziv Kanserlerinin Sınıflandırması Arasındaki Farklar T Kategorisi Tis T1 Tümör Tanımı Şiddetli displazi Yüksek-evre displazi İntraepitelyal neoplazi İntramukozal karsinom İnvaziv karsinom (=submukoza invazyonu) ICD-O M kodu 8140/2 8140/3 Kısaltmalar: ICD-O, Uluslarası Hastalık Sınıflandırması-Onkoloji.

3 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler 119 karsinoma tanımının tüm dünyada eşit olarak kullanılmamasına neden olmaktadır. Bu açıdan çok dikkatli olunması gerekir. Kanser istatistiklerinde veya çalışma sonuçlarını değerlendiren raporlarda olguların invaziv kanser e mi yoksa yüksek dereceli intraepitelyal neoplaziye mi (eski adıyla high grade displazi -şiddetli displazi) ait olduğunun bilinmesi çalışma sonuçlarının değerlendirilmesi açısından önemlidir. Buna benzer olarak Japonların kullandığı sınıflamada, flat veya deprese kolorektal kanser tanımları da henüz tüm dünyada invaziv kansere eşdeğer olarak kabul edilmemektedir. 2 Kolorektal Kanser Gelişim Süreci, Eşlik Eden Öncü Lezyonlar ve Hastalıklar Yukarıda belirtildiği gibi kolorektal kanserlerin biyolojisi bu bölümün ana konusu değilse de hastalıkla farklı aşamalarda karşılaşıldığında tanınabilmesi ve doğru cerrahi patolojik yaklaşımın anlaşılabilmesi için gelişim süreci ve risk faktörlerinden de söz edilecektir. Adenom - Karsinom Süreci Kolorektal kanserler kolon mukozasını döşeyen epitel hücrelerinden köken alırlar. Normalde yaşam süreleri kısa olan kolon döşeyici epitel hücreleri mukozadaki kript yapılarının tabanında yerleşmiş kök hücrelerinden olgunlaşır, yaşam sürelerini tamamlayınca sıklıkla mukozal yüzeyde apopitozis ile ölürler. Bu hücreler besinlerle alınan kimyasallar, bakteriler ve bunların ürettiği kimyasal faktörler gibi toksik ve karsinojenik olabilen etkenlerle temas halindedir. Bu faktörlerin ve bazı kalıtımsal genetik faktörlerin etkisiyle epitel hücrelerinin yenilenme hızı artar. Hızla çoğalan hücrelerde ADENOM - KARSİNOM SÜRECİ NORMAL EPİTEL NEOPLASTİK EPİTEL MUSKULARİS MUKOZA MUSKÜLARİS PROPRİA DAMAR MUKOZA SUBMUKOZA SEROZA MUSKÜLARİS PROPRİA LN DAMAR İNVAZYONU LN METASTAZ ABERRAN KRİPT ODAĞI ADENOMATÖZ POLİP POLİP ZEMİNİNDE KARSİNOM GELİŞİMİ İntramukozal karsinom (Tis) POLİP ZEMİNİNDE KARSİNOM GELİŞİMİ T1 N1 TÜMÖR DAMAR İNVAZYONU İNVAZİV KARSİNOM T3 N1 TÜMÖR DAMAR İNVAZYONU Şekil 2. Adenom karsinom süreci

4 120 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler Şekil 3. Kolorektal Kanser gelişiminde moleküler basamaklar. olgunlaşma yetersizlikleri, displastik hücre ve neoplastik hücreye dönüşüm gerçekleşebilmektedir. Bu süreçte ortaya çıkan adenomları görebiliriz. Adenomlar morfolojik özellikleri ile tek bir anormal öncü hücreden gelişmiş neoplastik hücrelerin çoğalmasını andırırlar. Erken dönemde neoplastik değişiklikler olarak da adlandırdığımız displastik değişiklikleri tek kript odağında görmemiz mümkündür. Bu lezyonları aberran kript odağı olarak isimlendirmekteyiz. Bu neoplastik hücreler öncelikle bazal membran üzerinde yüzeyde çoğalırlar ve ilerde barsak lümenine doğru büyüyen adenomatöz polipleri oluştururlar. Adenomatöz polipleri oluşturan displazik hücreler ileri dönemde bazal membranı aşıp, mukozanın destek dokusu olan lamina propria alanları içerisine infiltre olurlar. Adenomatöz poliplerden kolorektal kanser gelişim basamakları erken dönemde bu şekilde olmaktadır (Şekil 2). Adenom karsinom gelişim sürecini kısaca Vogelstein s iki zamanlı vuruş teorisi ile açıklamak mümkündür (Şekil 3). Farklı zamanlarda birbirinin ardı sıra gelen etkenler mukozadaki değişikliklerin başlamasına ve kansere kadar ilerlemesine neden olmaktadır. Kolorektal Kanser Oluşum Şekilleri Tüm kolorektal kanser vakalarının %75-80 kadarı sporadik olarak gelişmektedir. Buna ek olarak genetik geçiş şekli tam olarak bilinmeyen fakat ailede birçok bireyi etkileyebilen ailesel kolorektal kanser yaklaşık %15-20 kadardır. Genetik geçiş yolları ve bozuklukları bilinen kalıtsal kolorektal kanser ise yaklaşık %5 kadardır. Bunun %3-4 kadarı kalıtsal nonpolipozis kolorektal kanser diğer adı ile Lynch sendromudur. Geri kalan %1 den az bölümünü ailesel adenomatöz polipozis sendromları oluşturmaktadır. (Şekil 4) Kolorektal Kanser Genetiği Kolorektal karsinogenezinin anlaşılmasında bazı kalıtsal kolorektal kanser sendromlarının gelişiminin bilinmesi süreci anlamamıza yardımcı olmaktadır. Bu bölümde bazı özel kolorektal kanser tiplerinin gelişim süreçlerinden söz edilecektir. 3,4 Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser (HNPCC) Bu kanserler sıklıkla sağ kolonda ve sporadik kanserlere göre daha gençlerde (35-45 yaş arası) gözlenir. Bu sendromda hastalarda over, endometriyum, deri ve diğer gastrointestinal tümörlere de sık rastlanılır. Genelde seyrek görülen histolojik özelliklerden olan, lenfositik hücrelerin tümör dokusu zemininde bulunması ve tümör çevresinde lenfoid reaksiyon izlenmesi medüller karsinomda sıkça gözlenir. 1 Buna ek

5 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler 121 Sporadik (Rastlantısal 65% - 85%) Nadir Sendromlar (<0.1%) Familiyal adenomatöz polipozis (FAP) (1%) Aile öyküsü olan (10%-30%) Herediter nonpolipoid kolorektal kanser (HNPCC) (5%) Şekil 4. Kolorektal kanser - epidemiyoloji Familiyal Adenomatöz Polipozis (FAP) Zemininde Gelişen Kanser Tüm kolorektal kanserlerin %1 inden azı FAP ve FAP ın bir türü olan herediter flat adenom sendromunu (HFAS) içerir. HFAS dan 100 den az flat adenomların varlığında şüphelenilmelidir. Histolojik özellikleri sporadik kanserlere benzerdir. Vakaların üçte birinde aynı anda birden çok (multipl senkron) primer tümör izlenir. FAP, tümör baskılayıcı gen olan adenamatöz polipozis genindeki (APC) mutasyon sonucu oluşur. APC geni normalde beta-catenin yıkımını sağlar. Beta-catenin transkripsiyon faktörü olarak hücre içi sinyal iletim yolaklarından olan wnt yolağında görev alır ve E-kadherinden hücre yüzeyinde proliferasyon ve transformasyon sağlayan aracılarla (c-myc, cyclin D1, PPAR-7 gibi genler) bu işlevin oluşmasını sağolarak müsinöz adenokarsinom ve yüksek dereceli tümörler de görülebilir. Yukarıda anlatılan histolojik özellikleri bulunduran olgularda HNPCC akla gelmelidir. Tümörler genelde büyüktür ve çevre sağlam dokuları iterek yayılım yaparlar. Sıklıkla diploid DNA içerirler. Bu tip histolojik özelliklerin görülmesi 60 yaşın üstündeki hastalarda bile HNPCC varlığını düşündürmelidir. Tanıda immunhistokimyasal olarak hmsh2 ve hmsh1 kaybı izlenebilir. PCR ile mikrosatellit instabilite gösterilebilir. HNPCC de farklı zamanlarda ortaya çıkan birden çok (metakron multipl primer) kolorektal kanser izlenebilmekte ve HNPCC tüm kolorektal kanserlerin % 4-6 sını oluşturmaktadır. Bunlar çok geniş heterojen bir grup olmakla birlikte ortak gelişim özellikleri DNA da oluşan hasarı tamir eden genlerde işlev kaybıdır. Bu genler yeni sentezlenen DNA daki tamir ve uygunsuz eşleşmelerin giderilmesinden sorumlu olan hmsh, hmlh, PMS1 ve PMS2 genleridir. DNA tamir fonksiyonları bozulan hücrelerin ve bunlardan çoğalan hücrelerin diğer genlerinde de bir dizi mutasyon oluşmaktadır. Mikrosatellit stabilite- de en sık etkilenen gen Transforming growth faktör beta reseptorü II dir. Bunun sonucu hücre çoğalması uyarılmakta ve kontrolsüz çoğalma sonucu kanser gelişmektedir.

6 122 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler lar. FAP da oluşan mutasyon sonucu APC geni beta-catenin yıkımını sağlayamaz ve sonunda hücre çoğalmasından sorumlu diğer genlerin aşırı aktivasyonu meydana gelir. Bunu başka genlerdeki mutasyonlar takip eder (K-ras, p53, SMAD). Sporadik Kolorektal Kanserdeki Genetik Anormallikler Kalıtsal kolorektal kanser az görülmesine karşın gelişim tiplerinin anlaşılması sporadik kolorektal kanser gelişim yollarını da aydınlatmıştır. Sporadik kolorektal kanser vakalarının %85 inde APC gen mutasyonu, %15 inde ise mikrosatellit instabilite/tamir genlerindeki yetersizlik izlenmektedir. İnflamatuar Barsak Hastalığı Zemininde Gelişen Kanser On yıl ve daha uzun süreli, yaygın ve şiddetli inflamasyon gösteren ülseratif kolit olgularında kanser izlenebilmektedir. Bu vakalarda aynı anda birden çok kanser odağı görülebilir. Sporadik kolorektal kanser vakalarından farklı olarak bu olgularda; flat, diffüz infiltrasyon gösteren kanser, yüksek dereceli tümör, müsinöz adenokarsinom, taşlı yüzük hücreli karsinom tipinde tümör gelişimi daha fazladır. İnflamatuar barsak hastalığı zemininde gelişen kanserler, tüm kolorektal kanserlerin %1 inden daha azını oluşturmaktadır. den olmaktadır. Uluslararası kolorektal kanser dökümantasyonuna göre tümörün en alt sınırı anal kıvrımdan rijit rektosigmoidoskop ile bakıldığında 16 cm ve daha az ise rektal kanser olarak kabul edilmektedir. 5,6 Rektum kendi içinde üst 1/3 (12-16 cm), orta 1/3 (6-12 cm) ve aşağı 1/3 ( 6 cm) olarak ayrılmaktadır (Şekil 5). Rektum dışındaki kolon alanlarında gelişen tümörlerin önemli bir histopatolojik farklılığı bulunmamaktadır. Ancak semptomları açısından ve tanısal yaklaşım için ulaşılabilirlikleri zor olduğundan, tanısal yaklaşımları rektum karsinomlarından daha güç olabilir. Kolon-Rektum Kanserlerinin Makroskopik Özellikleri Kolorektal kanserler yerleştiği anatomik bölgedeki yayılımlarına göre farklılıklar gösterir. İn situ lezyonlar polipoid veya flat olabilir. Submukozada sınırlı olan erken kanserler ise sıklıkla polipoid, saplı, yarı saplı veya sesil olabilirler. Bazen flat lezyonlar mukoza ile aynı KOLOREKTAL KANSER Yerleşimi - Dağılımı Etiyoloji ve epidemiyolojilerinde farklılık olmakla beraber kolon ve rektum kanserlerinin patogenezi benzerdir. Bu etiyoloji-epidemiyoloji farklılıkları nedeniyle kolon ve rektum kanserleri farklı tümör türleri olarak bile kabul edilebilmektedir. Literatürde kolon ve rektum kanseri tanımları farklılık göstermektedir. Bu da literatür değerlendirmesinde karışıklığa ne- Şekil 5. Rektumun seviyeleri

7 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler 123 karsinomlarından anlaşılmayacak şekilde daha uzun sağ kalım gösterdikleri saptanmıştır. Bazı müsinöz adenokarsinomlarda taşlı yüzük hücreleri de bulunabilir. Sınıflamada dikkat edilmesi gereken nokta kanserin %50 den fazlasında taşlı yüzük hücreleri veya müsin üreten hücreler olması halinde taşlı yüzük hücreli kanser veya müsinöz adenokanser tanımı yapılmaktadır. Neoadjuvan kemoradyoterapi alan hastalarda da müsin yapımı ve tedavi sonrasında kalan müsinin tanıda bazı karışıklıklara yol açabilmesi olasıdır. Taşlı yüzük hücreli karsinomlarda, müsinöz karsinomdan farklı olarak tümör hücrelerinin sitoplazmasında artmış müsin yapımı bulunur. Bu tümörlere kolon karsinomları arasında çok seyrek rastlanır. Genellikle gençlerde görünen ve klinik olarak saptandıklarında ileri evrede bulunan tümörlerdir. İnfiltratif özellikleseviyede veya mukozadan hafif kabarıktırlar (mukozanın kalınlığının 2 katını hiçbir zaman geçmezler). Bu flat lezyonların bazılarının merkezlerinde deprese-çökük bir alan bulunabilir. İlerlemiş kanserler (submukozadan daha derin invazyonu olan kanserler) dört tipte bulunur. Bu da mide kanserlerindeki Bohrmann sınıflamasına benzemektedir (Resim 1). polipoid ülsere (keskin sınırlı) ülsere-sınırları belli olmayan diffüz infiltre tip En sık gözlenen kolorektal kanser sınırları belirgin olan ülsere kanserdir. Mide karsinomundan farklı olarak sınırları belli olmayan ülsere tip ve diffüz infiltrasyon gösteren tipler kolorektal kanserde pek görülmez. Kolorektal Kanserlerde Yayılım Kolorektal kanserlerde hastalık ilerledikçe yayılım dokunun lenfatik ve kan dolaşımına bağlı olarak öncelikle duvarda, lenfatik ve venöz damarları da içine alacak şekilde devam eder (Şekil 6). Kolorektal kanser lenfatik, venöz, direkt invazyon, intralüminal ve peritoneal implantasyon yolları ile yayılabilir. HİSTOMORFOLOJİ: Histolojik Tip Kolorektal kanserler WHO sınıflamasına göre sınıflandırılır (Tablo 2). 1 Adenokarsinom ve müsinöz adenokarsinom (mukoid veya kolloid adenokarsinom) tüm kanserlerin %90-95 ini oluştururlar. Müsinöz adenokarsinom en sık sağ kolonda (%15), ardından rektumda (%10) gözlenir. Müsinöz adenokarsinom vakalarında tümör dokusunun %50 sinden daha fazla oranda hücreden yapılan ve hücre dışına atılan müsin izlenmektedir. Burada müsin içinde yüzen tümör hücrelerinin seyrek olması patolog için tanısal sorun ortaya çıkarabilmektedir. Bu tümörleri bulunduran hastaların diğer herhangi kolon a b Resim 1. Makroskopik piyes resmi. a) polipoid kanser, b) ülsere kanser. (I. Kuzu arşivi)

8 124 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler Devamlı Serozal Penetrasyon/ perforasyon LOKAL Devam etmeyen (satellit) Cerrahi sırasında lokal tümör saçılımı İntraluminal (?) Peritoneal metastaz Tümör yatağında lokorejyonel nüks LENFATİK Bölgesel lenf bezi metastazı Bölgesel olmayan lenf bezi metastazı Duktus Thorasikus/ vena kava Akciğer metastazı İliak ven ve vena cava (alt rektum) Akciğer metastazı VENÖZ Yaygın visseral metastaz Portal ven Karaciğer metastazı Şekil 6. Kolorektal kanser yayılımı Histolojik Dereceleme (Grade) Tümörlerin histolojik dereceleri; tümörün davranışının değerlendirilmesi, prognoz ve tedavi seçimi açısından önemlidir. Adenokarri çok fazladır. Medüller kanser WHO sınıflamasına 2000 yılında eklenmiştir. 1 Karakteristik fenotipi sayesinde diğer tiplerden ayırt edilir. Sıklıkla sağ tarafta lokalize olan kanserde lenfosit infiltrasyonu gösteren tümör hücreleri bulunur. Herediter nonpolipozis kolorektal kanser (HNPCC) sendromunda medüller kanser sık görülür. Bu tümörler de MSH ve MLH mismatch tamir gen proteinlerinin kaybı sonucu gelişmektedir. Bazı olgularda Crohn hastalığındakine benzer granülomatöz inflamatuar reaksiyonun gelişmesi mümkün olabilmektedir. Bazı adenokanserler müsin üretimi, dağınık Paneth hücreleri, endokrin hücreler ve küçük odaklar halinde yassı hücreler içerirler. Çok nadir görülen indiferansiye kanserlerin; az di- feransiye nöroendokrin neoplazi (küçük hücreli karsinom), lenfoma veya lösemi infiltrasyonundan ayırt edilmesi güç olabilir. Bunların ayırımında immunhistokimyasal yöntemlerin kullanılması gerekmektedir. Çok daha seyrek gözlenen tümörler; mikroglandüler goblet hücreli kanser, şeffaf hücreli kanser, adenoskuamöz kanser, iğsi hücreli ve metaplastik kanser (karsinosarkom), dev hücreli kanser, koryokarsinom, endometriozis zemininde gelişen kanser ve Paneth hücreden zengin papiller adenokanser 7 WHO sınıflamasında yer almazlar.

9 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler 125 Tablo 2. Histolojik Tiplendirme ve Sınıflama: Dünya Sağlık Örgütü Sınıflandırması 27 Histolojik Tip ICD-OKodu Tanım Tümör derecelendirme Sitemi (G1-G4) Düşük/Yüksek (D/Y) Adenokarsinom 8140/3 Bez epiteli 1-3 D/Y Müsinöz adenokarsionm 8480/4 %50 den fazla Hücre dışı musin yapımı 3 Y Taşlı-yüzük hücreli karsinom 8490/3 %50 den fazla taşlı yüzük hücresi 3 Y Yassı hücereli karsinom 8070/3 Büyük oranda yassı hücre diferansiyonu 1-3 D/Y Adenoskuamoz karsinom 8560/3 Adenokarsinom ve yassı hücre karsinomun komponenti birlikte 1-3 D/Y Medüller karsinom 8510/3 Büyük atipik malign hücre adaları çevresinde veya içinde çok belirgin lenfosit infiltrasyonu Diferansiye olmayan karsinom 8020/3 Bir yönde farklılaşmaya işaret edecek özellik göstermeyen 4 Y Not: Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasında bahsedilen küçük hücreli karsinom az diferansiye nöroendokrin neoplazi olarak sınflandırılmaktadır. Kısaltmalar: ICD-O, Uluslarası Hastalık Sınıflandırması-Onkoloji. sinomlar tümör hücrelerinin organizasyonu açısından normal epitel hücrelerine olan benzerliklerine göre derecelendirilirler. 8 Bunların yaklaşık %25 i derece 1, %60 ı derece 2, % 15 i derece 3 tür. Tümörlerin dereceleri arttıkça invaziv özellikleri de artmaktadır. International Union Against Cancer (UICC) ye göre dört tip derece(grade) mevcuttur. G1 -> İyi diferansiye G2 -> Orta diferansiye G3 -> Kötü-az diferansiye G4 -> İndiferansiye WHO nun kabul ettiği ve önerdiği iki derece bulunur. 1 Düşük derece (G1 - G2 içerir) Yüksek derece (G3 - G4 içerir) WHO sınıflaması klinikte kullanım açısından yeterlidir. Tümörlerde düşük dereceli ve yüksek dereceli alanlar birlikte bulunuyorsa yüksek dereceli olarak rapor edilmesi gerekir. Diğer Histopatolojik Parametreler Kolorektal kanserin histomorfolojik özelliklerini belirtirken aşağıdaki noktaların da değerlendirilmesi önemlidir İnvazyon sınırının karakteri belirtilmelidir (itici - genişleyici - iyi sınırlı veya düzensiz diffüz infiltrasyon gösteren tip). Tümöral dokunun çevresinde bulunan dikkat çekici peritümöral inflamasyonun varlığı. Tümöral dokunun çevresinde lenfoid toplulukların varlığı ve şiddeti not edilmelidir. Lenfatik damar invazyonunun derecesi (L sınıflaması) belirlenmelidir. Damar invazyonu - venöz invazyon derecesi (V sınıflaması) raporda belirtilmelidir. Perinöral invazyon (Pn) sınıflaması kullanılarak değerlendirilmelidir.

10 126 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler Ameliyat Öncesi Evreleme (Klinik Evreleme) Tümörün lokal yayılımı rezeksiyon sınırının belirlenmesinde ve lokal tümör ekiminin önlenmesinde önemlidir. Bu nedenle ameliyat öncesi klinik evreleme yapılması gerekir. Doğru klinik evreleme için fizik muayene ve radyolojik tetkiklerden (bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme, endoanal ultrasonografi, ultrasonografi, vs) yararlanılır. Klinik evrelemede kullanılan yönteme göre, yapılan tetkikin baş harfi belirtilmelidir (ör: u: ultrasonografi, ct: bilgisayarlı tomografi, mr: manyetik rezonans görüntüleme). Örneğin manyetik rezonans görüntüleme (mr) ile ekstramural 7 mm invazyonu ve 2 adet lenf bezi metastazı saptanmış bir hastada yapılan bilgisayarlı tomografide (ct) karaciğer metastazı ve 5 adet lenf bezi metastazı saptandı ise bu hastanın klinik evrelemesi: mrt3(+7mm), mrn1, ct N2, M1 (karaciğer) şeklinde yapılmalıdır. Unutulmamalıdır ki radyolojik yöntemlerin doğru evre saptama güvenirliliği en iyi ellerde bile %85-90 oranlarındadır. Kesin evreleme ancak patolojik inceleme ile yapılabilir. Lokal Yayılım Rezeksiyon genişliği Kolon kanserinde rezeksiyonun genişliğini belirleyen faktörler lenf bezi diseksiyon seçimi ve kolonun vasküler beslenmesidir. Kolon kanserinde lenfovasküler peidkül kontrol altına alındığında distal ve proksimal sınırlar genellikle geniş olarak çıkarılmaktadır. Rektal kanserde tümörün distal sınırının sağlam olarak rezeke edilmesi çok kritiktir. Bu alanda yapılan histopatolojik çalışmalarda tümörün makroskopik sınırından birkaç milimetre daha distal intramukozal tümör yayılımının olabileceği gösterilmiştir. Ancak rektumu çevreleyen mezorektum içinde tümörden ayrı ve satellit olarak tanımlanan daha distale doğru tümör yayılımı gösterilmiştir (Şekil 7). Bu mikroskopik tümör nodülleri lenf bezlerinden farklı olarak mezorektum içinde, sıklıkla radial doğrultuda ve tümörden birkaç cm distalde olacak şekilde yerleşim gösterebilir. 12 Bu nedenle orta ve aşağı seviyede yerleşen rektum tümörlerinde pelvik tabana kadar total mezorektal eksizyon yapılması gerekir. Bura- Şekil 7. Rektum tümörünün mezorektum içinde yayılımı Mezorektum içindeki satellit tümör odakları

11 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler 127 vers kolonda yerleşen tümörlerde genişletilmiş sol hemikolektomi (transvers kolon distal 1/3 + splenik fleksura +1/3 proksimal inen kolon rezeksiyonu) yapılmalıdır. 17 Rektum tümörünün ana lenfatik drenajı superior rektal arter ve inferior mezenterik arter doğrultusunda yukarı doğru olur. Skip (atlayan) metastaz nadirdir ve lenf bezi metastazı olan vakaların %3 ünde gözlenir. Küratif vakalarda geriye doğru (retrograd) lenf bezi metastazı da (inferior rektal arterden inguinal lenf bezlerine) yine oldukça enderdir (Şekil 8). Literatürde lateral lenfatik yayılım oranları hakkında tutarsızlık mevcuttur. Eğer lateral lenf bezi metastazını mezorektum dışında olan iliak damarlar çevresindeki lenf bezlerine olan metastaz diye kabul edersek bunların tutulumu halinde küratif cerrahi oldukça nadirdir. Rezeksiyon sonrası operasyon materyali patoloji bölümüne iletilir. Hastanın tedavisi ve prognozu açısından çok önemli olan patolojik değerlendirme için cerrahın patoloğu doğru bilda unutulmaması gereken nokta, rektum duvarındaki intramural distal cerrahi sınırın (muskularis propria, submukoza, mukoza) yüksek dereceli tümör dışındakiler için 1 cm, yüksek dereceli tümörler için ise 2 cm olmasının yeterli olduğudur. 13 Tümör Hücrelerinin Lokal Yayılımının Engellenmesi Lokal olarak tümör hücrelerinin ekimi lokal nüksü arttıran en önemli nedendir. 14 Bu durum rektum kanser cerrahisinde diseksiyon sırasında tümör perforasyonu sonucunda meydana gelir. Peritümöral inflamasyon veya infiltrasyon sonucu kanser komşu organlara yapışık olabilir. Bu vakalarda sadece gözle veya palpasyon ile inflamasyon veya kansere bağlı olan yapışıklıkları doğru olarak belirlemek mümkün olmayabilir. Bu hastalarda sanki kanser invazyonu varmış gibi komşu organla beraber tümöral segmenti bir bütün olarak enblok çıkartmak gerekir. Bu tip rezeksiyon yapılması küratif cerrahi için gereklidir. Bu yapışık olan alandan biyopsi yapılması tümörün lokal yayılımına neden olacağından önerilmemektedir. 15 Lenfatik Yayılım ve Lenf Bezi Diseksiyonu Radikal cerrahide lenf bezi diseksiyonu genişliğinin belirlenmesinde lenfatik drenaj önemlidir. Bu nedenle de bölgesel lenf bezlerinin anatomik yerleşiminin iyi bilinmesi gerekir. Kolonun çoğu bölümü bir yönde lenfatik drenaj gösterirken hepatik ve splenik fleksuralar ve transvers kolonun 1/3 sağ-sol tarafında drenaj 2 yönlüdür 16 (Şekil 8). Hepatik fleksura ve sağ 1/3 transvers kolonda yerleşen tümörde lenf bezi drenajı sağ kolik ve orta kolik artere doğrudur. Bu nedenle radikal rezeksiyon için genişletilmiş sağ hemikolektomi (sağ kolon ve sağ transvers kolon 1/3 rezeksiyonu ) yapılmalıdır ve bu sırada ileokolik, sağ ve orta kolik arter etrafındaki lenf bezlerinin çıkarılması gerekir. Splenik fleksurada yerleşen ve sol 1/3 trans- Şekil 8. Lenfatik yayılım haritası

12 128 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler gilendirmesi önemlidir. Patoloğun sadece kendisine iletilen materyali inceleyebileceği unutulmamalıdır. Kolon Rektum Cerrahisinde Patoloji Raporlama Kolon rektum tümörlerinin yerleşim yerleri ve buna göre uygulanan cerrahi tedavi yöntemleri farklılık gösterir. Bu nedenle patolojiye ulaşan rezeksiyon materyalleri ve bunların örnekleme şekilleri de farklıdır. Bu bölümde patolojilerine ve lezyonların yerleşim yerlerine göre kolon ve rektum kanserlerinden histopatolojik örnekleme ve raporlamada dikkat edilmesi gerekenlerin yanı sıra cerrah ve onkoloğun patoloji raporlarında beklediklerinden de söz edilecektir. Histopatoloji raporu; tümör sınıflaması, yapılan cerrahi girişimin tanımlanması ve prognostik faktörleri içermelidir. Hastanın adjuvan tedavi planı ve prognozunun belirlenmesinde patoloji raporu yol göstericidir. Patoloji raporunda belirtilmesi gereken en az veri Tablo 3 te gösterilmiştir Patoloğun Cerrahtan Bekledikleri Hasta kimlik bilgileri (adı-soyadı, TC kimlik numarası, yaşı, cinsi, memleketi, hastane protokol numarası, adres ve telefon numarası) tam olarak belirtilmelidir. Hastaya ait kısa bir epikriz, ameliyat öncesi yapılan tetkikler, hastalığın klinik evresi ve neo-adjuvan tedavi protokolleri uygulanıp uygulanmadığından patoloğun haberdar edilmesi gerekir. Unutulmaması gereken diğer bir konu hastanın eskiden alınan patoloji rapor numaralarının veya preparatlarının da istem kağıdı ile beraber patoloğa iletilmesidir. Bilgilendirilmeden patoloğun sadece kendisine gelen piyese bakarak bu bilgilere sahip olması ve doğru tanıyla tedaviyi yönlendirmesini beklemek haksızlık olur. İntraoperatif bulgular, yapılan ameliyat ayrıntıları mutlaka istem formuna yazılmalıdır. Enblok komşu organ rezeksiyonlarında çevre organlara farklı renkte sutür materyalleri ile işaret konulması ve hatta piyesin patolog ile beraber değerlendirilmesi rezeksiyon örneğine yönelim açısından çok önemlidir. Bunlara ek olarak patoloğun daha fazla bilgiye ulaşabilmesi için ameliyat ekibi ve iletişim bilgilerinin de istem formunda yer alması gerekir. Rezeksiyon Piyesinin Saklanması, Patoloji Laboratuarına Ulaştırılması Piyesin doğru değerlendirilebilmesi için uygun şeklide patoloji bölümüne iletilmesi gerekir. Patolojiye gönderilecek materyalin bütünlüğünün bozulmamış olması gerekmektedir. Kanser cerrahisinin kalitesinin değerlendirilmesinde en önemli noktalardan biri de çıkarılan piyesin makroskopik olarak cerrah tarafından değerlendirilmesidir. Bunu yaparken cerrah rezeksiyon örneğinin bütünlüğünü bozmamalıdır. Prognoz ve evreleme açısından tümörün boyutu, şekli, mukozada nasıl yerleştiği gibi bilgilerin hiçbir anlamı olmadığından cerrahın merak edip rezeksiyon materyalinin lümenini açması ve bütünlüğünü bozması evrelemeyi yanıltacak çok büyük bir hatadır. Patoloji raporlarında kolorektal rezeksiyon materyalinin tarifi ve cerrahi sınırların boyanarak örneklenmesi gerekmektedir. Özellikle rektum piyesinin değerlendirilmesi sırasında cerrahi sınırlar çok daha önemlidir. Gerek lateral çevresel rezeksiyon sınırı (ÇRS) ve distal cerrahi sınırın gerekse mezorektal diseksiyon yeterliliğinin değerlendirilebilmesi için piyesin bir bütün olarak açılmadan patoloğa iletilmesi önem kazanmaktadır. Özellikle moleküler yöntemlerin kullanılacağı bilimsel araştırmalar için tümöral dokudan parça alınması gerekmektedir. Bu nedenle materyal taze iken cerrahın ameliyatı takiben piyesin bütünlüğünü bozarak tümör dokusundan örnek alması pratik bir uygulama gibi görülebilir. Ancak bütünlüğü bozulmuş lümeni düzensizce açılmış bir rezeksiyon örneğinden patolojik inceleme ile, cerrah ve onkoloğun tedavi planını belirleyecek güvenilir bir patoloji

13 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler 129 Tablo 3. Kolorektal karsinomlu örneklerde örneğin özelliğine göre patoloji raporlarında bulunması gereken veriler İnsizyonel biyopsiler Makroskopik tarif Histoloji Polipektomiler Makroskopik tarif Histoloji: tümör Histoloji: sınırlar Lokal eksizyonlar (submukozal,tam kat) Makroskopik tarif Histoloji: tümör Histoloji: sınırlar Histoloji Rezeksiyon örnekleri Makroskopik tarif: rezeksiyon Makroskopik tarif: tümör konumu Makroskopik tarif: sınırlar Histoloji: tümör Histoloji: sınırlar Histoloji: eşlik eden lezyonlar Parça sayısı Yayılım (intraepitelyal/intramukozal/submukozal invazyon) Histolojik tip Histolojik evre Parça sayısı Makroskopik tip (yassı/sesil/yarı pediküllü/pediküllü) En büyük çap (sapsız) Histolojik tip Histolojik evre Yayılım (intraepitelyal/intramukozal/ submukozal invazyon) Yarı-pediküllü ve pediküllü poliplerde: Submukoza invazyon derecesi (yok/baş/sap) Lenfatik invazyon (L sınıflaması) Venöz invazyon varlığı Tümörün sınırdan minimum uzaklığı (mukozal sınırlar, derin sınır) Parça sayısı Tümör görünümü (ekzofitik-mantarımsı / endofitik-ülsere / diffüz infiltratif) En büyük çap Tümörün sınırdan minimum uzaklığı (mukozal sınırlar, derin sınır) Histolojik tip Histolojik evre Yayılım (pt sınıflaması) Lenfatik invazyon (L sınıflaması) Venöz invazyon (intramural, ekstramural) Perinöral invazyon (Pn sınıflaması) Tümörün sınırdan minimum uzaklığı (mukozal sınırlar, derin sınır) Eşlik eden patolojik bulgular (ör. adenom. intraepitelyal neoplazi) Çıkartılmış kolon ve rektum parçaları Çıkartılmış komşu organlar Yollanmış parça sayısı (en bloc rezeksiyon / en bloc değil) Malign tümör sayısı Rektal kanserlerde: Peritoneal refleksiyona göre konumu (yukarısında / üzerinde / aşağısında) Tümörün distal sınırının yeri (üst / orta / alt 1/3) Abdominoperineal rezeksiyonda: Distal tümör sınırı ile anal verge arasındaki mesafe/ ölçüm yöntemi En büyük çap Tümör perforasyonu (spontan/iatrojenik) Proksimal ve distal sınırdan minimum uzaklık/ ölçüm yöntemi Çevresel sınırdan minimum uzaklık (radyal, lateral) / ölçüm yöntemi Anatomik yayılım: ptnm sınıflaması İncelenen bölgesel lenf bezi sayısı Etkilenmiş bölgesel lenf bezi sayısı Apikal lenf bezi durumu Histolojik tip Histolojik evre Lenfatik invazyon (L sınıflaması) Venöz invazyon (intramural, ekstramural) Perinöral invazyon (Pn sınıflaması) Yayılım olan sınırların özelliği (iter-genişler tarzda / diffüz yayılan) İlişki, Minimum uzaklık: Proksimal sınırdan Distal sınırdan Doughnut tan Çevresel (radyal, lateral) Çıkartılmış komşu organlardan Adenom / intraepitelyal neoplazi / familial adenomatöz polipozis / ülseratif kolit / diğer kronik enflamatuvar barsak hastalıları / diğer Kısaltmalar: L, lenfatik invazyon; pt, patolojik T; Pn, perinöral invazyon; ptnm, patolojik tümör nod metastaz.

14 130 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler raporu hazırlanabilmesi mümkün değildir. Bu nedenle tümöral dokudan parça alınması gerekiyorsa mutlaka bu işlemin patolog ile beraber yapılması gerekir. 21,22 Eğer ameliyat sırasında tedavi planımızı etkileyecek acil patolojik sonuç gerekiyorsa frozen inceleme yapılması için dokunun herhangi bir solüsyona konulmadan çok hızlı olarak patoloji laboratuarına veya frozen ünitesine ulaştırılması gerekir. Patoloğun yapılan ameliyat tipine ve buna bağlı olarak materyalin makroskobik özelliklerine hakim olması gerekir. Özellikle lokal eksizyon vakalarında piyesin arka yüzeyinin boyandıktan sonra bir karton veya mantar levha üzerine iğnelenmesi ve piyesin proksimal, distal, sağ ve sol tarafının yazılması cerrahi sınırların ve invazyon derinliğinin değerlendirilmesi açısından çok önemlidir (Resim 2). Kolon ve rektumun segmenter rezeksiyonlarında materyaller bozulmadan saklanacakları tespit solüsyonlarına konmalıdır. Mukozanın yeteri kadar tespit olabilmesi için piyesin bütünlüğünü bozmadan lümen içinin enjektör yardımıyla formalin ile doldurulması veya tespit solüsyonu emdirilmiş gazlı bezlerin lümene koyulması faydalı olacaktır (Resim 3). Aksi halde mukoza otoliz gösterebilir. Tespit solüsyonu olarak %10 luk tercihen tamponlanmış formalin solüsyonu kullanılmaktadır. İyi bir tespit işlemi için materyalin hacminin 8-10 katı miktarda solüsyon gerekmektedir. Tespit sonrası tümörün yayılım derecesini belirlemek için özellikle rektum piyeslerinde peritonsuz mezonun ve kolon piyeslerinde mezenter kökünün boyanarak işaretlenmesi daha sonra yapılacak mikroskopik incelemede sınırların değerlendirilmesi açısından yararlı olacaktır (Resim 4) Rektum kanser cerrahisinde prognoz açısından çok önemli olan perirektal yağ dokusu ve lateral cerrahi sınırın incelenmesi için cerrahi piyes en az 72 saat tespit edildikten sonra Quirke in tanımladığı şekilde 0,5 cm lik dilimler halinde incelenmelidir (Resim 5). Taze gelen materyallerde ilk olarak rezeksiyon dış yüzden incelenir. Distal kolon ve rektum örneklerinde TME yapılmışsa fasyanın hasarlanmadan çıkartılmış olması parlak kesintisiz bir yüzey oluşturmasından anlaşılır. Tespit edildikten sonra bu inceleme daha kolay yapılabilir. Bununla TME ameliyatının başarısı tanımlanmaktadır. Proksimal kolon ya da distal kolon örneklerinde tümörlü alanın tümünün dilimlenerek incelenmesi faydalıdır. Rektum dışı örneklerde tümör alanına yakın bölgeye kadar Resim 2. Lokal eksizyon piyesi (I. Kuzu arşivi) Resim 3. Piyesin formalin ile doldurulması (I. Kuzu arşivi)

15 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler 131 Piyesin Tarifi Piyes içinde bulunan tüm dokular ayrı ayrı tanımlanmalı, makroskopik özellikleri ve uzunlukları raporda belirtilmelidir (Tablo 3). [Ör: Sağ hemikolektomi (terminal ileum, kolon, apendiks), segmental rezeksiyon (kolonun uzunluğu), sol hemikolektomi (kolonun uzunluğu), aşağı anterior rezeksiyon (sigmoid ve rektumun uzunluğu), abdominoperineal rezeksiyon (sigmoid kolon, rektum ve anüsün uzunluğu), subtotal kolektomi (sağ kolon yapıları ve kolon uzunluğu), total proktokolektomi (terminal ileum, apendiks, kolon, rektum uzunluğu).] Resim 4. Piyesin periton ile kaplı olmayan kısımlarının boyanması (I. Kuzu arşivi) lümen açılırsa daha kolay tespit sağlanmış olur. Ancak tümörlü alanın bütünlüğü bozulmamalıdır. Rektum örneklerinde peritonlu alan uzunluğu önde ve arkada ölçülmeli ve kaydedilmelidir. Peritonlu alan tümörsüz ise buraya kadar lümen açılabilir. Patolog piyesi makroskopik olarak incelerken; tümör perforasyonu, peritoneal yayılım ve mezokolon/mezorektum içindeki ekstramural tümör odakları açısından da değerlendirme yapmalıdır. Perforasyon bulunuyorsa, lokal nüks veya tümör ekilmesine sebep olabildiğinden mutlaka tanımlanmalıdır. Resim 5. Piyesin kesilmesi (I. Kuzu arşivi) Tümörün Yeri Tümörün yerleşim yeri, bölgesi (ileoçekal valv, çekum, çıkan kolon, hepatik fleksura, transvers kolon, splenik fleksura, inen kolon, sigmoid ve rektum) ve cerrahi sınırlara uzaklığı belirtilmelidir. Tümörün Yapısı/Tümör Büyüme Şekli Tümörün morfolojik yapısı egzofitik (pediküllü veya sesil), endofitik (ülseratif) veya difüz infiltratif (linitis plastika) olarak raporda ifade edilmelidir. Kolon karsinomları bulundukları yerde lümene doğru büyüyebildikleri gibi, derin yapılara ve duvar içine doğru yayılma eğilimi de gösterirler. Derin dokulara yayılma eğilimi bulunduran tümörlerin prognozu lümen içine doğru büyüyenlerden daha kötüdür. Dilimlenerek incelenen örneklerde tümörün birbirini izleyen seviyelerde duvar ve çevre dokular içerisinde yayılımının olup olmadığı, lenf bezi veya tümör nodülü bulundurup bulundurmadığı araştırılmalıdır. Tümörün makroskopik olarak serozal infiltrasyonu, perforasyonu, mezosundaki lenf bezleri, komşu organ rezeksiyonu yapılmışsa çevre doku ile olan ilişkileri not edilmelidir. Tümör Boyutları Tümörün en uzun genişliği veya üç yöndeki en geniş uzunlukları (cm) belirtilmelidir. Her ne

16 132 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler Cerrahi Sınırlar Proksimal, distal, ve ek olarak rektum kanseri için çevresel rezeksiyon sınırının (ÇRS=lateral) invazyon açısından durumu raporda belirtilmelidir. Kolorektal piyeslerde geçen süre ve formol içinde kontraksiyon gelişmesi nedeniyle distal ve proksimal sınırlar ve uzunluklar en iyi taze piyeslerde değerlendirilebilir. Rektum kanseri için lokal ve anastomoz hattındaki nüksler açısından distal cerrahi sınır önemlidir. Cerrahi sınırdaki adenom, karsinoma in-situ veya invaziv kanser varlığı bildirilmelidir. Kolon duvarında lenfatik damarlar anastomoz yapmadan lümene dik olarak bölgesel lenf bezlerine drene olurlar. Bu özellikleri nedeniyle kolon mukozasına gelişen tümörlerin lümene paralel olarak submukozal veya musküler tabakalarda distal ve proksimal yönde yayılımları sınırlıdır. Distal ve proksimaldeki cerrahi sınırlar birkaç cm uzakta bile olsa güvenli tümörsüz cerrahi sınır sağlanmış olur. Anal kanala birkaç cm uzaklıktaki tümörlerde bile, bu özellik nedeniyle, distal cerrahi sınır açısından sfinkter koruyucu cerrahi girişimler mümkün olmaktadır. Bununla beraber onkolojik cerrahi prensipler gereği ana arter köküne kadar olan lenfatik drenaj sahasının çıkarılması gereklidir. Bu durum tümör içeren kolon-rektum segmentinin arteryal beslenmesikadar büyük tümörler cerrahi olarak teknik zorluklara neden olsalar da patolojik olarak prognostik önemi bildirilmemiştir. Dilimlenerek yapılan incelemelerde dilimler sayılarak tümör uzun eksendeki boyutu hesaplanabilir. Barsak Duvarında Perforasyon Perforasyonun varlığı ve tümör ile ilişkisi çok önemli bir prognostik göstergedir. Piyesin incelenmesi sırasında tümör perforasyonu veya tümör içermeyen segmentten olan iyatrojenik perforasyonun varlığı belirtilmelidir. Mezorektum Bütünlüğü Rektal tümörlerin mezorektal eksizyon yeterliliğinin tam (iyi), tama yakın (orta) veya yetersiz (kötü) olarak bildirilmesi gerekir (Tablo 4). Rektum ve çevre dokunun bir bütün olarak çıkarılması lokal nüksün önlenmesi açısından önemlidir. Rezeksiyon yeterliliği piyesin peritonsuz yüzey alanının incelenmesi ile değerlendirilir. Tüm piyesin herhangi bir alanında mevcut olan kötü bir alana göre diseksiyon kalitesi belirlenmektedir. Neoadjuvan tedavi alan hastalarda da mezorektal eksizyonun yeterliliği değerlendirilebilir (Resim 6). Resim 6. Mezorektal diseskisyon yeterliliği - Okla işaretli yerler diseksiyon sırasında mezorektumda oluşan defektleri göstermektedir (P. Quirke arşivi)

17 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler 133 Tablo 4. Mezorektal Fasyanın Değerlendirilmesi Kas tabakasını içereni plan (M propria planı): Yetersiz mezorektal diseksiyon: Mezorektumun (rektumu çevreleyen yağ dokunun) çok küçük çıkarılması Kas tabakasına kadar uzunan mezorektal defektler Mezorektum tranvers olarak dilimlendiğinde lateral cerrahi sınırındaki fasyanın çok düzensiz olması Mezorektum içindeki plan (intramezorektal plan): Tama yakın mezorektal diseksiyon: Mezorektumun tama yakın çıkarılması Kas tabakasına kadar uzanmayan fakat 0.5cm den büyük mezorektal defektler Levator planı haricinde hiçbir alanda rektum kas tabakasının görülmemesi Mezorektal fasya planı: Tam mezorektal Diseksiyon: Mezorektumun düzgün yüzey ile tam olarak çıkarılması Mezorektal yüzeyde küçük irregüler alanlar 0.5cm den küçük mezorektal defektler Distal sınıra doğru konizasyon olmaması Mezorektum tranvers olarak dilimlendiğinde lateral cerrahi sınırındaki fasyanın düzgün olması ni etkilediği için daha geniş cerrahi sınırlar elde edilmektedir. (Şekil 9) Periton bulunmayan bölgelerde lateral veya çevresel rezeksiyon sınırının (circumferential margin=çrs) prognostik önemi proksimal ve distal cerrahi sınırdan daha fazladır. Rektum kanseri için tümörün lateral sınıra uzaklığı (ÇRS) 2 mm ve daha az ise lateral sınır pozitif olarak yorumlanmalıdır. Lateral cerrahi sınır in- Şekil 9. Tümör rezeksiyon sınırı vazyonu lokal nüksün artmasına ve yaşam süresinin kısalmasına neden olur (Şekil 10). Sigmoid kolon ve diğer kolon kısımlarında ise serozal yüzeye ve mezoya olan infitrasyonun tanımlanması gerekir. Bölgesel Lenf Bezleri Piyesteki toplam lenf bezi ve benzeri nodüllerin hepsinden en geniş ekseni içeren birer parça mikroskopi için örneklenmelidir. Makroskopik olarak metastatik lenf bezleri tahmin edilebilir. Ancak gerçekten metastaz var mı? Mikroskopik incelemede anlaşılabilir. Lenf bezlerinin sayısı, ekstrakapsüler invazyon varlığı ve eğer cerrah tarafından işaretlendi ise apikal lenf bezinin durumu rapor edilmelidir (Apikal lenf bezi, tümör içeren kolon segmentinin drenajında en proksimalde - ana arter kökünde bulunan lenf bezidir( Kaynak TNM Kitabı). Apikal lenf bezinin metastatik olup olmadığı da mutlaka raporda yer almalıdır.). Çıkarılan tüm lenf bezleri incelenmelidir. Doğru evreleme ve sağ kalım için güvenilir bilgi verebilmesi en az 12 lenf bezinin değerlendirilmesiyle anlamlı bulunmuştur. Lenf bezlerinin sayısı cerrahi teknik ile de ilişkilidir. Örneğin lateralde yetersiz bir

18 134 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler Şekil 10. Çevresel Rezeksiyon Sınırı (Lateral sınır - Circumferential magrin:crm) eksizyon yapılmış ise TME olarak gönderilen materyalinde lenf bezi beklenenden az olabilir. Bu tip durumlarda eksiklik patolojik incelemeye ait olamaz. Patolog ne gönderilmişse onu inceleyebilir. Lenf bezi sayısı daha az bulunduysa piyese tekrar dönüp yeni örnekleme yapılabilir. İncelenen lenf bezi sayısı arttıkça doğru evreleme ve adjuvan tedavi nedenleri ile hastanın prognozu da iyileşmektedir. Bu durumun önemini bilen bir patolog, iyi yapılmış bir TME örneğinde ortalama arasında lenf bezi ayıklayabilir. Bazı yayınlarda daha önce 12 olarak belirlenen minumum lenf bezi sayısında biraz daha indirim yapılarak 7-14 arasında lenf bezinin incelenmesi önerilmektedir. 23 Yeni TNM (TNM 6) sınıflamasında perikolonik / perirektal yağ dokusu içinde düzgün kenarlı lenf bezi dokusu içermeyen tümör dokularının lenf bezi metastazı olarak değerlendirilmesi önerilmiştir. Eğer düzgün kenarlı değilse satellit - ekstramural tümör uzanımları olarak bildirilmeleri gerektiği belirtilmektedir. Ancak bu tanımlama düzgün kenarlı ifadesinin subjektif olması ve damar invazyonlarıyla kolaylıkla karıştırılabilmesi nedeni ile halen tartışılmaktadır. 23,24 Neoadjuvan kemoradyoterapi alan hastalarda lenfoid doku ortadan kalkabileceği için lenf bezi sayısında azalma görülmekte, hatta piyeste hiç lenf bezi bulunamayabilmektedir. Bu nedenle neoadjuvan radyokemoterapi yapılanlarla yapılmayan hastalarda evrelemenin değerlendirilmesinde farklılıklar ortaya çıkmaktadır. Neoadjuvan tedavi yapılanlarda tümör gerileme evresinin kullanılmasındaki amaç da budur. Histolojik Tip Kolorektal tümörlerin histolojik tipleri ayrıntılı olarak yukarıda anlatılmıştır. Kısaca; adenoma, adenokarsinoma, taşlı yüzük hücreli (%50 den fazla taşlı yüzük hücresi), müsinöz (kolloid) adenokarsinoma (%50 den fazla müsin içermesi), indiferansiye (bez yapısı yönünde organizasyon bulundurmayan ve başka tümörlerden ayırılması gereken), medüller (tümör stromasında belirgin lenfosit bulunduran mikroskopik özellikler içermekte ve sporadik veya HNPCC de izlenmektedir), küçük hücreli (nöroendokrin azdiferansiye), yassı hücreli kanser olarak sıralanabilir, diğerleri çok seyrektir.

19 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler 135 Histolojik Derece Kolorektal tümörlerin histolojik tipleri daha önce yukarıda ayrıntılı olarak anlatıldığı şekilde düşük dereceli (iyi ve orta diferansiye kanserler) ve yüksek dereceli (az ve indiferansiye kanserler) olarak bildirilmelidir. İnvazyon Derecesi Barsak duvarındaki lenfatik drenajın farklı olması nedeniyle kolorektal kanser ancak submukozal invazyon olduğunda metastaz yapma potansiyeli kazanır. Bu nedenle kolorektal karsinom tanısı ancak submukoza invazyonu varlığında konur. Bazal membranı aşmamış, epitel içinde veya lamina propriayada invazyon bulunduran ptis (karsinoma in-situ), submukoza invazyonu pt1, musküler tabakanın (muskülaris propria) invazyonu pt2, musküler tabakayı geçip subserozaya invazyon veya peritonsuz bölgede perikolik- perirektal dokuların invazyonu, pt3, komşu organ ve yapıların direkt invazyonu veya visseral peritonun perforasyonu pt4 olarak rapor edilmelidir. Rektum kanserlerinde invazyon derinliği cm olarak da verilebilir. Lenfatik ve kan damarlarında invazyon olması duvar invazyon derinliğinden bağımsızdır. Bu nedenle invazyon derinliği rapor edilirken lenfatik veya damar invazyonuna göre belirleme yapılmamalıdır. Damar invazyonu makroskopik olarak da tanımlanabildiği gibi sadece mikroskopide de saptanabilir. Makroskopik olarak tanımlanan damar invazyonu benzeri görünümlerin mutlaka mikroskopik olarak doğrulanması gereklidir. T3 invazyon derinliğine sahip kanserlerin hepsi aynı özellikte olmadığı için tedavi açısından alt gruplarının belirlenmesi gerekir. Subserozadaki invazyon derinliğinin saptanması prognostik açıdan önemlidir. Bu nedenle pt3 kanserler alt gruplarına ayrılmıştır. [pt3a/b: musküler tabakadan (m. propria) 0.5 cm veya daha az invazyon olması; pt3 c/d: musküler tabakadan (m. propria) 0.5 cm den fazla invazyon olması]. 8 Kolon kanserlerinde serozal tutulum rektum kanserlerine göre üç kat fazladır. Kolon kanserlerinin %30 unda serozal tutulum gözlenir. Prognostik açıdan önemli olması nedeni ile patoloğun örnek alınırken buna dikkat etmesi gerekir. Diğer bir kolorektal segmentin veya mezonun invazyonu pt4a olarak belirtilmelidir. Barsak duvarındaki yayılım ile olan invazyonlar pt4 olarak bildirilmemelidir (ör: ileumu tutan çekum kanseri). Visseral peritonun perforsayonu pt4b olarak bildirilmelidir. Tümör içeren segmentin perforasyonu kötü prognostik özeliktir. Bu durumun tümör dışındaki perforasyonlardan ayırt edilmesi gerekir. Lenfatik İnvazyon Lenfatik damarların invazyon derecesi (L sınıflaması) belirtilmelidir. L0: Lenfatik invazyon yok L1: Lenfatik invazyon var LX: Lenfatik invazyon değerlendirilemiyor Bu parametre bağımsız prognostik faktör olarak henüz gösterilmemiş ancak not edilmesi gereken bir özelliktir. Venöz İnvazyon Kolorektal karsinomlarda mikroskopik venöz invazyon tanımı yapılırken intramural venlerin (submukozal ve muskularis propriadaki) invazyonu ile ekstramural venlerin (muskularis propria ötesinde) invazyonunun ayrılması önemlidir. (Kaynak) Venöz invazyon derecesi (V sınıflaması) V0: Venöz invazyon yok V1: Mikroskopik venöz invazyon var V2: Makroskopik venöz invazyon var VX: İnvazyon değerlendirilemiyor Perinöral İnvazyon Perinöral invazyon değerlendirilmesi (perinöral sınıflaması -Pn sınıflaması) Pn0: Yok Pn1: Var PnX: Değerlendirilemiyor

20 136 Kolorektal Kanser Patolojisi Histopatolojik Rapor, Evreleme ve Prognostik Faktörler Henüz bağımsız prognostik faktör olarak kanıtlanmamış olsa da, bu parametrenin varlığı not edilmelidir. Mikrometastaz ve İzole Tümör Hücreleri Günümüzde gelişmiş patolojik tekniklerle yapılan incelemeler sonucunda küçük metastaz alanları saptanmaktadır. En büyük çapı 0,2 cm den daha küçük olan metastazlar mikrometastaz olarak kabul edilmektedir. Bunlar hematoksilen-eozin ile saptanabileceği gibi sıklıkla immunohistokimyasal (keratin) ve PCR ile tanınmaktadırlar. Mikrometastaz varlığının tam olarak prognostik önemi henüz bilinmemektedir. Bu nedenle sadece mikrometastaz saptanan olgularda lenf bezi veya uzak organ metastazı tanımlarında pn1(mi) veya pm1(mi) kısaltması kullanılmaktadır. Tümör hücrelerinin lenf sinüs duvarı veya kan damarını infiltre etmesi ve ekstrasinozoidal ve ekstravasküler tutulum gösterdiği durumlarda mikrometastaz tanımı kullanılır. Mikrometastaz; lenf bezi, kan ve kemik iliğinde veya diğer uzak yerlerde bulunan izole (yaygın veya dolaşan) tümör hücrelerinden ayrılmalıdır. İzole tümör hücreleri 0,2 mm den daha küçük hücre veya hücre topluluklarıdır ve genelde immunhistokimyasal yöntemler veya moleküler metodlar ile (PCR-akım flow sitometri) saptanırlar. İzole tümör hücreleri tipik metastatik aktivite (proliferasyon veya stromal reaksiyon), vasküler veya lenfatik damar duvarına penetrasyonu göstermezler. Mikrometastaz ve izole tümör hücrelerinin prognostik önemi bilinmediğinden TNM sınıflamasına dahil edilmemiştir. Pozitif morfolojik bulgularla beraber izole tümör hücreleri saptanması durumunda (i+) tanımlama yapılması, pozitif morfolojik bulguları saptanmayan izole tümör hücre varlığında ise mol(+) olarak simgelenmesi (ör: pn0(i+) veya M0(mol +) ve böyle rapor edilmesi önerilmiştir. Lenf Bezi Reaksiyonları Bunlara ek olarak lenf bezi reaksiyonları da organizmanın tümöre yanıtını göstermesi açısından rapor edilebilir. Foliküler hiperplazi veya parakortikal hiperplazi veya her ikisinin varlığı not edilebilecek ayrıntılardır. Bu parametrenin bağımsız prognostik faktör olduğu henüz gösterilmemiştir. Tümörün İnfiltrasyon Sınırının Değerlendirilmesi İtici tip (ekspansif düzgün kenarlı, çevre dokuyu iten tipte) veya düzensiz (infiltratif ve çevre dokunun arasına giren tipte) şekilde komşu doku ile sınırının değerlendirilmesi önemlidir (Tablo 5) Crohn-Benzeri Lenfoid Reaksiyon Crohn-benzeri lenfoid reaksiyon olup olmadığının belirtilmesi ve eğer varsa düşük dereceli (3-15 lenfosit / 40xHPF) veya yüksek dereceli (15 den fazla lenfosit / 40x HPF) olarak bildirilmesi bazı kaynaklarda önerilmektedir. Tümöral İnfiltrasyon Gösteren Lenfositler Tümör içinde lenfositik infiltrasyonun belirgin olması mikrosatellit instabilite ile ilişkili ve medüller histolojik tipte izlenir. Bu durumun bulunup bulunmadığının, varsa düşük dereceli (3-15 lenfosit / 40xHPF) veya yüksek dereceli (15 den fazla lenfosit / 40 x HPF) olarak bildirilmesini öneren kaynaklar bulunmaktadır. Tümöre Komşu Bağırsağın Durumu Çıkarılan segmentte tümör dışında herhangi ek bir patoloji (adenom, iltihabi barsak hastalığı, displazi, hiperplastik polip, divertiküler hastalık, striktür vs) varsa mutlaka raporda bildirilmelidir. Tedavi Etkisi- Neoadjuvan Tedavi Neoadjuvan (preoperatif) radyo ve/veya kemoterapi alanlarda tedavi yanıtının değerlendi-