Klinik Radyobiyoloji Kursu

Transkript

1 Radyoprotektörler Klinik Radyobiyoloji Kursu Şubat 2010 Ankara Dr. Mine Genç

2 National Cancer Institute RT öncesi Latent dönem hasar gelişimi Klinik semptomlar Profilaksi Hafifletme Tedavi

3 Radikallerin azaltılması Hücresel detoksifikasyon Antioksidanlar: Tümör üzerinde etkileşim? Klinik çalışmalarda emniyetli bulunmuş. Sülfidril bileşikleri Vitamin-E Karoten Melatonin Retinol palmitat Amifostin Süperoksit dismutaz Selenyum

4 Sülfidril Bileşikleri 1948 Patt Sistein fareyi TBI na karşı korur.

5 Sülfidril Bileşikleri 150 mg/kg sisteamin injeksiyonu yapılan hayvanlarda kontrol grubuna göre aynı mortalite oranının sağlanması 1.8 kez daha yüksek X ışını dozu gerektirmiş. DMF= Dose of radiation in the presence of the drug Dose of radiation in the absence of the drug

6 Sülfidril Bileşikleri DRF ~ Sistein toksik bulantı-kusma SH grubu yanına fosfat getirilirse toksite Sülfidril bileşikleri TOKSİK

7 Nagasaki&Hiroshima The Walter Reed Army Research Institute >4000 bileşik test edildi WR-2721

8 AMİFOSTİN (WR-2721, ETHYOL) FDA onayı olan tek radyoprotektör Cisplatin nefrotoksitesi ve RT`ye bağlı ağız kuruluğu Tiofosfat Birçok normal dokuyu radyasyonun etkilerinden korur Baş boyun kanserlerinin tedavisi sırasında lokal kontrolü azaltmadan ağız kuruluğu oluşmasını Tümör kontrolüne etkisi yok Her fraksiyondan 30 dk önce

9 AMİFOSTİN OER ya yakın doz azaltma faktörü sağlanabilir. Ancak LET radioprotektör etkinliği Soğuk savaş sırasında sovyet askerleri tarafından taşınmış. Aya giden astronotlar olası bir solar olaya karşı taşımışlar. Serbest radikalleri nötralize eder En iyi radyoprotektörler farede kemik iliği ölümü için gibi DMF sağlarlar

10 AMİFOSTİN Prodrug Alkalin fosfataz Normal dokuda Aktif metabolit Normal dokulara kolayca penetre olurken tümöral dokuya daha yavaş penetre olur.

11 AMİFOSTİN Amifostin KT ye karşı da koruma sağlar. Cisplatine bağlı nefrotoksite, ototoksite ve nöropatiye karşı ve siklofosfamide bağlı hematolojik toksiteye karşı korur. 400 mg/kg, optimal sitoproteksiyon; toksik 25 mg/kg, antimutajenik etki; nontoksik Antimutajenik etkileri antioksidan özelliği ile açıklanamaz poliamin benzeri etkiyle DNA hasarını stabilize edip tamiri

12 Amifostin Tümörü de korur mu??? Selektivite tartışmalı

13 Metaanaliz Diğer dokular için de olumlu etki Akut ve geç ağız kuruluğu Mukozit (derecesini ve süresini azaltır) Disfaji Pnomoni Sistit Yan etkiler sık ancak hafif ve geçici Tümörü korumuyor amifostin alanlarda daha yüksek tam cevap oranları var. Sasse ve ark IJROBP, 2006

14 Meta-Analysis of Amifostine in Radiotherapy: Preliminary Analysis of 11 Randomized Clinical Trials Including 1,014 Patients Bourhis et al ASTRO 2008 Amifostinin RT±KT ile birlikte kullanımında sağkalım ve lokal kontrol üzerine negatif etkisi yok!

15 MELATONİN Pineal bezden salgılanır Nöroendokrin fizyoloji Potent antioksidan Hidroksil radikalini temizler Toksite TBI sonrası sağkalımı Birçok dokuda radyoprotektör etkisi +

16 MELATONİN

17

18 Süperoksit dismutaz Hayvan deneylerinde RX öncesi uygulanması birçok organda hasarı Greenberger ve Epperly, 2007

19 Genistein Antioksidan, karsinogenesisi TBI sonrası S, büyüme plağını korur

20 Selenyum Anti oksidan Glutatyon peroksidazı Repopulasyonu stimule eder? TBI sonrası sağkalımı Tükrük bezlerinin korunması (Sagowski 2005) Mukozitin önlenmesi DRF: (Gehrisch ve Dörr 2007) Yeterli klinik data yok!

21

22 Eksojen Büyüme Faktörleri Eksojen BF kullanımı Artmış sekresyonun inhibisyonu (Tirozin kinaz inhibitörleri)

23 Eksojen büyüme faktörleri G-CSF GM-CSF KGF FGF-2 PDGF İnterleukin Anjiogenik GF (FGF-1 ve FGF-2, VEGF)

24 Hematopoetik büyüme faktörleri Hücrelerin diferansiyasyonunu Akut Radyasyon Sendromu sonrası kullanımı hayat kurtarıcı olabilir!

25 Keratinosit büyüme faktörü KGF-1 ( palifermin) fibroblastlar sentezler. Fare çalışmalarında oral mukoza DMF: Dörr 2003 Randomize faz III çalışma TBI ve yüksek doz KT oral mukozit süresi ve insidansında (Spielberg 2004) Mekanizma? Prolif stimul/ diferansiyasyon modifikasyonu Vasküler endotelyal h.ler ve makrofajları da etkiler. Dörr 2003

26 BF uyarısının inhibisyonu Radyasyon sonrası erken cevap veren dokularda: EGF yolu aktivasyonu (EGFR ) Tümör nekrosis Faktör-α (TNF-α) Geç cevap veren dokularda TGF-β stimulasyonu

27 Tümör nekrosis faktör-α İnflamasyonda önemli rolü var RX sonrası normal dokuların cevabını inhibisyon? Fare böbreğinde infliximab ile tedavi nefropatiyi Neider 2007

28 Transforming Growth Faktör-β İnhibisyonu fibrosisi azaltır Puthawala et al 2008 fare çalışması

29 Antiinflamatuvar Ajanlar Glukokortikoidler Ödem ve ağrıyı Protektör etki? NSAIDs Fare böbreğinde ASA antitrombotik Latent dönemi belirgin uzatır Fare mesane kapasitesini arttırır Diğer Esansiyel yağ asitleri COX-2 inh.

30 Makrofaj Aktivitesinin Modulasyonu Radyasyon proktiti modelinde makrojaj aktivitesi Tetrachlorodecaoxide makrofaj aktivasyonu yapar RT sonrası Erken dönemde uygunalır ise latent dönem Daha sonra ciddiyetini

31 Erken cevap veren dokuların proliferasyonunun stimulasyonu Büyüme Faktörleri Yüzeyel epitel tabakalarının uzaklaştırılması (cildi yapışkan bantla soymak veya saç teli koparmak) REPOPULASYON Epidermis döngüsü hızlanır!! Reaksiyon erken çıkar

32 Erken cevap veren dokuların proliferasyonunun stimulasyonu Mukozada fraksiyone RT ye tolerans Repopulasyon daha erken başlar. Akselere RT vs KRT başboyun Mukoza biyopsisinde proliferatif etki Asimetrik bölünme SİMETRİK BÖLÜNME

33 Kronik oksidatif stresin azaltılması ROS ve nitrojen ürünlerinin devamlı üretimi GEÇ ETKİLER PENTOKSİFİLİN VE VİTAMİN E CİLT FİBROSİSİNDE AZALMA

34 ANJİOTENSİN YOLUNU ETKİLEMEK Anjiotensin sistemi TGF-β AKCİĞER BÖBREK FİBROSİS TBI HEMİTORAKS Nefropati ve pnomoni Anjiotensin inhibitörleri

35 Kök hücre tedavisi Kemik iliği (hematopoetik ve mezenşimal kök h.) uygulanması Mezenkimal kök h. Otolog kök h.lerin BF ile mobilizasyonu Preklinik modellerde test edildi. Cilt, tükrük bezleri, intestin, oral mukoza

36 Kök hücre tedavisi-transplantasyon mukozit (Dörr et al) TEK DOZ RT transplantasyon Fraksiyone RT

37 Kök Hücre Tedavisi Mezenkimal Kök Hücre Radyasyona bağlı hasarın iyileşmesini İntestin kript rejenerasyon Fraksiyone RT sırasındaki konfluent mukoziti Semon et al 2006

38 Kemik İliği Lök Hücrelerinin Mobilizasyonu G-CSF G-CSF Kİ hücrelerinin ışınlanmış tükrük bezine yerleşmesi gland ağırlığı tükrük salgısı asiner hücre sayısı radyasyona bağlı mukozit Lombaert et al 2006 Dörr et al

39

40 Dokuya özgü kök hücreler Yeni bir tedavi Sıçan modelinde tükrük bezine özgü kök hücrenin gland içine transplantasyonu uzun dönemde gland fonksiyonu ve morfolojisini korudu. Lombaert et al 2008

41 Kök hücre tedavisi mekanizma 1.Kök hücreler hasarlı bölgeye gidip yerleşir ve parakrin faktörler salgılayarak doku rejenerasyonunun 2.Dolaşımdaki kök h.leri tarafından salınan parakrin faktörlerin etkisi 3.Dokuya özgü kök hücreler diferansiye olur.

42