Hodgkin Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan

Transkript

1 Hodgkin Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan Mine HEK MG L Ege Üniversitei T p Fakültesi, Patoloji Anabilim Dal Hodgkin lenfoma (HL), ço unlukla genç eriflkinlerde, servikal bölge daha s k olmak üzere genellikle lenf nodüllerinde tutulum; nonneoplastik, inflamatuar zeminde da lm fl az say da büyük mononükleer ve multinükleer tümör hücreleri, yani Hodgkin ve Reed-Sternberg (HRS) hücreleri ve tümör hücrelerini genellikle rozet fleklinde çevreleyen T lenfositler ile karakterlidir (1, 2). S n fland rma: Tablo 1 de HL için bugüne dek yap lan s n flamalar n k yaslamas görülmektedir. Hodgkin lenfoman n bugün kullan lan WHO s n flamas (1) temelini ilk kez 1963 de yap lan, daha sonra 1966 da Rye Konferans nda basitlefltirilerek modifiye edilen Lukes-Butler s n flamas ndan almaktad r (Tablo 2) (3, 4). Son iki dekadda immünofenotiplemenin rutin uygulamaya girmesi üzerine, ilk kez paragranulom fleklinde tan mlanan, bugün için lenfosit predominans gösteren tip fleklinde adland r lan grubun klasik formlardan farkl bir klinikopatolojik antite oluflturdu u, klasik formlar n aras nda da lenfositten zengin alt tip in yer ald netlik kazanm flt r (5, 6) de International Lymphoma Study Group yeni immünolojik ve moleküler verileri s n flamaya entegre ederek Revised European-American Lymphoma (RE- AL) s n flamas n gelifltirmifl (7), Society for Hematopathology ve European Association of Hematopathologists gruplar n n ortak çal flmas sonucunda ise WHO s n flamas ortaya ç km flt r (1, 8). Sonuç olarak, son yirmi y lda yap lan ve bizi WHO s n flamas na götüren biyolojik ve klinik çal flmalar, HL n n nodüler lenfosit predominant HL (NLPHL) ve klasik HL fleklinde s n fland r labilecek iki hastal k antitesini kapsad n göstermifltir (7). Bu iki antite klinik özellikleri ve davran fllar yan s ra, morfoloji, immünofenotip, genetik özellikler ve neoplastik hücrelerin immünoglobulin ( g) transkripsiyonu ile zemin hücre içeri i gibi biyolojik özellikleri aç s ndan da farkl l klar gösterirler. Klasik HL alt nda ise nodüler sklerozan tip (NST), lenfositten zengin tip (LZT), mikst sellüler tip (MST) ve lenfositten fakir tip (LFT) olarak adland r lan, tümör hücrelerinin immünofenotipi aç s ndan benzer özelliklere sahip alt tipler yer al r. Günümüz tedavi yöntemleri klasik HL alt tipleri aras ndaki prognostik ve surviv farkl l klar n yok etmifltir. Ancak bu dört alt tip tutulum bölgeleri, kli- 117

2 HEK MG L M. Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan nik özellikleri, büyüme paterni, fibrozisin varl, zemin hücre popülasyonunun içeri i, tümör hücrelerinin say s ve atipi derecesi ve Epstein-Barr virusu (EBV) enfeksiyonu s kl aç s ndan fark l l k gösterirler. REAL s n flamas ve daha önceki HL s n flamalar ile WHO s n flamas aras ndaki en önemli fark, HL n n NLPHL ve klasik HL olmak üzere iki farkl hastal k antitesini kapsad n n fark edilmesidir. NLPHL biyolojik, patolojik ve klinik özellikleriyle klasik HL olgular ndan farkl d r ve zeminde lenfosit hakimiyetinin görülmesi bir olguya NLPHL tan - s n n verilmesi için yeterli de ildir. Buradaki kavramlar benzeflti i için antitelerin farkl l klar iyi bilinmelidir. Klasik HL dakine benzer morfoloji ve immünofenotipe sahip tipik RS hücrelerinin görülmesi durumunda, zeminde lenfositler hakim de olsa, olguya LZT klasik HL yönünde tan verilmelidir. WHO s n flamas lenfosit predominant tipin esas olarak nodüler oldu unu ve nodüler sklerozan tipin Avrupa verilerine dayanarak iki dereceye ayr - labilece ini vurgulam flt r. Olgular n bu flekilde s - n fland r lmas, daha önce s kl kla HL yönünde de- erlendirilen, anaplastik büyük hücreli lenfoma, hücre tipi (ABHL) ve T hücre/histiositten zengin büyük B hücreli lenfoma (T/HZBBHL) olarak tan mlanan iki agresif NHL tipinin ay r c tan s n kolaylaflt rmaktad r. Lenfositten fakir tip REAL s n flamas ndaki gibi yerini korumufl, ancak REAL s - n flamas nda önerilen antite olarak yer alan Hodgkin benzeri anaplastik büyük hücreli lenfoma olgular WHO s n flamas nda klasik HL, nodüler sklerozan veya lenfositten fakir tip alt na al nm flt r. Son olarak da Lukes-Butler ve Rye s n flamalar nda heterojen bir kategori olan MST alt na tipik olgular yan s ra, di er kategorilere sokulamayan olgular da al nmaktayd. WHO s n fland rmas nda ise MST tan s n n yaln zca tipik olgulara s n rland - r lmas, s n fland r lamayan olgular n klasik HL, s n fland r lamayan fleklinde de erlendirilmesi önerilmektedir. Nodüler Lenfosit Predominant Hodgkin Lenfoma (NLPHL) NLPHL, nodüler veya nodüler ve diffüz, popkorn ya da lenfositik ve/veya histiositik RS hücreleri (LH hücreleri) ile karakterli polimorfik proliferasyonun oluflturdu u bir monoklonal B hücre tümörüdür (9). Prekürsör lezyonlar: NLPHL ile ayn lenf nodülünde veya NLPHL tan s ndan daha önce ya da daha sonra al nan bir lenf nodülü biyopsisinde germinal merkezlerin progressif transformasyonu (GMPT) görülebilir (10). GMPT, küçük mantle cell B lenfositlerinin hakim olarak germinal merkezin ortadan kald r lmas ile karakterli büyük genifllemifl foliküllerdir. Nonspesifik reaktif foliküler hiperplazi zemininde bir ya da birkaç adet genifllemifl koyu boyanan folikül fleklinde izlenir. GMPT s kl kla NLPHL ile iliflkili gibi görünse de bu lezyonlar n gerçek prekürsör lezyonlar olup olmad bilinmemektedir, çünkü de novo GMPT daha çok pediatrik hastalar ve genç eriflkinlerde görülmekte ve bu olgular n büyük ço unlu unda HL geliflmemektedir (11, 12). Mikroskobik özellikler: LPHL en az ndan k smi nodüler paternle karakterlidir. Olgular n az bir k sm nda diffüz alanlar bulunabilir, ancak tamam yla diffüz paternin bulunup bulunmad tart flmal bir konudur (9). NLPHL n n nodülleri asl nda de iflime u ram fl foliküller ya da germinal merkezlerdir. Nodüller boyut olarak de iflkendir, ancak ço u reaktif lenfoid hiperplazi veya foliküler lenfoma nodüllerinden daha büyüktür. Makronodüller mozaik parçalar gibi birbirine yak n ya da s rts rta vermifl, yanaflma ve birleflme e ilimindedir. Nodüllerin s n rlar belirsizdir, ancak retikülin boyamas yla keskinleflir. NLPHL nodüllerini oluflturan infiltrasyon zeminde küçük lenfositlerin hakim oldu u, histiositler ve epitelioid histiositlerin bazen çok say da bulundu u ve arada LH hücrelerinin yer ald özgün bir morfolojiye sahiptir. LH hücreleri s kl kla nodüllerin merkezinde yo unlafl r, an- 118

3 Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan HEK MG L M. cak kohezyon göstermezler. Klasik HL n n plazma hücreleri ve eosinofillerle karakterli tipik zemin hücre popülasyonu kural olarak görülmez, bulunduklar nda da az say dad rlar. Nekroz nadirdir. Yine genelde çok nadir olarak izlenen skleroz, nodüler sklerozan morfolojiyi and rabilir, ancak fibröz bantlar bulunmaz. Epitelioid histiositler nodüllerin içinde tek tek da larak nodüllere güve yeni i izlenimi verebilir, granulom yap lar n and ran kümeler halinde topluluklar oluflturabilir ve bazen de nodüllerin periferinde çember oluflturacak tarzda dizilim gösterirler. Klasik RS hücresinden ziyade büyük çentiksiz hücreyi and ran (santroblastik) LH hücreleri, makronodüller içerisinde bulunur. LH hücreleri, genellikle tek büyük nukleuslu, genifl soluk sitoplazmal, iri hücrelerdir. Veziküler nukleuslar s kl kla katlanmalar, polipoid flekil ya da multilobasyon gösterir ve nükleer membran incedir, bu nedenle hücreler patlat lm fl m s ra benzetilerek popkorn hücre olarak da adland r lm flt r. Belirgin fakat küçük olan nukleoller, genellikle birden fazla, bazofilik, periferik yerleflimli ve klasik RS hücrelerininkinden daha küçüktür, perinükleer halo göstermez. Mitozlar nadirdir. Hastal n ilerlemesiyle birlikte LH hücreleri çok say da olabilirler, ya da y - nlar oluflturup, makronodül d fl na taflarak, transizyonel histoloji ve hatta komposit DBBHL y and ran görünüme yol açabilirler (13, 14). NLPHL da genelde klasik RS hücresi hiç görülmez, ancak baz LH hücreleri belirgin nukleollere sahiptir ya da birden fazla nukleus içerirler, dolay s yla klasik RS hücrelerini ya da laküner varyantlar n and rabilirler. Bu durumda immünofenotipleme ay r c tan ya yard mc d r. Klasik RS hücreleri nadir olarak izlenebilse de, belirgin olmalar LZT veya MST klasik HL gibi farkl bir tan ya yönlenilmesi gerekti inin sinyalidir. Olgular n %20 sinde lezyona komflu bir odakta GMPT un efllik etti i bir reaktif foliküler hiperplazi izlenir (5, 7). Relaps gösteren olgular n ço unlu unda histolojik olarak NLPHL n n devam izlenir (15). Olgular n %2-6.5 inde görülen büyük B hücreli lenfomaya (BBHL) transformasyon durumunda, büyük hücreler genelde LH hücrelerine benzer flekilde multilobe veya santroblastlar ya da immünoblastlar and ran morfolojidedir (13, 16, 17). BBHL, NLPHL ile ilk tan s ras nda ayn lenf nodülünde, tutulum bölgesinden daha uzak bir odakta veya daha sonraki bir relapsta ortaya ç kabilir (18-20). Hastal k ilerledikçe LH hücreleri nodül içerisinden interfoliküler alana yay l rlar ve diffüz alanlar genifller (16). Diffüz alanlar, küçük lenfositler, arada tek tek veya kümeler halinde saç lm fl histiositler ve de iflken say da LH hücrelerinden oluflur. Saf diffüz varyant n varl tart flmal d r, patolojik incelemeye al nan örneklerde çok nadir olarak diffüz patern hakimdir (21). Diffüz alanlarda da zemin küçük lenfositlerden oluflur, fibröz bantlar, plazma hücreleri, nötrofiller ve eosinofiller yoktur. mmünofenotipik özellikler: NLPHL n n immünofenotipik profili HL dan ziyade NHL gibidir. Tablo 3 de de görüldü ü gibi, LH hücreleri hemen hemen olgular n tümünde CD19, CD20, CD22, CD79a gibi B hücre antijenleri ve CD45 pozitif (22-25); ço unda J-zinciri (26) ve CD75 pozitif; yaklafl k yar s nda EMA (5) pozitiftir. Olgular n hemen tamam nda LH hücreleri CD15 ve CD30 negatiftir, nadiren CD30 pozitifli i görülebilir. Olgular n ço- unda CD30 pozitif hücrelerin LH hücreleri ile ilgisi olmayan, LH hücrelerinden daha küçük, k vr ms z nukleuslar ve çomak fleklinde nukleollere sahip olan, CD20 negatif ekstrafoliküler reaktif lenfoid blastik hücreler oldu u öne sürülmüfltür (5, 6). Seyrek olarak da LH hücreleri zay f CD30 ekspresyonu gösterebilirler. LH hücreleri vimentin negatiftir. NLPHL nodülleri germinal merkez kökenli olup, genellikle >%50 B lenfosit ve çok say da CD21 pozitif foliküler dendritik hücrelerin yapt büyük konsantrik sferik a lardan oluflur (27). HE boyamas nda tamamen diffüz görünen lezyonlarda da CD20 gibi bir B hücre belirleyicisi ya da CD21, CD35 ve CDA42 gibi foliküler dendritik hücre belirleyicileri ile yap lan immünohistokimyasal boyamada nodüler patern belirginleflir (17, 25). nterfoliküler bölgede T hücreler hakimdir. Nodüllerdeki küçük lenfositler, mantle zon fenotipindeki ( gm ve gd pozitif) poliklonal B hücreler ile çok say da T hücrelerin kar fl m ndan oluflur. Pan-T antijenleri (CD3, CD43, CD45RO) ve CD4, daha az oranda da CD57 pozitif T hücreleri genellikle LH hücreleri çevresinde halkalar, rozetler yaparlar. T lenfositler bafllang çta diffüz alanlarda yo unken, zamanla nodüllerin içinde daha da artar, ancak nodüllerin içindeki T lenfositlerde CD57 pozitifli i ve küçük B lenfosit popülasyonu azal r (5). Reaktif T lenfositlerin nodüllerde artan infiltrasyonu nodülleri da tarak diffüz paterne gidifle yol açar. Diffüz alanlarda zemin lenfosit popülasyonunda T hücreler hakimdir, ancak CD57 pozitif hücreler ve foliküler dendritik hücre a kaybolur. Genetik özellikler: LH hücrelerinin B hücre kökenini destekleyecek bir bulgu olarak hücrelerde monoklonal g gen rearanjman gösterilmifltir 119

4 HEK MG L M. Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan (28-31). Monoklonal g gen rearanjmanlar Southern blot ya da standart PCR teknikleriyle tüm doku DNA s nda genellikle ay rt edilemez, ancak LH hücre mikrodiseksiyonu ile yap lan PCR çal flmalar nda tek hücre DNA s nda saptanabilir. g a r zincir genlerinin de iflken (VH) bölgesi somatik hipermutasyonlar ve ayr ca süregelen mutasyonlara yönelik bulgular gösterir. Rearanjmanlar genellikle fonksyoneldir ve ço u olguda LH hücrelerinde g mrna transkriptleri saptanabilir (28-30). LPHL da g genlerinde somatik hipermutasyonlar n sürüyor olmas, LH hücrelerinin mutasyon sürecindeki germinal merkez B hücrelerinden köken ald n gösterir (31). Latent EBV enfeksiyonu LH hücrelerinde hemen hiç görülmez, fakat zemin popülasyonundaki lenfositlerde bulunabilir (5). BBHL ya progresyon gösteren olgular n yaklafl k %30-50 sinde monotipik g ekspresyonu ve genelde kan tlanmas mümkün olmasa da, baz olgularda NLPHL ile ba lant l BBHL aras nda klonal iliflki gösterilmifltir (13, 32). EBV nin tansformasyonda bir rolü yoktur. Normal eflde er hücresi: Diferansiasyonun santroblastik dönemindeki germinal merkez B hücresidir (31). Ay r c tan : Enfeksiyöz mononukleoz ve di er viral lenfadenopatilerde güve yeni i ya da y ld zl gök görünümünde diffüz bir patern söz konusudur. Büyük atipik hücreler T hücre fenotipindedir. Akut klinik semptomlar, periferik kanda Downey hücreleri ve pozitif seroloji EBV enfeksiyonu yönünde bulgulard r. Reaktif lenfoid hiperplazi, atipik lenfoid hiperplazi ve Castleman hastal n n hyalen vasküler tipi: Nodüller daha küçük olup, santroblastlar ve tingible-body makrofajlar içeren germinal merkezler ve çevresinde de mantle zonla karakterli folikül yap s ndad r. GMPT: NLPHL n n ay r c tan s nda en s k sorun yaratan antitelerden biridir. Ay r c tan Tablo 4 de de özetlendi i gibi hem paterne hem de sitolojik özelliklere dayan r. T hücre/histiositten zengin B hücre lenfomas (TH/HZBHL): Bugün için LPHL n n saf diffüz paterninin olup olmad tart flmal d r. Ancak geçmiflte diffüz LPHL olarak tan alan olgular n ço u, lenfositten zengin klasik HL veya daha s kl kla TH/HZBHL d r (33, 34). Bugün için NLPHL ve TH/HZBHL aras nda kalan, his- 120

5 Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan HEK MG L M. topatolojik ve immünofenotipik kriterlerle kesin ay r c tan s mümkün olmayan ya da tekrarlayan biyopsilerle her iki tan y da alm fl olan olgular vard r, dolay s yla iki antite aras nda biyolojik bir gri zonun var oldu u düflünülmektedir (33-36). Önceleri diffüz bir patern içerisinde NLPHL için tipik özelliklere sahip tek bir nodülün bulunmas primer TH/HZBHL tan s n ekarte ettirecek bir histopatolojik kriter olarak kabul edilirdi, ancak bugün için LPHL n n diffüz varyant gibi TH/HZBHL n n da nodüler varyant n n varl tart flmal olan bir konudur ve Rüdiger ve ark TH/HZBHL n n nodüler patern gösterebildi ini, iki antite aras nda ay r c tan da en anlaml kriterin zemin lenfositlerinin immünofenotipi oldu unu öne sürmektedirler (34). Tablo 3 ve 5 de iki antite aras ndaki immünohistokimyasal ay r c tan paneli yan s ra, yap sal, sitomorfolojik ve klinik farkl l klar görülmektedir. Diffüz büyük B hücre lenfomas (DBBHL): LH hücrelerinden zengin LPHL olarak tan mlanan 121

6 HEK MG L M. Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan olgularda LH hücreleri kümeler olufltururarak DBBHL y and rabilir. Ancak LPHL da B lenfositlerin poliklonal oluflu, tutulum alanlar nda CD10 pozitif germinal merkez hücrelerinin genellikle bulunmamas DBBHL ve foliküler lenfoma ay r c tan s nda önemlidir. Klasik HL: NLPHL en s k olarak LZT klasik HL ile ay r c tan sorunu yaratabilir. LZT klasik HL de nodüler patern NLPHL ya k yasla daha genifl bir interfoliküler mesafe içerir ve baz nodüllerin içinde regrese germinal merkezler ay rt edilebilir. Baz alanlarda rezidüel reaktif foliküller bulunabilir ve RS hücreleri interfoliküler bölgede görülebilir. Tablo 3 de klasik RS hücreleri ile LH hücrelerinin immünofenotipik ay r c tan özellikleri, Tablo 6 da ise NLPHL ile klasik HL aras ndaki di er farklar özetlenmifltir. Foliküler lenfoma: NLPHL da nodüllerdeki T lenfositler düzensiz nükleer kontürleri nedeniyle foliküler lenfoman n çentikli B hücreleriyle kar flt r labilir. Foliküler lenfomada nodüller çentikli nukleuslu, membranöz monoklonal g eksprese eden B hücre fenotipinde, bcl-2 ve CD10 pozitif, atipik hücrelerden oluflur. Klasik Hodgkin Lenfoma Klasik HL, reaktif küçük lenfositler, eosinofiller, nötrofiller, histiositler, plazma hücreleri, fibroblastlar ve kollajen fibrillerinden oluflan mikst bir zeminde mononükleer Hodgkin hücreleri ile multinükleer Reed Sternberg (HRS) hücrelerini içeren bir monoklonal lenfoid neoplazidir. Etioloji: EBV pozitif RS hücreleri EBER probuyla yap lan in situ hibridizasyon ile klasik HL olgular n n yaklafl k %40-50 sinde bulunmufl (37) ve EBV pozitif hücrelerin monoklonal oldu u, dolay - s yla EBV enfeksiyonunun klonal hücre proliferasyonundan önce gerçekleflti i tesbit edilmifltir. Bu nedenle klasik HL n n patogenezinden EBV sorumlu tutulmaktad r. Geliflmekte olan bölgelerde ve HIV ile enfekte bireylerde EBV enfeksiyonunun prevalans %100 e ulaflmaktad r (38-40). Makroskobik özellikler: Lenf nodülleri büyümüfl, kapsüllü, lastik serrtli inde ve kesit yüzü bal k eti görünümündedir. NST de belirgin nodülarite, yo un fibrotik bantlar ve kal nlaflm fl kapsül izlenir. Dalak tutulumu genellikle beyaz pulpada da- l m gösteren nodüllerle karakterlidir. Bazen iri kitleler görülür ve NST de fibröz bantlar ay rt edilebilir. Mikroskobik özellikler: Yo un inflamatuar bir zeminde de iflken say larda HRS hücreleri ile lenf nodülünün normal yap s ortadan kalkar. Ancak RS benzeri hücreler genifl bir hastal k spektrumunda da karfl m za ç kabildi i için yaln zca RS hücrelerinin ay rt edilmesi yeterli de ildir, RS hücrelerinin klasik alt tipler için tan mlanan zemin hücre popülasyonunda yer almas ve gerek HRS hücrelerinin, gerekse zemin popülasyonunun uygun immünofenotipik özellikler göstermeleri tart flmas z tan kriterleridir. NST ve MST de lenf nodülünün fokal tutulumu görülebilir ve bu durum interfoliküler Hodgkin lenfoma olarak da adland r labilir (41). Reaktif foliküler hiperplazi bulgular gösteren lenf nodülünün normal yap s korunmufltur. Küçük lenfositler, plazma hücreleri, eosinofiller, epitelioid histiositler ve genellikle güçlükle ay rt edilebilen HRS hücrelerinin oluflturdu u heterojen bir infiltrasyon sonucu interfoliküler bölgede geniflleme görülür. Lenf nodülünün fokal tutulumu s n rl oldu u için alt tip tan m yap lamaz (41). Nonneoplastik hücreler HL da nonneoplastik hücrelerin neoplastik hücre komponentine hücresel immün yan t olarak 122

7 Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan HEK MG L M. ortaya ç kt düflünülmektedir. Reaktif hücresel infiltrasyonun içeri i histolojik alt tipe göre de iflkenlik gösterir. Lenfositlerin ço u yuvarlak düzgün nükleer kontürlere sahiptir. Ayr ca de iflken say - larda immünoblastlar, plazma hücreleri, nötrofiller ve özellikle eosinofiller, fibroblastlar, histiositler, foliküler dendritik hücreler ve iri transforme hücreler izlenir. Bu hücreler NST ve MST için karakteristiktir. Eosinofiller bazen eosinofilik mikroabseler oluflturacak kadar yo undur. Nekroz bulunabilir ve nötrofiller s kl kla nekroz odaklar n çevreler. Histiositler ve fibroblastlar s kl kla izlenir. HL olgular n n tutulum gösteren ya da göstermeyen lenf nodüllerinde bazen parankimde rastgele da l m gösteren epitelioid hücre granulomlar izlenebilir ve epitelioid histiositleri yüksek oranda olan HL olgular MST olarak tan mlan r (42). Bunun d fl nda fibrozis, Castleman hastal benzeri de ifliklikler ve florid reaktif foliküler hiperplazi görülebilir. Klasik HL da interfoliküler ve perifoliküler tutulum s kt r. Neoplastik hücreler RS hücreleri HL n n patognomonik özelli i olarak kabul edilir. Klasik diagnostik RS hücreleri büyük, genifl ve hafif bazofilik sitoplazmal, en az iki nükleer lob ya da nukleus içeren hücrelerdir. Nukleuslar iri, genellikle yuvarlak kontürlü olup, nükleer membran kal n, kromatin soluktur. Genellikle tek, belirgin, nukleer inklüzyonu and ran, nukleusun yaklafl k dörtte biri boyutlara ulaflan (eritrositten daha büyük), s kl kla halo ile çevrili asidofilik nukleolus içerirler. Tan m olarak diagnostik RS hücrelerinin iki ayn nukleus lobunda en az iki nukleolus içermesi gerekir. Ayn morfolojik özelliklere sahip mononükleer RS hücre varyantlar Hodgkin hücreleri olarak adland r l r. NST in karakteristik hücresi laküner varyantt r. Genifl, soluk asidofilik veya fleffaf sitoplazmal, lobule nukleuslu ve küçük nukleollü hücrelerdir. Nükleer sitoplazmik oran tipik RS hücrelerinkinden daha düflüktür. NLPHL hücrelerine k yasla kromatin daha kaba, nukleoller daha iridir. Laküner görünüm formalin tesbitinin neden oldu u sitoplazma retraksiyonuna ba l olarak nukleusun bir bofllukta as l duruyor izlenimi vermesi sonucudur. Anaplastik veya pleomorfik varyant s kl kla LFT de izlenir. Bu hücreler kaba kromatinli, hiperkromatik, bizar, polipoid nukleuslu, belirgin nukleuslu iri, oldukça pleomorfik ve anaplastik morfolojide hücrelerdir. Baz HRS hücrelerinin sitoplazmalar kondanse, koyu eosinofilik, nukleus detaylar kaybolmufl ve piknotik olabilir ve bu dejenere, nekrobiyotik ya da apoptotik varyantlar mumifiye hücreler olarak adland r lm flt r. mmünofenotipik özellikler: Tablo 3 de de görüldü ü gibi, klasik HRS hücreleri olgular n yaklafl k % ünde CD30 (Ki-1/Ber-H2) (43), %65-90 nda CD15 (Leu-M1) (43-48) pozitiftir. CD15 ve CD30 boyanma paterni hücre membran ve paranükleer globül tarz nda bir Golgi zon boyanmas fleklindedir. CD15 ve CD30 ile boyanan kesitler dikkatle taranmal d r, çünkü ço u olguda CD15 pozitifli i neoplastik hücrelerin az say da bir k sm na s n rl d r. CD15 bir myelomonositik belirleyici oldu u için polimorf nüveli lökositlerin granüllerini boyar ve iç kontrol olarak de erlendirmeyi sa lar. German Hodgkin s Disease Study Group çal flmas nda mikrodalgada antijen aç a ç karma ve CD15 boyamas nda anti- gm sekonder antikor kullan m yla klasik HL olgular n n %83 ünde CD15 ve CD30 pozitif, CD20 negatif bulunmufl, CD15 negatifli inin tedaviye yan t, relapslar ve surviv aç s ndan önemli bir negatif prognostik faktör oldu u bildirilmifltir (49). Olgular n yaklafl k %10-40 nda CD20 pozitif bulunabilir, ancak ço unlukla boyanma yo unlu- u de iflken olmak kayd yla neoplastik hücrelerin yaln zca bir k sm nda görülür (34, 50). CD20 pozitifli i, inflamatuar zemindeki küçük B lenfositlerin boyanmas ndan daha zay ft r ve boyanma yo unlu u aç s ndan tümör hücreleri aras nda farkl l k vard r (14). Klasik HL olgular n n nadir bir grubunda CD15 ya da CD30 negatifli i ile birlikte CD20 pozitifli i görülebilir. CD15-, CD30-, CD20+ olan olgularda, klasik CD15+ ve/veya CD30+ olgulara k yasla daha kötü prognoz bildirilmifltir ve özellikle bu olgularda ay r c tan sorun olmaktad r (14, 49). B hücre iliflkili antijenlerden CD79a ise çok daha seyrek olarak, yaklafl k olgular n %20 ye yak n oran nda pozitif bulunmaktad r (51). Yine bir lenfosit aktivasyon antijeni olan EMA ekspresyonu olgular n %5-10 undan az na s n rl ve ço unlukla soluktur, ancak ay r c tan da yard mc olmas na karfl klasik HL tan s n ekarte ettirmez (48, 52). Tümör hücreleri genellikle vimentin pozitiftir (14). Klasik HL da zemin lenfosit popülasyonu genellikle CD4 pozitif yard mc T hücre fenotipindedir (48, 53). TIA1 pozitif sitolitik hücreler, CD57 pozitif NK hücrelerden daha fazla say dad r (14). LZT klasik HL da baz neoplastik RS hücrelerinin çevresinde CD3 pozitif T hücrelerden oluflan küçük lenfosit rozetleri bulunabilir, ancak bu hücreler 123

8 HEK MG L M. Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan NLPHL da görülenin aksine CD57 negatiftir (6). EBV pozitif olgular latent membran proteini (LMP1) eksprese ederler, ancak EBNA2 negatiftir. Histolojik alt tiplere ve epidemiyolojik faktörlere ba l olarak EBV de iflken pozitiflik gösterir. EBV, mikst sellüler HL da %75 ile en yüksek, nodüler sklerozan HL da ise %10-40 ile en düflük insidans gösterir ve baz antitelerden ay r c tan da EBV pozitifli i de erli olabilir (1, 37). Genetik özellikler: HRS hücreleri olgular n %98 inden fazlas nda monoklonal g gen rearanjmanlar ve yaklafl k %2 sinde monoklonal T hücre reseptör gen rearanjmanlar gösterirler (31, 54, 55). Monoklonal rearanjmanlar genellikle tam doku DNA s nda saptanamaz, izole edilmifl tek HRS hücresinin DNA s nda inceleme yap lmas gerekir. Tümör hücrelerinin mikrodiseksiyonu yoluyla yap lan PCR analizinde rearanjman gösteren g genleri ve g a r zincir genlerinin de iflken bölgesinde (VH) genelde devam eden mutasyon bulgusu olmaks z n, somatik hipermutasyonlar saptan r. Somatik VH gen mutasyonlar B hücrelerin germinal merkez reaksiyonuna kat l m yla gerçekleflti i için, bu bulgular HRS hücrelerinin germinal merkez B hücreleri veya öncülerinden köken ald n düflündürmektedir. Klasik HL ler üzerinde yap lan ilk tek hücre çal flmalar nda HRS hücrelerinin, stop kodonlar yaratan veya antijen ba lanmas n ya da a r ve hafif zincir eflleflmesini engelleyen replasman mutasyonlar kazanmas sonucu fonksyonel g molekülleri yapamad bildirilmifltir (55-57). g genlerinin nonfonksyonel oluflu sonucu g mrna transkriptleri ve g proteinleri yap lamaz. Normal eflde er hücresi: Klasik HL olgular - n n %98 inden fazlas nda neoplastik hücreler diferansiasyonun germinal merkez dönemindeki matür B hücrelerinden (31, 54, 55), nadir olguda ise periferik (posttimik) T hücrelerden köken al r. Nodüler Sklerozan Tipte (NST) Klasik Hodgkin Lenfoma NST, nodüler patern, kollagen bantler ve laküner tip RS hücreleriyle karakterli, tan m olarak kollajen bantlar n en az ndan bir nodülü sard bir klasik HL alt tipidir. Mikroskobik özellikler: NST, nodüler patern, kollagen bantlar ve laküner tip RS hücreleriyle karakterli olup, patologlar n tan da en çok uzlaflt histolojik tiptir. Hücresel içerik ile kollagen bantlar n miktar olgudan olguya, alandan alana de iflkendir. Tan m olarak fibroblastlardan fakir kal n kollagen bantlar en az bir nodülü sarmal d r ve lenf nodülü kapsülü de genellikle kal nlaflm flt r. NST deki kollagen bantlar polarize fl kta birefrejans veren paralel demetler tarz nda uzan r. Diffüz alanlar n bulunmas ve tipik NST histolojisinin lenf nodülünün bir alan na s n r l olmas tan y de ifltirmemelidir. Retikülin boyamas fibrozisle ayr lan sellüler nodülleri belirginlefltirir. Nadiren tüm lenf nodülü spontan sklerozise gider. Bu alt tipin HRS hücreleri, di er klasik HL lardakilere k yasla daha çok say da (hiperlobe) ve daha küçük nükleer loblar içeren multilobe nukleus ve daha belirsiz küçük nukleoluslar ve sitoplazmik retraksiyon gösteren laküner hücrelerdir. Genellikle tipik diagnostik RS hücreleri de bulunur, ancak say lar olgudan olguya, alandan alana de iflir. Zemin nonneoplastik hücre popülasyonu lenfositler, histiositler, plazma hücreleri, eosinofiller ve nötrofilleri içerir. Nekroz s k olarak izlenir ve nekrotik odaklar s kl kla palizatlaflma yapan histiositlerle sar l d r. Bu görünüm granulom yap s n and rabilir. Neoplastik hücreler genellikle nekroz alanlar çevresinde yo unlaflma ve koheziv kümeler yapma e ilimindedir. Eosinofilik abse oluflumu görülebilir. Nadir kollagen bant içeren, laküner hücrelerin yo un oldu u durumda NST in sellüler faz, sklerozun afl r, sellülaritenin düflük oldu u durumda da NST in fibrotik faz ya da fibroblastik varyant tan m yap labilir (58). NST in %10 unu oluflturan sellüler faz n agresif hastal k göstergesi oldu u düflünülmektedir ve baz yazarlar bu olgular n survivlerinin benzerli i nedeniyle MST alt na al nmas gerekti ini bildirmektedir (58, 59). Minimal tan mlama kriteri olarak laküner hücreleri içeren uygun hücresel zeminde, kal nlaflm fl kapsülden uzanan en az bir kollagen bant n görümesi gerekti i belirtilmektedir. Fibroblastlar n çok say da oldu u fibroblastik varyantta ise relapss z survivin daha k sa oldu u öne sürülmüfltür (58). Laküner hücreler ve HRS hücreleri lenfoid nodüllerde tek tek da l m gösterebildikleri gibi, sellüler kümelenmeler yaparak nodüllerdeki nekrotik odaklar çevreleyebilirler. Bu kümeler çok belirgin oldu unda sinsisyal varyant tan m kullan labilir. Olgular n %5 inden az n kapsayan bu olgularda çok say da eosinofiller, daha az oranda da nötrofiller görülebilir (60). Sinsisyal varyant, klasik ve varyant formlarda çok say da HRS hücrelerinin koheziv kümeler ve y nlar oluflturarak metastatik karsinom ya da melanom izlenimi veren, sellüler faz NST HL n n ekstrem bir ucudur. Merkezinde nekroz içerebilen bu hücre y nlar birefrejan kollagen 124

9 Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan HEK MG L M. bantlar yla sar l d r. Neoplastik hücreler laküner hücrelerden ziyade büyük hücreli lenfoman n santroblastlar n and rabilir (60). Derecelendirme: NST olgular neoplastik ve zemin hücrelerinin içeri ine göre lenfositten zengin, mikst sellüler veya lenfositten fakir morfoloji gösterir. British National Lymphomas Investigation (BNLI) taraf ndan NST HL için gelifltirilen derecelendirme sistemine göre, nodüllerdeki RS hücrelerinin say ve atipisine dayanarak olgular derece 1 ve 2 olarak ikiye ayr lmaktad r (61-63). Derece 1 de nodüllerin %75 ve daha fazlas lenfositten zengin, mikst sellüler ya da fibrohistiositik zeminde da lm fl RS hücreleri içerir. Derece 2 de sellüler nodüllerin %25 inden fazlas nda neoplastik hücrelerin üniform ya da anaplastik oluflundan ba ms z olarak lenfositten fakir morfoloji izlenir veya lenfositten fakir morfoloji olmaks z n çok say da bizar ve ileri derecede anaplastik görünümlü laküner hücreler ve RS hücreleri say ca belirgin olarak artm fl x40 l k büyütmeyi dolduran hücre tabakalar oluflturmufllard r ya da sellüler nodüllerin %80 veya daha fazlas LFT in fibrohistiositik varyant fleklinde tan mlanan bir görünüme (çok say da histiositler ve fibroblastlar, az say da laküner ya da RS hücreleri) sahiptir (61-63). Sinsisyal varyant derece 2 ye denk gelmektedir. Bu sisteme göre olgular n %75-85 i derece 1, %15-25 i derece 2 dir. NST HL da rutin klinik amaçlarla derecelendirme gerekmemektedir, ancak araflt rma amac yla protokol çal flmalar nda kullan lmaktad r ve olgular n verilerinin ço alt labilmesi için WHO s n flamas derecelendirmeyi önermektedir. Amerika ve Avrupa daki farkl merkezlerde yap lan çal flmalarda ise çeliflkili sonuçlar al nm fl, bir k sm nda prognozla bir korelasyon gösterilemezken (64, 65), di erlerinde derece 2 tümörlerde derece 1 tümörlere k yasla prognoz daha kötü, ilk tedaviye yan t daha zay f, relaps oran daha yüksek ve surviv daha k sa bulunmufltur (61, 62, 66-68). Ay r c tan : NLPHL: Fibröz bantlar n bulunmad sellüler faz olgular ile NLPHL ay r c tan s sorunlu olabilir. Ancak LH hücreleri CD20 ve CD45 pozitif, CD15 ve CD30 negatiftir. RS hücreleri nadirdir. Fibrozis bulunmaz. Ayr ca Tablo 3 ve 6 da tan mlanan ay r c tan kriterlerinden yararlan labilir. LZT klasik HL: Çok say da lenfosit bulunur. Eosinofiller, RS varyantlar ve fibrozis bulunmaz. Nekrotizan lenfadenit ve kedi t rmalamas hastal : Baz NST HL olgular nda ileri derecede koagulasyon ya da süpüratif nekroz mevcuttur ve bu nekrotik zeminde neoplastik hücrelerin ay rt edilmesi güç oldu u için yanl fl tan ya gidilebilir. Nekroz alanlar çevresinde neoplastik hücreler dikkatle taranmal ve immünohistokimyasal inceleme ile CD15 ve CD30 ile tarama yap lmal d r. Sklerozan inflamasyon ya da sklerozan mediastenit: Özellikle küçük biyopsilerde seri kesitler ile laküner veya RS hücreleri aranmal, klinik olarak kuflku duyulan olgularda biyopsi tekrar na gidilmelidir. Enfeksiyöz mononukleoz lenfadeniti ve di- er viral lenfadenitler: Enfeksiyöz nedenli lenfadenopatiler s kl kla fibröz kapsül kal nlaflmas ve intranodal fibrozis gösterirler. Histolojik olarak lenf nodülünün normal yap s korunmufl, sinüsler aç kt r. Çok say da immünoblastlar, yo un apoptozis ve tingible-body makrofajlar bulunur. mmünoblastlar Hodgkin hücrelerini and rabilir ve RS benzeri hücreler bulunabilir, ancak T hücre belirleyicileri pozitif, CD15 ve CD30 negatiftir. Eosinofiller ve sklerotik bantlar izlenmez. Ayr ca, klinik semptomlar farkl d r, serolojik testler pozitiftir ve periferik kanda Downey hücreleri bulunur. Diffüz büyük B hücre lenfomas : Pleomorfik nukleol ve nukleuslara sahip immünoblastik morfolojideki büyük hücreler RS hücrelerini and rsa da, genellikle skleroz bulunmaz. Atipik hücreler CD20 ve CD45 pozitif, CD15 ve CD30 negatiftir. Ancak büyük hücrelerde g varl HL tan s n ekarte ettirmez. Özellikle en s k görülen kompozit lenfoma tipi olan NST HL ile DBBHL birlikteli i ay r c tan da dikkat edilmesi gereken bir durumdur. Genç kad nlarda daha s k görülen mediastinal büyük B hücre lenfomas (MBBHL), üst mediasten tutulumu, laküner ve HRS benzeri hücreleri ve ince skleroz ya da fibröz doku bantlar yla karakterli olup, tüm bu özellikleri nedeniyle NST ten ay r c tan güçlü- ü yaratabilir (69). Özellikle küçük i ne biyosilerde daha ciddi sorun yaflanabilir. MBBHL da santroblast veya immünoblast morfolojisindeki büyük hücreler s kl kla fleffaf sitoplazmaya sahiptir ve laküner hücreleri and r rlar. Ayr ca belirgin nükleer pleomorfizm de gösterebildikleri için klasik HRS hücrelerine de benzeyebilirler. Ancak MBBHL da skleroz lenfoma hücrelerini 125

10 HEK MG L M. Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan genifl adalar halinde sarmaz ve küçük gruplar halinde çevirme e iliminde olan ince bir sklerozdur. mmünohistokimyasal olarak HL hücreleri CD20 pozitif olabildi i gibi, MBBHL hücreleri de s kl kla CD30 pozitif olabilir (70). Ay - r c tan da CD15 boyamas nda çok dikkatli de- erlendirme yap lmal d r. Periferik T hücre lenfomas : Reaktif küçük lenfosit ve eosinofillerden oluflan bir zeminde büyük pleomorfik nukleuslara sahip çok say da atipik hücre izlenir. HL da da zemin lenfoid hücre popülasyonu T hücre fenotipnde oldu u için ay r c tan güç olabilir ve detayl bir immünohistokimyasal analiz ile atipik hücrelerde CD3 ve CD45 pozitifli inin CD15 negatifli inin gösterilmesi ay r c tan ya yard mc d r. Ayr ca birefrejan skleroz bulunmamas da de erlidir. Anaplastik büyük hücreli lenfoma (ABHL): Baz olgular sitolojik özellikleri ABHL ya benzeyen koheziv hücreler solid kordonlar ve demetler yapar ve özellikle tümör hücrelerinin nodüler büyüme paterni ve arada fibröz bantlar n bulunmas nedeniyle NST HL n n sinsisyal varyant n and r r. Histolojik ayr c tan güç olabilir ve hatta bazen olanaks zd r. Bu olgular n Hodgkin-iliflkili ABHL (71-73), daha sonra REAL s n flamas nda da Hodgkin benzeri ABHL (7) olarak adland r lmas önerilmifl, WHO s n flamas nda ya HL ya da ABHL kategorisine al nmalar uygun görülmüfltür (8). Bir k sm NST HL n n sinsisyal varyant n and ran bu olgular s kl kla mediastinal kitle ve agresif nodal hastal k gösteren, genç eriflkin yafllarda, HL tedavisine zay f, ancak yüksek dereceli NHL tedavisine iyi yan t veren olgulard r ve survivleri klasik ABHL ya göre daha iyidir. Tedavi flemalar ndaki farkl l k nedeniyle bu olgular n ay r c tan s önemlidir. ABHL da tümör hücrelerinin sinüsler içerisinde bulunabilmesi, fibrozisin yoklu u, inflamatuar reaksiyonun minimal olmas ya da hiç bulunmamas ay r c tan da de- erlidir. Ayr ca immünohistokimyasal incelemede ABHL da neoplastik hücrelerde CD30, CD3 gibi pan-t hücre antijenleri, CD45, EMA ve ALK1 pozitif, CD15, CD20 ve EBV LMP-1 negatif olup, klasik HL da CD30 d fl nda tersi bir panel beklenir. Metastatik anaplastik karsinom, seminom, embryonel karsinom ve nazofarinks karsinomu NST in sinsisyal varyant n taklit edebilir ve sitokeratin pozitifli i ile ay rt edilebilirler. Ancak baz karsinomlar n CD15 pozitif olabildi i ak lda tutulmal d r (47). Metastatik melanom belirgin nukleollü iri nukleuslu hücreleri ile RS hücrelerini and rabilir ve özellikle sinsisyal varyant ile ay r c tan sorunu yaratabilir. Ancak sitoplazmalar n n daha eosinofilik oluflu ve psödonükleer inklüzyonlar n n varl, immünohistokimyasal incelemede S100 proteini, HMB45 ve melan A pozitifli i ay r c tan da yard mc d r. Malign fibröz histiositom: NST in fibrohistiositik-fibroblastik varyant nda görülebilen i si ve storiform patern ay r c tan sorunu do urabilir, ancak i si hücrelerde atipi yoktur ve dikkatli bak da laküner ve RS hücreleri bulunabilir. Mikst Sellüler Tipte (MST) Klasik Hodgkin Lenfoma MST, diffüz ya da bantlar oluflturan sklerozan fibrozis olmaks z n hafif nodüler, mikst inflamatuar zeminde da lm fl klasik HRS hücreleriyle karakterli bir klasik HL alt tipidir. nce bir interstisyel fibrozis bulunabilir. Mikroskobik özellikler: Bazen fokal ya da interfoliküler büyüme paterni görülebilse de, lenf nodülünün normal yap s genellikle tamam yla ortadan kald ran diffüz bir infiltrasyon söz konusudur. Orta derecede düzensiz interstisyel fibrozis bulunabilir, ancak kollagen bant ve nodül oluflumu görülmez. HRS hücreleri hemen her küçük büyütme alan nda ay rt edilecek kadar belirgin ve tipik görünümdedir. Zemin hücreleri de iflken oranlarda lenfositler, eosinofiller, nötrofiller, histiositler ve plazma hücrelerini içeren mikst inflamatuar yap - dad r. Histiositler belirgin epitelioid diferansiasyon gösterebilirler ve granulom benzeri kümeler oluflturabilirler. Nadiren fokal nekroz odaklar ve sekonder fibrozis görülebilir. Ay r c tan : MST HL da klasik RS hücreleri homojen olmayan, immünohistokimyasal incelemede de monoklonalite göstermeyen bir mikst nonneoplastik hücre zemininde yer al rlar ve bu tipin hücresel içeri inin özellikleri nedeniyle nadiren ay - r c tan sorunu yaflanmaktad r. Zemin hücreler aras nda lenfositler hakim oldu unda LPHL ay r c tan s n gündeme getirir. Ancak RS hücreleri klasik tipteyse LPHL tan s na gidilmemelidir. Sorunlu olgularda Tablo 3 ve 6 daki kriterlere dikkat edilmelidir. 126

11 Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan HEK MG L M. S n fland r lamayan klasik HL olgular na MST klasik HL yönünde zorlanan bir tan verilmemesine özen gösterilmelidir. Enfeksiyöz mononukleoz ve di er viral lenfadenitler: S kl kla aktive lenfoid hücre ve immünoblast proliferasyonuna neden olurlar ve özellikle binükleer formlar RS hücrelerini and - rabilir. Castleman hastal, plazma hücreli tip T hücre/histiositten zengin B hücreli lenfoma Periferik T hücre lenfomalar (PTHL): Özellikle immünoblastik hücreler içerdi i için anjioimmünoblastik T hücre lenfomas ve epitelioid histositlerden zengin morfolojideki lenfoepitelioid (Lennert) lenfomas ay r c tan güçlü ü yaratabilir. PTHL da zemin T lenfositlerin atipik ve düzensiz nükleer k vr mlara sahip olmas, HL da ise matür morfoloji ve immünofenotipte olmas histopatolojik ay r c tan da önemlidir. Ancak HL da zemin lenfositler için klasik olarak küçük yuvarlak lenfosit tan m kullan lsa da, görece daha büyük ve düzensiz nukleuslara sahiptirler. Ayr ca zemin hücreler T lenfosit fenotipinde oldu u için genifl panel uygulanmad takdirde immünohistokimyasal inceleme de yan lt c olabilir. PTHL da RS benzeri hücreler CD30 negatif, CD3 ve CD45 pozitiftir, ancak olgular n %21-67 sinde CD15 pozitiftir (47). Ayr ca PTHL da kapsül invazyonu ve yeterli say da diagnostik RS hücresinin bulunamamas önemlidir. Lenfositten Zengin Tipte (LZT) Klasik Hodgkin Lenfoma LZT, s kl kla nodüler, bazen de diffüz, küçük lenfositlerden oluflan sellüler zeminde da l m gösteren klasik HRS hücreleriyle karakterli bir klasik HL alt tipidir (5, 7, 74). Zeminde plazma hücreleri, nötrofiller ve eosinofiller bulunmaz. Mikroskobik özellikler: LZT klasik HL, az say da klasik ve laküner RS hücreleri ve çok say da reaktif lenfositlerle karakterli yeni tan mlanm fl bir HL varyant d r. Nodüler (foliküler) patern daha s k (74), diffüz patern ise daha nadir (5) görülür. Nodüler varyant n nodülleri tutulum gösteren alan hemen tamam yla kaplar, dolay s yla tutulum alanlar nda nodüller aras ndaki T zonu incelir ya da tamamen ortadan kalkar. Nodüller, genifllemifl mantle zon lenfositlerinden oluflur ve gevflek bir CD21 pozitif foliküler dendritik hücre a ve ekzantrik yerleflim gösteren, iyi s n rl küçük, atrofik ya da regrese germinal merkezler ile karakterli makronodüler paterne sahiptir (6). Diagnostik klasik ve laküner HRS hücreleri genellikle genifllemifl mantle zon içersinde veya d fl s n rlar ile interfoliküler bölge aras nda yer al r. Bu infiltrasyon paterni foliküler HL veya LZT HL, nodüler tan m - n alm flt r (74). Plazma hücreleri, eosinofiller ve/veya nötrofiller LZT HL da genellikle bulunmaz, bulundu unda ise az say dad r. Diffüz olgularda ise hücresel zeminde küçük lenfositler ile bazen epitelioid hücre özellikleri gösterebilen çok say da histiosit izlenir. Nodüllerdeki küçük lenfositler gm ve gd pozitif, mantle hücre fenotipindedir. Dolay s yla nodüller esas olarak genifllemifl mantle zonlar yans t r. En az ndan bir k sm nda ekzantrik yerleflim gösteren, küçük germinal merkezler CD21 veya CD35 pozitif foliküler dendritik hücre a n n yo- unlaflmas yla netlefltirilebilir ve mantle zonda foliküler dendritik hücre uzant lar daha gevflek da l m gösterirler. Zeminde CD57 pozitif T hücreler bulunabilir, ancak RS hücreleri çevresinde rozetleflme görülmez (6). Diffüz paternde ise zemin lenfositlerin hemen hepsi T hücre tipindedir. Ay r c tan : NLPHL: LZT HL kolayl kla NLPHL ile kar flt r labilir ve baz patologlar terminolojideki benzerli- in de yaratt kargafla ile, zeminde lenfosit hakimiyeti gösteren, eosinofil içermeyen veya nadir eosinofil bulunan, klasik veya laküner tip RS hücrelerine sahip HL olgular na lenfosit predominant tip tan s n verirler. Germinal merkezlerin progresif transformasyonu ve NLPHL daki makronodüllerde mantle zon B lenfositlerinin germinal merkezleri infiltre etmesi sonucunda mantle zon ve germinal merkezler aras ndaki keskin s n r ortadan kalkar ve mikst bir infiltrasyon görülür. NLPHL da korunmufl germinal merkezler nadir oldu u için, LZT nodüler paternde germinal merkez yap lar n n ay rt edilmesi ay r c tan da yard mc d r. Ayr ca Tablo 3 ve 6 da özetlenen morfolojik kriterler ve immünohistokimyasal panelden yararlan labilir. T hücre/histiositten zengin B hücre lenfomas (TH/HZBHL): TH/HZBHL da lenf nodülünün normal yap s yo unluklu olarak lenfosit ve histiosit proliferasyonu ile ortadan kalkm flt r. Histiosit proliferasyonu daha az say da bu- 127

12 HEK MG L M. Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan lunan ve bir k sm LH hücrelerine, hatta nadiren klasik HRS hücrelerine benzeyen iri atipik hücrelerin ay rt edilmesini zorlaflt r r ve NLPHL ile LZT HL ay r c tan s n gündeme getirir (33, 34, 52, 75, 76). TH/HZBHL, NLPHL ve LZT HL ay r c tan s için Tablo 3 deki immünohistokimyasal panelin uygulanmas gerekmektedir (14). Küçük lenfositik lenfoma / KLL: Özellikle epitelioid histiositler ve RS benzeri hücreler içeren olgularda ay r c tan sorunu yaflanabilir (77). mmünohistokimyasal olarak RS benzeri hücrelerin CD15 ve CD30 paneli ile incelenmesi ay r c tan da yard mc d r. Daha çok KLL seyrinde Richter sendromu fleklinde HL transformasyonu görülebilir, kompozit HL ve KLL olgular ise çok daha nadirdir (78, 79). Richter sendromunda, HRS hücreleri ile KLL hücrelerinin ayn klonal popülasyona ait oldu u ve matür B hücrelerin HRS hücresi morfolojisindeki hücrelere transformasyon gösterebildi i tan mlanm flt r (80). Foliküler lenfoma: Nodüler LZT HL n n makronodüllerinden farkl olarak foliküler lenfomada foliküller tipik olarak küçük, üniform ve keskin hatl d r. Nodüler LZT HL da bengin mantle zon hücreleri genellikle yuvarlak kontürler gösterirken, foliküler lenfoman n lenfositleri atipik ve çentikli nukleuslara sahiptir (74). Ancak foliküler lenfomada da bazen HRS benzeri hücreler görülebilir ve genellikle neoplastik folikülün merkezinde yer alan bu hücreler transforme germinal merkez hücresine denktir (81). Fakat CD15 ve CD30 negatifli i yan s ra CD20 ve CD45 pozitifli i HRS hücrelerinden ay r c tan - y sa lar. Lenfositten Fakir Tipte (LFT) Klasik Hodgkin Lenfoma LFT, HRS hücrelerinden zengin ve/veya nonneoplastik lenfositlerden fakir diffüz paternde bir infiltrasyonla karakterli klasik HL alt tipidir. Mikroskobik özellikler: LFT in tan mlay c özelli i, diffüz ve s kl kla hiposellüler infiltrasyon ile HRS hücrelerinin zemin lenfositlere görece hakimiyetidir. Retiküler tip, hipersellülarite ile karakterizedir. Lenf nodülünün normal yap s pleomorfik neoplastik hücrelerin infiltrasyonu ile tamamen ortadan kalkm flt r. ki morfolojik patern görülebilir. Biri tipik diagnostik RS hücrelerinin hakim oldu u mikst sellüler morfolojidir. Di eri ise hiperkromatik, bizar nukleuslar içeren, nukleolleri belirgin, s k atipik mitoz gösteren büyük neoplastik hücreler fleklinde RS hücreleri izlenen pleomorfik, hatta sarkomatöz paterndir. Eosinofiller, nötrofiller ve makrofajlar infiltrasyona efllik edebilir. Nekroz alanlar, minimal fibrozis ve kapsül ile perinodal ya dokusu invazyonu karakteristik özelliklerdir. Diffüz fibrozis tipi, normal yap y tamamen ortadan kald ran az say da HRS hücresi ve lenfosit içeren diffüz fibröz doku ile karakterlidir. Hücreden, özellikle lenfositlerden fakir bir morfolojiye sahiptir ve fibroblast proliferasyonu hakim olabilir. Nadiren çok say da RS hücresi içeren sellüler alanlar görülebilir. NST de görülen kollagen bantlar bulunmaz, birefrejans yoktur. Rastgele da l m gösteren ve gevflek bir sellülariteye sahip fibriller retikülin ve amorf proteinöz materyalden oluflan bir fibröz doku ile karakterlidir. Nekroz belirgin olabilir. Spontan geliflebildi i gibi, radyasyon ya da kemoterapi ard ndan da görülebilir. Ay r c tan : Anaplastik büyük hücreli lenfoma (ABHL): Özellikle anaplastik morfolojideki neoplastik hücrelerden zengin retiküler alt tipin ABHL dan ay r c tan s güçtür ve iki antite aras nda morfolojik bir gri zon söz konusudur. Eskiden tan alan olgular n büyük bir k sm tekrar de erlendirmede immünohistokimyasal özellikleriyle ABHL kategorisine al nd için, LFT HL n n insidensi düflmüfltür. Ancak REAL s n flamas nda önerilen antite olarak yer alan Hodgkin benzeri ABHL olgular WHO s n flamas nda tekrar LFT HL alt na al nm flt r. ABHL pleomorfik, yüksek mitotik indekse sahip, koheziv karakterdeki büyük hücrelerin sinüzoidal ve perivasküler infiltrasyon paterni ile karakterlidir. Büyük hücreler ekzantrik, s kl kla böbrek ya da atnal fleklinde nukleuslar, RS hücrelerininkine göre çok daha belirsiz küçük nukleollere sahiptir ve perinukleoler halo bulunmaz (82). Paranükleer bölge eosinofiliktir. Ancak RS benzeri hücreler, inflamatuar hücre zemini, fibröz bantlar ve kal nlaflm fl kapsül gibi morfolojik olarak kar fl kl k yaratacak boyutta de iflken görünümler söz konusu olabilir. Ay r c tan da Tablo 3 de görülen immünohistokimyasal panel yard mc d r. LFT de RS hücreleri CD15 pozitif, CD3, CD45RO, CD45 ve EMA negatifken, ABHL da tam aksi bir panel sonucu al n r. EBV LMP1 pozitifli i ve ALK kinaz proteini negatifli- 128

13 Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan HEK MG L M. i klasik HL tan s yönünde de erlendirilebilecek bulgulard r (83). Büyüme paterni, sitolojik özellikleri, immünofenotip ve moleküler genetik bulgular yla halen bir grup olgunun ay r c tan s mümkün de ildir (52, 84, 85). Ay r c tan da en zorlay c bir baflka durum anaplastik morfolojideki diffüz büyük B hücre lenfomas d r ve bu olgularla klasik HL aras nda gerçek bir biyolojik gri zon olabilir. NST HL: NST derece 2 veya sinsisyal varyant ile diagnostik RS hücrelerinden ziyade çok say da mononükleer hücre içeren MST olgular ay r c tan sorunu yaratabilir. E er nodüler sklerozan fibrozis efllik ediyorsa tan NST HL yönünde konmal d r. Periferik T hücre lenfomalar Malign fibröz histiositom: Diffüz fibrozis alt tipinden ayr m sorun olabilir. mmünohistokimyasal inceleme ay r c tan da yard mc d r. Ancak baz olgularda ayr m olanaks zd r ve tan için öyküye baflvurulabilir. Metastatik karsinom KAYNAKLAR 1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Pres: Lyon, Ioachim HL, Ratech H. Ioachim s Lymph Node Pathology. Lippincott Williams & Wilkins: PA, USA, Lukes RJ, Butler JJ. The pathology and nomenclature of Hodgkin s disease. Cancer Res 1966; 26: Lukes RJ, Butler JJ, Hicks EB. Natural history of Hodgkin s disease as related to its pathologic picture. Cancer 1966; 19: Mason DY, Banks PM, Chan J, Cleary ML, Delsol G, de Wolf Peeters C, Falini B, Gatter K, Grogan TM, Harris NL, et al. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin s disease. A distinct clinicopathological entity. Am J Surg Pathol 1994; 18: Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, Harris M, Harris NL, Jaffe ES, Han J, van Krieken JM, Poppema S, Marafioti T, Franklin J, Sextro M, Diehl V, Stein H. European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 2000; 96: Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, Delsol G, De Wolf-Peeters C, Falini B, Gatter KC. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller- Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the haematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee Meeting, Airlie House, Virginia, November Histopathology 2000; 36: von Wasielewski R, Werner M, Fischer R, Hansmann ML, Hubner K, Hasenclever D, Franklin J, Sextro M, Diehl V, Georgii A. Lymphocyte-predominant Hodgkin s disease. An immunohistochemical analysis of 208 reviewed Hodgkin s disease cases from the German Hodgkin Study Group. Am J Pathol 1997; 150: Poppema S, Kaiserling E, Lennert K. Nodular paragranuloma and progressively transformed germinal centers: ultrastructural and immunohistologic findings. Virchows Arch 1979; 31: Osborne BM, Butler JJ, Gresik MV. Progressive transformation of germinal centers: comparison of 23 pediatric patients to the adult population. Mod Pathol 1992; 5: Ferry JA, Zukerberg LR, Haris NL. Florid progressive transformation of germinal centers. A syndrome affecting young men, without early progression to nodular lymphocyte predominance Hodgkin s disease. Am J Surg Pathol 1992; 16: Greiner TC, Gascoyne RD, Anderson ME, Kingma DW, Adomat SA, Said J, Jaffe ES. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin s disease associated with large-cell lymphoma: analysis of Ig gene rearrangements by V-J polymerase chain reaction. Blood 1996; 88: Rüdiger T, Ott G, Ott MM, Muller-Deubert SM, Muller-Hermelink HK. Differential diagnosis between classic Hodgkin s lymphoma, T-cell-rich B-cell lymphoma, and paragranuloma by paraffin immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 1998; 22: Regula DP Jr, Weiss LM, Warnke RA, Dorfman RF. Lymphocyte predominance Hodgkin s disease: a reappraisal based upon histological and immunophenotypical findings in relapsing cases. Histopathology 1987; 11: Hansmann ML, Stein H, Fellbaum C, Hui PK, Parwaresch MR, Lennert K. Nodular paragranuloma can transform into high-grade malignant lymphoma of B type. Hum Pathol 1989; 20: Harris NL. Hodgkin s disease: classification and differential diagnosis. Mod Pathol 1999; 12: Chittal SM, Alard C, Rossi JF, al Saati T, Le Tourneau A, Diebold J, Delsol G. Further phenotypic evidence that nodular, lymphocyte-predominant Hodgkin s disease is a large B-cell lymphoma in evolution. Am J Surg Pathol 1990; 14: Grossman DM, Hanson CA, Schnitzer B. Simultaneous lymphocyte predominant Hodgkin s disease and large-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 1991; 15:

14 HEK MG L M. Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan 20. Huang JZ, Weisenburger DD, Vose JM, Greiner TC, Aoun P, Chan WC, Lynch JC, Bierman PJ, Armitage JO; Nebraska Lymphoma Study Group. Diffuse large B-cell lymphoma arising in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. A report of 21 cases from the Nebraska Lymphoma Study Group. Leuk Lymphoma. 2003; 44: Hansmann ML, Stein H, Dallenbach F, Fellbaum C. Diffuse lymphocyte-predominant Hodgkin s disease (diffuse paragranuloma). A variant of the B-cell-derived nodular type. Am J Pathol 1991; 138: Coles FB, Cartun RW, Pastuszak WT. Hodgkin s disease, lymphocyte-predominant type: immunoreactivity with B-cell antibodies. Mod Pathol 1988; 1: Pinkus GS, Said JW. Hodgkin s disease, lymphocyte predominance type, nodular - a distinct entity? Unique staining profile for L&H variants of Reed-Sternberg cells defined by monoclonal antibodies to leukocyte common antigen, granulocyte-specific antigen, and B-cell-specific antigen. Am J Pathol 1985; 118: Pinkus GS, Said JW. Hodgkin s disease, lymphocyte predominance type, nodular - further evidence for a B cell derivation. L&H variants of Reed-Sternberg cells Express L26, a pan B cell marker. Am J Pathol 1988; 133: Harris NL. The many faces of Hodgkin s disease around the world: what have we learned from its pathology? Ann Oncol 1998; 9(Suppl 5): Stein H, Hansmann ML, Lennert K, Brandtzaeg P, Gatter KC, Mason DY. Reed-Sternberg and Hodgkin cells in lymphocyte-predominant Hodgkin s disease of nodular subtype contain J chain. Am J Clin Pathol 1986; 86: Timens W, Visser L, Poppema S. Nodular lymphocyte predominance type of Hodgkin s disease is a germinal center lymphoma. Lab Invest 1986; 54: Marafioti T, Hummel M, Anagnostopoulos I, Foss HD, Falini B, Delsol G, Isaacson PG, Pileri S, Stein H. Origin of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin s disease from a clonal expansion of highly mutated germinal-center B cells. N Engl J Med 1997; 337: Braeuninger A, Kuppers R, Strickler JG, Wacker HH, Rajewsky K, Hansmann ML. Hodgkin and Reed- Sternberg cells in lymphocyte predominant Hodgkin s disease represent clonal populations of germinal center-derived tumor B cells. Proc Natl Acad Sci 1997; 94: Ohno T, Stribley JA, Wu G, Hinrichs SH, Weisenburger DD, Chan WC. Clonality in nodular lymphocytepredominant Hodgkin s disease. N Engl J Med 1997; 337: Kuppers R, Rajewsky K. The origin of Hodgkin and Reed/Sternberg cells in Hodgkin s disease. Ann Rev Immunol 1998; 16: Wickert RS, Weisenburger DD, Tierens A, Greiner TC, Chan WC. Clonal relationship between lymphocytic predominance Hodgkin s disease and concurrent or subsequent large-cell lymphoma of B lineage. Blood 1995; 86: Delabie J, Vandenberghe E, Kennes C, Verhoef G, Foschini MP, Stul M, Cassiman JJ, De Wolf-Peeters C. Histiocyte-rich B-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity possibly related to lymphocyte predominant Hodgkin s disease, paragranuloma subtype. Am J Surg Pathol 1992; 16: Rudiger T, Gascoyne RD, Jaffe ES, de Jong D, Delabie J, De Wolf-Peeters C, Poppema S, Xerri L, Gisselbrecht C, Wiedenmann S, Muller-Hermelink HK. Workshop on the relationship between nodular lymphocyte predominant Hodgkin s lymphoma and T cell/histiocyte-rich B cell lymphoma. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 1): Schmidt U, Metz KA, Leder LD. T-cell-rich B-cell lymphoma and lymphocyte-predominant Hodgkin s disease: two closely related entities? Br J Haematol 1995; 90: De Jong D, Van Gorp J, Sie-Go D, Van Heerde P. T- cell rich B-cell non-hodgkin s lymphoma: a progressed form of follicle centre cell lymphoma and lymphocyte predominance Hodgkin s disease. Histopathology 1996; 28: Weiss LM, Chen YY, Liu XF, Shibata D. Epstein-Barr virus and Hodgkin s disease. A correlative in situ hybridization and polymerase chain reaction study. Am J Pathol 1991; 139: Uccini S, Monardo F, Stoppacciaro A, Gradilone A, Agliano AM, Faggioni A, Manzari V, Vago L, Costanzi G, Ruco LP, et al. High frequency of Epstein-Barr virus genome detection in Hodgkin s disease of HIVpositive patients. Int J Cancer 1990; 46: Herndier BG, Sanchez HC, Chang KL, Chen YY, Weiss LM. High prevalence of Epstein-Barr virus in the Reed-Sternberg cells of HIV-associated Hodgkin s disease. Am J Pathol 1993; 142: Siebert JD, Ambinder RF, Napoli VM, Quintanilla- Martinez L, Banks PM, Gulley ML. Human immunodeficiency virus-associated Hodgkin s disease contains latent, not replicative, Epstein-Barr virus. Hum Pathol 1995; 26: Doggett RS, Colby TV, Dorfman RF. Interfollicular Hodgkin s disease. Am J Surg Pathol 1983; 7: Patsouris E, Noel H, Lennert K. Cytohistologic and immunohistochemical findings in Hodgkin s disease, mixed cellularity type, with a high content of epithelioid cells. Am J Surg Pathol 1989; 13: Stein H, Mason DY, Gerdes J, O Connor N, Wainscoat J, Pallesen G, Gatter K, Falini B, Delsol G, Lemke H. The expression of the Hodgkin s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 1985; 66: Stein H, Uchanska-Ziegler B, Gerdes J, Ziegler A, Wernet P. Hodgkin and Sternebrg-Reed cells contain antigens specific to late cells of granulopoiesis. Int J Cancer 1982; 29:

15 Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan HEK MG L M. 45. Hsu SM, Jaffe ES. Leu M1 and peanut agglutinin stain the neoplastic cells of Hodgkin s disease. Am J Clin Pathol 1984; 82: Pinkus GS, Thomas P, Said JW. Leu-M1 a marker for Reed-Sternberg cells in Hodgkin s disease. An immunoperoxidase study of parafin-embedded tissues. Am J Pathol 1985; 119: Sheibani K, Battifora H, Burke JS, Rappaport H. Leu-M1 antigen in human neoplasms. An immunohistologic study of 400 cases. Am J Surg Pathol 1986; 10: Chittal SM, Caveriviere P, Schwarting R, Gerdes J, Al Saati T, Rigal-Huguet F, Stein H, Delsol G. Monoclonal antibodies in the diagnosis of Hodgkin s disease. The search for a rational panel. Am J Surg Pathol 1988; 12: von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, Hansmann ML, Hübner K, Franklin J, Tesch H, Paulus U, Werner M, Diehl V, Georgii A. Classical Hodgkin s disease. Clinical impact of the immunophenotype. Am J Pathol 1997; 151: Zukerberg LR, Collins AB, Ferry JA, Harris NL. Coexpression of CD15 and CD20 by Reed-Sternberg cells in Hodgkin s disease. Am J Pathol 1991; 139: Korkolopoulou P, Cordell J, Jones M, Kaklamanis L, Tsenga A, Gatter KC, Mason DY. The expression of the B-cell marker mb-1 (CD79a) in Hodgkin s disease. Histopathology 1994; 24: Rüdiger T, Jaffe ES, Delsol G, dewolf-peeters C, Gascoyne RD, Georgii A, Harris NL, Kadin ME, MacLennan KA, Poppema S, Stein H, Weiss LE, Muller-Hermelink HK. Workshop report on Hodgkin s disease and related diseases ( grey zone lymphoma). Ann Oncol 1998; 9 (Suppl 5): S Forni M, Hofman FM, Parker JW, Lukes RJ, Taylor CR. B- and T-lymphocytes in Hodgkin s disease. An immunohistochemical study utilizing heterologous and monoclonal antibodies. Cancer 1985; 55: Marafioti T, Hummel M, Foss HD, Laumen H, Korbjuhn P, Anagnostopoulos I, Lammert H, Demel G, Theil J, Wirth T, Stein H. Hodgkin and Reed-Sternberg cells represent an expansion of a single clone originating from a germinal center B-cell with functional immunoglobulin gene rearrangements but defective immunoglobulin transcription. Blood 2000; 95: Kanzler H, Kuppers R, Hansmann ML, Rajewsky K. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in Hodgkin s disease represent the outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled) germinal center B cells. J Exp Med 1996; 184: Kuppers R, Klein U, Hansmann ML, Rajewsky K. Cellular origin of human B-cell lymphomas. N Engl J Med 1999; 341: Jox A, Zander T, Kuppers R, Irsch J, Kanzler H, Kornacker M, Bohlen H, Diehl V, Wolf J. Somatic mutations within the untranslated regions of rearranged Ig genes in a case of classical Hodgkin s disease as a potential cause for the absence of Ig in the lymphoma cells. Blood 1999; 93: Colby TV, Hoppe RT, Warnke RA. Hodgkin s disease: a clinicopathologic study of 659 cases. Cancer 1982; 49: Anagnostou D, Parker JW, Taylor CR, Tindle BH, Lukes RJ. Lacunar cells of nodular sclerosing Hodgkin s disease: an ultrastructural and immunohistologic study. Cancer 1977; 39: Strickler JG, Michie SA, Warnke RA, Dorfman RF. The syncytial variant of nodular sclerosing Hodgkin s disease. Am J Surg Pathol 1986; 10: Bennett MH, MacLennan KA, Easterling MJ, Vaughan Hudson B, Jelliffe AM, Vaughan Hudson G. The prognostic significance of cellular subtypes in nodular sclerosing Hodgkin s disease: an analysis of 271 non-laparotomised cases (BNLI report no. 22). Clin Radiol 1983; 34: Haybittle JL, Hayhoe FG, Easterling MJ, Jelliffe AM, Bennett MH, Vaughan Hudson G, Vaughan Hudson B, MacLennan KA. Review of British National Lymphoma Investigation studies of Hodgkin s disease and development of prognostic index. Lancet 1985; 1: MacLennan KA, Bennett MH, Tu A, Hudson BV, Easterling MJ, Hudson GV, Jelliffe AM. Relationship of histopathologic features to survival and relapse in nodular sclerosing Hodgkin s disease. A study of 1659 patients. Cancer 1989; 64: Masih AS, Weisenburger DD, Vose JM, Bast MA, Armitage JO. Histologic grade does not predict prognosis in optimally treated, advanced-stage nodular sclerosing Hodgkin s disease. Cancer 1992; 69: Hess JL, Bodis S, Pinkus G, Silver B, Mauch P. Histopathologic grading of nodular sclerosis Hodgkin s disease. Lack of prognostic significance in 254 surgically staged patients. Cancer 1994; 74: Wijlhuizen TJ, Vrints LW, Jairam R, Breed WP, Wijnen JT, Bosch LJ, Crommelin MA, van Dam FE, de Koning J, Verhagen-Teulings M. Grades of nodular sclerosis (NSI-NSII) in Hodgkin s disease. Are they of independent prognostic value? Cancer 1989; 63: Ferry JA, Linggood RM, Convery KM, Efird JT, Eliseo R, Harris NL. Hodgkin disease, nodular sclerosis type. Implications of histologic subclassification. Cancer Jan 15;71(2): von Wasielewski S, Franklin J, Fischer R, Hubner K, Hansmann ML, Diehl V, Georgii A, von Wasielewski R. Nodular sclerosing Hodgkin disease: new grading predicts prognosis in intermediate and advanced stages. Blood 2003; 101: Suster S, Moran CA. Pleomorphic large cell lymphomas of the mediastinum. Am J Surg Pathol 1996; 20: Higgins JP, Warnke RA. CD30 expression in mediastinal large B-cell lymphoma. Mod Pathol 1999; 12: 138A. 71. Pileri S, Bocchia M, Baroni CD, Martelli M, Falini B, Sabattini E, Gherlinzoni F, Amadori S, Poggi S, Maz- 131

16 HEK MG L M. Hodgk n Lenfoma: Histopatoloji ve Ay r c Tan za P, et al. Anaplastic large cell lymphoma (CD30 +/Ki-1+): results of a prospective clinico-pathological study of 69 cases. Br J Haematol 1994; 86: Pileri SA, Piccaluga A, Poggi S, Sabattini E, Piccaluga PP, De Vivo A, Falini B, Stein H. Anaplastic large cell lymphoma: update of findings. Leuk Lymphoma 1995; 18: Zinzani PL, Bendandi M, Martelli M, Falini B, Sabattini E, Amadori S, Gherlinzoni F, Martelli MF, Mandelli F, Tura S, Pileri SA. Anaplastic large-cell lymphoma: clinical and prognostic evaluation of 90 adult patients. J Clin Oncol 1996; 14: Ashton-Key M, Thorpe PA, Allen JP, Isaacson PG. Follicular Hodgkin s disease. Am J Surg Pathol 1995; 19: Chittal SM, Brousset P, Voigt JJ, Delsol G. Large B- cell lymphoma rich in T-cells and simulating Hodgkin s disease. Histopathology 1991; 19: McBride JA, Rodriguez J, Luthra R, Ordonez NG, Cabanillas F, Pugh WC. T-cell-rich B large-cell lymphoma simulating lymphocyte-rich Hodgkin s disease. Am J Surg Pathol 1996; 20: Colby TV, Warnke RA, Burke JS, Dorfman RF. Differentiation of chronic lymphocytic leukemia from Hodgkin s disease using immunologic marker studies. Am J Surg Pathol 1981; 5: Brecher M, Banks PM. Hodgkin s disease variant of Richter s syndrome. Report of eight cases. Am J Clin Pathol 1990; 93: Weisenberg E, Anastasi J, Adeyanju M, Variakojis D, Vardiman JW. Hodgkin s disease associated with chronic lymphocytic leukemia. Eight additional cases, including two of the nodular lymphocyte predominant type. Am J Clin Pathol 1995; 103: Ohno T, Smir BN, Weisenburger DD, Gascoyne RD, Hinrichs SD, Chan WC. Origin of the Hodgkin/Reed- Sternberg cells in chronic lymphocytic leukemia with Hodgkin s transformation. Blood 1998; 91: Shin SS, Ben-Ezra J, Burke JS, Sheibani K, Rappaport H. Reed-Sternberg-like cells in low-grade lymphomas are transformed neoplastic cells of B-cell lineage. Am J Clin Pathol 1993; 99: Benharroch D, Meguerian-Bedoyan Z, Lamant L, Amin C, Brugieres L, Terrier-Lacombe MJ, Haralambieva E, Pulford K, Pileri S, Morris SW, Mason DY, Delsol G. ALK-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum of morphology. Blood 1998; 91: Stein H, Foss HD, Durkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, Pileri S, Falini B. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 2000; 96: Frizzera G. The distinction of Hodgkin s disease from anaplastic large cell lymphoma. Semin Diagn Pathol 1992; 9: Kinney MC, Kadin ME. The pathologic and clinical spectrum of anaplastic large cell lymphoma and correlation with ALK gene dysregulation. Am J Clin Pathol 1999; 111(1 Suppl 1): S