Behçet Hastalığının Prognoz ve Tedavisi

Transkript

1 Kitap Bölümü DERMAN Behçet Hastalığının Prognoz ve Tedavisi Bilge Bülbül Şen Prognoz Behçet hastalığı (BH) relapslar ve remisyonlarla seyreden kronik inflamatuar bir hastalıktır[1]. Hastalık gençler ve erkeklerde daha şiddetli tutulumlara neden olmaktadır. BH de prognoz klinik organ tutulumuna göre değişmektedir. En önemli mortalite ve morbite nedenleri arasında oküler, arteriyel ve venöz büyük damar tutulumları bulunmaktadır. Mukokutanöz, eklem ve göz tutulumu genellikle hastalığın erken dönemlerinde, santral sinir sistemi ve büyük damar tutulumu ise sıklıkla hastalığın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkmaktadır. Hastalık aktivitesi de yıllar geçtikçe azalmaktadır. Yıllar içerisinde bazı hastalar tam remisyon gelişebilmektedir[1]. Mortalite oranları farklı tutulumları içeren çeşitli serilerde değişik oranlarda bildirilmekle beraber ülkemizde yapılan 387 hastalık bir çalışmada 20 yıllık hayatta kalım oranları incelenmiş ve %9.8 oranında mortalite olduğu bildirilmiştir[1]. BH de mortalite oranları genç erkek hastalarda, özellikle 2. ve 4. dekattalar arasında ve pulmoner arter anevrizması, Budd Chiari sendromu gibi damar tutulumu, santral sinir sistemi tutulumu veya intestinal kanama, bağırsak perforasyonu- DOI: /DERMAN.3590 Received: Accepted: Published Online: Corresponding Author: Bilge Bülbül Şen, Dermatoloji ABD, Mustafa Kemal Üniversitesi Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi Hastanesi, Serinyol, 31120, Hatay, Türkiye. T.: F.: Derman Tıbbi Yayıncılık

2 na neden olan gastrointestinal tutulumu olan hastalarda daha yüksek olarak bulunmaktadır[2,3]. Bununla birlikte tedavide kullanılan yeni ajanlar sayesinde son zamanlarda morbidite ve mortalite oranlarında önemli düşüşler elde edilmektedir. Behçet hastalığının şiddetinin gebelik sırasında artıp artmadığı ayrıca bebek ve annede herhangi bir morbiditeye neden olup olmadığı konusu halen tartışmalıdır. Bu konudaki bilgiler daha çok retrospektif çalışmalara dayanmaktadır. Gebelik sırasında hastalığa bağlı semptomların arttığını belirten yayınların yanı sıra hastaların bu dönemde remisyona girdiğini bildiren çalışmalar da bulunmaktadır[4,5]. BH nin gebeliğin seyri ve fetusa olan etkilerine bakıldığında ise bazı çalışmalarda hastalarda abortus, konjenital anomali, perinatal ölüm gelişme sıklığının kontrol grupları ile benzer oranlarda bildirilirken, bazılarında ise abortus, sezaryanla doğum, gebelik komplikasyonları ve düşük doğum ağırlığı sıklığı anlamlı şekilde daha yüksek olarak saptanmıştır[6-8]. Ayrıca BH sıklıkla genç erişkinlerde görülmekle beraber nadiren çocuk hastaları da etkileyebilmektedir. BH nin çocuklardaki seyri erişkinlerdekine benzerdir. Çocuk hastalarda aile hikayesi bulunma sıklığı konusunda literatürde değişik oranlar bildirilmektedir. Genellikle erişkin hasta grubu ile karşılaştırıldığında çocuk hastalarda aile hikayesi bulunma sıklığının daha yüksek olduğu görülmektedir[9, 10]. Tedavi Tedavinin amacı semptomları gidermek, inflamasyonu azaltmak, doku hasarını engellemek, atakların sıklığını ve şiddetini azaltmak ve komplikasyonlardan kaçınmaktır. Tedavi hastanın yaşına, cinsiyetine, semptomların şiddetine ve türüne ve tutulan sisteme göre düzenlenmelidir[11]. Topikal tedavi Behçet hastalığının oral aft ve genital ülserlerinin lokal tedavisinde kortikosteroidler sıklıkla inflamasyonu Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 89

3 baskılayıcı özellikleri nedeniyle erken dönemde kullanılmaktadırlar. Bunun yanı sıra ağrının azaltılması ve yara iyileşmesinin hızlandırılması amacıyla antimikrobiyal ajanlar (listerin, klorheksidin, tetrasiklin), antiinflamatuarlar (amlexanox, pimekrolimus) ve anestezikler de (lidokain) kullanılabilmektedir[9]. Kolşisin Behçet hastalığının tedavisinde sıklıkla kullanılan kolşisinin etkinliği konusunda farklı sonuçlar bildirilmektedir. Kolşisinin daha çok eritema nodozum ve artraljide faydalı olduğu gösterilmiştir. Çift kör, plasebo kontrollü iki yıl süren bir çalışmada da kolşisinin 1-2mg/gün dozda, kadınlarda genital ülser, eritema nodozum ve artritte, erkeklerde ise sadece artritte, yararlı bulunduğu bildirilmiştir[12]. Yine aynı ekip tarafından 2014 yılında önceki çalışmadaki hastaların çalışma sonrası dönemde immünsupresif ajan kullanımları değerlendirilmiş ve kolşisin alanlarla plasebo alanlar arasında daha sonraki dönemde immünsupresif kullanma oranları benzer saptanmıştır. Aralıksız kolşisin kullanımının erken dönemde başlansa bile uzun dönemde immünsupresif kullanımını azaltmadığı bildirilmiştir[13]. Kolşisin çoğu hasta tarafından iyi tolere edilen bir ajandır. Bununla birlikte gastrointestinal intolerans özellikle 1.5mg/gün ve üzeri dozlarda sıklıkla ortaya çıkmaktadır. Düzenli olarak tam kan sayımı ve renal fonksiyon testleri yapılmalıdır. Statin tedavisi kombinasyonu miyopati riskini arttırdığından önerilmemektedir[2]. Kortikosteroidler Kortikosteroidler BH nin daha çok akut ataklarında kullanılmaktadır. Topikal kortikosteroidler özellikle mukokutanöz ve göz tutulumlarında tercih edilirken, sistemik kortikosteroidler şiddetli mukokutanöz ve oküler ataklarda ayrıca nörolojik, vasküler ve gastroenterolojik tutulumlarda remisyonu sağlamak amacıyla verilmektedir[14]. Göz tutulumlarında perioküler enjeksiyon şeklinde de uygulanabilmekle beraber sistemik korti- 90 Derman Tıbbi Yayıncılık

4 kosteroidler oral prednizolon (1 mg/kg/gün) veya progresif organ tutulumlarında ve hayatı tehdit eden durumlarda intravenöz pulse metilprednizolon şeklinde de kullanılabilirler. Kortikosteroidler akut inflamasyonu başarılı bir şekilde baskılarlar ancak tek başına relapsları önlemek için kullanılmaları uygun değildir. Potansiyel yan etkileri nedeniyle uzun dönem kullanımlarından kaçınılmalıdır. Bu nedenle sıklıkla başka ajanlarla kombine edilirler[15]. Azatioprin Azatioprinin BH de etkinliği literatürde daha çok göz tutulumu olan hastalarda değerlendirilmiştir. Yazıcı ve arkadaşlarının yaptığı randomize, çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada 2,5mg/kg/gün azatioprinin yeni göz atağı ve hipopiyonlu üveit sıklığında ve etkilenmemiş gözde tutulum oluşumunda azalma sağladığı gösterilmiştir. Bu çalışmada ayrıca azatioprinin göz tutulumu dışında artirit ve mukokutanöz lezyonların sıklığında da azalma sağladığı bildirilmiştir[16]. Saadoun ve ark. larının aktif posterior üveit veya panüveiti olan 150 hastada yaptıkları çalışmalarında 81 hastada (%51,6) tam yanıt, 65 hastada (%41,4) kısmi yanıt saptanırken, 11 hastada (%7) yanıt alınamadığı rapor edilmiştir[17]. Azatioprin nörolojik sistem tutulumunda sıklıkla ilk tercih edilen immunsupresiftir[18]. Azatioprin ve kortikosteroid kombinasyon tedavisi vaskuler ve gastrointestinal sistem tutulumlu hastalarda da önerilmektedir[19,20]. Azatioprin verilecek hastalarda mümkünse tedavi öncesi ilacın metabolizması ile ilgili olan tiopurin S-metiltransferaz enzim düzeyi bakılması önerilmektedir. Yan etkiler olarak gastrointestinal intolerans, kemik iliği supresyonu, hepatoksisite, pankreatit ve enfeksiyon riskinde artış bildirilmektedir[2,15]. Siklosporin A Hızlı etki gösteren siklosporin BH nin göz tutulumunda; progresif üveit ve özellikle retinal vaskülitte sık tercih edilen bir ajandır. Ayrıca mukokutanöz ve eklem tu- Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 91

5 tulumlarında da etki göstermektedir. Yapılan çalışmalarda 5mg/kg/gün siklosporinin göz ataklarının sayısını ve şiddetini azalttığını gösterilmiştir fakat tedavi sonrasında hastalarda sık nüks görülmüştür[21]. Siklosporin genellikle streoidlerle veya dirençli olgularda sıklıkla azatioprin ile kombine edilmektedir[22]. Siklosporin aylık intravenöz pulse siklofosfamid ve glukokortikoidler/klorambusil ile karşılaştırmalı çalışmalarında diğer ajanlara göre göz tutulumlu hastalarda hastalığı kontrol etmede daha başarılı bulunmuştur[23,24]. Siklosporin kullanan hastaların hipertansiyon, nefrotoksisite ve nörotoksisite açısından yakın takibi yapılmalıdır[9,22]. Nörotoksik özelliği nedeniyle hastalarda nörolojik tutulum aktivasyonuna neden olabileceği ya da ilacın azatioprin veya interferon alfa gibi diğer immünsupresiflere göre nörolojik tutulumu engelleyici etkisinin daha düşük olması sebebiyle siklosporinin nörolojik tutulumu olan hastalarda kullanılmaması önerilmektedir[25]. Thalidomid Behçet hastalığının mukokutanöz, nörolojik ve gastrointestinal tutulumlarında thalidomidin faydalı olabildiği bildirilmiştir[26-28]. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada thalidomidin ( mg/gün) BH nin mukokutanöz lezyonları üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Bu çalışmada thalidomidin oral ve genital ülserler ve papulopüstüler lezyonların sayısında azalma sağladığı ve 100 mg/gün dozun da 300 mg/gün kadar etkili bulunduğu bildirilmiştir. Ancak hastalarda eritema nodozum sayısında artış saptanmıştır. İlaç bırakıldıktan sonra rekürrens sık görülmektedir[26]. Polinöropati, teratogenezis ve sedasyon gibi yan etkileri bulunmaktadır. Bundan dolayı BH tedavisinde birinci seçenek olarak düşünülmemektedir[15,26]. Siklofosfamid Siklofosfamidin BH tedavisindeki etkinliği hakkında yapılmış kanıt düzeyi yüksek yeterli çalışma bulun- 92 Derman Tıbbi Yayıncılık

6 mamaktadır. Ek olarak bazı çalışmalarda siklofosfamid göz tutulumunda faydalı bulunmamıştır[23]. Avrupa Romatizma Birliği klavuzu siklofosfamidin tercihen BH nin hayatı tehdit eden sinir sistemi ve anevrizma gibi vasküler tutulumlarında kullanılmasını önermektedir[14]. Son dönemde yayınlanan bir çalışmada meningoensefalit ve serebral ven trombozu gibi santral sinir sistemi tutulumu olan 40 hastada siklofosfamidin kortikosteroidlerle beraber faydalı olduğu belirtilmiştir[29]. Başka bir çalışmada da pulmoner arter anevrizmalı 24 hastada siklofosfamidin yine kortikosteroidlerle beraber kullanılmıştır[30]. Tüm bu çalışmalarda siklofosfamid yüksek doz kortikosteroidlerle beraber kullanıldığından hastalarda sağlanan iyileşmede siklofosfamidin ne kadar katkısı olduğu net değildir. İnterferonlar Behçet hastalığının mukokutanöz, göz, eklem ve nörolojik tutulumlarında hem interferon (IFN) α-2a hem de IFN α-2b nin etkili olduğu bildirilmiştir. BH da interferon kullanımı ile 2004 yılında yayınlanan sistematik bir derlemede 36 yayın ve toplamda IFN (haftada 3 kez 3-18 milyon ünite) kullanan 338 hasta değerlendirilmiştir. Hastaların 264 ü IFN α-2a, 74 ü ise IFN α-2b kullanmışlar. IFN nin mukokutanöz semptomlarda %86, eklem semptomlarında %96 ve göz semptomlarında %94 oranında iyileşme sağladığı rapor edilmiştir. İlaç kesildikten sonra hastaların %56 sında uzun dönem remisyon olduğu bildirilmiştir. Yüksek dozların ve ayrıca IFN α-2a nın IFN α-2b ye göre daha etkili olduğu ve daha fazla tam remisyon sağladığı rapor edilmiştir. Ancak bu durumun IFN α-2a ile tedavi edilen hastaların daha fazla sayıda olmasından kaynaklanabileceği düşünülmüştür [31]. Son dönemde bildirilen çalışmalarda da diğer tedavilere refrakter üveitli hastalarda IFN α-2a nın faydalı olduğu gösterilmiştir[32]. IFN α-2a nın göz tutulumunda kullanımının uzun dönem sonuçlarının bildirildiği bir çalışmada hastaların %50 sinde ilaç kesildikten sonra 46 ay boyunca remisyon olduğu rapor- Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 93

7 lanmıştır[33]. İnterferon tedavisinin en sık görülen yan etkiler grip benzeri sendrom, lökopeni, trombositopeni, alopesi ve depresyondur[15,31]. TNF bloke eden ilaçlar Tümör nekroz faktör (TNF) inhibitörlerinin BH de kullanımı 2000 yılların başından beri giderek artmaktadır. TNF-α inhibitörleri özellikle ciddi organ tutulumu olan hastalarda sağladıkları hızlı ve tam remisyon sayesinde dirençli hastalarda umut vadeden tedaviler arasında yerini almıştır[34]. Bununla birlikte yüksek maliyet ve tüberküloz riski gibi yan etkiler ülkemiz için TNF inhibitörlerinin seçiminde engelleyici faktörlerdir. Infliksimab Literatürde infliksimabın BH nin mukokutanöz, göz, gastrointestinal, nörolojik, vasküler ve eklem tutulumlarında etkili olduğuna dair çoğunluğu olgu bildirimi olmak üzere çok sayıda yayın bulunmaktadır[35-37]. Infliksimabın etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendiren prospektif çalışmalar genellikle göz tutulumunda yapılmıştır. Çok merkezli, prospektif ve 24 aylık bir çalışmada en az bir immünsupresif ajana dirençli posterior üveiti olan 12 hastada infliksimabın etkinliği değerlendirilmiş ve tedavinin 12.ci ayında hastaların dokuzunda (%75) tam remisyon ve birinde ise parsiyel yanıt elde edilmiş ancak ikisinde yanıt alınamamıştır. Yazarlar tam yanıt alınan dokuz hastanın yedisinde 24.cü ayda halen remisyon olduğunu ayrıca hastalarda ilk infüzyondan sonra bile oküler inflamasyonda dramatik düzelme görüldüğünü bildirmişlerdir[35]. Infliksimabın göz tutulumdaki uzun dönem etkinliği ve güvenilirliğinin değerlendirildiği çok merkezli, 164 hastalık ve retrospektif özellikli bir çalışmada ise ilaç oküler atakları azaltmada faydalı bulunmuş ancak hastaların %59,1 de tedavi sonrası relaps görülmüştür. Nükslerin yaklaşık %80 nin ilk infüzyondan sonraki bir yıl içinde ortaya çıktığı, bununla birlikte %90 nın topikal steroidlerinde doz artışı ve infliksimab infüzyon aralıkla- 94 Derman Tıbbi Yayıncılık

8 rının kısaltılması ile kontrol altına alınabildiği belirtilmiştir[38]. Etanercept BH tedavisinde TNF-α inhibitörleri planlanmış olan tek plasebo kontrollü çalışma etanercept ile yapılmıştır. Türkiye de yapılan bu çalışmada paterji pozitif, mukokutanöz tutulumu ve/veya eklem tutulumu olan 40 erkek hasta randomize olarak iki gruba ayrılarak bir gruba haftada 2 kez 25 mg etanercept diğer gruba da plasebo 4 hafta süreyle verilmiştir. Çalışma sonunda etanerceptin oral ülserler, nodüler ve papülopüstüler lezyonların sayısını belirgin olarak azalttığı ancak paterji yanıtlarında ya da eklem tutulumunu değiştirmediği saptanmıştır[39]. Etanercept ile yapılan retrospektif bir çalışmada rekürren üveiti olan 12 hastanın 9 da iyileşme sağlanırken 3 ünde yanıt alınamamıştır[40]. Başka bir çalışmada ise etanerceptin gastrointestinal tutulumdaki etkinliği kortikosteroid ve metoreksat ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada oral, genital ve intestinal ülserlerin iyileşme oranları, oküler ve deri lezyonların ve abdominal semptomların remisyon oranları ve inflamatuar belirteçlerdeki düzelme oranları etanercept kullanan hastalarda konvansiyonel tedavi alanlara göre belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur[41]. Bunlara ek olarak etanerceptin nörolojik tutulumda faydalı olduğuna dair bir olgu da bildirilmiştir[42]. Adalimumab Infliksimabın BH deki kullanımından sonra hem konvansiyonel hem de infliksimaba dirençli hastalarda adalimumab kullanılmaya başlamıştır. Göz tutulumunda adalimumabın kullanımı ile ilgili bir derlemede toplam 47 hastanın 42 sinde (%89) tatmin edici yanıt, 2 sinde (%4) kısmi yanıt alındığı ve 3 ünde (%6) yanıt alınamadığı bildirilmiştir. Bu hastaların 25 inin daha önce infliksimab kullandığı ancak 18 inin yetersiz yanıt veya yan etki nedeniyle ilacı bıraktığı belirtilmiştir. Bu 18 hastanın 16 sı adalimumaba iyi yanıt verirken 2 si ada- Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 95

9 limumaba da yanıt vermemiştir[43]. Yakın zamanda yayınlanan Amerikan Üveit Topluluğunun oküler inflamatuar hastalıklarda TNF inhibitörlerinin kullanımı ile ilgili önerilerinde infliksimab ve adalimumab BH nin göz tutulumunun tedavisinde kortikosteroid koruyucu ajan olarak birinci sırada önerilmektedir[44]. BH nin gastrointestinal sistem tutulumunda adalimumabın etkinliğinin değerlendirildiği bir çalışmada konvansiyel tedavilere dirençli 20 hastanın 9 unda (%45) 24. haftada ve 12 sinde (%60) 52. haftada gastrointestinal semptomlarda belirgin düzelme saptanmıştır. Ayrıca oral ve genital ülseri olan hastaların üçte ikisinde ve eritema nodozumu olan hastaların %88 inde 52. haftada tam remisyon sağlanmıştır[45]. Ek olarak santral sinir sistemi ve pulmoner arter tutulumda adalimumabın faydalı olduğuna dair olgular bildirilmiştir[46, 47]. Diğer biyolojikler BH de TNF inhibitörlerinin başarılı kullanımlarından sonra son zamanlarda farklı mekanizmalar üzerinden etki gösteren bazı biyolojik ajanlar TNF inhibitörleri de dahil olmak üzere pek çok ilaca dirençli hastalarda denenmeye başlanmıştır. Örneğin IL6 reseptör blokajı yapan Tocilizumabın nörolojik tutulum ve amiloidozda faydalı olduğu ayrıca anakinra, canakinumab ve gevokizumab gibi IL1 antagonistlerinin de özellikle göz tutulumu olan hastalarda yararlı olduğu bildirilmektedir. Bunlardan başka vasküler endotelyal büyüme faktörü antagonisti olan bevacizumabın BH ile ilgili maküler ödemde, alemtuzumab, ustekinumab ve rituksimab gibi diğer bazı biyolojiklerin de hastalığın semptomlarını kontrol etmede etkili olduğu saptanmıştır[34,48,49]. Ülkemiz gibi Tüberküloz riskinin yüksek olduğu bölgelerde TNF blokajı haricindeki yolaklar üzerinden etki gösteren ajanların bu açıdan avantaj sağlayacağı ön görülmektedir. Diğer ilaçlar Farklı ajanlarla yapılan çalışmalarda dapson, rebami- 96 Derman Tıbbi Yayıncılık

10 pid ve apremilastın BH semptomlarını azalttığı gösterilmiştir[50-52]. Kaynaklar 1. Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, Ozyazgan Y, Mat C, Hamuryudan V, et al. The long-term mortality and morbidity of Behcet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine. 2003;82(1): Dalvi SR, Yildirim R, Yazici Y. Behcet s Syndrome. Drugs. 2012;72(17): Yazici H, Basaran G, Hamuryudan V, Hizli N, Yurdakul S, Mat C, et al. The ten-year mortality in Behcet s syndrome. British journal of rheumatology. 1996;35(2): Bang D, Chun YS, Haam IB, Lee ES, Lee S. The influence of pregnancy on Behcet s disease. Yonsei medical journal. 1997;38(6): Noel N, Wechsler B, Nizard J, Costedoat-Chalumeau N, Boutin du LT, Dommergues M, et al. Behcet s disease and pregnancy. Arthritis and rheumatism. 2013;65(9): Marsal S, Falga C, Simeon CP, Vilardell M, Bosch JA. Behcet s disease and pregnancy relationship study. British journal of rheumatology. 1997;36(2): Jadaon J, Shushan A, Ezra Y, Sela HY, Ozcan C, Rojansky N. Behcet s disease and pregnancy. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2005;84(10): Gungor AN, Kalkan G, Oguz S, Sen B, Ozoguz P, Takci Z, et al. Behcet disease and pregnancy. Clinical and experimental obstetrics & gynecology. 2014;41(6): Evereklioglu C. Current concepts in the etiology and treatment of Behcet disease. Survey of ophthalmology. 2005;50(4): Karincaoglu Y, Borlu M, Toker SC, Akman A, Onder M, Gunasti S, et al. Demographic and clinical properties of juvenile-onset Behcet s disease: A controlled multicenter study. Journal of the American Academy of Dermatology. 2008;58(4): Gul A. Standard and novel therapeutic approaches to Behcet s disease. Drugs. 2007;67(14): Yurdakul S, Mat C, Tuzun Y, Ozyazgan Y, Hamuryudan V, Uysal O, et al. A double-blind trial of colchicine in Behcet s syndrome. Arthritis and rheumatism. 2001;44(11): Hamuryudan V, Hatemi G, Tascilar K, Yurdakul S, Mat C, Ozyazgan Y, et al. Colchicine in Behcet syndrome: a longterm survey of patients in a controlled trial. The Journal of rheumatology. 2014;41(4): Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, et al. EU- LAR recommendations for the management of Behcet disease. Annals of the rheumatic diseases. 2008;67(12): Mendes D, Correia M, Barbedo M, Vaio T, Mota M, Goncalves O, et al. Behcet s disease--a contemporary review. Journal of autoimmunity. 2009;32(3-4): Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, Tuzun Y, Ozyazgan Y, Silman A, et al. A controlled trial of azathioprine in Behcet s syndrome. The New England journal of medicine. 1990;322(5): Saadoun D, Wechsler B, Terrada C, Hajage D, Le Thi Huong D, Resche- Rigon M, et al. Azathioprine in severe uveitis of Behcet s disease. Arthritis care & research. 2010;62(12): Kalra S, Silman A, Akman-Demir G, Bohlega S, Borhani-Haghighi A, Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 97

11 Constantinescu CS, et al. Diagnosis and management of Neuro-Behcet s disease: international consensus recommendations. Journal of neurology. 2014;261(9): Acican T, Gurkan OU. Azathiopine-steroid combination therapy for pulmonary arterial aneurysms in Behcet s disease. Rheumatology international. 2001;20(4): Ward EM, Woodward TA, Mazlumzadeh M, Calamia KT. Gastrointestinal disease in Behcet s disease. Advances in experimental medicine and biology. 2003;528: Atmaca LS, Batioglu F. The efficacy of cyclosporin-a in the treatment of Behcet s disease. Ophthalmic surgery. 1994;25(5): Yurdakul S, Yazici H. Behcet s syndrome. Best practice & research Clinical rheumatology. 2008;22(5): Ozyazgan Y, Yurdakul S, Yazici H, Tuzun B, Iscimen A, Tuzun Y, et al. Low dose cyclosporin A versus pulsed cyclophosphamide in Behcet s syndrome: a single masked trial. The British journal of ophthalmology. 1992;76(4): BenEzra D, Cohen E, Chajek T, Friedman G, Pizanti S, de Courten C, et al. Evaluation of conventional therapy versus cyclosporine A in Behcet s syndrome. Transplantation proceedings. 1988;20(3 Suppl 4): Akman-Demir G, Ayranci O, Kurtuncu M, Vanli EN, Mutlu M, Tugal-Tutkun I. Cyclosporine for Behcet s uveitis: is it associated with an increased risk of neurological involvement? Clinical and experimental rheumatology. 2008;26(4 Suppl 50):S Hamuryudan V, Mat C, Saip S, Ozyazgan Y, Siva A, Yurdakul S, et al. Thalidomide in the treatment of the mucocutaneous lesions of the Behcet syndrome. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Annals of internal medicine. 1998;128(6): Ranselaar CG, Boone RM, Kluin-Nelemans HC. Thalidomide in the treatment of neuro-behcet s syndrome. The British journal of dermatology. 1986;115(3): Sayarlioglu M, Kotan MC, Topcu N, Bayram I, Arslanturk H, Gul A. Treatment of recurrent perforating intestinal ulcers with thalidomide in Behcet s disease. The Annals of pharmacotherapy. 2004;38(5): Ait Ben Haddou EH, Imounan F, Regragui W, Mouti O, Benchakroune N, Abouqal R, et al. Neurological manifestations of Behcet s disease: evaluation of 40 patients treated by cyclophosphamide. Revue neurologique. 2012;168(4): Hamuryudan V, Yurdakul S, Moral F, Numan F, Tuzun H, Tuzuner N, et al. Pulmonary arterial aneurysms in Behcet s syndrome: a report of 24 cases. British journal of rheumatology. 1994;33(1): Kotter I, Gunaydin I, Zierhut M, Stubiger N. The use of interferon alpha in Behcet disease: review of the literature. Seminars in arthritis and rheumatism. 2004;33(5): Sobaci G, Erdem U, Durukan AH, Erdurman C, Bayer A, Koksal S, et al. Safety and effectiveness of interferon alpha-2a in treatment of patients with Behcet s uveitis refractory to conventional treatments. Ophthalmology. 2010;117(7): Deuter CM, Zierhut M, Mohle A, Vonthein R, Stobiger N, Kotter I. Long-term remission after cessation of interferon-alpha treatment in patients with severe uveitis due to Behcet s disease. Arthritis and rheumatism. 2010;62(9): Saygin C, Uzunaslan D, Hatemi G. Currently used Biologic Agents in the Management of Behcet s Syndrome. Current medicinal chemistry Niccoli L, Nannini C, Benucci M, Chindamo D, Cassara E, Salvarani C, et al. Long-term efficacy of infliksimab in refractory posterior uveitis of Behcet s disease: a 24-month follow-up study. Rheumatology (Oxford). 2007;46(7): Derman Tıbbi Yayıncılık

12 Iwata S, Saito K, Yamaoka K, Tsujimura S, Nawata M, Hanami K, et al. Efficacy of combination therapy of anti-tnf-alpha antibody infliksimab and methotrexate in refractory entero-behcet s disease. Modern rheumatology / the Japan Rheumatism Association. 2011;21(2): Abalos-Medina GM, Sanchez-Cano D, Ruiz-Villaverde G, Ruiz-Villaverde R, Quirosa Flores S, Raya Alvarez E. Successful use of infliksimab in a patient with neuro-behcet s disease. International journal of rheumatic diseases. 2009;12(3): Takeuchi M, Kezuka T, Sugita S, Keino H, Namba K, Kaburaki T, et al. Evaluation of the long-term efficacy and safety of infliksimab treatment for uveitis in Behcet s disease: a multicenter study. Ophthalmology. 2014;121(10): Melikoglu M, Fresko I, Mat C, Ozyazgan Y, Gogus F, Yurdakul S, et al. Shortterm trial of etanercept in Behcet s disease: a double blind, placebo controlled study. The Journal of rheumatology. 2005;32(1): Zhang MF, Zhao C, Wen X, Du H, Zhao Y. [The short-term efficacy and safety treatment study of recurrent uveitis in Behcet disease with etanercept]. [Zhonghua yan ke za zhi] Chinese journal of ophthalmology. 2010;46(2): Ma D, Zhang CJ, Wang RP, Wang L, Yang H. Etanercept in the treatment of intestinal Behcet s disease. Cell biochemistry and biophysics. 2014;69(3): Alty JE, Monaghan TM, Bamford JM. A patient with neuro-behcet s disease is successfully treated with etanercept: further evidence for the value of TNFalpha blockade. Clinical neurology and neurosurgery. 2007;109(3): Ueda A, Takeno M, Ishigatsubo Y. adalimumab in the management of Behcet s disease. Therapeutics and clinical risk management. 2015;11: Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor biologic agents in patients with ocular inflammatory disorders. Ophthalmology. 2014;121(3): e Tanida S, Inoue N, Kobayashi K, Naganuma M, Hirai F, Iizuka B, et al. adalimumab for the Treatment of Japanese Patients With Intestinal Behcet s Disease. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2015;13(5):940-8 e Robinson AB, Gallentine WB, Rabinovich CE. Pediatric neuro-behcet s disease responsive to adalimumab. Pediatric neurology. 2010;43(4): Lee SW, Lee SY, Kim KN, Jung JK, Chung WT. adalimumab treatment for life threatening pulmonary artery aneurysm in Behcet disease: a case report. Clinical rheumatology. 2010;29(1): Arida A, Sfikakis PP. Anti-cytokine biologic treatment beyond anti-tnf in Behcet s disease. Clinical and experimental rheumatology. 2014;32(4 Suppl 84):S Caso F, Costa L, Rigante D, Lucherini OM, Caso P, Bascherini V, et al. Biological treatments in Behcet s disease: beyond anti-tnf therapy. Mediators of inflammation. 2014;2014: Lynde CB, Bruce AJ, Rogers RS, 3rd. Successful treatment of complex aphthosis with colchicine and dapsone. Archives of dermatology. 2009;145(3): Kudur MH, Hulmani M. Rebamipide: A Novel Agent in the Treatment of Recurrent Aphthous Ulcer and Behcet s Syndrome. Indian journal of dermatology. 2013;58(5): Hatemi G, Melikoglu M, Tunc R, Korkmaz C, Turgut Ozturk B, Mat C, et al. Apremilast for Behcet s syndrome--a phase 2, placebo-controlled study. The New England journal of medicine. 2015;372(16): Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 99